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Dr. Luis M. Zetina ToacheOncomedica. MultimedicaGuatemala. C.A
CANCER DE COLONavanzado
Historia, Actualidad y futuro
PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD
% DEL TOTAL DE MUERTES
US data/Adapted from Cancer Journal for Clinicians, 1994.
33.5%
Enf. C
ardi
ovas
cula
r
Accid
ente
s
Enf.
Cereb
rova
scul
ar
Cánce
r
23.5%
6.7%4.3% 4.0% 3.7%
2.2% 1.4% 1.2% 1.2%1.2%Dia
bete
s
ENf,. O
bstru
ctiva
crón
ica p
ulm
onar
Neum
onía
e
Influ
enza
Suicid
ioCirr
osis
hepá
tica
HIV
Homici
dio
El reto del cancer de ColonPROBLEMA DE SALUD PUBLICA
1 millon de Nuevos Casos
Contabiliza ~ 500,000 muertes anualmente
Cerca de 25% se presenta con enfermedad metastática
40 – 50% de nuevos pacientes eventualmente desarrollan enfermedad metastática
5-años de sobrevida en pacientes con enfermedad metastatica es ~ 3%
Ferlay et al GLOBOCAN 2002:
Pulmon16%
Mama
14%
Colon/Recto14%
Riñon 3%
Gastrico6%Other
5%GI7%
Vejiga5%
CyC6%
Gyn Repro
8%
Hemato
8%
Prostata/testis
9%
INCIDENCIA DE CANCER COLON/RECTO
INCIDENCIAHOMBRES
INCIDENCIA DE CANCER DE COLON/RECTO
INCIDENCIAEN MUJERES
Incidencia en C.A ( tasa por 100,000)
MLA
55 a. Fem. Quimico FarmaceticaADENOCARCINOMA Colono rectalDIC 12; 2004
TACEnero 22; 2005
TRATAMIENTOXELOX + BEVACIZUMAB
(16966)
JUL 9; 2005PATOLOGIANEGATIVA
JUL 9; 2005PATOLOGIA NEG
TAC
AG 22, 2005
TRATAMIENTOXELOX + BEVACIZUMAB
JUN 05; 2006PROGESION HEPATICA
MLA
TRATAMIENTO CETUXIMAB + IFL
METASTASECTOMIA
MLAOCT 21, 2006
Metastasectomia Hepatica evaluada practica clinical: BEAT
n=107
n=71
n=33
(n=704) (n=349) (n=230)
15.2
20.3
14.3
n=85
12.1
n=54
15.5
n=27
11.7
25
20
15
10
5
0
Paci
ente
s (%
)
Metastasectomia Hepatica sin enfermedad residual (R0)
Metastasectomia Hepatica
Bevacizumab + QTx (all)
Bevacizumab + QTx
incluyendo oxaliplatin
Bevacizumab + QTx
incluyendo irinotecan
Cassidy, et al. ASCO 2008 (oral)
Bevacizumab mas Quimioterapia metastasectomia : SVG estudio BEAT
Cassidy, et al. ASCO 2008 (poster)
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Pro
babili
dad e
stim
ada
0 5 10 15 20 25 30Meses
Metastasectomia hepatica y R0 reseccion (n=114)Metastasectomia hepatica sin reseccion R0 (n=145)No Metastasectomia hepatica (n=1,791)
p<0.001
47%
89%
86%
Evolucion……..
Nueva progresión hepática Noviembre 2006
Elevación de CEA a 1230 ui/ml Combinación: AVASTIN + ERBITUX + CPT-11 Respuesta parcial por 2 meses
Fallece enero 2007 Sobrevida : 25 meses
COMO HEMOS
LLEGADO A
TODOS ESTO ????
QT ha mejorado sobrevida en CCRm Se necesita hacer mas…….
Sobrevida Global media
35
30
25
20
15
10
5
0
Mes
es
1980 1985 1990 1995 2000
5-FUBSC
IrinotecanXelodaOxaliplatino
LCV
metastatico
Sobrevida global media
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE COLON AVANZADO
SO
BR
EV
IDA
M
ES
ES
MEJOR CUIDADO DE SOPORTE
CetuximabBevacizumab Panitumumab
meta
static
o
Quimioterapia en CCRm. aumenta sobrevida mas que Mejor cuidado de soporte
Sheltinhauser BJM, 1306, 752, 1993
5 FU VRS BSC
6 a 12 meses
QT en Cancer de Colon Metastático(tratamiento)
Tasa de respuesta (%)
p value
Sobrevida global (meses)
p value
5-FU vs 5-FU/LV
11 vs 231 <0.0000001 7.7–11.0 vs 11.5–12.01,2 0.05–0.57
Bolus 5-FU/LV vs infusional 5-FU/LV
7–14 vs 17–333–5 <0.001–0.0004 11.1–13.0 vs 10.3–14.03–5 0.067–0.724
Bolus 5-FU/LV: mensual vrs semanal
35 vs 316 NS 9.3 vs 10.7 NS
1Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. J Clin Oncol 1992;10:896–9032Poon MA et al. J Clin Oncol 1989;7:1407–18; 3de Gramont A et al. J Clin Oncol 1997;15:808–15
4Köhne CH et al. J Clin Oncol 2003;21:3721–28; 5Lokich J et al. J Clin Oncol 1989;7:425–326Buroker T et al. J Clin Oncol 1994;12:14–20
COMBINACIONES CON IRINOTECAN (CPT-11)
PRIMERA LINEA EN CANCER DE COLON METASTATICO vrs 5FU/LCV
US
Europa
COMBINACIONES CON OXALIPLATINO EN PRIMERA LINEA CANCER DE COLON
METASTATICO vrs 5FU/LCV
EUROPA
US
Estudios con capecitabine y oxaliplatinoCáncer de colon avanzado vrs 5FU infusional
SVLPMESES
SOBREVIDA GLOBAL(MESES)
FOLFOX versus LV5FU2: Efectos adversos grado 3/4
†
*12% Grado 4†No reportada
Neutro
penia
Trom
bo-
cito
penia
Diarre
a
Vomito
s
Neuro
patia
(sen
soria
l)
Nause
a
Reacc
ion
aler
gica
Neutro
penia
Febril
FOLFOX4 (n=1 108)LV5FU2 (n=1 111)
Pacientes (%)
*
André T et al. N Engl J Med 2004;350:2343–51
45
40
15
10
5
0
IROXIrinotecan 200 mg/m2 dia 1 c/3semOxaliplatin 85 mg/m2 dia 1 c/3sem
(n = 264)
IFLIrinotecan 125 mg/m2/sem 4sem.
c/6sem5-FU 500 mg/m2/sem 4sem. c/6sem
LV 20 mg/m2/sem 4sem. c/6sem(n = 264)FOLFOX4
Oxaliplatino 85 mg/m2 dia 1. c/2sem5-FU 400 bolus/600 IC mg/m2
dias 1 y 2 c/2semLV 200 mg/m2 dias 1 y 2 C/2sem
(n = 267)
N9741: IFL vrs FOLFOX4 vrs IROX
Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.
Ptes con CCRm sin Tx.
previo
(N = 795)
Años
IFL (media: 15.0 meses)FOLFOX4 (media: 19.5 meses)IROX (media: 17.4 meses)
0
20
40
60
80
100
0 1 2
FOLFOX4 vs IFL (P = .0001; HR: 0.66) IROX vs IFL (P = .04)
N9741: Sobrevida Global
Goldberg RM, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004;22(1):23-30. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.
Pacie
nte
s v
ivos (
%)
Conclusion: NO ventaja de SV al iniciar FOLFIRI o FOLFOX6
Median SVG (Meses)10 20 30 40 50
0.25
0.50
0.75
1.00
Pro
bab
ilid
ad
FOLFIRI/FOLFOX6FOLFOX6/FOLFIRI
P = .99
FOLFIRI con FOLFOX6 trial Secuencial CCR Avanzado: Sobrevida
Tournigand C, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22(2):229-37. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
00
FOLFIRI Alterno vrs Continuo en Colorectal Cancer avanzado
Labianca R, et al. ASCO 2006. Abstract 3505.
aFOLFIRI no inferior a cFOLFIRI en terminos de SLP y SVG – Media de Seguimiento: 30 meses
Results, mos
A-FOLFIRI C-FOLFIRI HR (5% CI)
Median SLP
6.2 6.51.01 (0.78-
1.27)
Median SVG
16.9 17.61.03 (0.78-
1.35)
OPTIMOX: Diseño
Ptes con CCR metastatico
(N = 202)
Maindrault-Goebel F, et al. ASCO 2006. Abstract 3504.
hasta progresionOPTIMOX1 (n = 100)
OPTIMOX2 (n = 102)
Iniciado antes de que progresion tumoral alcance mediadas
iniciales de baseline
Intervalo libre de
quimioterapia*
mFOLFOX76 ciclos
s5-FU/LV2mFOLFOX7
6 cycles
mFOLFOX76 ciclos
mFOLFOX76 cycles
End point Primario:
duration de control enfermedad (DDC)
*Duracion media: 20 sem
OPTIMOX2: DDC and PFS
Ninguna diferencia observada en control de duracion de la enfermedad entre brazos del estudio
Mayor SLP media para OPTIMOX 1
Maindrault-Goebel F, et al. ASCO 2006. Abstract 3504.
Resultados, meses OPTIMOX1 OPTIMOX2 P
Duracion control de Enf. 12.9 11.7 .41
Median SLP 8.7 6.9 .009
Acceso a Quimioterapia mejora Sobrevida
Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:9441-9442.
22
20
18
16
14
12
Med
ia O
S (
Meses)
0 20 40 60 80
Pacientes con 3 Drogas (%)
LV5FU2
Bolus 5-FU/LV
Infusional 5-FU/LV+ irinotecanInfusional 5-FU/LV+ oxaliplatinBolus 5-FU/LV+ irinotecan
Irinotecan+ oxaliplatin
Terapia Primera linea
ANALISIS MULTIVARIADOEFECTO EN SVG
p
Doblete 1era linea
0.69
Tres drogas 0.005
P: 0.0001
Preguntas sobre Quimioterapia:
Cual escoger para maximizar eficacia?
Cual escoger para minimizar toxicidad?
Terapia combinada vrs secuencial? Maintenimiento vrs intensificaciones?
Adapted from Hanahan and Weinberg. Cell. 2000;100:57.
Evitarapoptosis
Auto suficiencia en señales de crecimiento
Invasion tisular y metastasis
Ilimitado potencial de replicacion
Angiogenesis sostenida
Insensibilidad a bloqueo de señales
de crecimiento
Cancer
Caracteristicas del cancer
“Uno esta casi forzado a
la conclusion que debe haber, asociado con el tumor en desarrollo, algun factor estimulante del
crecimiento tumoral”.
Ide G, et al. Am J Roentgenol 1939;42:891–9
ANGIOGENESIS: NO ES UN CONCEPTO NUEVO
Judah Folkman 1933-2008Hipotesis de Folkman 1971
En ausencia de vascularizacion, los tumores solidos permanecen
quiescentes y de 2–3mm3 de tamaño, limitado por incapacidad para adquirir nutrientes y oxigeno difundido de los
vasos sanguiineos al tumor
Late1800s
1927 1939 1945 1968 1971
Folkman. NEJM 1971
El cambio angiogenico es la clave para el crecimiento tumoral y las
metastasis
100 µm
Cambio
Angiogenico
Tumor pequeño• No vascular• “Quiescente”
Tumor Grande• Vascular• Potencial Metastatico
Hicklin and Ellis. J Clin Oncol. 2005;23:1011.
Historia del estudio de la angiogénesis
J. Folkman K. Thomas y F. Esch N. Ferrara
1979 1985 1989
Reporta el éxito en el Descubren dos potentes Purifica , secuencia cultivo de células factores angiogénicos, los clona, VEGFendoteliales e inicia el cuales purifican y secuencíanestudio del proceso deangiogénesis.
Angiogenesis y VEGF en Cancer
La formacion de nuevos vasos sanguineos son esenciales para el crecimiento tumoral y la diseminacion metastatica
El mayor factor PRO angiogenico: VEGF Aumento en la expresion de VEGF asociada con avance en
etapa tumoral y peor pronostico 3 agentes anti-VEGF aprobados para el tratamiento del
cancer– Bevacizumab (colorectal, mama y pulmon )– Sorafenib (renal)– Sunitinib (renal, GIST)
Dvorak. J Clin Oncol. 2002;20:4368; Hicklin and Ellis. J Clin Oncol. 2005;23:1011.At: http://clinicaltrials.gov. Accessed September 17, 2006.
Avastin se une VEGF: Mediador clave de Angiogenesis
Se une y activa al receptor VEGF 3
PP
PP
ANGIOGENESIS
ProliferacionSobrevida
Migracion
Activa a celulas endoteliales3
VEGF
1. Avastin™ (bevacizumab) PI. December 2004.2. Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.3. Ferrara et al. Nat Med. 2003;9:669.
AVASTINBevazucimab
AP IgG, monoclonal recombinante humanizado
93% humano, 7% murine
Reconoce todas las isoformas VEGF2
Vida Media ~20 dias(range, 11-50 dias)1
No toxicidad obvia additivacon QT
Efecto secundario: Sangrado
Señal predominante y mas potente proangiogenica3
Jain. Nat Med 2001; Willett, et al. Nat Med 2004; Wildiers, et al. Br J Cancer 2003
Anti-VEGF
ReduceIFP y MVDAumenta aporte de
drogas
Aps Anti-VEGF ‘normaliza’ la vasculatura tumoral
15mmHg
5mmHg
0–1mmHg
10mmHg
2mmHg
0–1mmHg
Jain 1988, 1990
• Aps Anti-VEGF sugieren un aumento en captacion de QT y tincion fluorescente in adenocarcinoma xenografico
Placebo
Anti-VEGF mAb
*P<0.09 vs placebo. **P<0.05 vs placebo.
H33342 (100 ng/g)
Irinotecan (µg/g)
20
15
10
5
0
*
*
*
Aumento en Captacion de QT en modelos xenograficos
Intr
atu
mora
l C
once
ntr
ati
on
Wildiers. Br J Cancer. 2003;88:1979.
0
1
2
3
4
5
Densi
dad d
e v
aso
gra
nde
(num
ero
/mm
2)
Bevacizumab ha tenido un rigoroso programa de desarrollo clinico en CCRm
Estudio nombre/numero Esquema Linea Fase
AVF2107g Bevacizumab + IFL First III
AVF0780g Bevacizumab + 5-FU/LV First II
AVF2192g Bevacizumab + 5-FU/LV First II
AVF2107g (third arm) Bevacizumab + 5-FU/LV First III
TREE-2 Bevacizumab + mFOLFOX6/bFOL/XELOX
First II
NO16966 Bevacizumab + FOLFOX4/XELOX First III
E3200 Bevacizumab + FOLFOX4 Second III
AVIRI Bevacizumab + FOLFIRI First IV
BICC-C Bevacizumab + FOLFIRI First II
BRiTE and BEAT Bevacizumab + CTx Registro Observacional
Avastin en combinacion con QT basada en 5FU esta indicada en 1era y 2da. linea
AVF2107Avastin+ IFL
AVF2192Avastin
+ 5-FU/LV
E3200Avastin
+ FOLFOX-4
Indicacion Primera Linea Primera Linea Segunda Linea
SLP 10.6 vs 6.2 (p<0.001)
8.8 vs 5.6 (p≤0.0001)
7.3 vs 4.7 (p<0.0001)
SVG 20.3 vs 15.6 (p<0.001)
17.9 vs 14.6 (p=0.008)
12.9 vs 10.8 (p=0.0011)
1Hurwitz, et al. NEJM 20042Kabbinavar, et al. JCO 2005
3Giantonio, et al. JCO 2007
Beneficio Comprobado con Avastin e QT a base de Irinotecan en practica diaria
8.5
11.2
11.7
FOLFIRI solo1
Avastin + FOLFIRI (BICC-C)2
Avastin + FOLFIRI (BEAT)8
Avastin + FOLFIRI (BRiTE)7
Avastin + FOLFIRI (PACCE)3
1. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. ASCO GI 2008
4. Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 7. Kozloff, et al. ASCO GI 2007; 8. Berry, et al. ASCO
2008
Pra
cti
ca
dia
ria*
Fase I
I–IV
en
sayos c
lin
ical
(n=109)
(n=209)
(n=115)
11.1
12.5
Avastin + FOLFIRI (AVIRI)4
Avastin + FOLFIRI (MD Anderson)5
(n=209)
(n=43)
Avastin + XELIRI (AIO 0604)6(n=120) 12.1
0 2 4 6 8 10 12 14
10 meses
SLP media ( meses )
10.9(n=280)
(n=503) 11.6
10 months
Beneficios de bevacizumab con QT basada en Oxaliplatino
XELOX/FOLFOX4 solo (NO16966)1
Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4(NO16966)1
Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4‘on treatment’* (NO16966)1
Bevacizumab + FOLFOX (BRiTE)3
Bevacizumab + FOLFOX (BEAT)4
Bevacizumab + XELOX (BEAT)4
Bevacizumab + XELOX (BRiTE)3
Bevacizumab + oxaliplatin (PACCE)2
Est
udio
s C
linic
os
Fase
III
Regis
trro
s†
9.4
11.1
8.0
10.4
10.0
11.3
11.2
10.8
(n=699)
(n=699)
(n=699)
(n=410)
(n=1092)
(n=346)
(n=552)
(n=94)
0 2 4 6 8 10 12
Mediana SLP (meses)
1Saltz et al. JCO 2008; 2Hecht et al. ASCO GI 2008 (poster)3Kozloff et al. ASCO GI 2007 (poster); 4Berry et al. ASCO 2008 (poster)
Ensayo Fase II de 5-FU/LV ± Bevacizumab en 1era. linea CCRm
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol. 2003;21:60-65.UCLA
*Parametro 5-FU/LV
(n = 36)
5-FU/LV + Bevacizumab
5 mg/kg(n = 35)
10 mg/kg(n = 33)
Respuesta Confirmada Respuesta%
17 40* 24
TPro Media , meses 5.2 9.0† 7.2
SV Media, meses 13.8 21.5 16.1
*P =.029 compared with control.†P = .005 compared with control.
IFL
bolus 5-FU 500mg/m2
leucovorin 20mg/m2
irinotecan 125mg/m2
dado 4/6 semanas
SI bevacizumab
despues de progresion
Pueden recibir bevacizumab
despues de progresion
NO bevacizumab
despues de progresion
5-FU/LV
bolus 5-FU 500mg/m2
leucovorin 500mg/m2
Dado 6/8 semanas
Bevacizumab
5mg/kg cada 2 semanas
CCRm sin TX. previo
Bolus IFL + placebo(n=412)
Bolus IFL + bevacizumab (n=403)
5-FU/LV + bevacizumab
(n=110)X
Endopint Primario: sobrevida: FASE III.
AVF2107
Irinotecan/5-FU/LV + BevacizumabPrimera linea
Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342.
HR: 0.66; P < .001
SV
G (
%)
Meses0 10 20 30 40
IFL/bevacizumab (n = 402) IFL/placebo (n = 411) 20.315.6
10.6
100
80
60
40
20
00 10 20 30
SLP
(%
)
Meses
6.2
HR: 0.54; P < .001
100
80
60
40
20
0
Copyright © 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
34%SVG
46%SLP
ESTUDIO FASE III : BEVACIZUMAB EN CCRm
RESULTADOS DE SEGURIDAD
Efecto adversoSANGRADO GRADO 3/4
TROMBOEMBOLISMO
PROTEINURIA GRADO 3
HIPERTENSION GRADO 3
PERFORACION GASTRO INTESTINAL
Hurwitz et al , N Eng J Med 2004
Arm CBevacizumab
(n = 243)
Arm AFOLFOX4 + Bevacizumab
(n = 286)
Arm BFOLFOX4(n = 291)
Patients con Tx. Previo
CCRC m
(N = 820)
FOLFOXOxaliplatin 85 mg/m2 Day 1 q2w5-FU 400 bolus/600 mg/m2 IV Days 1 and 2 q2wLV 200 mg/m2 Days 1 and 2 q2wBevacizumab10 mg/kg Day 1 q2w
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1539-1544.
Estratificado por ECOG performance score 0 vs 1, 2;
Tx. previous
E3200: Diseño del estudio
VivosMuertos Media, mesesTotalA: FOLFOX4 + Bevacizumab 286 254 32 12.9B: FOLFOX4 291 264 27 10.8
C: Bevacizumab 243 219 24 10.2
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007; 25:1539-1544.
HR: 0.75
A vs B: P = .0011
SG (Meses)
Pro
bab
ilid
ad
0
0.2
0
0.4
0.6
0.8
1.0
6 12 18 24 30 36
E3200: Sobrevida Global
Giantonio BJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200.
Falta de eficacia
Superior Sobrevida global con agregar Avastin al FOLFOX4 (ECOG 3200)
Eastern Cooperative Oncology Group. Proc ASCO 2005 GI Cancers Symposium 2005 (Abst 169a)
FOLFOX4 + Avastin 10mg/kg
FOLFOX4
Hazard ratio = 0.74p=0.0024
10.7 12.5
Probabilidad Estimada
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20Months
HipertensionNeuropatia sensorialPerforaciones 1.1%
E3200RESULTADOS DE EFICACIA
SVG (MESES)
SLP
(MESES)
TR (%)
XELOX(Xeloda 1000 mg/m² b.i.d.)
mFOLFOX6
XELOX + Avastin 7.5 mg/kg
(Xeloda 850 mg/m² b.i.d.)
mFOLFOX6 + Avastin (5 mg/kg)
mFLOX + Avastin (5 mg/kg)
RANDOMISATION
RANDOMISATION
mFLOX
TREE-2 Study: Avastin + FOLFOX en 1era-linea
TREE 1 TREE 2
Hochster et al, ASCO 2006
TREE 1 TREE 2*
5 6
810
89
Estudio TREE : Eficacia
*Con bevacizumab.
0
10
20
30
40
50
60
Tasa Respuesta Global
Pac
ien
ts (
%)
Mes
es
TREE 1 TREE 2*
17
22
43
48
41
53
TREE 1 TREE 2*
1719
27
20
26
35
CapeOx mFlox mFOLFOX
Hochster HS, et al. ASCO 2006. Abstract 3510.
TP Media SGM Median
0
5
10
15
20
25
30
TREE: Resumen de seguridad y Tolerabilidad
Pocos eventos relacionados a TX en brazo bFOL vrs CapeOx o FOLFOX durante primeros 12 sem de TX
Aumento hipertension con adiccion de bevacizumab Tolerabilidad de CapeOx mejoro con reducción de dosis
de capecitabine en TREE 2 Hochster HS, et al. ASCO 2006. Abstract 3510.
Eventos relacionados a Tratamiento
FOLFOX, % (95% CI)
bFOL, % (95%
CI)
CapeOx, % (95% CI)
TREE 159 (44-73)
n = 4936 (23-51)
n = 5067 (52-80)
n = 48
TREE 2 59 (47-71)n = 71
51 (39-64)n = 70
56 (43-67)n = 72
NO 16966 : Explorando optiones de Avastin y oxaliplatin, estudio randomizado Fase III
Inicial 2-brazos estudio Abierto
(n=1000)
Enmienda de Protocolo 2x2 placebo -controlado diseñado despues de datos
de Avastin en estudios Fase III (n=1400)
RecluitamientoJunio 2003 – May
2004
XELOX +placebo (n=350)
FOLFOX4 + placebo (n=351)
XELOX + Avastin (n=350)
FOLFOX4 + Avastin (n=349)
XELOX (n=317)
FOLFOX4 (n=317)
RecluitamientoFeb 2004 – Feb 2005
Cassidy et al, J Clin Oncol 2008Saltz et al, J Clin Oncol 2008
Estudio fase III FOLFOX4 o XELOX ± Bevacizumab en 1era-Linea CCRm (NO16966): SVG
HR=0.89 (97.5% CI 0.76–
1.03)
p=0.0769
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Meses
%so
bre
vid
a
0 6 12 18 24 30 36
19.9 21.3
Saltz et al. ASCO, 2007. Abstract 4028.
FOLFOX + placebo/XELOX + placebo N=701; 455 eventsFOLFOX + bevacizumab/XELOX + bevacizumab N=699; 420 events
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
7.9 10.4
XELOX/FOLFOX4 + Avastin 264 eventos XELOX/FOLFOX4 + placebo 368 eventos
HR=0.63 (97.5% CI: 0.52–0.75)p<0.0001
SLP en pacientes en tratamiento Fuertemente apoya superioridad de
Avastin
Pro
babili
dad
Est
imada
Meses
Adapted from Saltz et al, ASCO 2007 (poster)*Endpoint Predefinido : SLP en tratamiento
37%
Avastin mas XELOX o XELIRI (AIO 0604): eficacia comparable
Similar incidence of grade 3/4 adverse events of special interest to bevacizumab
Dose reduction of XELIRI appears to improves tolerability without compromising efficacy
Eficacia
Bevacizumab + XELOX(n=127)
Bevacizumab + XELIRI (n=120)
SVG Median (meses) 26.7 NA p=0.55
SLP media (meses) 10.4 12.1 p=0.27
ORR (%) 53 55
Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (oral)
XELOX = oxaliplatin 130mg/m2 and capecitabine 1,000mg/m2 b.i.d days 1–14XELIRI = irinotecan 200mg/m2 and capecitabine 800mg/m2 b.i.d days 1–14
±0
1. Hurwitz et al. NEJM 2004; 2. Saltz et al. ASCO GI 2007; 3. Saltz et al. J Clin Oncol 2008
Treatmentduration
PFS
Meses
+4.4
0 2 4 6 8 10 12
PlaceboAvastin
PlaceboAvastin
Meses
NO
16
966
2,3
Treatmentduration
PFS +1.4
0 2 4 6 8 10 12
PlaceboAvastin
PlaceboAvastin
Para tratamiento con Avastin antes de progresion impacta en SLP cuando es administrado con oxaliplatin
10.66.2
9.4
8.0
AV
F2107g
1
Mancuso, et al. JCI 2006
Efectos de bloqueo de VEGF : inhibicion de crecimiento de vasos nuevos y re crecimiento de vasos al omitir bevacizumab
Estudio Comunitario: Evaluar Tx de Avastin post-progression
BRiTETotal n=1,953 1,445 pacientes con 1era PRO 932 muertes (reportadas 21 Enero 2007, corte datos Media Seguimiento= 19.6 meses
No tratamiento (n=253)
Avastinpost-PRO (n=642)
Pacientes sin Tx., CCRm no resecable
(n=1,953)
No Avastin post-PRO (n=531)
Primera progresion (n=1,445)
Grothey, et al. ASCO 2007 (poster)
Avastin aumenta SG despues de 1era progresion (time from first PD to death)*
Grothey, et al. ASCO 2007 (poster)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 10 15 20 25
Pro
babili
dad
Est
imada
3.6 9.5 19.2
*No-randomised TRIAL observacional
TX . Post-progresionNo tratamiento (n=253)No Avastin pos-PRO (n=531)Avastin post-PRO (n=642)AVASTIN Post-progresion
HR=0.48 (95% CI: 0.41–0.57) p<0.001
Months
Combinacion de Avastin con QT resulta en beneficio clinico consistente
SVG(meses
)
1Hurwitz et al. N Engl J Med 2004;350:2335-42; 2Kabbinavar et al. J Clin Oncol 2003;21:60-5;
3Kabbinavar et al. J Clin Oncol 2005. In press; 4Mass et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl): abs 3616; 5TBC
• Segunda linea
30%56%
29%23%
17%
25
20
15
10
5
0IFL1 5-FU/LV2 5-FU/LV3 5-FU/LV4 FOLFOX5*
Bloqueo de vias EGFR : mutacion K-Ras
Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007
Mutacion B-Raf :• CRC (10%)• Melanoma (70%)• Ca. Papilar Tiroides (50%)
Mutacion K-Ras :• CRC (30–50%)• Ca. Pancreatic (90%)• Ca. Papilar tiroides (60%)• NSCLC (30%)
EGFR sobreexpresion:• CCR (27–77%)• Ca.Pancreas (30–50%)• Ca. Pulmon (40–80%)• NSCLC (14–91%)
Mutacion EGFR • NSCLC (10%)• Glioblastoma (20%)
MAPK
MEK
B-Raf*
K-Ras*
TGF-α
Grb2
Sos
*Mutado en Cancer humanoNSCLC = non-small cell lung cancerTGF = transforming growth factor
EGFR*
Estudio BOND-1
CRYSTAL: Respuesta de acuerdo con status K ras
Based on Kaplan-Meier estimates
59
43
70
60
50
40
30
20
10
0
Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI
Tasa d
e r
esp
uesta
(%
)
Van Cutsem, et al. ASCO 2008
Wild-type Mutant
p=0.0025Odds ratio = 1.91
p=0.46Odds ratio = 0.80
3640
70
60
50
40
30
20
10
0Resp
on
se r
ate
(%
)
OPUS: SLP de acuerdo con status K-Ras
PFS – K-Ras mutant PFS – K-Ras wild-type
Progression-free time (months)
Kap
lan
-Meie
r esti
mate
0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
Cetuximab + FOLFOXFOLFOX
Cetuximab + FOLFOXFOLFOX
K-Ras mutant: HR=1.83; p=0.0192 Cetuximab + FOLFOX: 5.5 monthsFOLFOX: 8.6 months
Kap
lan
-Meie
r esti
mate
Progression-free time (months)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
K-Ras wild-type: HR=0.57; p=0.016 Cetuximab + FOLFOX: 7.7 monthsFOLFOX: 7.2 months
Bokemeyer, et al. ASCO 2008
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 10 15 20 25Months
PFS
esti
mate
HR=0.41(95% CI: 0.24–0.71)
5.5 9.3
p=0.0008
K-Ras mutant (n=78, 34/44)
IFL + Avastin IFL + placebo
•Avastin demuestra beneficio en SLP independiente de K-Ras
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 10 15 20 25Meses
SLP
esti
mad
a
7.4 13.5
HR=0.44(95% CI: 0.29–0.67)p=0.0001
K-Ras wild-type (n=152, 67/85)
IFL + Avastin IFL + placebo
Hurwitz et al, WCGC 2008
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 5 10 15 20 Meses
5.5 9.3 7.4 13.5
Avastin demuestra beneficio en SLPindependientemente de status de mutacion
K-Ras mutation
Genentech, data on file
HR=0.44(95% CI: 0.29–0.67)
HR=0.41(95% CI: 0.24–
0.71)
K-Ras mutante (n=78, 34/44)
K-Ras wild-type (n=152, 67/85)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 5 10 15 20 25 Meses
IFL + Avastin IFL + placebo
p=0.008 p=0.0001
Pro
porc
ion lib
re d
e p
rogre
sion
Pro
port
ion p
rogre
ssio
n-f
ree
Avastin plus XELOX ± cetuximab (CAIRO-2): resumen eficacia
Median PFS significantly greater in control arm in patients with K-Ras mutation status (12.5 vs 8.6 months, p=0.043), but not K-Ras wild-type (10.7 vs 10.5 months, p=0.10)
Significantly greater all grade 3/4 events (72% vs 82%, p=0.0013), including acneiform skin reactions (0.5% vs 25%, p<0.001) in cetuximab arm
EficaciaXELOX + bevacizumab
(n=127)
XELOX + bevacizumab + cetuximab
(n=120)
SLP Media (meses) 10.7 9.6 p=0.018
SVG media (meses) 20.4 20.3 p=0.21
ORR (%) 44 44 p=0.88
DCR (%) 83 81 p=0.39
Punt, et al. ASCO 2008 (oral)
CAIRO-2: Agregar cetuximab Avastin plus QT – SLP acuerdo a K-Ras
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0PFS
esti
mate
0 6 12 18 24 30
Months
XELOX + Avastin (n=103): 12.5 monthsXELOX + Avastin + cetuximab (n=93): 8.6 monthsp=0.043
K-Ras mutant
XELOX + Avastin (n=152): 10.7 monthsXELOX + Avastin + cetuximab (n=153): 10.5 monthsp=0.10
K-Ras wild-type
Punt, et al. ASCO 2008
Guias de tratamiento: Cancer colon Recto
Guias NCCN Bevacizumab + FOLFOX/XELOX
CCRm sin Tx. previo
Bevacizumab + FOLFIRI
Bevacizumab + infusional 5-FU/LV
Xeloda ± bevacizumab
Infusional 5-FU/LV ± bevacizumab
Pacientes puedan tolerar TX. intensivo
Patientes No puedan tolerar Tx intensivo
CCRmSin Tx. Previo
Bevacizumab + FOLFOX/XELOX
Xeloda (5-FU/LV) ± bevacizumab
Bevacizumab + FOLFIRI
FOLFIRI
FOLFOX/XELOX
FOLFOX/XELOX
Irinotecan + cetuximab
FOLFIRI
Irinotecan + cetuximab
Primera Progresion
Segunda Progresion
Guias EORTC