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Crecimiento y salud:

Una perspectiva general

Alan Lucas

El crecimiento es una característica biológica clave que distingue la población pediátrica de la población adulta. Representa una medida tradicional de la situación nutricional. Se dispone de una extensa liter-atura en la que se describe su medición y sus alteraciones en forma de enfermedades. No obstante, hay un enfoque nuevo basado en su aso-ciación con la salud y, en los animales, con la senescencia, un ámbito que proyecta nuevos conocimientos de la biología del desarrollo, los orígenes tempranos de la salud del adulto y la prevención primaria de enfermedades.

Programación

Destaca en este ámbito la “programación”, es decir, el amplio con-cepto de que un estímulo o una agresión, en un periodo inicial crítico, puede producir efectos a largo plazo. En 1961, McCance demostró por vez primera que la manipulación del tamaño de las camadas de ratas afectaba al crecimiento inicial y programaba el tamaño corporal. En la actualidad, en numerosos estudios de experimentación animal se demuestra que la manipulación de la nutrición o el crecimiento tem-prano programa situaciones posteriores, como la obesidad, presión arterial, el metabolismo del olesterol, resistencia a la insulina, atero-sclerosis, salud ósea, salud inmunitaria, aprendizaje, comportamiento y esperanza de vida. En estudios observacionales y, más importante, en ensayos clínicos aleatorios (ECA, que pueden establecer el proceso causativo) se muestran los efectos correspondientes en los humanos con implicaciones muy importantes para la salud pública.

El crecimiento está alimentado por la nutrición, lo que dificulta separar estos dos factores de influencia precoz sobre la salud poste-rior; sin embargo, en numerosas especies, entre las que destacan las mariposas, peces, roedores y primates, se deja entrever una influencia de la programación central del propio crecimiento.

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Están apareciendo mecanismos de acoplamiento y epigenéticos complejos que vinculan el crecimiento a desenlaces posteriores. La programación temprana de sistemas de acoplamiento hormonales, entre los que se incluyen los factores de crecimiento insulínicos y la leptina, proporcionan teóricamente un potencial futuro para modular farmacológicamente la cascada de la programación.

Programación de la obesidad y la enfermedad cardiovascular

En numerosos estudios de experimentación animal y humanos, incluyendo los ECA, se demuestra que las intervenciones tempranas capaces de incrementar la tasa de crecimiento inicial, programan adversamente, en las fases posteriores, la obesidad, presión arterial, resistencia a la insulina y colesterol LDL, es decir, los factores de riesgo clásicos de la enfermedad cardiovascular (ECV). De este modo, en 2004, Singhal y Lucas propusieron la hipótesis de la aceleración del

crecimiento postnatal, en la que se plantea que el crecimiento inicial rápido (intersección ascendente de los centiles) programa la obesidad y la ECV. Esto explica los beneficios observados en los lactantes ali-mentados con leche materna en relación con el riesgo de obesidad y las ECV posteriores, en términos de su crecimiento inicial más lento, y es coherente con los efectos adversos posteriores del crecimiento inicial rápido en todas las especies.

El concepto de los orígenes postnatales está respaldado por 50 años de investigación sólida; sin embargo, más recientemente se introdujo la hipótesis de los orígenes fetales de las enfermedades del adulto para explicar la asociación retrospectiva entre el bajo peso al nacer (un marcador del crecimiento fetal reducido) y la ECV posterior. No obstante, datos más contundentes permiten suponer actualmente que el riesgo para los lactantes con bajo peso al nacer no es princi-palmente la programación fetal adversa previa sino su tendencia a la recuperación posterior del crecimiento, destacando de este modo que la ventana principal para la programación cardiovascular es postnatal.

Programación del cerebro

A la inversa, el periodo previo al parto a término ejerce una influ-encia máxima sobre el impacto de la nutrición y/o el crecimiento sobre el desarrollo del cerebro a largo plazo. Los prematuros alimentados nutricionalmente para ganar peso al ritmo de 18 g/kg/día (frente a 13-15) presentaban ventajas muy importantes en el CI verbal, la incidencia

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del deterioro motor o mental, las aptitudes educacionales y los cam-bios asociados en la estructura cerebral posteriores. En gemelos monocigóticos discordantes en cuanto al peso al nacer, aparecía una deficiencia importante en el CI verbal posterior en el gemelo de crec-imiento más lento (no publicado). A la inversa, la nutrición y el crec-imiento postnatales parecían producir efectos menos espectaculares.

Perspectivas de futuro

El nuevo conocimiento del impacto del crecimiento sobre la salud suscita cuestiones de investigación claves sobre los estímulos, las ven-tanas y los mecanismos de programación críticos. La evaluación actual del propio crecimiento de un individuo, utilizando curvas de referen-cia, está conceptualmente viciada, dado que dichas curvas no identifi-can el crecimiento “deseable” en términos de desenlaces de salud: no clasifican las trayectorias de crecimiento individuales de acuerdo con el riesgo de ECV ni la desaceleración del crecimiento cefálico de acu-erdo con el potencial cognitivo posterior. También sabemos muy poco sobre qué aspectos del crecimiento y la composición corporal rela-cionada pronostican mejor los desenlaces de salud. Estas cuestiones tienen una relevancia muy importante para la salud pública.

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La primera infancia como periodo

crítico para el desarrollo de la

obesidad

Matthew W. Gil lman

La epidemia actual de obesidad ya está afectando a los niños más pequeños de nuestro entorno, incluso en los primeros meses de vida. La infancia es un periodo de crecimiento rápido, tanto en estatura como en desarrollo neurocognitivo, motor y social. La ganancia de peso durante los seis primeros meses se debe fundamentalmente a un incremento de la grasa, mientras que la masa magra se acumula pref-erentemente después de dicha edad. Estas observaciones, en combi-nación con numerosos estudios de experimentación animal, suscitan la posibilidad de que el periodo postnatal temprano sea crítico para el desarrollo de una homeostasis energética saludable y, por lo tanto, para la prevención de la obesidad y sus procesos relacionados.

Los metaanálisis de varios estudios observacionales demuestran actualmente que la rápida ganancia de peso durante la primera mitad de la infancia pronostica una obesidad posterior, midiéndose a través del índice de masa corporal. Estas asociaciones son coherentes para la obesidad en edades diferentes y para personas nacidas en distin-tas décadas del siglo XX. Estudios epidemiológicos más recientes han revelado la misma pauta para el pronóstico de las mediciones direc-tas de la obesidad y la presión arterial. Estudios de seguimiento de subgrupos de participantes en ensayos de alimentación de bebés pre-maturos y pequeños para la edad gestacional concuerdan con estas observaciones.

A pesar de la coherencia creciente de los resultados, siguen pendi-entes las respuestas a diversas cuestiones antes de que se esclarezcan las implicaciones clínicas o de salud pública. Entre estas cuestiones se destacan las siguientes: (1) datos de la composición corporal en la infancia y no sólo del peso y de la longitud; (2) datos de los países en vías de desarrollo, donde la baja talla para la edad y la consun-ción coexisten con la obesidad, y datos de minorías raciales/étnicas;

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(3) identificación de los factores del aumento de la obesidad en las primeras semanas de vida en el que también subyacen los riesgos a largo plazo de las secuelas relacionadas con la obesidad; (4) aumento de las intervenciones para modificar dichos factores; (5) examen de los inconvenientes de una ganancia de peso más o menos rápida para diferentes respuestas, por ejemplo, respuestas cardiometabólicas frente a respuestas neurocognitivas; (6) incorporación de cualquier intervención que demuestre su eficacia en los procedimientos clínicos y de salud pública de una forma rentable.

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Aspectos biocientíficos del

crecimiento y la salud a largo plazo

Sébastien G. Bouret

La incidencia de la obesidad se está incrementando a una veloci-dad alarmante y esta epidemia mundial representa un factor pronós-tico ominoso del aumento de enfermedades tales como la diabetes de tipo 2 y el síndrome metabólico. En estudios epidemiológicos y de experimentación animal se ha observado que la obesidad materna y las alteraciones en la nutrición postnatal se asocian a mayores ries-gos de obesidad, hipertensión y diabetes de tipo 2 en la descendencia. Además, existe también una valoración creciente de que la progra-mación del desarrollo de los sistemas neuroendocrinos por el entorno perinatal representa una posible causa de estas enfermedades (Fig. 1). Esta exposición aporta una síntesis de datos recientes referentes a las acciones de las hormonas perinatales y la nutrición en la programación del desarrollo y la organización de los circuitos neurales que regulan el peso corporal y el balance energético. Se debe prestar una atención especial a las acciones neurotróficas de la hormona leptina derivada de los adipocitos sobre el desarrollo hipotalámico.

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Predisposicionesgenéticas

Cambios en el entornohormonal y/o

nutricional

Trastornos de los niveles de leptina e insulina

Efectos adversos sobre el desarrollo hipotalámico fetal y postnatal

PVH DMH

VMHLHA

Obesidad Diabetes de tipo 2

Síndrome metabólico

Ed

ad a

dul

taE

dad

pre

nata

l/pos

tnat

al t

emp

rana

Hipertensión

Fig. 1. Programación del desarrollo de las vías metabólicas cerebrales. La programación del desarrollo de los sistemas neuroendocrinos hipotalámi-cos por el entorno perinatal representa un posible mecanismo por el cual la obesidad materna, la diabetes gravídica y las alteraciones en la nutrición peri-natal predisponen a que la descendencia presente el síndrome metabólico y una alteración en el balance energético. Las hormonas insulina y leptina están bien posicionadas para señalar alteraciones en el entorno nutricional para el sistema nervioso central y alterar el desarrollo y la actividad de estos circuitos neurales, cuyo resultado puede ser la regulación anormal del metabolismo en una fase posterior de la vida.

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Crecimiento inicial y envejecimiento

J.-H. Chen, E.C. Cottrel l y Susan Ozanne

Estudios epidemiológicos han revelado la existencia de una rel-ación entre el crecimiento inicial deficiente y el desarrollo de enferme-dad cardiovascular, diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina y otras características del síndrome metabólico. Se desconocen los mecanis-mos de esta relación. No obstante, se disponen de datos evidentes que dejan entrever el importante papel que desempeñan los factores ambi-entales tempranos, como la nutrición. En estudios realizados en indi-viduos in utero durante periodos de hambruna se ha demostrado una relación directa entre la nutrición materna y la tolerancia a la glucosa. Se han obtenido pruebas adicionales en estudios en gemelos mono-cigóticos discordantes con respecto a la diabetes de tipo 2. Estas prue-bas han revelado que, en presencia de una discordancia en relación con la diabetes de tipo 2, el gemelo diabético presentaba un peso al nacer más bajo que su gemelo no diabético. Se ha demostrado que la nutrición durante el periodo postnatal temprano también puede tener consecuencias a largo plazo sobre la salud metabólica. Se ha obser-vado que el aporte excesivo de nutrientes y el crecimiento acelerado durante el periodo neonatal son especialmente nocivos. Por el con-trario, el crecimiento lento durante la primera infancia parece producir un efecto protector frente a una futura enfermedad metabólica. Se ha elaborado un determinado número de modelos animales, incluyendo el de la restricción materna de proteínas, calorías y hierro, para aclarar mecanismos que vinculen el entorno inicial y la propensión a futuras enfermedades. El modelo de restricción materna de proteínas ha sido uno de los más extensamente estudiados. En este modelo se alimentó a roedores con una dieta pobre en proteínas (8%) durante la gestación y/o la lactancia. Esta intervención alimentaria materna produjo en la descendencia un bajo peso al nacer y el desarrollo de numerosas car-acterísticas propias del síndrome metabólico, incluyendo la diabetes de tipo 2. La intolerancia a la glucosa se asocia a una disfunción de las células � y la resistencia a la insulina. Esta última se acompaña de cam-bios en la expresión de los componentes clave de la transmisión de las

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señales de insulina en los músculos y en los adipocitos. Se han obser-vado cambios similares en las biopsias tisulares de los varones jóvenes que tuvieron un bajo peso al nacer. Estudios más recientes, basados en el modelo de restricción materna de proteínas, han revelado que la nutrición y el crecimiento durante la vida fetal y la vida postnatal tem-prana pueden influir sobre la longevidad. La descendencia de madres alimentadas con dietas pobres en proteínas presenta bajo peso al nacer; por el contrario, la descendencia que es amamantada por las madres del grupo control experimenta un rápido crecimiento postnatal. Estas descendencias “recuperadas” ganan más peso cuando son destetadas a un pienso estándar de laboratorio, son más propensas a una obesidad inducida por la dieta y tienen una longevidad reducida. Esta última se asocia a datos de incremento del envejecimiento celular, incluyendo la aceleración del acortamiento de los telómeros, el incremento del daño oxidativo y la expresión de marcadores de senescencia celular. Por el contrario, las descendencias de las madres del grupo control que son amamantadas por las madres alimentadas con dietas pobres en proteínas crecen lentamente durante la lactancia, ganan menos peso cuando son destetadas a un pienso estándar de laboratorio, son resist-entes a la obesidad inducida por la dieta y se benefician de un incre-mento de la longevidad. Este incremento se asocia a una reducción del acortamiento de los telómeros, a un aumento de la expresión de las enzimas antioxidantes y a un incremento de la expresión de SIRT1, una histona-desacetilasa dependiente del dinucleótido adenina nicoti-namida (NAD), que ha sido implicada en la mediación de los efectos de la restricción calórica en el incremento de la longevidad.

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¿Afecta el crecimiento inicial a los

factores de riesgo a largo plazo de la

enfermedad cardiovascular?

Atul Singhal

La monitorización del crecimiento es una parte esencial de la buena asistencia pediátrica. La pauta de crecimiento no es sólo un marcador del bienestar físico y emocional inmediato del niño, sino que posee implicaciones a largo plazo para la salud. Sin embargo, la investigación y los procedimientos clínicos en pediatría se han cen-trado, en los años anteriores, casi exclusivamente en alcanzar un crec-imiento adecuado y en la prevención de un crecimiento vacilante. Más recientemente han aparecido datos evidentes sobre las consecuencias adversas a largo plazo del “crecimiento acelerado” o del crecimiento demasiado rápido. En la presente revisión se consideran estos datos, tratando el papel del crecimiento acelerado del lactante sobre los fac-tores de riesgo a largo plazo de la enfermedad cardiovascular (ECV).

El concepto de que el crecimiento temprano ejerce un impacto sobre la biología a largo plazo fue propuesto en primer lugar por McCay [1] en una fecha ya tan lejana como el año 1933. Desde enton-ces, pruebas sustanciales derivadas de estudios de experimentación animal dejan entrever que la sobrealimentación temprana que con-duce a un crecimiento postnatal rápido posee efectos adversos a largo plazo, mientras que la restricción calórica durante ventanas críticas en el curso del desarrollo aumenta la esperanza de vida y reduce la obesi-dad posterior. Más recientemente se ha observado que bebés alimenta-dos con leches para lactantes en lugar de leche materna presentaban una mayor predisposición a la obesidad, dislipemia, elevación de la presión arterial y resistencia a la insulina, mientras que un crecimiento inicial más rápido influía sobre, o programaba, la resistencia a la insu-lina, los marcadores de la inflamación, una mayor presión arterial y una disfunción endotelial (que representa una etapa precoz del proceso aterosclerótico) posteriores. Como hipótesis unificadora, se propuso que la aceleración postnatal del crecimiento (intersección ascendente

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de los centiles) podría explicar en parte los efectos adversos de la programación en los lactantes pequeños para la edad gestacional en el momento del nacimiento (que mostraron una “recuperación” del crecimiento inmediatamente después del parto) y beneficios cardio-vasculares a largo plazo en lactantes alimentados con leche materna (que están relativamente desnutridos y presentan un crecimiento más lento en comparación con los que reciben leches para lactantes) [2]. Durante los cinco últimos años se ha reunido un número considerable de datos a favor de la hipótesis de que la aceleración temprana del crecimiento incrementa la predisposición hacia componentes muy importantes del síndrome metabólico, el agrupamiento de factores de riesgo (intolerancia a la glucosa, obesidad, elevación de la presión arterial y dislipidemia), que predisponen a la morbilidad y la mortali-dad cardiovasculares.

La asociación entre el crecimiento del lactante y los factores de riesgo cardiovasculares posteriores es consistente, uniforme, muestra un efecto dosis-respuesta, es biológicamente admisible y es experi-mentalmente reproducible en modelos animales [3]. Por otra parte, estudios experimentales respaldan un vínculo causal entre el cre-cimiento del lactante y el riesgo posterior de ECV. Por ejemplo, lac-tantes pequeños para la edad gestacional (PEG) en el momento del nacimiento, asignados aleatoriamente a una dieta rica en proteínas activadora del crecimiento, presentaban una presión arterial diastólica superior, aproximadamente en 3 mm Hg, a la de aquellos aleatorizados a una dieta pobre en nutrientes [4]. La magnitud de este efecto era considerable y, sobre una base demográfica, se esperaría que evitase más de 100.000 trastornos miocárdicos y cerebrovasculares por año sólo en EE.UU. [2].

La fortaleza de los datos que sustentan el impacto del crecimiento temprano sobre el riesgo a largo plazo está desafiando a los proced-imientos de salud pública establecidos. Instituciones profesionales del Reino Unido, como el Real Colegio de Pediatras y Salud Infantil y el Comité Asesor Científico sobre Nutrición han reconocido el papel que desempeña una ganancia de peso más rápida de los lactantes sobre el incremento del riesgo de obesidad a largo plazo. Además, el fomento de la recuperación del crecimiento por medio de aportes de suplemen-tos nutricionales en lactantes a término sanos, PEG en el momento del nacimiento, ya no se sigue recomendando [5]. Es evidente que la relación entre riesgo y beneficio de una ganancia de peso temprana más rápida depende de la población implicada. La ganancia de peso más rápida puede mejorar la función cognitiva a largo plazo en los pre-maturos y presenta ventajas a corto plazo con respecto a la morbilidad en los lactantes de bajo peso al nacer en los países con rentas bajas.

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No obstante, incluso en este tipo de países, los cambios masivos en la dieta y el aumento de las zonas urbanizadas implican que extensos segmentos de la sociedad presenten un mayor riesgo de obesidad y ECV y, en consecuencia, están predispuestos a los efectos de la progra-mación del crecimiento temprano. Por lo tanto, las pruebas de que el crecimiento temprano afecta al riesgo de ECV proporcionan una opor-tunidad única para que la prevención primaria de la enfermedad car-diovascular comience en un momento tan precoz como los primeros meses de vida.

Bibliografía

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Perspectiva de los países en vías

de desarrollo: la importancia

del crecimiento para la salud

a corto plazo

Linda S. Adair

El objetivo de la rehabilitación nutricional en niños con malnu-trición grave y las intervenciones en niños con malnutrición moderada consiste en reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad y la escasa evolución del desarrollo. La mejora de los índices de crecimiento y el mayor tamaño corporal son medidas utilizadas frecuentemente para evaluar el éxito terapéutico. El temor de que el crecimiento rápido de los niños incremente el riesgo posterior de obesidad y enferme-dades crónicas relacionadas ha incitado a poner a prueba la cordura de fomentar la recuperación del crecimiento en niños previamente desnutridos. Al sopesar los costes y los beneficios de la recuperación del crecimiento, debemos considerar las amenazas inmediatas para la salud de los niños en los países en vías de desarrollo, donde la mor-bilidad y la mortalidad siguen siendo elevadas. En estos contextos, la incapacidad para fomentar el crecimiento compensador puede conl-levar consecuencias catastróficas a corto plazo.

El crecimiento es un indicador inespecífico de la salud global, influido por los aportes nutricionales adecuados, las infecciones y otros numerosos factores ambientales y genéticos. La literatura que relaciona el crecimiento con la incidencia, la gravedad o la duración y la mortalidad de las enfermedades infecciosas en los países en vías de desarrollo se centra en el tamaño, en forma de baja estatura (una medida de desnutrición crónica), bajo peso para la edad y bajo peso relativo (que se considera un reflejo de la malnutrición aguda).

La malnutrición, la morbilidad y la mortalidad constituyen preo-cupaciones importantes, dada la elevación constante de su prevalen-cia en los países en vías de desarrollo. En el año 2005, el 20% de los niños menores de 5 años en los países de rentas bajas y medias pre-sentaban bajo peso, el 32% presentaban una talla baja para la edad y el

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10% mostraban consunción. Las peores características de malnutrición aparecen en Asia meridional y central y en el África subsahariana. La elevada mortalidad en los niños menores de 5 años aparece junto a un estado de desnutrición [1]. En el año 2006, 4,8 millones de niños africanos subsaharianos y 3,1 millones de niños de Asia sudoriental fallecieron antes de cumplir los 5 años.

El crecimiento deficiente se relaciona con un incremento de la morbilidad y la mortalidad debido a las siguientes causas: (a) las infec-ciones y los indicadores de crecimiento deficiente comparten cau-sas subyacentes comunes de pobreza, educación materna precaria, condiciones sanitarias deficientes, hacinamiento, hábitos alimentarios infantiles inapropiados y mala asistencia sanitaria; (b) el crecimiento deficiente y la morbilidad por enfermedades infecciosas son sinérgicos: las infecciones aumentan las necesidades de nutrientes, disminuyen el apetito y aceleran las pérdidas de nutrientes, mientras que el deficiente estado nutricional deteriora la función inmunitaria e incrementa la pre-disposición a contraer enfermedades [2]. La malnutrición es la causa más corriente de inmunodeficiencia en todo el mundo; al reducir los linfocitos T y deteriorar las respuestas de las citocinas a la infección [3], aumenta las infecciones oportunistas y reduce la respuesta a las vacunas. Las enfermedades más afectadas por la malnutrición (neu-monía, diarrea, sarampión y tuberculosis) aparecen con una prevalen-cia máxima y contribuyen mayoritariamente a elevar los índices de mortalidad infantil en los países en vías de desarrollo.

La desnutrición está involucrada en más del 50% de todos los fal-lecimientos [1]. La mortalidad por enfermedades infecciosas infantiles corrientes está relacionada con el grado de consunción y bajo peso para la edad y, en un grado algo menor, con la talla baja para la edad [1]. Los tres indicadores se relacionan con un mayor riesgo de neumonía e infecciones de las vías respiratorias bajas, así como con la muerte causada por dichas infecciones [4]. Del mismo modo, en numerosos estudios realizados en niños en Asia, donde la diarrea sigue siendo muy prevalente, se registró un mayor riesgo de incidencia, gravedad o duración de la diarrea con el grado de consunción. Esta relación persiste después de tener en cuenta la diarrea previa, la asociación recíproca de diarrea y crecimiento y las causas subyacentes comunes de ambos.

Aunque limitada por su enfoque sobre el tamaño alcanzado, los artículos publicados demuestran que el crecimiento deficiente expone a los niños a un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad con respecto a las enfermedades infecciosas corrientes. Las pruebas directas de los beneficios para la salud de la recuperación del crecimiento se limitan a un solo estudio brasileño [5], en el que lactantes pequeños para la edad

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gestacional con rápida ganancia de peso presentaban un 65% menos de ingresos en hospitales y una mortalidad inferior a la de aquellos sin ganancia rápida de peso. El conocimiento acumulado es insuficiente para valorar adecuadamente los equilibrios entre la salud y la supervi-vencia a corto plazo y el riesgo de enfermedades a largo plazo en los países en vías de desarrollo; sin embargo, es importante no perder de vista los riesgos para la salud inmediatos que afrontan los niños que habitan en estos entornos.

Bibliografía

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5 Victora CG, Barros FC, Horta BL y cols. Short-term benefits of catch-up growth for small-for-gestational-age infants. Int J Epidemiol 2001;30:1325–1330.

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Crecimiento y desarrollo postnatales

en los prematuros y pequeños para

la edad gestacional

Richard J. Cooke

Los nutrientes desempeñan un papel fundamental en el fomento de la salud y la prevención de enfermedades. En consecuencia, no es sorprendente que la malnutrición pueda relacionarse directamente con alteraciones significativas en la estructura y la función de los órga-nos [1]. No obstante, los efectos de la malnutrición parecen mayores en el feto y durante la primera infancia que en las fases posteriores de la vida.

Los estudios realizados han señalado que el crecimiento está “pre-programado” para que se produzca en un momento determinado o época “crítica” que, si se pierde, puede no ser recuperable [2]. Incluso periodos cortos de privación nutricional pueden no sólo afectar al cre-cimiento y desarrollo somáticos sino también a los cerebrales [2]. No obstante, el crecimiento fetal deficiente ha sido relacionado también con la alteración de la “programación metabólica” y la aparición de resistencia a la insulina y síndrome metabólico X, una consideración importante en estos lactantes de alto riesgo.

Las preocupaciones son mayores en los prematuros. El 40% de los prematuros son pequeños para la edad gestacional (PEG) en el momento del nacimiento en comparación con el 10% de los lactantes a término. Las necesidades nutricionales son mayores y la deficien-cia nutricional es también más probable. El resultado es que hasta un 100% de lactantes con muy bajo peso al nacer son PEG en el momento del alta del hospital [3]. Los lactantes son también más vulnerables desde el punto de vista neurológico a los efectos de la isquemia y la inflamación perinatales y, por lo tanto, a la aparición de hemorragia peri-intraventricular y leucomalacia periventricular.

La malnutrición fetal y postnatal no sólo afecta al crecimiento somático sino también al crecimiento, la estructura y la función de los órganos. En el estudio de Myers y cols. [4], una reducción del 30% del

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peso corporal se asoció con una reducción del 8% del peso cerebral y con una reducción ≥35% de los pesos de los pulmones, hígado, pán-creas y bazo. El cerebro se beneficia de un “ahorro” a expensas de otros sistemas de órganos que, indirectamente, por ejemplo, a través del desarrollo de neumopatía crónica, sepsis, etc…, pueden limitar posteriormente el crecimiento del cerebro reduciendo la ingestión y/o alterando las necesidades.

En estudios realizados en prematuros se ha señalado la existen-cia de una relación directa entre un crecimiento temprano deficiente y un desarrollo deficiente. Los estudios también revelan que el curso del crecimiento postnatal, más que el del crecimiento prenatal, se cor-relaciona mejor con las respuestas del desarrollo [5]. Incluso periodos cortos de un aporte suplementario de nutrientes durante los primeros meses de vida se han relacionado con un mejor desarrollo neural a los 18 meses y los 7,5 a 8,0 años de edad [6]. También se ha demostrado que una intervención nutricional más agresiva incrementa el crecimiento cefálico y el crecimiento córtico-espinal en los lactantes a término y prematuros después de lesiones cerebrales perinatales [7].

Mientras que un mejor crecimiento puede relacionarse con un mejor desarrollo, hay temores de que una “recuperación” del crec-imiento en los prematuros pueda asociarse con el desarrollo de resist-encia a la insulina y del síndrome metabólico X [8]. No obstante, la “recuperación” no puede evitarse, dado que es un fenómeno fisiológico que aparece después de un periodo de retraso del crecimiento en todos los prematuros. Datos de nuestro grupo (pendientes de presentación) indican que si bien la velocidad y la extensión de la “recuperación” es superior en los prematuros alimentados con una leche especial para lactantes enriquecida con nutrientes en comparación con una leche estándar para lactantes a término después del alta hospitalaria, no se acompaña de un incremento de la obesidad sino de un incremento de la masa magra durante el primer año de vida.

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Interrelación entre crecimiento y

desarrollo en países de rentas bajas

y medias

Reynaldo Martorel l y Phuong Nguyen

El retraso del crecimiento infantil temprano es un problema de salud pública significativo en los países en vías de desarrollo, donde el 11% de los recién nacidos a término son de bajo peso al nacer (BPN) y el 32% de los niños menores de 5 años tiene baja talla para la edad [1]. Esto da lugar a diversas consecuencias adversas, incluy-endo un aumento de la morbilidad y la mortalidad en la infancia y, entre los supervivientes, un retraso del desarrollo cognitivo y una disminución de la escolarización [2]. Revisamos estudios en los que se examinan las relaciones existentes entre el BPN a término y el retraso del crecimiento con el desarrollo infantil. También revisamos estudios en los que se evaluó la importancia relativa del crecimiento prenatal frente al crecimiento postnatal con respecto a las respuestas del desarrollo.

En comparación con los niños que tienen un peso normal al nacer (PNN), los niños con BPN presentan, en etapas posteriores, una mayor deficiencia de sus facultades cognitivas y dificultades en su escolarización. Las diferencias entre niños con BPN y con PNN fueron considerables y, en unidades de desviación estándar de respuestas cognitivas, fluctuaron entre -0,98 y -0,14. Cada kilo-gramo adicional de peso al nacer se asociaba con 0,3 más años de escolarización.

El retraso lineal del crecimiento que conduce a una baja talla para la edad aparece predominantemente antes de los 2 años, mien-tras que la baja talla para la edad en los niños mayores refleja el retraso del crecimiento en los primeros años [3]. Se dispone de una extensa bibliografía reveladora de que la talla baja para la edad se asocia con un desarrollo mental y motor deficiente en niños de edad preescolar, con puntuaciones bajas en las pruebas cognitivas, aumento de la frecuencia de problemas conductuales y rendimiento

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escolar deficiente en los niños mayores [4]. Los niños con baja talla para la edad presentaban puntuaciones cognitivas que eran -1,05 a -0,4 desviaciones estándar menores que las de los niños normales. La escolarización se reducía en 0,5 años para cada puntuación z menor en la talla.

En muy pocos estudios se ha evaluado la importancia relativa que tiene para el desarrollo el retraso del crecimiento prenatal frente al postnatal utilizando técnicas estadísticas apropiadas, como el análisis multifásico de mínimos cuadrados. Los datos limitados de los que se dispone hasta la fecha permiten suponer que el crecimiento durante los dos primeros años de vida es más importante que el crecimiento en cualquier otro momento, incluyendo el periodo prenatal, para pronos-ticar el desarrollo cognitivo, la escolarización y el aprovechamiento educativo posteriores.

La relación entre el retraso del crecimiento y el desarrollo infan-tiles es confusa por la pobreza, que da lugar tanto a un retraso del cre-cimiento como a un retraso del desarrollo del niño. En consecuencia, los análisis de la relación entre el retraso del crecimiento y el desar-rollo infantiles deben ser controlados con respecto a los indicadores de pobreza. Los dos indicadores de pobreza más corrientemente uti-lizados en la bibliografía sobre el crecimiento y el desarrollo infantiles son el estado socioeconómico (ESE) familiar y el nivel educacional de los padres. La mayoría de los estudios utilizan por lo menos algún parámetro relacionado con la pobreza y en otros se utilizan medidas muy detalladas. Aunque el control de la confusión da lugar a una atenu-ación moderada de las asociaciones, en numerosos casos éstas siguen siendo estadísticamente significativas. Si bien esto deja entrever una asociación real independiente, los investigadores deben conceder importancia a la confusión residual. Es posible que las mediciones del ESE y el nivel educacional no fueran perfectas y que mejores medi-ciones de la confusión hubiesen atenuado las asociaciones, incluso en mayor medida.

Se han propuesto diversos mecanismos, ninguno de ellos mutua-mente excluyente, para explicar la interrelación entre la malnutrición (o su indicador, el retraso del crecimiento) y el desarrollo deficiente. La explicación clásica indica que la relación es mediada a través de cambios en la estructura o de la bioquímica del cerebro, que deteriora el funcionamiento del sistema nervioso central, aunque existen varios mecanismos convincentes de naturaleza más sutil (Fig. 1). Por ejem-plo, la malnutrición puede influir sobre el desarrollo retrasando el desarrollo motor e incrementando la predisposición a las infecciones, que causan letargia y retraimiento y que interfieren, por lo tanto, con la exploración del entorno y el aprendizaje.

21

Bibliografía

1 Black RE, Allen LH, Bhutta ZA y cols. Maternal and child undernutrition: global and regional exposures and health consequences. Lancet 2008;371:243–260.

2 Victora CG, Adair L, Fall C y cols. Maternal and child undernutrition: conse-quences for adult health and human capital. Lancet 2008;371:340–357.

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4 Grantham-McGregor S, Cheung YB, Cueto S y cols. Developmental potential in the first 5 years for children in developing countries. Lancet 2007;369:60–70.

Malnutrición

Malnutrición Enfermedad

Nueva teoría

Letargia yretraimiento

Exploraciónmínima

del entorno

Retraso del desarrollode las aptitudes motoras, como gatear y andar

Retraso deldesarrollointelectualDisminución

de las expectativasdel niño por parte

de los adultos,porque el niño

parece pequeño

Falta de recursoseducativos y médicos

Retraso delcrecimiento físicoPobreza

Daño cerebral

Daño cerebral(en ocasiones reversible)

Retrasodel desarrollo

intelectual

Fig. 1. Posibles mecanismos relacionados con la malnutrición, el retraso del crecimiento y el desarrollo mental deficiente. De Brown y Pollitt [1996].

22

Papel de los ácidos grasos

poliinsaturados de cadena larga en

el crecimiento y el desarrollo

Maria Makrides y Robert A. Gibson

Las membranas sinaptosómicas del sistema nervioso central con-tienen concentraciones elevadas de ácido docosahexaenoico (DHA, C22:6n-3) (ácido graso poliinsaturado de cadena larga [LC-PUFA] de la serie n-3). En estudios de experimentación animal se ha demostrado que las dietas deficientes en ácidos grasos n-3 se asocian con reducciones de las concentraciones cerebrales de DHA, reducción de dopamina y serotonina, disminución del tamaño de las células neuronales, así como disminución de la función visual, deterioro de la memoria de recono-cimiento visual y disminución del comportamiento del aprendizaje [1]. En 1990, la primera publicación sobre lactantes humanos era coherente con los datos obtenidos en los estudios de experimentación animal, demostrando que los prematuros alimentados con una leche para lac-tantes suplementada con LC-PUFAs n-3, principalmente en forma de DHA, presentaban una mejor sensibilidad retiniana en comparación con los prematuros alimentados con una leche para lactantes estándar sin dicho aporte suplementario [2]. Desde entonces se despertó un enorme interés por el papel desempeñado por los LC-PUFAs en el crecimiento y el desarrollo de todos los lactantes. En el año 2009 se dispone, como mínimo, de 12 ensayos controlados aleatorios (ECA) publicados en los que se evalúan los efectos del aporte suplementario de los LC-PUFAs en las leches especiales para los prematuros, y 17 ECA en los que par-ticiparon lactantes nacidos a término alimentados con leches para lac-tantes. Además, en por lo menos 5 ECA se estudió el efecto del aumento de la concentración de DHA en la leche materna a través del aporte suplementario materno sobre los índices del desarrollo de lactantes y niños pequeños; por lo demás, en varios ensayos se están investigando activamente los efectos del aporte suplementario de DHA durante el embarazo. Gracias a todos estos estudios se ha conseguido tener una abundante información de calidad de los efectos de los LC-PUFAS sobre

23

el crecimiento y el desarrollo de los lactantes. En conjunto, los artículos publicados no han reseñado efectos adversos por la utilización de LC-PUFAs en los lactantes, si bien la uniformidad del beneficio ha resultado menos evidente. Algunos ensayos señalan efectos positivos del aporte suplementario de LC-PUFAs en varios momentos, mientras que otros comunican efectos positivos en algunas edades pero no en otras y en algún informe no se describe ningún tipo de efecto.

¿Qué clase de LC-PUFAs?

Numerosos aportes suplementarios estudiados contienen una combinación de DHA y ácido araquidónico (ARA, C20:4n-6), un LC-PUFA de la serie n-6. Esto ha sido motivado por los temores iniciales de deteriorar el crecimiento cuando los prematuros eran alimentados con leches para lactantes que contenían sólo un LC-PUFA n-3, con el resul-tado de una disminución del ARA plasmático [3]. Se planteó la hipóte-sis de que un aporte suplementario de LC-PUFA n-3 podría haber sido la causa de la deficiencia del crecimiento. No obstante, esta hipótesis no ha sido verificada [4]. Además, no se dispone de datos coherentes sobre la existencia de efectos diferenciales del desarrollo del lactante cuando se utilizaba DHA sólo o en combinación con ARA.

¿Cuándo debe administrarse el aporte suplementario?

El aumento de los niveles de DHA se produce predominantemente en los tejidos neurales y alcanza sus valores máximos durante el brote del crecimiento cerebral fetal en el último trimestre de la gestación. Esto puede explicar el motivo por el cual, en los ensayos de aporte suplementario de LC-PUFAs, se observan de una manera uniforme los beneficios del desarrollo en los prematuros, mientras que son menos evidentes las observaciones efectuadas en los estudios en los que par-ticipan lactantes nacidos a término

Dado que numerosas mujeres embarazadas de países occidentales presentan ingestiones alimentarias bajas de DHA, en la actualidad ha aumentado el interés internacional en si las ingestiones mayores de DHA durante el embarazo benefician también las respuestas cogniti-vas de los lactantes nacidos a término. Aunque estudios de cohortes revelan que la ingestión materna de alimentos ricos en DHA durante el embarazo se asocia positivamente con el desarrollo cognitivo, la fun-ción motora, el lenguaje y el comportamiento en los primeros años, no se dispone de pruebas concluyentes procedentes de ECA.

24

¿A qué dosis?

La nueva fase de la investigación de los LC-PUFAs se centra en la dosis. Demostramos recientemente que el DHA administrado a una dosis concebida para aproximarse al índice de acumulación en el útero (tres veces la dosis alimentaria estándar) daba como resultado la incidencia de un menor número de niños prematuros con retraso mental significativo en la edad corregida de 18 meses en comparación con los controles (5,2 frente a 10,5%; p = 0,03) [5]. El efecto fue más acusado en las mujeres nacidas antes de las 33 semanas de gestación y en los lactantes nacidos con un peso <1.250 g [5]. Estos datos han conseguido responder a nuevas preguntas sobre la dosis de DHA y el periodo de utilización. Aunque hemos respondido a muchas preguntas en relación con la utilización de los LC-PUFAs, hay otras que siguen sin conocerse a ciencia cierta.

Bibliografía

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5 Makrides M, Gibson RA, McPhee A y cols. Neurodevelopmental outcome of preterm infants fed high-dose docosahexaenoic acid: a randomized controlled trial. JAMA 2009;301:175–182.

25

Crecimiento y desarrollo del

cerebro e impacto sobre las

respuestas cognitivas

Petra Hüppi

El conocimiento del desarrollo del cerebro humano desde la vida fetal hasta la etapa adulta tiene una enorme importancia, dado que numerosos trastornos neurológicos y neuroconductuales se originan en la maduración cerebral estructural y funcional temprana.

El cerebro en desarrollo está particularmente predispuesto a afec-tarse por acontecimientos endógenos y exógenos en el transcurso de la vida fetal y en los primeros meses de vida. El concepto de “plasti-cidad del desarrollo o trastorno del programa de desarrollo” resume estos acontecimientos.

Los incrementos de la sustancia blanca, que acelera la comuni-cación entre las células cerebrales, el aumento de la complejidad de las redes neuronales motivado por los cambios en las sustancias gris y blanca y la plasticidad ambientalmente sensible son aspectos esen-ciales de la aptitud de un niño para mentalizar y mantener la flexibilidad adaptativa necesaria para alcanzar un funcionamiento sociocognitivo elevado.

A pesar de las notables mejoras obtenidas en la práctica perina-tal, la lesión cerebral perinatal y la alteración del desarrollo cerebral siguen imperando entre las complicaciones más corrientes del parto prematuro, provocando estados de impedimentos crónicos.

Durante los últimos 15 años, numerosos autores han considerado que la etiología de la lesión cerebral en los recién nacidos humanos es multifactorial en lugar de estar vinculada únicamente a la inestabili-dad cardiovascular y al estado de hipoxia e isquemia. Se han involu-crado varios factores prenatales, perinatales y postnatales (como las lesiones hipóxicas e isquémicas, el exceso de liberación de glutamato, los factores genéticos de predisposición, la deficiencia de los factores de crecimiento, la agresión oxidativa, la infección materna que pro-duce un exceso de citocinas, la exposición a toxinas, el estrés materno

26

y la malnutrición) en la fisiopatología de las lesiones cerebrales y las anomalías del desarrollo asociados a la parálisis cerebral y al retraso neurocognitivo.

Los progresos alcanzados en la exploración por neuroimágenes han abierto nuevas vías para examinar in vivo el cerebro humano en desarrollo, el estudio de los efectos de acontecimientos antenatales, perinatales y neonatales tempranos sobre el desarrollo posterior del cerebro estructural y funcional, con el resultado de deficiencias en el desarrollo o de recuperación del desarrollo. En esta revisión se presentarán métodos de evaluación cuantitativa del desarrollo del cerebro humano, como la imagen por resonancia magnética en tres dimensiones (IRM-3D), con segmentación de imágenes, imágenes ten-soriales de difusión para evaluar la conectividad y la IRM funcional para visualizar la función cerebral.

27

Beneficios y perjuicios de la

suplementación con hierro en

niños con deficiencia y con niveles

normales de hierro

Magnus Domellöf

Introducción

Los aportes suplementarios de hierro se recomiendan a menudo para los niños pequeños, dado que sus necesidades de hierro son ele-vadas. Es importante prevenir la carencia de hierro en los lactantes, dado que dicha carencia se asocia a un desarrollo neural deficiente. No obstante, al contrario de lo que sucede con la mayoría de los demás nutrientes, el exceso de hierro no puede ser excretado por el organ-ismo humano y recientemente se ha observado que el aporte suple-mentario excesivo de hierro en los lactantes puede producir efectos adversos sobre el crecimiento [1], riesgo de infecciones [2] e incluso un deterioro del desarrollo cognitivo [3]. Por lo tanto, las recomen-daciones referentes a la ingestión de hierro no sólo deben prevenir la carencia de hierro sino que deben evitar también un aporte suple-mentario de hierro innecesario en lactantes con niveles adecuados de hierro.

Desarrollo del cerebro

El crecimiento y el desarrollo del sistema nervioso central son rápidos durante los primeros años de vida. El hierro es fundamental para el desarrollo del cerebro, dado que resulta esencial para la mie-linización, la síntesis de monoaminas y el metabolismo energético en las neuronas y células gliales [4]. En estudios de experimentación ani-mal y en estudios de casos y controles en niños se ha demostrado una asociación uniforme entre la anemia ferropénica (AFP) y el deficiente rendimiento cognitivo y conductual [5]. Un metaanálisis reveló que el aporte suplementario de hierro en niños producía un efecto positivo

28

significativo, aunque modesto, sobre el índice de desarrollo mental de 1,5 a 2 puntos sobre un total de 100 [6].

En uno de los estudios recientes se ha observado que la ingestión excesiva de hierro puede producir efectos negativos sobre el desar-rollo cerebral: se asignaron aleatoriamente lactantes chilenos sanos para tomar leches para lactantes con un contenido en hierro elevado (12 mg/l) o bajo (2,3 mg/l) entre los 6 y 12 meses de edad [3]. El grupo que recibió grandes cantidades de hierro presentaba menores puntos en las puntuaciones de las pruebas cognitivas a la edad de 10 años. Es necesario verificar estos resultados.

Crecimiento

La mayoría de los estudios de suplementación de hierro en niños no muestran un efecto global del hierro sobre el crecimiento, si bien unos pocos estudios en lactantes con deficiencia de hierro han dem-ostrado un efecto positivo, y en algunos estudios recientes se ha obser-vado que los aportes suplementarios de hierro administrados a niños con niveles adecuados de hierro pueden producir un efecto negativo sobre el crecimiento [7].

Hasta la fecha, en cuatro estudios se ha demostrado un efecto negativo de los aportes suplementarios de hierro sobre el crecimiento de los niños pequeños. En comparación con otros estudios, en éstos se estratificó a los niños basándose en la situación inicial del hierro. El mecanismo puede consistir en la interacción con la absorción y el metabolismo del zinc, la disminución de la ingestión alimen-taria debido a efectos secundarios gastrointestinales de los aportes suplementarios de hierro o un incremento de la predisposición a la gastroenteritis.

Infecciones

Se ha observado que los aportes suplementarios de hierro incre-mentan el riesgo de infecciones, dado que el hierro es un nutriente esencial para la mayoría de los agentes patógenos. En el año 2003, un extenso ensayo controlado aleatorio del aporte suplementario de hierro realizado en Pemba, Zanzíbar, tuvo que darse por concluido a causa de los graves efectos adversos observados [2]. En los grupos de hierro se registró un aumento del riesgo de mortalidad del 15% y un aumento del riesgo de ingreso en hospitales del 11%. En un subestu-dio se apreció que el riesgo de los efectos adversos graves era mayor en los lactantes que inicialmente se hallaban con niveles de hierro

29

adecuados. En estudios efectuados en regiones exentas de paludismo no se observaron efectos adversos similares.

Conclusiones

Los aportes suplementarios de hierro son beneficiosos en los niños con carencia de hierro; sin embargo, parece existir un riesgo de efectos adversos en los lactantes con niveles de hierro adecuados.

El aporte suplementario general de hierro no debe desestimarse en zonas con prevalencia elevada de carencia de hierro, con la excepción de las zonas de paludismo. No obstante, en poblaciones con prevalen-cia baja de carencia de hierro, el aporte suplementario general debe evitarse. Los fabricantes de alimentos enriquecidos con hierro para niños deben evitar, probablemente, dosis muy elevadas de suplement-ación de hierro. En las regiones con paludismo debe evitarse el aporte suplementario general de hierro. En estas regiones es preciso efectuar un enfoque cauteloso de dicho aporte suplementario, basándose en una detección sistemática o en una combinación de aportes suplemen-tarios de hierro y de medidas para el control de las infecciones.

Es imprescindible realizar urgentemente más estudios para deter-minar mejor los riesgos y los beneficios del aporte suplementario de hierro y de los alimentos enriquecidos con hierro administrados a los niños con deficiencia de hierro y con niveles adecuados de hierro.

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7 Iannotti LL, Tielsch JM, Black M y cols. Iron supplementation in early child-hood: health benefits and risks. Am J Clin Nutr 2006;84:1261–1276.

30

Efectos del abandono selectivo de la

lactancia materna sobre las curvas

de crecimiento estándar

Stef van Buuren

En el año 2006, la Organización Mundial de la Salud (OMS) pub-licó los estándares de crecimiento para niños de edades comprendidas entre 0 y 5 años [1]. Estos estándares se calcularon en lactantes ali-mentados exclusivamente con leche materna (AELM). Los lactantes AELM presentaban una ganancia de peso mayor durante los 2 prim-eros meses, si bien crecieron menos rápidamente en el intervalo de 3 a 12 meses. Binns y Lee [2] sostuvieron que los mayores centiles en los estándares de crecimiento de la OMS son el resultado de la selección de las muestras, dado que sólo se retuvieron aquéllos cuyo crecimiento era favorable. No obstante, no proporcionaron datos que respaldaran su afirmación. El presente trabajo aborda la cuestión de si los lactantes cuyo crecimiento es menos favorable presentan una mayor incidencia para dejar de alimentarse exclusivamente con leche materna.

Analizamos los datos de lactancia materna a partir del estudio SMOCC en 2.151 niños holandeses, mediante un modelo mixto [3, 4]. El modelo describe las mediciones para cada pauta de abandono por separado y proporciona un modo para mezclar dichas pautas con el objeto de reflejar adecuadamente la población. Para poder identificar el modelo, necesitamos una hipótesis extra, concretamente la restric-ción del valor disponible de casos perdidos (VDCP). Estudiamos dos aspectos del modelo. En primer lugar, comparamos la evolución media del peso hasta el momento del abandono. En segundo lugar, evaluamos el grado en que la hipótesis del VDCP era realista para estos datos.

En la Figura 1 se ilustra la evolución media del peso hasta el momento del abandono. La figura revela claramente que los lactantes de menor peso tienden a abandonar la lactancia materna más pronto. En consecuencia, los que continúan siendo AELM presentarán un peso mayor. Por lo tanto, si seleccionamos a los lactantes que cumplan con

31

los estrictos criterios alimentarios de la OMS, este grupo presentaría, en conjunto, un mayor peso.

En la Figura 2 se ilustra que, durante el primer mes, los lactantes AELM crecen algo más rápidamente (0,12 DE) que los lactantes no AELM. Esta situación se invierte durante los dos periodos siguientes (de 2 a 3 meses y de 3 a 6 meses), en los cuales el lactante no AELM gana peso más rápidamente que el lactante AELM (0,20 DE en el peri-odo de 2 a 3 meses y 0,33 DE en el periodo de 3 a 6 meses). No aparecen diferencias en el crecimiento durante el periodo de 6 a 9 meses. Los lactantes AELM y no-AELM crecen prácticamente lo mismo durante dicho periodo.

Cuando se consideran conjuntamente, los análisis proporcionan la situación siguiente: (1) los lactantes que son AELM en el mes 1 tienen un peso mayor en el momento del nacimiento; (2) entre los 2 y 6 meses, los lactantes de menor peso que no son AELM ganan más peso que los lactantes de menor peso que son AELM, y el abandono selec-tivo sigue produciéndose; (3) no se hallaron diferencias en la ganancia de peso entre los lactantes que no son AELM y los que son AELM entre los meses 6 y 9. El abandono selectivo sigue produciéndose.

1

3

3

3

12

1212

12

12

12

6

6

6

6

9

9

9

9 9

2

2

0

–0.4

–0.2

0.0

0.2

PD

E d

el p

eso

0.4

1 2 3

Mes

6 9

1 n = 1,1222 n = 2243 n = 196

6 n = 3649 n = 202

12 n = 43

Fig. 1. Evolución de la PDE media del peso hasta el momento del aban-dono. Las evoluciones vienen marcadas por el mes del abandono de la aliment-ación exclusiva con lactancia materna. El diagrama muestra que los lactantes alimentados exclusivamente con leche materna que abandonan tienen un peso menor antes del abandono. PDE = puntuación de la desviación estándar.

32

0

PDEP en el mes 1

–1–2

–2

–1

0

1

2

PD

EP

en

el m

es 2

PD

EP

en

el m

es 3

1 2

AELM n = 805No-AELM n = 1.122Abandono 2 meses n = 224

0

PDEP en el mes 2

–1–2

–2

–1

0

1

2

1 2

0

PDEP en el mes 3

–1–2

–2

–1

0

1

2

PD

EP

en

el m

es 6

PD

EP

en

el m

es 9

1 2 0

PDEP en el mes 6

–1–2

–2

–1

0

1

2

1 2

AELM n = 609No-AELM n = 1.346Abandono 3 meses n = 196

AELM n = 245No-AELM n = 1.542Abandono 6 meses n = 364

AELM n = 43No-AELM n = 1.906Abandono 9 meses n = 202

Fig. 2. Rectas de regresión para describir la ganancia de peso en cuatro periodos diferentes durante la lactancia. Por cada periodo se ajustaron tres modelos independientes correspondientes al modo de alimentación. Las difer-encias entre los modos de alimentación son escasas para los periodos de 1 a 2 meses y 6 a 9 meses. En los periodos de 2 a 3 meses y 3 a 6 meses, los lactantes que tomaron alimentos suplementarios ganaron más peso que los lactantes de menor peso que fueron alimentados exclusivamente con leche materna. PDEP = Puntuación de la desviación estándar del peso; AELM = Alimentación exclu-siva con leche materna.

33

Nuestros datos apoyan el concepto de que el peso superior a la media en los lactantes que son AELM durante los dos primeros meses es atribuible al abandono selectivo. La decisión de abandonar la ali-mentación exclusiva con leche materna depende en gran medida del peso del lactante. Además, observamos que la diferencia en la ganan-cia de peso entre los lactantes AELM y no-AELM depende del peso inicial.

La consecuencia práctica es que el estándar de la OMS del peso para la edad para los lactantes es generalmente mayor que otros estu-dios durante la primera mitad del año. Esto suscita la duda de si la selección de los lactantes ha sido apropiada. En el estudio MGRS se incluyeron 1.743 recién nacidos para el estudio longitudinal, en el que los estándares de la OMS se calcularon a partir del subgrupo cumplidor de 903 lactantes (51,8% de 1.743). La mayoría de los aban-donos aparecieron a causa de que las madres no siguieron el estricto protocolo alimentario de la OMS. Si los procesos de abandono en el estudio de la OMS son similares a los del estudio SMOCC, los estána-dres calculados en el subgrupo de 903 lactantes diferirían sistemáti-camente de los estándares calculados a partir del grupo total de 1.743 lactantes.

El crecimiento y el abandono de los lactantes son procesos clara-mente interrelacionados y, en consecuencia, deben ser modelados simultáneamente. Insinuamos la conveniencia de calcular los datos de la totalidad de los 1.743 lactantes, de conformidad con el análisis por intención de tratar por imputación múltiple [5]. Esto generaría están-dares de referencia para todos los niños como si hubieran sido ali-

mentados con leche materna. Es probable que estas referencias sean diferentes del estándar actual de la OMS, si bien pueden describir con más exactitud el crecimiento del lactante sano. Un primer paso para constatar lo considerable que podría ser esta diferencia consiste en examinar las curvas, como en las figuras 1 y 2, calculadas a partir de los datos de la OMS.

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5 Van Buuren S. Multiple imputation of discrete and continuous data by fully conditional specification. Stat Methods Med Res 2007;16:219–242.

35

Curvas de crecimiento CDC 2000:

Consideraciones varias al cabo de

ocho años

Cynthia L. Ogden, Rong Wei, Lester R. Curtin y

Katherine M. Flegal

En el año 2000, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. (CDC) publicaron una versión revisada de las curvas de crecimiento del Centro Nacional para Estadís-ticas Sanitarias (NCHS)/CDC para remplazar a las que se venían utilizando desde 1977 [1]. Se crearon curvas específicas del peso para la edad, estatura para la edad e índice de masa corporal (IMC) para la edad, en ambos sexos, en edades comprendidas entre 2 y 19 años, así como curvas específicas del peso para la edad, longitud en decúbito para la edad, peso para la longitud en decúbito y perímetro craneal para la edad, en ambos sexos, desde el nacimiento hasta los 36 meses, basadas fundamentalmente en los datos de encuestas nacionales.

Los percentiles seleccionados (3, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95, 97 y 85 para el IMC) para cada serie de curvas fueron ajustados utilizando diversos procedimientos de regresión paramétricos y no paramétricos. En una segunda etapa, la etapa de transformación, las curvas ajusta-das fueron aproximadas utilizando un procedimiento para proporcio-nar los parámetros de transformación, lambda, mu y sigma (LMS) [1]. En este proceso se utilizaron únicamente los percentiles selecciona-dos, mencionados anteriormente, a causa de los pequeños tamaños de las muestras de los otros percentiles. Este método no es idéntico al método LMS [2] que figura en la bibliografía.

Para la construcción de las curvas de crecimiento no se disponía de datos de ninguna de las encuestas nacionales entre el nacimiento y los 2 meses de edad. En consecuencia, las curvas de los lactantes se modelaron utilizando una familia de modelos lineales de tres parámet-ros antes de aplicar la transformación. Las curvas de longitud no con-cordaban con varias series de datos externos durante los primeros

36

meses de vida, de manera que se añadieron datos complementarios que no eran nacionalmente representativos.

Desde la publicación de las curvas llegaron a disponerse de los datos nacionales de 1999 a 2006, que incluían datos de los prim-eros meses de vida. Una comparación efectuada entre los percentiles empíricos del peso para la edad y la longitud para la edad publicados, los percentiles empíricos basados en una combinación de los datos nacionales originales (con exclusión de los datos complementa-rios de longitud) y los datos de 1999 a 2006 para el periodo desde el nacimiento hasta los 12 meses de edad, deja entrever que los percen-tiles del peso para los varones tienden a ser algo menores en la serie de datos con inclusión de los datos de 1999 a 2006 que en los datos originales. Análogamente, los números dan a entender que los percen-tiles de longitud, que incluyen los datos de 1999 a 2006, son mayores en comparación con las estimaciones originales durante los 3 primeros meses de vida. La mediana de la longitud en decúbito observada en los varones de 0 a 0,99 meses de edad aumentó desde 52,1 cm en los datos originales hasta 54,2 cm en los nuevos datos, y desde 50,8 hasta 53,1 cm en las mujeres de la misma edad (Tabla 1).

Se ha recomendado el uso del percentil 99 para identificar a los niños extremadamente obesos y se ha utilizado en publicaciones el “percentil 99” extrapolado de las curvas de crecimiento “IMC para la edad”, calculadas a partir de los parámetros LMS suministrados por el CDC, disponibles en internet [3], a pesar de que las curvas de cre-cimiento CDC 2000 se crearon utilizando exclusivamente datos entre los percentiles 3 y 97 y no se recomendó la extrapolación [1]. Los per-centiles por encima del percentil 97 no se evaluaron en el momento de publicar las curvas de crecimiento y van más allá del intervalo de los datos a partir de los cuales se calcularon los parámetros LMS suminis-trados por el CDC.

El problema fundamental con el empleo de los parámetros LMS suministrados por el CDC para cuantificar los valores extremos con-siste en que estas curvas extrapoladas no responden a la realidad. Las curvas extrapoladas del “percentil 99”, calculadas a partir de los parámetros LMS suministrados por el CDC no tienen la misma forma que las curvas de los percentiles 95 y 97 publicadas (Fig. 1). Los percen-tiles superiores al 97 calculados con los parámetros LMS quedan fuera del intervalo de datos a partir de los cuales se calcularon los parámet-ros LMS. Los datos eran demasiado escasos en los extremos para cal-cular los percentiles extremos con una precisión determinada.

Es imprescindible emprender un estudio adicional para adec-uar las curvas de crecimiento de los lactantes, comparando las cur-vas publicadas con las curvas que incluyan los datos nacionales que

37

Ta

bla

1.

Per

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los

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se disponen en la actualidad. El percentil 97 es el máximo percentil disponible en las curvas de crecimiento del CDC y se precisan esfuer-zos adicionales para hallar valores límite adecuados para la obesidad extrema en los niños.

Bibliografía

1 Kuczmarski RJ, Ogden CL, Guo SS y cols. 2000 CDC Growth Charts for the United States: methods and development. Vital Health Stat 11 2002;246:1–190.

2 Cole TJ, Green PJ. Smoothing reference centile curves: the LMS method and penalized likelihood. Stat Med 1992;11:1305–1319.

3 Krebs NF, Himes JH, Jacobson D y cols. Assessment of child and adolescent overweight and obesity. Pediatrics 2007;120(suppl 4):S193–S228.

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Fig. 1. IMC para la edad en los varones. IMC = Índice de masa corporal (peso en kilogramos dividido por la talla al cuadrado, en metros).

41

Curvas de crecimiento

Ekhard E. Ziegler y Steven E. Nelson

Dado que el crecimiento es un indicador sensible de la salud de los lactantes y niños, la evaluación del crecimiento desempeña un papel primordial en la monitorización de la salud infantil. Una parte integral de la evaluación del crecimiento es la interpretación de las mediciones antropométricas con la ayuda de datos estándar en forma de curvas de crecimiento. Éstas se utilizan también en estudios epide-miológicos para evaluar el crecimiento de grupos de niños. Algunos países se basan en sus propias curvas de crecimiento nacionales mien-tras que en numerosos países la evaluación del crecimiento tiene que basarse en curvas de otros países o en curvas multinacionales, como las de la OMS.

El carácter estandarizado de las curvas de crecimiento deriva del hecho de que describen el crecimiento observado de los niños que viven en una zona geográfica definida. Dado que su objetivo es descri-bir el crecimiento de los niños normales, habitualmente son excluidos aquellos niños con enfermedades crónicas que pueden afectar al cre-cimiento, así como los niños que toman medicamentos que potencial-mente afectan al crecimiento.

Las curvas de crecimiento multinacionales de la OMS parten del modelo habitual de que representan el crecimiento de los niños selec-cionados que se considera que tienen características de salud adec-uadas. Las curvas de la OMS se basan en la medición longitudinal de unos 800 niños (desde el nacimiento hasta los 2 años) y la medición transversal de aproximadamente 6.000 niños de edades comprendi-das entre 1,5 y 5 años que habitan en 6 lugares distribuidos en todo el mundo. Para ser incluidos, los lactantes tenían que ser alimentados de acuerdo con las recomendaciones de la OMS, es decir, lactancia materna durante el primer año de vida sin alimentación complemen-taria antes de los 6 meses. Se excluyeron los datos de niños mayores si su peso para la edad se consideraba demasiado elevado. De este modo, la OMS utilizaba un modelo prescriptivo y las curvas se denominaron “estándares” para distinguirse de las demás curvas de crecimiento que

42

representan “referencias” de crecimiento, cuya finalidad es proporcio-nar descripciones exactas de las poblaciones que representan. Las tres referencias nacionales que se presentan en este artículo se basan en datos transversales de los países correspondientes (EE.UU., Holanda y Reino Unido), mientras que las curvas Euro-Growth se basan en medi-ciones longitudinales de una muestra multinacional. Aparte de esta similitud técnica con las curvas de la OMS, las curvas Euro-Growth, lo mismo que las curvas nacionales, son estrictamente referencias de crecimiento.

Teniendo en cuenta las diferencias en los modelos, no es sor-prendente que existan diferencias considerables entre las curvas. Estas diferencias se observan principalmente en el peso para la edad durante el primer año de vida. Para visualizar las diferencias, en la Fig-ura 1 se ilustran cuatro curvas de crecimiento, expresadas en forma de puntuaciones z basadas en los estándares de la OMS. Resulta evi-dente que durante los 4 a 6 primeros meses de vida, el peso para la edad difiere considerablemente entre todas las curvas de crecimiento, siendo las curvas de la OMS las que indican un peso más alto. Por otra parte, durante el periodo comprendido entre los 6 y 12 meses, el peso tiende a ser similar entre las curvas de referencia, mientras que en las

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Fig. 1. Referencias de crecimiento nacionales, expresadas en forma de puntuaciones z de los estándares de la OMS. Combinación de varones y mujeres. CDC = Centro para el Control de Enfermedades, EE.UU.; Euro = Euro-Growth 2000; NL97 = Holanda 1997; UK90 = Reino Unido 1990; OMS = OMS 2006.

43

curvas de la OMS el peso es menor. El origen de las diferencias entre los estándares de la OMS y las curvas de referencia reside presumible-mente en las diferencias en los modelos, aunque también pueden ser de naturaleza estrictamente técnica.

Las implicaciones de las diferencias entre las curvas de refer-encia y los estándares de la OMS se perciben particularmente en los estudios epidemiológicos, en los que debe utilizarse un conjunto completamente nuevo de límites que definen el crecimiento anormal. Las implicaciones para la evaluación del crecimiento de los niños de forma individual pueden ser menos importantes, dado que la monitor-ización del crecimiento se basa predominantemente en observaciones longitudinales.

44

Composición corporal en la

lactancia: impacto sobre la salud en

las etapas posteriores de la vida

Kenneth J. El lis

Se disponen de pruebas sólidas a favor de que las pautas de cre-cimiento en los primeros meses de vida pueden ejercer un impacto sobre la salud en las etapas posteriores. Estos factores son el peso al nacer y la velocidad de crecimiento en los primeros meses de vida [1]. El peso al nacer es un marcador físico de los efectos consolidados durante el periodo prenatal, con la posibilidad de que algunos factores prenatales sean, a su vez, influidos por la propia madre. Estas asocia-ciones entre las enfermedades que se inician en la edad adulta y el peso al nacer constituyen la base de la hipótesis de los “orígenes fetales”. Asimismo, en algunos estudios se ha hallado también que la pauta de crecimiento en los primeros meses puede asociarse de forma similar a riesgos para algunas enfermedades. El nivel de intervención nutricional fijado para que los lactantes de menor tamaño alcancen rápidamente un peso más normal, ha conducido a la hipótesis de la “recuperación del crecimiento”. Una limitación con la que se han encontrado todos estos estudios retrospectivos consiste en que, en el mejor de los casos, se registró el peso y ocasionalmente la longitud. Sencillamente no se disponían de medidas más directas de la composición corporal. Se ha propuesto que los cambios en la composición corporal durante los primeros meses sean un factor contributivo de estas asociaciones, en cuyo contexto el peso del lactante sirve como medida sustitutiva. No obstante, hoy día existen determinadas técnicas in vivo que pueden utilizarse para examinar la composición corporal en la primera infan-cia. De este modo, es interesante realizar un intento de transformar los índices de peso y tamaño corporales, utilizados tanto en el pasado como en la actualidad, en términos de composición corporal para la primera infancia.

El objetivo de las organizaciones sanitarias nacionales e interna-cionales ha sido el establecimiento de curvas de referencia del peso,

45

longitud y peso para la longitud para la primera infancia. Se han elabo-rado curvas de percentiles estandarizadas teniendo en cuenta los fac-tores de influencia, como el tipo de alimentación (lactancia materna vs. leches para lactantes) y la introducción de los alimentos sólidos. La transformación de estos índices en información significativa sobre la composición corporal es un esfuerzo de investigación científica que se está llevando a cabo en la actualidad. No obstante, se empiezan a valorar las asociaciones del peso y la longitud en la primera infancia con la composición corporal. Para ello se precisa de un modelo de ref-erencia idóneo para describir la composición corporal, así como las técnicas de medición in vivo apropiadas para evaluar con exactitud el cuerpo humano. El clásico modelo tetracompartimental de agua, proteínas, minerales y grasa corporales sigue siendo el modelo más informativo para monitorizar el crecimiento en la primera infancia [2].

El índice antropométrico que se utiliza más frecuentemente para evaluar el estado de obesidad es el índice de masa corporal (IMC), que equivale al peso (kg)/longitud (m)2. Para los lactantes nacidos a término actuales, en la Tabla 1 se expone la asociación del IMC con varios compartimentos de composición corporal para tres grupos de edad. En el grupo de menor edad (2 semanas), el IMC se relacionaba con todos los parámetros de composición corporal, presentando los compartimentos magros las correlaciones más importantes. Esto puede indicar que en la primera infancia el IMC puede ser un mejor índice de los componentes de la masa magra que de la masa grasa o la obesidad corporal. No obstante, a los 6 meses de edad, después de que la masa grasa haya aumentado considerablemente y el agua cor-poral haya disminuido, el IMC se asociaba más acentuadamente con

Tabla 1. Correlación del IMC con la composición corporal en la lactancia

Grupos de edad

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IMC = Índice de masa corporal, peso (kg)/longitud (m)2; MM = Masa magra; PCT = Potasio corporal total; DMO = Densidad mineral ósea.

46

la obesidad corporal. Esta asociación persistía a los 12 meses. La edad o el tamaño corporal, cuando el IMC pasa de un índice de delgadez corporal a un índice de obesidad corporal, influirá sobre la interpre-tación de estudios retrospectivos basados en este índice antropomé-trico. Una alteración en la masa magra en los primeros meses de la vida, ya sea en el momento del nacimiento o como consecuencia de un crecimiento agresivo, puede resultar tan importante como los cambios en la obesidad infantil [3, 4].

Bibliografía

1 Gillman MW. The first month of life: a critical period for development of obe-sity. Am J Clin Nutr 2008;87:1587–1589.

2 Fomon SJ, Haschke F, Ziegler E y cols. Body Composition of reference chil-dren from birth to age 10 years. Am J Clin Nutr 1982;35:1169–1175.

3 Farmer SR. Brown fat and skeletal muscle: Unlikely cousins? Cell 2008;134:726–727.

4 Tan CY, Vidal-Puig A. Adipose tissue expandability: the metabolic problems of obesity may arise from the inability to become more obese. Biochem Soc Trans 2008;36:935–940.

47

Endocrinología del crecimiento

Ron G. Rosenfeld

El crecimiento es un fenómeno biológico extraordinariamente complejo que precisa de la producción coordinada de numerosas hormonas y factores del crecimiento. La variación espectacular en el tamaño demuestra gráficamente cómo las fuerzas de selección

CJ2CJ2

SHP2

UR

C2

CS

H

RAS

Raf

MEK

ERK

FTFT

P

PMotivo

FT accesorio ERGH/SAGP

SOCS

SIC

SIC, SOCS, IGF-1, IGFBP-3,ALS, c-fos, c-jun, etc...

Inhibición de laretroalimentación

Extracelular

Citoplasma

Núcleo

SRI-1

GH

PI3K

AKT

Accionesmetabólicas

ERK1/2

TSATTSAT

P

PPP

P

P P

P

CAF Reorganizacióndel

citoesqueleto

Fig. 1. GH = Hormona del crecimiento; TSAT = Transductor de señales y activador de la transcripción; CJ = Cinasa Jano; SIC = Proteína que contiene SH2 inducido por citocinas; CAF = Cinasa de adhesión focal; SAG = Sitios acti-vados por interferón g; ERGH = Elemento de respuesta de la GH; URC = Proteína unida al receptor del factor del crecimiento; SRI = Sustrato del recep-tor de la insulina; MEK, APK, ERK = Cinasas activadas por mitógenos; RAS = Proteína pequeña que se une a GTP; CSH = Proteína relacionada con el colágeno que contiene SH2; FT = Factor de transcripción.

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natural configuran el crecimiento de diferentes organismos. El crec-imiento humano se caracteriza por varios aspectos bien diferenciados, entre los que destacan los siguientes: (1) crecimiento rápido al final de la gestación; (2) desaceleración del crecimiento inmediatamente después del parto; (3) brote de crecimiento prolongado en la infancia y brote de crecimiento en la mitad de la infancia; (4) brote de crec-imiento puberal; (5) alcance relativamente tardío de la talla adulta; (6) dimorfismo sexual mínimo de la estatura adulta. Los cambios secu-lares en la talla del humano reflejan probablemente factores nutricio-nales y ambientales en lugar de cambios genómicos muy importantes. En el siglo pasado los cambios de estatura más espectaculares se reg-istraron en los países en vías de desarrollo con mejoras demostradas en la nutrición, higiene y control de enfermedades infecciosas.

Si bien son numerosas las hormonas que impactan sobre el cre-cimiento, el eje hormona del crecimiento (GH, por growth hormone) - factor de crecimiento insulínico (IGF, por insulin-like growth fac-

tor) desempeña un papel primordial en los crecimientos intrauterino y postnatal. La hormona del crecimiento, después de haber sido segr-egada por la hipófisis, se une a un receptor transmembránico y activa

Tabla 1. Trastornos moleculares que producen un trastorno primario de IGF

Anomalías del receptor de la GH Mutaciones/eliminaciones de GHR que afectan al dominio extracelular

del receptor de la GH y producen una disminución de la unión de la GH. Mutaciones/eliminaciones de GHR que afectan a la capacidad de la GHR

para dimerizar. Mutaciones/eliminaciones de GHR que afectan al dominio

transmembránico del receptor, produciendo un anclaje defectuoso en la membrana celular.

Mutaciones/eliminaciones de GHR que afectan al dominio y a la transmisión de señales intracelulares.

Trastornos de la transmisión de señales post-GHR

Mutaciones de STAT5b que producen una transducción defectuosa o ausente de la señal de la GH.

Mutaciones/eliminaciones del IGF-1

Eliminaciones del IGF-1. Mutaciones del IGF-1 que producen un IGF-1 bioinactivo.Trastornos del transporte y/o depuración del IGF-1 Mutaciones/eliminaciones de ALSIGF produciendo un transporte

defectuoso de IGF-1 y una depuración rápida de IGF-1.Resistencia de la IGF-1 Mutaciones de la IGF1R que produce una disminución de la sensibilidad

a la IGF-1.

49

una cascada de transmisión de señales postreceptor, que da lugar, en última instancia, a la fosforilación del transductor de señales y activa-dor de la transcripción 5b (TSAT5b). El TSAT5b regula transcripciona-lmente los genes para el IGF-1 y para las proteínas de unión del IGF específicas clave. El IGF-1 se une, a su vez, al tipo 1 del receptor del IGF, produciendo una proliferación de condrocitos y el crecimiento estatural.

Las situaciones de deficiencia del IGF pueden dividirse en formas secundarias, que reflejan trastornos en la producción de GH, y formas primarias. En los humanos se han identificado trastornos molecu-lares del eje GH-IGF, con fenotipos que corresponden a las lesiones genéticas específicas. El tratamiento con GH o IGF-1 puede ajustarse actualmente a los trastornos específicos en el eje GH-IGF, abriendo las posibilidades de un modelo de “medicina personalizada” para los trastornos del crecimiento (Tabla 1).

Lista de ponentes

50

Prof. Linda S. Adair

Department of NutritionUniversity North CarolinaSchool of Public HealthChapel Hill, NC 27514EE.UU.E-Mail Linda_adair@unc.edu

Prof. Sébastien G. Bouret

Neuroscience ProgramSaban Research InstituteChildren’s Hospital Los Angeles University of Southern California4650 Sunset Boulevard, MS No. 135Los Angeles, CA 90027EE.UU.E-Mail sbouret@chla.usc.edu

Prof. Richard J. Cooke

Department of PediatricsUniversity of California Davis4100 Folsom Blvd No. 3CSacramento, CA 95819EE.UU.E-Mail richardjcooke@mac.com

Prof. Magnus Domellöf

Department of Clinical Sciences,PediatricsUmeå University HospitalSE-90185 Umeå SueciaE-Mail magnus.domellof@pediatri.umu.se

Dr. Kenneth J. Ellis

Children’s Nutrition ResearchCenterDepartment of PediatricsBaylor College of Medicine1100 Bates StreetHouston, TX 77030EE.UU.E-Mail kellis@bcm.edu

Prof. Matthew W. Gillman

DACP, HMS/HPHC133 Brookline Avenue, 6th floorBoston, MA 02115 EE.UU.E-Mail matthew_gillman@hms.harvard.edu

Prof. Petra Hüppi

Service du Développement etde la CroissanceDépartement de l’Enfant et de l’AdolescentHôpital des Enfants6, rue Willy DonzéCH-1211 Geneva SuizaE-Mail Petra.Huppi@hcuge.ch

51

Prof. Alan Lucas

Institute of Child Health30 Guildford StreetLondon WC1N 1EHReino UnidoE-Mail a.lucas@ich.ucl.ac.uk

Prof. Maria Makrides

Child Nutrition Research CentreLevel 1, CRBWomen’s and Children’s Hospital72 King William RoadNorth Adelaide, SA 5006AustraliaE-Mail maria.makrides@cywhs.sa.gov.au

Prof. Reynaldo Martorell

Hubert Department of GlobalHealthRollins School of Public HealthEmory University1518 Clifton Road NEAtlanta,GA 30322EE.UU.E-Mail rmart77@sph.emory.edu

Prof. Cynthia L. Ogden

CDC/NCHS3311 Toledo Road, Room 4414Hyattsville, MD 20782EE.UU.E-Mail cao9@CDC.GOV

Dr. Susan Ozanne

Metabolic Research LaboratoriesLevel 4, Institute of MetabolicScienceBox 289, Addenbrooke’s HospitalCambridge, CB2 0QQReino UnidoE-Mail seo10@cam.ac.uk

Prof. Ron G. Rosenfeld

Department of Cell andDevelopmental BiologyOregon Health and ScienceUniversityPortland, OR258 Valley StreetLos Altos, CA 94022EE.UU.E-Mail ron.rosenfeld@lpfch.org

Dr. Atul Singhal

MRC Childhood NutritionResearch CentreInstitute of Child Health30 Guildford StreetLondon WC1N 1EH Reino UnidoE-Mail a.singhal@ich.ucl.ac.uk

Prof. Stef van Buuren

Department of StatisticsTNO Quality of LifePO Box 2215NL-2301 CE LeidenHolandaE-Mail stef.vanbuuren@tno.nl

Prof. Ekhard E. Ziegler

Department of PediatricsUniversity of IowaA136 MTF2501 Crosspark RoadIowa City, IA 52242EE.UU.E-Mail ekhard-ziegler@uiowa.edu