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Curso de Tumores y Salvamento de Extremidades Quimioterapia en tumores óseos y tejidos blandos Dr. Carlos Cuervo Lozano Prof. invitado: Dr. José Francisco González Dr. Edgar Alberto Soto Garza RII

Curso de tumores y salvamento de extremidades · 2014. 11. 6. · Platino existe en 2 formas de oxidación: +2 (geometría planar cuadrada) +4 (octaedro) Que determinan la estereoquímica

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Curso de Tumores y Salvamento de Extremidades

Quimioterapia en tumores óseos y tejidos blandos

Dr. Carlos Cuervo Lozano

Prof. invitado: Dr. José Francisco González

Dr. Edgar Alberto Soto Garza RII

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El tratamiento farmacológico de los tumores incluye el uso farmacológico de la algunos de los medicamentos mas desafiantes en la medicina.

Se debe de tener en cuenta el riesgo de toxicidad, optimizar las terapias con perfiles de baja eficacia y ajustar la alta variabilidad entre pacientes al usar quimioterapia.

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Osteosarcoma

66% responde satisfactoriamente a quimioterapia

Lo que ha llevado en una disminución de las metástasis pulmonares, aumento en la sobrevida y disminución de amputaciones

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Al usarse preoperatoriamente se ha observa una disminución de la masa tumoral, asi como necrosis casi completa

Los fármacos más eficaces en el tratamiento del osteosarcoma Metotrexato, doxorrubicina

Cis-diclorodiaminoplatino, ifosfamida

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AGENTES ALQUILANTES

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Descubiertos durante la Segunda Guerra Mundial

Efectos depresores de sistemas linfoide y hematopoyético

Regresión de tumores especialmente linfomas.

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Química y citotoxicidad

Reaccionan con átomos ricos en electrones y forman enlaces covalentes.

Reaccionan con las bases del DNA

Monofuncionales: 1 cadena

Bifuncionales: 2 cadenas

Previniendo la replicación efectiva

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Clases

Mostazas nitrogenadas

Ifosfamida

Aziridinas y epóxidos

Alquilsulfonatos

Nitrosureas

Derivados de Hidrazina y Triazina

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Ifosfamida

Isómero estructural de la ciclofosfamida

Usado en sarcomas y tumores pediatricos

50% oxidación ocurre en lado cloroetil, que produce cloroacetaldehido (nefro y neurotoxicidad).

Margen de seguridad mayor que la ciclofosfamida

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Mecanismos de toxicidad y resistencia

Reacción con moléculas

MN reaccionan con moléculas ricas en electrones para inactivarse.

Glutatión es la principal

glutatión = resistencia

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Sulfoximina butionina es un inhibidor de la gamma-glutalmilcisteína sintetasa, que media la producción del glutatión, por lo que disminuye la cantidad de este en las células.

Inihibidores de la Glutation S-tranferasas, sensibilizan a las células a los agentes alquilantes.

Metalotioneinas = aumentan la resistencia a los agentes alquilante.

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Reparación de DNA: Alquilación O6 La enzima O6-alquilguanina-alquiltranferasa

quita el grupo alquil de la posición O6 de la guanina, y la enzima alquilada es rápidamente degradada.

Igualmente con la lesión 6-cloroetil de la guanina, causando resistencia a las MN.

O6 bencilguanina actúan sobre O6-alquilguanina-alquiltranferasa para quitar el grupo bencil, disminuyendo la resistencia a los agentes alquilantes.

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Resistencia in vivo

Ocurre durante la agregación de células tumorales

No ocurre cuando las células están dispersas

Se asocia con un incremento en el potencial metastásico

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Efectos tóxicos

Hematopoyética Granulocitopenia / Trombocitopenia

Debido a las altas concetraciones de la aldehidodeshidrogenasa en megacariocitos y cels madre

Gastrointestinales Náusea y vómito

Estomatitis

Diarrea

Mucositis

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Toxicidad gonadal Depleción de las cels. germinativas sin lesión de las

Cels de Sertoli Oligo/Azospermia

Disminución de folículos ováricos Amenorrea

Pulmonar Fibrosis/Neumonitis intersticial. Tos no productiva,

cianosis,muerte.

Liberación de cloroetilisocianato, altamente tóxico para el parenquima pulmonar.

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Alopecia

Común con el uso de ciclofosfamida e ifosfamida

Asociado a la producción de un metabolito lipofílico 4-HOCy que afecta al folículo.

Teratogenicidad

Asocia a malformaciones en un 15% si son usados durante el primer trimestre del embarazo

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Carcinogénesis

Asociado a desarrollo de leucemia aguda despues del uso de alquilantes.

Inmunosupresión

Efecto inhibidor en la producción de anticuerpos (ciclofosfamida / melfalán)

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Cisplatino y sus análogos

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Cis – diaminodicloroplatino (II)

Cis – diaminociclobutanedicarboxilato platino (II) Carboplatino

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Utilizados para el tratamiento de tumores sólidos

El perfil de actividad y toxicidad del cisplatino, llevo a la búsqueda de análogos, los cuales son menos tóxicos y más efectivos contra una variedad de tumores, incluyendo aquellos que han desarrollado resistencia al cisplatino.

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Platino existe en 2 formas de oxidación: +2 (geometría planar cuadrada)

+4 (octaedro)

Que determinan la estereoquímica de los ligandos y los grupos que rodean al átomo de platino.

La naturaleza de los ligandos determina la estabilidad del complejo y el rango de sustitución.

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La estereoquímica de los compuestos de platino es critica para su actividad antitumoral; como lo evidencia la mayor eficacia del cis-diaminodicloroplatino (II).

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En soluciones acuosas, los cloruros que dejan los grupos de cisplatino, pueden ser sometidos a sustitución mono o dihidrica, particularmente en concentraciones bajas de cloro (<100mmol) como las que hay intracelularmente.

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Los complejos monohidroxo y dihidroxo son predominantes en ambientes donde hay bajo cloro (núcleo), por lo tanto, son las especies predominantes que reaccionan con el DNA celular.

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Carboplatino

Resulta de la sustitución de los ligandos cloruro del cisplatino, por ciclobutanedicarboxilato, que resulta en una menor nefrotoxicidad, neurotoxicidad, menor náusea y vómito.

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Mecanismo de acción

Formación de complejos con DNA

Reacciona preferentemente con la posición N7 de la guanina y de la adenina, formando una variedad de complejos monofuncionales y bifuncionales.

Inicialmente se forman monocomplejos, que pueden ser intracatenario o enlace cruzado intercatenario.

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Estos monocomplejos impiden ciertos procesos celulares al impedir la separación de las cadenas del DNA, tales como la replicación y la transcripción.

Las células tratadas con platino presentan características parecidas a la apoptosis.

Se ha observado que células proliferantes son más sensibles a estos fármacos que cuando estan en fase de reposo.

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Aunque no se conocen las proteínas involucradas en la inducción de la apoptosis, se piensa que las proteínas HGM son responsables de comunicar la presencia de un daño en el DNA a los compuestos de la vía de la apoptosis e iniciar el proceso.

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Dichos compuestos incluyen las proteínas relacionadas a Rad3 y ATM, las cuales están envueltas en la activación del ciclo celular; que posteriormente activan proteínas relacionadas con la reparación del DNA, supervivencia celular y apoptosis.

En estos se incluyen p53, CHK2, y miembros de la vía de la proteína cinasa mitogeno-activada.

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Mecanismos de resistencia

1. Limita la formación de complejos DNA-platino

Acumulación disminuida e inactivación (glutatión) aumentada del fármaco

2. Evitan muerte celular después de la formación de complejos DNA-platino

Reparación de complejos DNA-platino

Aumento de tolerancia al daño por DNA-Pt

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Rep excisión de nucleótido

Comp. Prot ERCC1/XPF

Pérdida de función de MMR

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Farmacocinética

Cisplatino 90% unión a proteínas

Vida media de 10-30min, 0.7 a 0.8 hrs

Excreción: renal, biliar pequeño porcentaje

Carboplatino 24% unión a proteínas

Vida media variable: 12-98min a 8.2-40hrs

Excreción: Renal

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Fórmula y administración

Cisplatino

En solución clorada previa hidratación con 500cc solución salina por 0.5 a 2hrs.

Cisplatino 200mg/m2

Manitol (12.5 a 25gr) o Furosemida

Dexametasona + antieméticos

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Carboplatino

En infusión venosa rápida por 30min, en solución no clorada

En dosis mayores a 20mg/min/mL, puede ser administrada de manera segura en 200cc dextrosa 5%, en agua por 2 horas.

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Toxicidad

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Metotrexato

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El primer antimetabolito fue la Aminopterina, este análogo antimetabolito se uso en las remisiones de leucemias agudas.

Fue reemplazado por el Metotrexato (4-amino, 10- metil análogo del ac. fólico.

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Esta antifolato tiene actividad antitumoral, principalmente contra tumores sólidos y hematológicos.

Aunque se utiliza en una amplia gama de enfermedades AR, enf. Injertovshuésped, infecciones parasitarias, etc.

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Mecanismo de acción

Inhibidor potente de la dihidrofolato reductasa, la cual mantiene el folato intracelular como tetrhidrofolatos.

Estos compuestos sirven como mediadores para la producción de timidilato, nucleótidos de purina y ciertos aminoácidos.

Este actúa depletando a la célula de folatos reducidos.

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Los efectos citotóxicos estan mediados por el metabolismo a las formas poliglutamato.

Los poliglutamatos de MTX son formados por la enzima folilpoliglutamil sintetasa.

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Mecanismos de resistencia

Diversos mecanismos:

Alteración en el transporte antifolato por el mediador de folato reducido (RFC) o por la proteína receptora de folato humano.

Expresión disminuida de la folilpoliglutamil sintetasa

Expresión incrementada de la enzima gamma –glutamil hidrolasa.

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Farmacología y farmacocinética

Se prefiere la administración intravenosa

Tiene un metabolismo de 3 fases con vida media variables.

La eliminación del MTX es principalmente renal, el 10% excretado por vía biliar.

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El uso de altas dosis de metotrexate es usado en sarcoma osteogénico, leucemia aguda y linfomas de alto grado.

En dosis de 500mg/m2 o mayores

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Toxicidad

Los principales efectos adversos son la mielosupresión y toxicidad gastrointestinal

Mucositis aparece de 3-7 días después de iniciar con el medicamento, precede a la granulocito y trombocitopenia.

Se ha asociado a hepatotoxicidad crónica.

Uso crónico VO asocia en 25% a fibrosis hepática.

Se han observado casos de neurotoxicidad con el uso intratecal del metotrexate.

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Doxorrubicina (Adriamicina)

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Es una antraciclina, medicamentos que derivan de Streptomyces peucetius var. caesius. Inicialmente descubrieron la daunorrubicina, y en 1970 la doxorrubicina un derivado hidroxilado de la daunorrubicina.

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Comúnmente utilizado en el tratamiento de tumores óseos osteogénicos, Ewing, tumores de tejidos blandos, vejiga, mama, estómago, leucemias agudas mielógena y linfoblástica, pulmón, ovario y tiroides.

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Las antraciclinas comparten un anillo aromático rígido, unido por un enlace glucosídico a una amino azúcar (daunosamina).

Son fotosensibles y absorben la luz ultravioleta por lo que deben de protegerse.

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La presencia de una mitad quinona en el la estructura del anillo de antraciclina, este grupo químico puede participar en reacciones de oxidación-reducción que libera compuestos altamente reactivos, los que son responsables de la cardiotoxicidad.

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Mecanismo de acción

Actúan sobre la topoisomerasa IIalfa, inhibiéndola, lo que lleva al acúmulo de DNA en doble cadena o simple, que finalmente se convierte en DNA dañado citotóxico y muerte celular.

También inhiben las helicasas (desdobla las cadenas de DNA) y causa inestabilidad en la topoisomerasas IIalfa.

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Uso clínico y toxicidad

Se administran intravenosos, en bolos rápidos o infusiones a corto plazo

30-75mg/m2 IV cada 3 semanas

La mayor limitante para el uso de altas dosis es su cardiotoxicidad y mielosupresión.

Otros: mucositis, alopecia, náusea, vómito, anorexia, diarrea, pigmentación cutánea.

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Toxicidad cardíaca

Puede ser aguda o crónica

Efectos agudos:

Disminución voltaje de QRS, intervalos QT prolongados, taquicardia sinusal, contracciones ectópicas.

Son reversibles y clínicamente insignificantes

Efectos crónicos:

Disfunción miocárdica

Falla cardíaca congestiva

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Farmacocinética

Volumen de distribución 800mg/m2

Vida media 24-50 hrs

Se une a proteínas en un 75-80%

Gran penetración a tejidos y retención en células nucleadas debido a su unión a DNA y que es lipofílico.

Metabolismo hepático y excreción biliar 80%

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Factores de riesgo:

Inicio temprano de tratamiento

Femenino

Enfermedad cardiaca previa

Quimioterapia combinada