Deficiencia en purina nuclesido fosforilasa (PNP).La deficiencia
en PNP (E.C. 2.4.2.1), enzima, tambin, de la degradacin de purinas
que cataliza la rotura de distintos nuclesidos a sus
correspondientes bases, se asocia con disminucin en el nmero de
clulas T (inmunidad celular) con pocos efectos sobre los linfocitos
B (inmunidad humoral). Los niveles de inmunoglobulinas sricas son
normales o casi normales.Los pacientes con dficit en esta enzima
presentan un doble defecto ya que, aparte de fallar la degradacin
de nuclesidos, al acumularse stos, la HPRT carecer de sustratos
para operar y fallarn tambin los procesos de recuperacin.En la
deficiencia en PNP aparecen hipouricemia e hipouricosuria con
excrecin en la orina de los sustratos de la enzima, que tambin
tienen niveles aumentados en plasma; as, en plasma y orina de nios
con deficiencia en PNP se detectan concentraciones micromolares de
inosina, guanosina y de sus desoxiderivados. Parece que el dGTP es
el nucletido que ms se acumula en las clulas linfoides de pacientes
con deficiencia en PNP y se ha sugerido que este nucletido, que es
inhibidor de la RR, acta como agente citotxico para el desarrollo
normal de las clulas T al afectar a la replicacin del ADN. Adems,
como el dGTP se acumula en la mitocondria, puede afectar a la
reparacin del ADN mitocondrial y producir apoptosis.La PNP es un
trmero con tres subunidades iguales de unos 30 kDa. Como ya se ha
dicho, su gen se expresa de forma constitutiva en muchos tejidos,
pero con su mayor tasa de expresin en clulas linfoides, y se
localiza en 14q13.1; tiene 10 kb y 6 exones; los fallos que dan
origen a la deficiencia en la enzima se deben mayoritariamente a
mutaciones sin sentido, pero tambin se ha descrito alguna delecin.
La enzima mutante muestra alteraciones de sus parmetros cinticos,
pI y movilidad electrofortica.El dficit en PNP se hereda de forma
autosmica recesiva y se manifiesta generalmente en los primeros aos
de vida con problemas inmunolgicos, neurolgicos (retraso mental y
espasticidad muscular) y alteraciones del desarrollo. Hay tambin
mayor riesgo de enfermedades autoinmunes.La terapia de
reemplazamiento no ha sido til en esta deficiencia. El transplante
de mdula sea aumenta la supervivencia pero no corrige los
trastornos neurolgicos. Existe la posibilidad de diagnstico
prenatal.
Deficiencia de PNP (Purina nuclesidofosforilasa) Una
inmunodeficiencia mucho menos grave resulta dela deficienciade otra
enzima de la degradacin de purinas: purina nuclesidofosforilasa
(PNP). Se acumula principalmente dGTP. Tambin afecta a la
replicacinde DNA, pero menos gravemente que elexceso de dATP.
4% de las IDCGAcumulacin de metabolitos de las purinas, como la
deoxiguanosinaNo cido ricoToxicidad linfoide por acumulacin de
sustratosInfecciones recurrentes, autoinmunidad y ataxiaPresentacin
habitual < 1-2 aos
Alteraciones del metabolismo de purinas en humanos (IV)
Sndrome de inmunodeficiencia causado por deficiencia en
PNPMuerte selectiva de linfocitos T
Causa:El tejido linfoide presenta una elevada actividad del
metabolismo de losnucletidos (alta tasa proliferativa)La ausencia
de alguna de las enzimas implicadas en estas rutas provoca
unamanifestacin muy clara en el tejido linfoideIdea para el
tratamientoLa ausencia de respuesta de linfocitos T podra
aprovecharse comotratamiento para enfermedades autoimnunes
(artritis reumatoide, psoriasis),algn tipo de diabetes, as como
para frenar el crecimiento de linfomas declulas TEstructura de
rayos X de la PNP diseo de inhibidores especficos
Deficiencia de purin nuclesido fosforilasa
La purin nucleosido fosforilasa (PNP) juega unpapel importante
en la via de rescate de las purinas.La PNP cataliza de manera
reversible ladegradacion de los purin nucleosidos, inosina
ydesoxiinosina a hipoxantina, y el de la guanosina ydesoxiguanosina
a guanina. La deficiencia de PNPes causada por la mutacion del gen
que codifica a laenzima, lo que ocasiona la alteracion de la via
derescate de las purinas y acumulacion de trifosfato
dedesoxiguanosina (dGTP) el cual es toxico (inhibe laribonucleotido
reductasa) preferentemente para lascelulasTcomparado con
lasB(69).La carencia de esta fosforilasa causa unaenfermedad letal
autosomica recesiva, queocasiona una ausencia notable de celulas T
y unainsuficiencia variable en el sistema humoral. Losindividuos
con este padecimiento, generalmenteinfantes, presentan infecciones
bacterianas, viralesy micoticas recurrentes. Esta ID se acompana
detrastornos neurologicos y retardo en el desarrollo
