de marzo

Dra. Beatriz Badilla

AntiH=antihistamínico

Antihistamínicos

El tema de los antihistamínicos es un tema muy importante en la consulta farmacéutica.

Actualmente se están caracterizando los antihistamínicos además de otros medicamentos con un modelo en el que ya no se habla de antagonista específico si no de agonista inverso. El receptor transmembrana de histamina tiene una parte activa y

otra inactiva de tal manera que la histamina (el agonista endógeno) se pega por un efecto agonista en el receptor de la parte activa y aquí es donde tenemos la secreción, picazón, etc. El antihistamínico en este caso se pega a la parte inactiva teniendo lo que se llama un efecto de agonista inverso y desplazándose el equilibrio hacia la izquierda (fig. C) y nos permite tener la forma activa en menos cantidad. Recordemos que la histamina tiene actividad constitutiva (siempre la necesitamos) de tal forma que siempre va a haber una parte de los receptores que van a estar en la forma activa (la histamina pegada al receptor) porque la histamina la necesitamos para mediar deferentes procesos. Entonces como definición de antihistamínicos tenemos agonistas inversos que se combinan y estabilizan la parte inactiva del receptor H1. Esta es la estructura general de los antihistamínicos aunque se obtengan de diferentes fuentes. Los antihistamínicos se han clasificado de dos formas: antihistamínicos de primera generación y segunda generación se habla en literatura sobre todo promocional de tercera generación aunque farmacológicamente no hay un sustento teórico para en este momento decir que hay antihistamínicos de 3º generación. La diferencia entre primera y segunda generación es básicamente la farmacocinética. Los de primera generación son lo mas viejitos y presentan efectos secundarios como somnolencia lo cual en algunos casos puede ser útil si por ejemplo se quiere que la persona tome el medicamento, se le quite la picazón y pueda dormir muy bien, entonces bien. Los de segunda supuestamente no llegan a SNC. las casas farmacéuticas dicen que la fexofenadina (Allegra®) desloratadina (Aerius®) la levocetirizina son de tercera generación aunque no tienen un fundamento teórico.

Vale la pena tener también la clasificación química y funcional de los antihistamínicos, los que debemos conocer están subrayados y es importante porque si una persona está utilizando un antihistamínico podría pasarse a otro grupo pensando en que son químicamente diferentes.

La piperazina por excelencia es la hidroxicina que a pesar de ser muy viejo y el que produce más sueño es el más antipruriginoso que hay en el mercado por eso es que la CCSS lo tiene el efecto es sumado ya que si usted tiene mucho sueño probablemente no le den ganas ni de rascarse. De las piperidinas sobre todo aquí es donde tenemos los de segunda generación casi todos son metabolitos de los de primera generación.

Los beneficios de los antihistamínicos H1, este cuadro resume muy bien el papel de los antihistamínicos

En el receptor H1 agonista inverso estaría toda la parte de alergia, rinorrea, la liberación de mediadores, etc. va a esta reducida por el hecho de tener un Anti H1. Además parte del efecto H1 tenemos la acción sobre el receptor, este receptor nuclear que esta tan relacionado con la inflamación va a estar bloqueado, entonces hay un a disminución de procesos antiinflamatorios, diminución de presentación de antígenos, de expresión de células de adhesión, las ICAM, las VCAM, además de interleucinas inflamatorias como la 2, 6 y 8. Este es un efecto que se suma al efecto específico sobre H1. Además tiene un efecto de bloqueador de canales de calcio por lo que disminuye la liberación de mediadores (la entrada de calcio es importante para la degranulación) también habíamos hablado de sustancias que eran ionóforos hacían un canal a la célula y permitían la entrada de calcio (mecanismos indirectos que no se dan por una célula previamente sensibilizada) entonces tenemos antiinflamatorios.

Dos efectos que nos deben quedar claros, la inhibición de los canales de calcio que disminuye la liberación de mediadores y la inhibición de NF-κB que produce una disminución de liberación de células de adición. La histamina libera un montón de mediadores de inflamación, y por tanto mediante un antihistamínico se reduce la inflamación.

En persona alérgicas, por ejemplo los niños que son alérgicos al zacate, se puede dar un antihistamínico como prevención del proceso inflamatorio de la alergia, no es que si es alérgico a los camarones se va a tomar un antihistamínico y luego los va a comer, porque la liberación que hay en células previamente sensibilizadas es muy fuerte y se está jugando el chance, pero si funciona para personas que por ejemplo al comer chocolate o semillas dispara la histamina y les da jaqueca podrían tomar un antihistamínico para reducir este efecto.

El asma es un proceso donde esta relacionada al puro principio la histamina porque después lo que hay son prostaglandinas y leucotrienos, ya la histamina hizo el reguero y se fue.

Propiedades farmacológicas de la histamina sobre musculo liso y sobre permeabilidad capilar

Aquí tenemos bloqueo del efecto vasodilatador bloqueado por H1, un antihistamínico H1 tiene un mínimo efecto broncorelajante porque cuando ya hay una broncoconstricción lo que hay ahí son eicosanoides, leucotrienos, etc., los antihistamínicos sirven como profilaxis d asma pero cuando ya hay crisis asmática ya no son útiles. En la permeabilidad capilar bloqueo del edema, de la comezón y de la triple respuesta de Lewis.

Glándulas exocrinas: bloqueo de las secreciones evocadas por histamina, secreción nasal y lacrimación (a nivel de resfriado), muchos de los medicamentos para el resfriado además de antihistamínicos incluyen pseudoefedrina que veremos mas adelante que son drogas secantes para disminuir secreción nasal. En anafilaxia y alergia hay bloqueo del edema y de la urticaria pero respecto a la vasodilatación el efecto es muy poco. En shock anafiláctico el tratamiento es la epinefrina, la cual se debe administrar de inmediato. La dosis inicial es de 0,3-0,5 mg (0,3- 0,5 mL de una solución 1:1000) SC, y se repite cada 20 minutos, si es necesario (en niños la dosis es de 0.01 mL/Kg). A estas alturas como estudiantes de farmacia debemos tener un botiquín (las cajas que venden en la asociación pueden ser útiles!!!), no se puede

seguir saliendo a los paseos como , creyendo que no va a pasar nada, hay que tener conciencia de que somos profesionales de la salud (¿y el título?), y puede ser que aparezca alguien que necesite ayuda. En el botiquín debemos tener

dexametasona (según Juan), analgésicos fuertes, gasas, vendas, alcohol (mejor en la hielera). La adrenalina se vence rápidamente (como cada 6 meses).

Los usos de los antihistamínicos: debido a los efectos que tienen sobre el sistema nervioso central pueden ser indicados en insomnio, ejemplo Nervessa®, para ansiedad acatisia y se usas para esto porque tiene penetración a nivel de SNC, logran entrar por su alta lipofilicidad, peso molecular pequeño y porque hay en la membrana una glicoproteína P que saca los medicamentos (esta es una de las razones de la resistencia a la quimioterapia), los antihistamínicos de 1 generación no son reconocidos por esta glicoproteína.

Otro efecto secundario de los antihistamínicos es el aumento en el apetito, hay que recordar que la histamina regula sueño-vigilia y el apetito. Lo cual también es bueno o malo dependiendo del caso. Esta es la glicoproteína P que si reconoce los AntiH de 2 grn.

En cuanto a cinética de los de primera generación tenemos vidas medias muy largas, la clorfeniramina tiene 27 horas, la difenhidramina 9 horas, hidroxicina 20 horas; el paciente puede ser que se haga resistente al efecto secundario, sin embargo hay otros

que mas bien son muy sensibles entonces andan muy sedados. Ver inicio de acción y duración de difenhidramina, hidroxicina y clorfeniramina en el cuadro. Cerca de las paradas de buses venden estos medicamentos para la cinetosis, se lo toman cuando se montan al bus y empieza a hacer efecto hasta 2 horas después. Parece que hay contradicción ya que la clorfeniramina se da 3 veces al día a pesar de que tiene una vida media muy larga, pero esta es desde un punto de vista químico y la vida media biológica en realidad no es tan larga. La difenhidramina no es un fármaco que se tome crónicamente, pero hay que hacer reajuste de dosis en caso de que el paciente tenga algún problema hepático. Hay personas que padecen de cinetosis no solo cuando se montan al bus y entonces si toma en forma crónica. la posibilidad de interacciones droga-droga que aunque no son clínicamente significativas si son posibles, entonces

hay que tener precaución otros medicamentos que produzcan sedación como por ejemplo la clonazepam, diazepam, u otro medicamento de SNC podría haber interacción. Siempre hay una goma después del uso de estos antihistamínicos, la asociación de pilotos “americanos” el único antihistamínico que permite es la fexofenadina.

Respecto a los de segunda generación, sus vidas medias son más cortas excepto la desloratadina, la posibilidad de efectos secundarios en este caso es muchísimo menor ya que prácticamente no pasan a SNC, no todos no pasan porque alguna gente reporta sueño con la loratadina y aumento del apetito pero por ejemplo de los que menos pasa es la fexofenadina el inicio de la acción es de generalmente 1 o 2 horas, y la duración del efecto es de 24 horas excepto la acrivastina que es de 8 horas. La fexofenadina (Allegra®) esta en presentaciones de 60, 120 y 180 mg, que se utilizan una vez al día y otras veces hasta 2 al día.

Las dosis deberíamos conocerlas aunque no es el énfasis en farmacología pero debemos saberlo.

Los usos clínicos de los antihistamínicos H1: alergia, insomnio, antieméticos, la histamina tiene una función importante en NF kappa B sin embargo la función la función en el proceso inflamatorio es al inicio, ya después no es tan importante, en un modelo de inflamación con ratas, se le pone en la pata un agente inflamatorio, se va graficando la inflamación versus tiempo, a las 1, 2, 4 y 6 horas, la inflamación en las primeras dos horas lo que vemos es histamina, después de las 2 horas prostaglandinas, estas son las dos fases de este modelo, entonces se pre trata el animal con un antihistamínico y no se ve la primera fase, dependiendo con la sustancia con la que se este trabajando se puede saber el mecanismo de acción según el efecto que tenga en este modelo bifásico.

Relacionados con H1: rinitis estacional, alérgica, rinoconjuntivitis alérgica, alergias nasales, resfrío común, lesiones urticariales y edematosas, urticaria crónica, dermatitis atópica.

Resfrió común: el tratamiento para el resfriado definido por la FDA, son tres piedritas se las hecha en la bolsa del lado derecho (ojo la del lado derecho, seguramente es porque el isómero levo es inactivo!) cada uno de los siguientes tres días toma una piedrita la tira para atrás con los ojos cerrados (que peligroso!)(la doctora ya parece estudiante de Ciencias Sociales), a los tres días ya se le quitó el resfriado (peligroso pero efectivo), porque es un proceso autolimitado, le dura tres días con o sin piedritas (aunque la doctora recalca que las piedritas sí son importantes), entonces todos los antigripales lo que van a hacer es aliviar los síntomas, “lo cual también vale la pena porque usted no va a andar chorreando mocos” (ojo con el tecnicismo). La preocupación aquí es la mezcla de los corticosteroides junto con el diclofenaco para un resfriado, ¿Voltarén® + dexametasona para un resfriado? Los esteroides sirven para todo pero no cura nada, a un paciente en estado terminal que le ponen esteroides en dosis altísimas y se mejora pero no cura nada, pero los efectos secundarios son muy importantes. En la situación en que le duele todo el cuerpo no puede ni moverse pero tiene que hacer un examen de farmacología, y sabe que si se lo reponen es con un tribunal, etc., está justificado, pero hay que tener mucha precaución con los esteroides.

Las otitis, sobre todo en la otitis media que es una enfermedad típica de los niños y más común si están en guarderías se inicia con analgésicos, un antihistamínico y un

descongestionante, si no funciona se recurre a los antibióticos, la sinusitis también. Enfermedades del tracto respiratorio superior suelen ser inducidas por alérgenos, en asma ya hablamos que los antihistamínicos sirven como profilaxis y de la anafilaxia ya hablamos.

Los efectos secundarios de antihistamínicos es por ejemplo el aumento en el apetito, algunos médicos se los dan a pacientes que están en cama para estimularles el apetito, en tratamiento de síndrome parkinsoniano por las reacciones extrapiramidales inducidas por drogas con frecuencia usted va a ver en el psiquiátrico, para los que tienen que hacer el internado ahí que se da el tratamiento antipsicóticos y un antihistamínico para tratar los efectos extrapiramidales.

El grado de estimulación del apetito es variable pero comúnmente se usa en niños, medicamentos como el Postafeno® que es ketotifeno son los que se utilizan con este fin.

Entonces los antihistamínicos se usan en desordenes vestibulares, para cinetosis, vértigo asociado a laberintitis, nausea y vomito sedación preoperatoria, entre otros.

Estos efectos son relacionados con el receptor, recordemos que en el centro del vómito en la zona quimiorreceptora gatillo hay receptores h1 y muscarínicos, estos son los AntiH (los de 1º generación) por excelencia que penetran y por tener ahí los receptores H1 es que tienen función como antieméticos y sobre el aparato vestibular pero principalmente antieméticos (pero muy suaves porque cuando se desencadena el vómito hay un compromiso de un montón de mediadores).

El laberinto es una parte del oído donde se controla el equilibrio, cuando hay laberintitis el paciente es propenso a caídas, pacientes con después infecciones virales muy fuertes (gripes o diarreas por ejemplo), de tres a cuatro días después amanecen mareados.

Como antipruriginoso por excelencia la hidroxicina, como anestésico se ha utilizado la prometazina, por ejemplo el Caladril® tiene calamina y Benadryl® (P.A. difenhidramina) que se puede utilizar tópico.

¿Sería útil mezclar primera generación con segunda generación?

Teniendo en cuenta los tiempos de vida media de los antihistamínicos de 2 generación, que son bastante largos, no sería necesario utilizar los de primera que me mantienen al paciente sedado, a menos que quisiera ese efecto, según explico la doctora se podría dar a un paciente con mucho que tuviera una dermatitis muy pruriginosa un antiH1 de 1 generación la primera noche para que pueda dormir y así damos tiempo a que el de segunda generación llegue a su estado estacionario, ya por llegar a este estado el de 1 generación seria innecesario.

¿H1 más H2 en un problema urticarial?

Sí porque hay receptores H2 en la piel, entonces se obtiene un efecto mediante la acción de ambos receptores.

El efecto antipruriginoso y antihistamínico es equivalente entre los de 1 y 2 generación.

En este estudio se indica que el uso de antiH1 tales como la difenhidramina y la loratadina pueden aumentar la densidad mineral ósea, y el uso de AntiH2 como la ranitidina puede disminuir la densidad mineral ósea cuando la ingesta de calcio y de vitamina D es inadecuada. Se podría pensar que por el cambio de pH en el estómago al utilizar los AntiH2 se puede estar alterando la absorción de calcio.

El manejo farmacológico inicial en caso de anafilaxia, primero epinefrina 1:1000 de 0,5 a 0,3 puede repetirse cada 5 minutos después la difenhidramina que se aplica cuando ya se estabilizó al paciente y se puede repetir cada 4 a 6 horas. La prednisona cuando se estabiliza con volumen (suero) y epinefrina, acordémonos que en un shock anafiláctico el paciente está hipovolémico por una redistribución de los fluidos hacia la piel.

Los antihistamínicos no deben sustituir a la epinefrina en un paciente en shock, el uso de antihistamínicos es controversial y no ha sido aprobado por la FDA, y azelastina y la medaztina producen disgeusia (sabor está alterado).

No hay reportado en la literatura tolerancia a los antihistamínicos, aunque algunos pacientes refieren este problema, lo que si reporta la literatura es tolerancia a los efectos secundarios de los antihistamínicos. Lo que si se reporta es que los pacientes durante los distintos periodos del año son más susceptibles a alergias debido a mayor o menor presencia de alérgenos en el aire (ejemplo el polen de las flores), o que por periodos el paciente presente una mayor producción de histamina sintetasa. También existe la alergia a los antihistamínicos.

Acción residual, importante en los de 1 generación, es lo que el artículo reporta como goma (la gente dice: “pero hoy ya no soy yo”). En estudiantes que tienen que estar alertas siempre hay que tener en cuenta esto para aconsejarles o no este tipo de medicamentos. Se cree que la razón por la que esto ocurre es por la salida lenta de estos fármacos del SNC, recordemos que la bomba no los reconoce.

Inicio y duración también es importante tenerlo en cuenta. Según el artículo Comparative Pharmacology of H1 Antihistamines: Clinical Relevance, un estudio rigurosamente controlado, doble ciego no se ha visto disminución en el efecto de los antihistamínicos administrados por más de dos semanas. Los pacientes con rinitis deben controlar el ambiente en el que viven, tratando de eliminar el alergeno, si no lo hacen es muy difícil controlar el problema.

Efectos secundarios: sedación, aumento de peso, goma. Si logran entender este grafico y el otro igual respecto al uso, ya dominan lo relacionado a AntiH:

Los efectos adversos que presentan estos fármacos depende de la acción que ejerzan sobre diferentes receptores, obviamente por el receptor H1, pero también tienen efecto antimuscarínico (boca seca, retención urinaria y taquicardia sinusal), antagonista alfa-adrenérgico (hipotensión y taquicardia refleja), efecto antiserotoninérgico (aumento del apetito), además efecto sobre la corriente lenta del calcio (fase 2 del potencial de acción del corazón, en donde está la meseta entra calcio, etc) los antihistamínicos puede producir una prolongación del intervalo QT, que es muy importante ya que puede llevar a arritmias.

El astemizol fue un fármaco de segunda generación que apareció y al poco tiempo apareció las terfenadina, el primer caso fue una señora que estaba tomando esteroides, anticonceptivos, se le presentó un problema bronco-pulmonar y el médico le mandó un macrólido y terfenadina, todos estos fármacos utilizan la vía de CYP3A4 entonces la terfenadina se encontraba en concentraciones muy altas y la paciente murió por un problema cardiaco, cuando se llegó hasta 11 casos la FDA reportó y salió del mercado en un montón de países.

Los de primera generación pueden producir:

Los problemas de la función cognitiva se presentan cuando las dosis son toxicas

El efecto cardiaco no solo por el efecto sobre canales, si no también por el efecto antimuscarínico y anti alfa adrenérgico, cuidado entonces con las dosis altas. A dosis normales, hay que tener cuidado con boca seca y pacientes con glaucoma. Los efectos sobre SNC se presentan primero.

Polaquiuria (orinar poquito y muy frecuentemente), los pacientes intoxicados con antiH son tratados como si tuvieran una intoxicación atropínica, de hecho el tratamiento es fisostigmina, y tratamiento de soporte.

La literatura dice que no hay casos reportados de interacciones de macrólidos con antiH que no sean terfenadina y el astemizol, pero aun así es mejor tener precaución.

Las interacciones con depresores como alcohol, con valeriana, fármacos que potencien la actividad QT como amiodarona, fármacos como ketoconazol y eritromicina. El jugo de grapefruit hace que se aumente el efecto de la fexofenadina, y este jugo interacciona con muchos medicamentos.

Precauciones en pacientes con EPOC, glaucoma por los efectos colinérgicos, enmascara la hipoglicemia y la ototoxicidad ya que ambos empiezan generalmente con mareos y si uno está tomando un antihistamínico entonces no se le manifiesta el mareo.

Clasificación de riesgo en embarazo:

Categoría B: Azatadina, Cetiricina, Clorfeniramina, Ciproheptadina, Difenhidramina, Meclizina y Loratadina.

Categoría C: Azelastina, Carbinoxamina, Clemastina, Hidroxicina, Clorpromazina, Astemizole, Prometazina y Fexofenadina.

Obviamente si se debe elegir se selecciona uno de categoría B, no hay categoría A, el único fármaco categoría a en embarazo es la levotiroxina.

En el Hospital México los farmacéuticos estaban muy preocupados porque los médicos estaban prescribiendo antihistamínicos de primera y segunda untos (que son muy caros), se caracterizaron los antihistamínicos que estaban tomando los pacientes, se trabajo en 205 en enero, febrero y marzo, la cantidad de fexofenadina que estaban recetando era mayor que los demás antiH, de las recetas de fexofenadina el 21% estaban asociadas a otro antihistamínico a pesar de que no hay literatura que avale la combinación. La conclusión es que no hay justificación farmacológica para hacer esto.

¿Cuál antiH usar? Depende de las preferencias particulares, de las características del paciente, de los efectos secundarios, etc.

El farmacéutico de comunidad está para padecimientos agudos, si hay un paciente con dermatitis lo mejor es mandarlo al dermatólogo, entonces se le puede dar el tratamiento por una semana, si le funciona bien y si ni al dermatólogo.

Finalmente se habló del tema de comer en clase, así que si quieren traer un combo 3 de Mc Donalds a la clase recojan la basura, y si quieren subir los pies al sillón vayan a la casa de Parra porque a la doctora no le gusta que lo hagamos en la facultad. ¡Por fin terminé!