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LO QUE DEBES SABER SOBRE LOS CORTICOSTEROIDES
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CORTICOSTEROIDES Introducción a los corticosteroides Se presenta una generalidad sobre estas moléculas y sobre su uso en la industria farmacéutica Elizabeth Hernández 30/10/2012
CORTICOSTEROIDES
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CORTICOSTEROIDES
Glándulas suprarrenales
Las glándulas suprarrenales son órganos endocrino multifuncionales que
liberan esteroides; éstos pueden dividirse en corticosteroides, basados en un
núcleo de 21 carbonos y en corticoides sexuales, principalmente andrógenos,
basados en un núcleo de 19 carbonos (Sweetman, 2002).
Eje hipotalámico pituitario adrenal
El mecanismo endógeno de liberación de las glándulas suprarrenales está
regulado por el eje hipotalámico pituitario adrenal (HPA); ante estímulos como
la inflamación, el dolor, infecciones, estrés, entre otros; se induce la liberación
de la hormona liberadora de
corticotropina (CRH) por las neuronas
parvocelulares del núcleo paraventricular
del hipotálamo, la CRH se secreta dentro
del sistema de la vena porta para activar
la síntesis de pro-opiomelanocortina
(POMC) en la pituitaria anterior; la POMC
es procesada a adrenocorticotropina
(ACTH), opiodes y péptidos
melanocortinos. La ACTH estimula a la
corteza adrenal a través de los receptores MC-3 para causar la síntesis y
secreción de mineralocorticoides (aldosterona, en la zona glomerulosa) y de
glucocorticoides (cortisol, en humanos y corticosterona en roedores
principalmente, en la zona fasciculata) (McEwen, 2000; De Kloet et al., 2005).
Receptores corticosteroides
Los corticosteroides operan a través de los receptores para mineralocorticoides
(RM) y para glucocorticoides (RG), ambos son intracelulares. El RM tiene una
alta afinidad por cortisol, corticosterona y por el mineralocorticoide
aldosterona. Su distribución en el organismo es discreta, pero ocupa áreas de
Los corticosteroides (del lat.
cortex, —ĭcis, corteza, y
esteroide) o corticoides son
una variedad de hormonas del
grupo de los esteroides
(producida por la corteza de
las glándulas suprarrenales) y
sus derivados
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suma importancia en procesos homeostáticos y cognitivos, tales como riñón,
hipocampo, corteza entorrinal e hipotálamo. Por su parte el RG presenta una
baja afinidad por cortisol y corticosterona. Los RGs están ampliamente
distribuidos en el cuerpo y la activación de los mismos depende de manera
directa de la concentración de ligando (Buckley y Schwartzberg, 2005; De
Kloet et al., 2005; Datson et al., 2001).
Los RMs presentes desde el nacimiento, son responsables de la regulación de
la actividad de los niveles basales del eje HPA, están involucrados en el
proceso de evaluación de la información sensitiva e inicio de la respuesta al
estrés, en esta etapa las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) liberadas
por la región medular de las glándulas suprarrenales aumentan la frecuencia
cardiaca y la presión sanguínea, ayudando a acrecentar la vigilancia y la alerta.
Los RGs, aparecen luego de varias semanas del nacimiento, son activados por
una gran cantidad de corticosteroides y terminan la reacción al estrés,
movilizando las fuentes de energía, aumentando las reservas de glucosa y el
metabolismo de lípidos (Meaney et al., 2000).
Los receptores para corticosteroides constan de tres dominios funcionales; un
dominio N-terminal que facilita la actividad transcripcional; un dominio de
unión al elemento de respuesta del ADN que se une a una secuencia específica
del genoma lo cual promueve o inhibe la producción de ciertos tipos de
proteínas; y un dominio de unión al ligando localizado en el C-terminal que
reconoce a la hormona. En el citoplasma ambos tipos de receptores forman
complejos multiproteicos que incluyen a las proteínas de choque térmico hsp90
y hsp70 cuya función es conservar al receptor en una conformación ideal para
su unión con el ligando. Una vez que la hormona se une al receptor, en este
último ocurre un cambio conformacional mediante el cual se separa de las
proteínas de choque térmico y queda expuesto el dominio de unión a ADN; a
continuación los receptores pueden homo o heterodimerizarse para después
unirse a elementos de respuesta a glucocorticoides del ADN de la célula diana;
seguido a esto se da el reclutamiento de coactivadores o correpresores que
favorecerá o inhibirá la transcripción génica (Viengchareun et al., 2007).
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Los corticosteroides coordinan la expresión de genes que subrayan aspectos
del metabolismo celular, estructura y transmisión sináptica; por ejemplo, en el
hipocampo la activación de RM y RG llevan a la alteración de la expresión de
aproximadamente 100 genes (Datson et al., 2001). Los corticosteroides son
moduladores de las áreas límbicas, por ejemplo en el hipocampo
específicamente en CA3 (cuernos de Ammon) un único evento estresante, lleva
a la pérdida de la arborización de dendritas apicales pero a un aumento en el
árbol dendrítico basal (Kole et al., 2004). En el giro dentado el mantenimiento
de la estructura dendrítica y tamaño depende de la ocupación de los RMs
(Wossink et al., 2001). Los RMs y RGs son importantes en la neurogénesis del
giro dentado, la activación de los RMs es necesaria para restringir la
proliferación y la muerte celular apoptótica. Esto involucra la regulación de
genes pro y anti-apoptóticos después de la activación de receptores
corticosteroides (Almeida, 2000).
Ritmo circadiano
Los niveles plasmáticos de ACTH muestran un ritmo circadiano que tienen pico
en las mañanas y va en decremento conforme transcurre el día. En los
animales nocturnos, como los roedores, el ritmo está invertido, por lo tanto el
pico en las concentraciones de ACTH se alcanza justo antes de iniciar el
periodo de oscuridad. En ambos animales los diurnos y nocturnos los niveles
más altos de ACTH se alcanzan en el momento de la vigilia, justo después del
sueño (Toates, 1995).
Mecanismo de retroalimentación (feedback)
El hipotálamo puede ser considerado como una estación de relevo en los
circuitos recíprocos entre estructuras límbicas y tallo cerebral. La respuesta
adaptativa normal ante el estrés puede modularse a través de una
retroalimentación negativa que involucra al hipotálamo, hipófisis e hipocampo
(Liu et al., 1997) y conjuntamente mediante una regulación positiva que
implica el núcleo central de la amígdala basolateral (Pellegri et al., 1998).
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Se considera al hipocampo el principal responsable de la retroalimentación
negativa, porque es una región con gran cantidad de receptores para
corticosteroides (Toates, 1995), además ejerce una eferente excitatoria al eje
HPA, así un incremento en las concentraciones circulantes de ACTH, llevan a la
reducción de la activación hipocampal reduciendo las salidas al HPA (Liu et al.,
1997).
Además se ha sugerido que la corteza media prefrontal, es un blanco para los
efectos del mecanismo de retroalimentación negativo de los glucocorticoides y
que esto es dependiente de la naturaleza del estrés. La densidad de los
receptores de glucocorticoides en la corteza frontal es 4 a 5 veces más alta que
los de los mineralocorticoides (Diorio et al., 1993).
El cortisol o cualquier análogo glucocorticoide como la dexametasona o
prednisona:
Inhibe en minutos, por retroalimentación sobre la hipófisis, la liberación
de ACTH al bloquear la acción estimuladora de la CRH sobre las células
corticotrofas.
Inhibe más lentamente (en horas), por retroalimentación, la síntesis de
ACTH al bloquear la transcripción de su gen.
Bloquea, por retroalimentación sobre el hipotálamo, la liberación y
probablemente la síntesis de CRH (Cooper y Stewart, 2003).
Efectos biológicos
Los efectos biológicos de los glucocorticoides se producen en las células blanco
luego de la interacción del glucocorticoide con su receptor. Los RGs son
proteínas citoplasmáticas de 777 aminoácidos con tres dominios funcionales y
varios subdominios (Newton, 2000) son miembros de una superfamilia de
proteínas fijadoras de ADN que responden a ligandos y que tienen una
estructura de zinc que les permite interactuar con el genoma. Los RGs están
localizados en el citoplasma y luego de unirse a los glucocorticodes, el
complejo migra hacia el núcleo. El dominio fijador del esteroide está localizado
en el extremo C-terminal del receptor, la ocupación de los sitios de fijación
esteroide por el cortisol o la dexametasona tienen efectos alostéricos sobre la
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proteína del receptor que posibilita su interacción con los elementos que
responde a glucocorticoides específicos en el ADN nuclear. La acción hormonal
es directamente proporcional al grado de unión al ADN, y la respuesta final es
el número o la disminución de la transcripción de ácidos ribonucleicos
mensajero específicos (Smith y Reynard, 2000).
Efectos sobre el metabolismo
Los corticoesteroides promueven la gluconeogénesis hepática y movilizan
aminoácidos a través del catabolismo proteico del músculo para apoyar la
gluconeogénesis. Afectan en forma importante el metabolismo de los lípidos
mediante la estimulación de la lipólisis; también incrementan los efectos
lipolíticos de las catecolaminas sobre el tejido adiposo (Smith y Reynard,
2000).
Respuestas inflamatorias e inmunes
Las propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras de los glucocorticoides
los convierten en agentes terapeúticos invaluables en numerosos
enfermedades, aunque no ataquen la causa fundamental de la enfermedad.
Los glucocorticoides tienen influencia sobre células inmunológicas como los
linfocitos T, suprimen la función de linfocitos Th del tipo 1 y estimulan la
apoptosis de eosinófilos. Inhiben la expresión de moléculas de adhesión y sus
correspondientes receptores. Todos estos efectos dependen de alteraciones a
nivel de trascripción en los genes susceptibles a glucocorticoides o cambios en
la estabilidad del ARNm de numerosas proteínas inflamatorias; por ejemplo los
glucocorticoides suprimen a los genes de la fosfolipasa-A2, la ciclooxigenesa-2
y la óxido nítrico sintasa, disminuyendo la producción de prostanoides, factor
activador de plaquetas y óxido nítrico, tres moléculas claves en la respuesta
inflamatoria (Shepherd et al., 2002).
El uso prolongado de glucocorticoides induce clínicamente a un estado de
inmunocompromiso en el que pueden establecerse infecciones oportunistas.
Por el contrario, algunas veces es necesario suprimir la respuesta inmune
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como en casos de rechazo de un órgano trasplantado o una reacción alérgica
grave (Smith y Reynard, 2000).
El principal glucocorticoides es el cortisol y suprime las respuestas inflamatoria
e inmune de la siguiente manera:
Induce una fosfoproteína denominada lipocortina que inhibe a la enzima
fospolipasa-A2; la fospolipasa-A2 genera ácido araquidónico, éste es
precursor para la síntesis de prostaglandinas y compuestos
relacionados; por lo tanto al inhibir a la fospolipasa-A2 se disminuye la
producción de mediadores de la inflamación.
El cortisol disminuye la producción de interlucina-1 al reprimir la
expresión del gen de esta linfocina. De hecho el cortisol puede bloquear
toda la cascada de la inmunidad mediada por las células, así como la
generación de fiebre.
El cortisol bloquea el reclutamiento de neutrófilos al inhibir su capacidad
para ligar péptidos quimiotácticos. La hormona altera además la
capacidad fagocítica y antibacteriana de los neutrófilos.
El cortisol disminuye la proliferación de los fibroblastos y su capacidad
para sintetizar y depositar fibrillas tisulares, evitando así la
encapsulación de los invasores (Smith y Reynard, 2000).
Usos terapéuticos
Los corticosteroides se utilizan en:
Enfermedades hormonales como terapéutica sustitutiva: insuficiencia
suprarrenal aguda, insuficiencia suprarrenal crónica e hiperplasia
suprarrenal congénita.
Tratamiento sintomático en enfermedades no hormonales, en razón de
su efecto antiinflamatorio, inmunodepresor y antialérgico: enfermedades
reumáticas, lupus eritematoso, cuadros renales, enfermedades alérgicas
(asma bronquial), infecciones, cuadros oculares, cuadros cutáneos,
alteraciones del tubo digestivo, lesiones hepáticas, edema cerebral,
sarcoidosis, trombocitopenia, trasplante de órgano y lesión de la médula
espinal (Goodman y Gilman, 2003).
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Efectos secundarios
Los corticosteroides son prescritos por los médicos todos los días, al ser
recetados en una dosis y frecuencia adecuada, y retirados del tratamiento de
manera paulatina, la presencia de contraindicaciones específicas es mínima.
Sin embrago a medida que el tratamiento con corticoesteroides se prolonga,
se elevan las dosis, o son suspendidos con brusquedad, la incidencia de efectos
adversos aumenta.
Supresión del tratamiento
La complicación más grave del cese de esteroides, es la insuficiencia
suprarrenal aguda, la cual depende de una supresión demasiado rápida de
corticosteroides, luego de un tratamiento prolongado, ante el cual ha quedado
suprimido el eje HPA. Muchos enfermos se recuperan de la supresión del eje
HPA en el trascurso de varias semanas a meses. Sin embargo, en algunos
individuos, el tiempo necesario para la recuperación puede ser de un año o
más (Cooper y Stewart 2003).
En tratamientos prolongados o después de la administración de dosis altas de
corticosteroides, la dosis se disminuirá paulatinamente antes de interrumpir
por completo su administración. Sin embargo se recomienda que dosis
moderadas de corticosteroides (hasta 40 mg diarios de prednisona o su
equivalente), por hasta tres semanas pueden eliminarse sin disminución
paulatina de la dosis (Smith y Reynard, 2000).
Uso continuo de dosis suprafisiológicas de corticosteroides
Después de tratamientos prolongados con corticosteroides se pueden
presentar: anormalidades en líquidos y electrolitos (más comunes con
corticosteroides naturales, como cortisol, y menos frecuentes con
corticosteroides sintéticos). Reacciones inmunitarias, deterioro en la reparación
de tejidos y la función inmune puede conducir a un retraso en la cicatrización
de la herida y un incremento en la susceptibilidad a infecciones. Miopatía,
puede llegar a alterar la marcha y la recuperación puede ser lenta e
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incompleta. Alteraciones conductuales: insomnio, estados depresivos, psicosis.
Catarata subcapsular posterior: su aparición se relaciona con la dosificación así
como con la duración del tratamiento, el cese de la terapéutica puede no
generar resolución completa y el trastorno puede evolucionar a pesar de que el
tratamiento disminuya o sea interrumpido. Osteoporosis: de un 30 a un 50%
de las personas tratadas con corticoesteroides terminan por presentar
fracturas osteporóticas. Necrosis aséptica de las cabezas femoral y humeral: el
riesgo aumenta con el tiempo que dure la corticoterapia y las dosis de los
compuestos usados. Otros efectos adversos incluyen irregularidades
menstruales, amenorrea, adelgazamiento de la piel, hipertensión, pancreatitis
aguda, síntomas Cushoides como la cara en forma de luna, hirsutismo, joroba
de búfalo, enrojeciendo, equimosis, estrías y acné (Sweetman, 2002).
Los efectos adversos de los corticosteroides dependen de la posología y
duración del tratamiento y se minimizan administrando a días alternos una vez
que se ha controlado la enfermedad.
Uso de corticosteroides como agentes antiinflamatorios
Los principios del tratamiento esteroide antiinflamatorio incluyen:
La continuidad de la terapia corticosteroide sólo durante el tiempo que la
enfermedad para la cual ha sido indicado permanece activa.
El uso de la dosis efectiva más baja contra la enfermedad tratada, y la
disminución progresiva del corticosteroide según lo permita la actividad
de la enfermedad.
La utilización de un corticosteroide local cuando sea posible.
El uso de la administración sistémica en días alternados, cuando la
enfermedad bajo tratamiento permita este régimen.
La previsión de los efectos colaterales.
La apreciación de que la suspensión de la terapia crónica diaria con
corticosteroides sistémicos deje un HPA que no puede ser totalmente
normal durante meses.
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El conocimiento de que de 1 a 2 semanas de altas dosis diarias de
administración de corticosteroides sistémicos no tiene efectos clínicos
significativos sobre el eje HPA (Smith y Reynard, 2000).
Los corticosteroides han demostrado clínicamente su potencial desinflamatorio,
y han sido adyuvantes en el tratamiento de enfermedades infecciosas; debido
a que en ciertas infecciones es necesario reducir la respuesta inflamatoria
exacerbada, de lo contrario podría repercutir en daños en los tejidos y
disfunción orgánica (Benard et al., 2012). Se ha demostrado que el uso de
corticosteroides en el tratamiento de dermatitis herpetiforme en conjunto con
tirosina y dapsona mejoran el cuadro patológico (Sawhney y Singh, 2011). Se
han planteado también como nuevo paradigma en el tratamiento de queriones,
infección micótica inflamatoria del cuero cabelludo, donde se sugiere que como
primera aproximación del tratamiento se trate la inflamación con
corticoesteroides (Dolder et al., 2012). Se ha sugerido el uso de
corticosteroides como terapia coadyuvante de casos severos de
paracoccidioidomicosis, la micosis sistémica más frecuente en América Latina,
dicha terapia coadyuvante puede ayudar en el manejo de casos graves de
paracoccidioidomicosis, sobre todo cuando existen un riesgo de complicaciones
agudas, la terapia puede ser utilizada de forma segura, siempre que la relación
riesgo-beneficio sea cuidadosamente evaluada (Benard et al., 2012).
Se ha reportado que la aplicación de corticosteroides vía intravenosa reduce la
severidad de la cefalea aguda incluso mejor que la morfina (Taheraghdam et
al., 2011).
En el campo odontológico se ha observado que la aplicación de corticosteroides
ayuda a prevenir el malestar después de la cirugía periodontal, disminuyendo
la utilización de medicamentos de rescate (Steffens et al., 2011).
Se ha determinado el efecto de los corticosteroides adyuvantes en adultos con
meningitis neumocócica, donde los corticosteroides adyuvantes no afectaron la
mortalidad, sin embargo, los pacientes que recibieron tratamiento adecuado
tienden a desarrollar secuelas neurológicas con menor frecuencia (Moon et al.,
2012).
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La ulceración aftosa recurrente es la lesión más común de la mucosa oral y
puede estar asociada con muchas enfermedades sistémicas. Se ha publicado la
utilización exitosa de corticosteroides para el tratamiento de las aftas con un
porcentaje de curación del 83.33%, sin detección sérica del fármaco (Lui et al.,
2012).
Los corticosteroides también han mostrado su eficacia al combinarse con
analgésicos como la oxicadona para tratar el dolor después de una
amigdalectomía (Vaiman et al., 2011).
Como se mencionó la capacidad desinflamatoria de los corticosteroides esta
valorada y es incluso mejor que la de otros fármacos.
En México los procesos inflamatorios de las articulaciones son sufridos por más
de millón y medio de pacientes, la mayoría de ellos requiere de incapacidad
laboral y en el 35% de los casos este dictamen es permanente por invalidez.
Las enfermedades reumatológicas constituyen el grupo de padecimientos
crónicos más frecuentes entre la población en general, con importantes
consecuencias físicas (dolor crónico e inflamación), sociales (disminución de la
esperanza de vida entre cinco y diez años, deformidades físicas graves y
lesiones orgánicas, repercutiendo en el desempeño social del individuo) y
económicas (el 10% de los pacientes llega a tener un grado de incapacidad
total y un 25% tendrá limitaciones importantes, lo que mermará su capacidad
laboral) (ISSSTE comunicados, 2005).
La betametasona es uno de los corticosteroides más utilizados en la práctica
médica y se ha demostrado clínicamente su potencial desinflamatorio,
actualmente existen en el mercado alternativas terapéuticas, donde dicho
fármaco viene combinado con analgésico y relajante muscular, proporcionado
así un alivio directo y eficaz ante lesiones articulares.
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