DILI - La Otra PandemiaDr. Martín Garzón OlarteGastroenterología, Hepatología y Trasplante HepáticoProfesor Titular GastroenterologíaUniversidad del Rosario

• Cualquier Lesión al Hígado Por Medicación Prescrita, Medicamento OTC, Terapia Herbal o Suplemento Dietario (HDS)

• Alteración Asintomática Bioquímica Hepática – Falla Hepática Aguda

• Retiro Medicamentos Mercado USA• Registro Voluntario= Subregistro• Incidencia= ??

* Presentación Variable* Ausencia Test Diagnóstico Especifico* Causalidad Difícil Establecer* Subregistro y Ausencia Reporte Sistemático

Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106

Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966

Drug Induced Liver Injury - DILI

• 14 - 19/100.000 Expuestos Medicación• 10% Casos Hepatitis Aguda• Principal Causa Retiro Medicación Mercado• Nuevos Medicamentos= Evaluados < 3000 Personas• DILI < 1/10.000= No Diagnosticado• 10 Casos ALT > 10x Estudio Clínico= 1 Caso Lesión Hepática Severa• DILI Idiosincrático= 11% Falla Hepática Aguda USA• Falla Hepática Aguda=

* 13%= DILI Idiosincrático* 39% = Acetaminofén

Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106

Larson A, Lindor K, Robson K. UpToDate. Jan 2017

DILI - EPIDEMIOLOGIA

DILI - EPIDEMIOLOGIA

PAIS ISLANDIA FRANCIA KOREA REINO UNIDO ESPAÑA SUECIA

Años de estudio 2010 - 2011 1997 - 2000 2005 - 2007 1994 - 1999 2004 - 2009 1995 - 2005

Tipo de estudio Prospectivo Prospectivo Prospectivo Retrospectivo Retrospectivo Retrospectivo

Número casos DILI 96 34 371 128 57 77

Tasa de incidencia de DILI

bruta / 100,000 x año19.1 13.9 12 2.4 3.01 2.3

ESTUDIOS NACIONALES SOBRE LA INCIDENCIA DE LESIONES HEPÁTICAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS

Ahmad J, Odin J. Clin Liver Dis 2016: 1-18

DILI - EPIDEMIOLOGIA

País USA ESPAÑA KOREA

Años de estudio 2004 - 2013 1994 - 2004 2005 - 2007

Tipo de estudio Prospectivo Prospectivo Prospectivo

Número casos DILI 899 461 371

Antimicrobianos (% del

total)45.3% 32% __

HDS (% del total) 16.1% __ 73%

REGISTROS DE LESIONES HEPÁTICAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS EN

TODO EL MUNDO

Ahmad J, Odin J. Clin Liver Dis 2016: 1-18

DILI - EPIDEMIOLOGIA

Ahmad J, Odin J. Clin Liver Dis 2016: 1-18

Ranking Droga individual N= 899

1 Amoxicilina - Clavulanato 91

2 Isoniacida 48

3 Nitrofurantoina 42

4 Trimetoprim sulfametoxazol 31

5 Minociclyna 28

6 Cefazolina 20

7 Azitromicina 18

8 Ciprofloxacina 16

9 Levofloxacina 13

10 Diclofenac 12

AGENTES INDIVIDUALES QUE CAUSAN LA LESIÓN HEPÁTICA

INDUCIDA POR FÁRMACOS - DILIN (Total N=899)

Número total de pacientes: 242Número total de episodios: 251Número con re exposición: 11Número con 2 episodios: 2

ALEH CHILE 2015

DILI - LATINOAMERICA

115

77

1711 9 7 4 1 1

0

20

40

60

80

100

120

140

Argentina

Uruguay

Chile

México

Venezuela

Paraguay

Ecuador

Brasil

Perú

DILI - LATINOAMERICA

N 242

Edad, años 51 ( 14 - 89)

Sexo femenino (%) 142 (59)

Ictericia (%) 156 (64)

Casos fatales (%) 12 (5)

57%27%

16%

Distribución según el tipo de daño

Hepatocelular Colestásico Mixto

Amoxi-clavulanato 30 Antituberculosos 9

Diclofenac 13 Ibuprofeno 7

Nimesulida 12 Carbamacepina 5

Nitrofurantoina 11 Isoniacida 5

Ciproterona 9 Acido valproico 5

REGISTRO LATINOAMERICANO DE HEPATOTOXICIDAD

Grupos + implicados: antiinfecciosos, musculoesqueléticos, hormonas sexuales

Las hierbas y suplementos dietéticos estuvieron representados con un 9%

ALEH CHILE 2015

ALEH CHILE 2015

DILI - EPIDEMIOLOGIA

USA

(899)

ESPAÑA

(867)

SLATINDILI

(242)

Edad promedio 49 54 51

Sexo femenino (%) 59 49 59

Ictericia (%) 70 68 67

Casos fatales (%) 6,6 4 5

Daño hepatocelular (%) 54 63 57

• Terapias medicas y Alternativas= Terapia Herbal y S. Dietario• Aumento Dramatico USA= Adultos 23% y Niños 7%• Costo 2012 > $ 30 Billones• “Natural” – Reporte Uso < 40%• Interacciones Otros Medicamentos• > 1000 Medicaciones y Terapias Herbales Descritas= DILI• Contaminadas, Adulteradas• DILIN= Aumento 7% a 20% de 2004 a 2013• DILIN= 15% a 20% DILI= HDS

Larson A., Chopra S et al UpTodate 2017

Navarro V., Lucena M Sem Liver Dis 2014; 34: 172-193

DILI - HDS

DILI - HDS

Aloe vera Ma huang (Ephedra sinica) Mistletoe (Viscus album)

Atractylis gummiferaDai-sako-to (Sho-saiko-tp, Tj-19, D-chai-hu-

tang, Xiao-chia-hu-tang)Noni juice (Morinda citrifolia)

Black cohosh Geniposide (Gardenia jasminoides) Pennyroyal (squawmint oil)

Callilepsis laureola (Impila)Germander (Teucrium chamaedrys) and other

Teucrium varieties

Pyrrolizidine alkaloids (Crotalaria,

Heliotropium, Senecio, Symphytium

[Comfrey])

Cascara (Cascara sagrada) Greater Celendine (Chelidonium majus) Saw Palmetto (Serrenoa repens)

Camphor oil Green tea (Camelia sinensis) Senna (Cassia angustifolia and C acutifolia)

Centella asciatica (Gotu kola) Herbalife Skull cap (Scutellaria)

Chaparral (Larrea tridentate)Hydroxycut (first-generation formulation;

production halted 2009)Valerian (Valeriana officinalis)

Jin Bu Huan (Lypocodium serratum) Kava (Piper methysticum) OxyElite Pro

HSD - Hepatotoxicidad

Aloe vera Ma huang (Ephedra sinica) Mistletoe (Viscus album)

Atractylis gummiferaDai-sako-to (Sho-saiko-tp, Tj-19, D-chai-hu-

tang, Xiao-chia-hu-tang)Noni juice (Morinda citrifolia)

Black cohosh Geniposide (Gardenia jasminoides) Pennyroyal (squawmint oil)

Callilepsis laureola (Impila)Germander (Teucrium chamaedrys) and other

Teucrium varieties

Pyrrolizidine alkaloids (Crotalaria,

Heliotropium, Senecio, Symphytium

[Comfrey])

Cascara (Cascara sagrada) Greater Celendine (Chelidonium majus) Saw Palmetto (Serrenoa repens)

Camphor oil Green tea (Camelia sinensis) Senna (Cassia angustifolia and C acutifolia)

Centella asciatica (Gotu kola) Herbalife Skull cap (Scutellaria)

Chaparral (Larrea tridentate)Hydroxycut (first-generation formulation;

production halted 2009)Valerian (Valeriana officinalis)

Jin Bu Huan (Lypocodium serratum) Kava (Piper methysticum) OxyElite Pro

HSD - Hepatotoxicidad

Larson A., Chopra S et al UpTodate 2017Navarro V., Lucena M Sem Liver Dis 2014; 34: 172-193

1- Intrínseco Vs Idiosincrático2- Hepatocelular vs Colestasico vs Mixto3- Inmune vs No Inmune4- Hallazgos Histológicos

DILI-CLASIFICACIÓN

DILI intrínseco

• Dependiente de la dosis – Predecible (Acetaminofén)

• Periodo Latencia Corto - Frecuente

DILI idiosincrática

• Susceptibilidad – Impredecible

• Periodo Latencia largo – Menos FrecuenteLeise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106

HEPATOCELULAR - R = > 5

* Peor Pronostico

MIXTO - R= 2 – 5

COLESTASICO - R= < 2

* Mejor Pronostico

* > Cronicidad

DILI-CLASIFICACIÓN

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

100,0%

USA ESPAÑA ISLANDIA KOREA

Hepatocelular Colestásico Mixto

53,8% 57,8% 42% 76,3%

ALT del paciente / Límite superior normal de ALT

ALP del paciente / Límite superior normal de ALPR=

Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966Morales L, et al. Rev Col Gastroenterol 2016;31 (1): 36

INMUNE VS NO INMUNE* HAI – Like Inducida Drogas* Reacción Alergica – Hipersensibilidad* Fiebre, Rash, Eosinofilia, Autoanticuerpos* DRESS – Stevens Johnson* Latencia corta – Re exposición = Recaída* Tratamiento - Corticoides

DILI-CLASIFICACIÓN

• Tiempo para iniciar la lesión hepática

• Corta 3-30 días, Moderada 30-90 días, Larga >90 díasLatencia• Tiempo

• Inicio DILI hasta que las enzimas regresen a su línea de baseResolución• Falla en la resolución

• Mayor a 6 mesesDILI crónica

Terminología

DILI – FACTORES RIESGO

Factores Huesped Factor Ambiental Factor Relacionado Droga

Edad Tabaquismo Dosis diaria

Género Cosumo de alcohol Perfil metabólico

Embarazo Infección e Inflamación Sensibilización Cruzada

MalnutriciónInteracciones medicamentosas

y polifarmacia

Obesidad

Diabetes Mellitus

Comorbilidades incluyendo

enfermedad hepática subyacente

Indicaciones para la terapia

FACTORES PREDISPONENTES A DILI IDIOSINCRÁTICO

Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106Ahmad J, Odin J. Clin Liver Dis 2016: 1-18

Polimorfismos Asociados Lesión Hepática

NAT2, GSTM1, GSTT1, Cyp2E1, HLA

DILI-GENETICA

DILI-FISIOPATOLOGIA

Morales L, et al. Rev Col Gastroenterol 2016;31 (1): 36

DILI-FISIOPATOLOGIA

• AGUDOAsintomático, Malestar General, Astenia, Fiebre, Ictericia, Prurito, Coluria, Acolia, Encefalopatía.

• CRONICOSimilar Otras Enfermedades (HAI, CBP, CEP, NASH) - Progresión Cirrosis

• HIPERSENSIBILIDADFiebre, Rash, Mononucleosis-Like

• LEY HY´S = Hymman Zimmerman: Mortalidad 1:10

ALT o AST mayor 3 veces al límite superiorBilirrubina sérica mayor a 2 veces el límite superiorOtras causas descartadas

Larson A, Lindor K, Robson K. UpToDate. Jan 2017

DILI-CLINICA

• DILI= Diagnóstico Exclusión

* Historia Clínica Detallada

* Pruebas Sanguíneas

* Imágenes

* Biopsia Hepática= NO Obligatoria

• Datos Claves

* Interrogatorio Paciente y Familia

* Insistir Terapias Herbales y Suplementos Dietarios

* Iniciar Patrón Lesión = Calculo R

* Descartar Otras Patologías= Virus A,B,C,E,EB,CMV, Wilson,

HAI, CBP, CEP

* Ultrasonografía, ColangioRNM

Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966

Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106

DILI-DIAGNOSTICO

DILI-DIAGNOSTICO

Prueba de 1ª línea: Hepatitis viral agudaSerologías Hepatitis, VHC y autoinmunes; Estudios de imágenes (ultrasonido abdominal)

Prueba de segunda línea caso por caso:Ceruloplasmina, serologías para virus menos frecuentes (HEV, CMV y EBV), biopsia hepática.

Prueba de 1ª línea: Hepatitis viral agudaSerologías Hepatitis, VHC y autoinmunes; Estudios de imágenes (ultrasonido abdominal)

Prueba de segunda línea caso por caso:Ceruloplasmina, serologías para virus menos frecuentes (HEV, CMV y EBV), biopsia hepática

Estuidio 1ª línea: estudios de imagen (ecografía abdominal)

Prueba de segunda línea caso por caso:Colangiografía (endoscópica o basada en RM), serologías cirrosis biliar primaria, biopsia hepática

Historia completa y revisión de medicamentos, Terapias herbales y suplementos dietarios

Evaluación de los datos, evaluación de la causalidad y diagnóstico:1. Evaluación de los datos:

a. Exhaustividad: Etiologías no DILI razonablemente excluidasb. Revisión bibliográfica mediante el uso de LiverTox y Pubmed.

2. Juicio clínico para el diagnóstico final de DILI3. Consulta de expertos si persiste la duda

Valor R ≤ 2(Colestásico)

Valor R ≥ 5(Hepatocelular)

Valor R 2-5(Mixto)

Calcular valor RValor R = Suero (ALT/ALT ULN) +(Alk P/Alk P ULN)

ENZIMAS HEPATICAS ANORMALES

Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol

2014;109:950-966

DILI-DIAGNOSTICO

DILI - CAUSALIDAD

RUCAM/CIOMS Maria y Victorino Naranjo DILIN

Relación temporal SI SI SI SI

Curso después de la descontinuación SI SI SI SI

Específico lesión hepática SI SI NO SI

Hepatitis vs Colestásica SI NO NO NO

Factores de riesgo SI SI SI SI

Edad del paciente SI NO NO NO

Manifestaciones extrahepáticas NO SI NO NO

Cambio placebo NO NO SI NO

Toxicidad histórica reportada SI SI NO SI

Re exposición SI SI SI SI

Dosis efecto NO NO SI NO

Correlación interobservador NO NO NO SI

Escalas Evaluación Causalidad

Hayashi P Clin Liver Dis 2017; 9 (2): 29

DILI-CAUSALIDAD-RUCAM

Tipo de lesión hepática Valor Valor

Criterios cronológicos Primera exposición Segunda exposición Primera exposición Segunda exposición

5 - 90 días 1 - 15 días 2 5 - 90 días 1 - 90 días 2

<5 o > 90 días > 15 días 1 <5 o > 90 días > 90 días 1

Tiempo de retiro del

medicamento al inicio de

los síntomas

< 15 días ≥ 15 días 1 ≤ 30 días ≤ 30 días 1

Curso de la

enfermedad

3 2

2 1

0 0

-1

1 1

1 1

0 0

-1 -1

-2 -2

-3 -3

0 0

2 2

-2 a 1 -2 a 1

-3 -3

0 0

1 1

2 2

3 3

1 1

-2 -2

0 0

3 3

3 3

-3 -3

0 0

Pruebas de laborartorio

validadas con buenos

valores predictivos No disponible o no interpretable

Respuesta a

readministración del

medicamento

Reacción desconocida

Publicada pero no etiquetada en el

medicamento

Etiquetada en las características del

medicamento

Reacción desconocida

Publicada pero no etiquetada en el

medicamento

Etiquetada en las características del

medicamento

Información de

hepatotoxicidad previa

Negativos Negativos

Al retiro del

medicamento

Factores de riesgo

Terapia concomitante

Exclusión de otras causas

no medicamentosas

Negativa Negativa

PositivosPositivos

No disponible o no interpretable

Compatible Compatible

No disponible o no interpretable No disponible o no interpretable

Concentraciones en plasma conocidas como

tóxicas

Concentraciones en plasma conocidas como

tóxicas

Posible a no investigada Posible a no investigada

Otra causa probable Otra causa probable

Positiva Positiva

Rol probado en el caso Rol probado en el caso

No hay información disponible No hay información disponible

Descartada Descartada

Ninguno o se desconoce Ninguno o se desconoce

Fármaco con contribución sugestiva Fármaco con contribución sugestiva

Hepatotoxina conocida, contribución sugestiva Hepatotoxina conocida, contribución sugestiva

Empeoramiento o mejoría < 50% en 30 días

Edad (≥ 55 años) Edad (≥ 55 años)

Consumo de alcohol Consumo de alcohol o embarazo

Mejoría > 50% en 8 días Mejoría > 50% en 180 días

Mjoría > 50% en 30 días Mejoría < 50% en 180 días

Falta información o no hay mejoría Falta información o no hay mejoría

Hepatocelular Colestásico/Mixto

Puntaje CIOMS/RUCAM para la valoración de DILI. Se interpreta el resultado asi: mayor de 8: definitivo; 6-8:

probable; 3-5: posible; 1-2: poco probable; menor o igual a 0: descartado.

Modificada de Daman G, et al. 2014

CIOMS/RUCAM

Diferencia entre valor máximo de ALT

y límite superior normal

Diferencia entre valor máximo de

ALP y límite superior normal

Tiempo de la ingesta del

medicamento al inicio de

los síntomas

CUANDO BIOPSIAR

• Sospecha Compromiso Inmune – Inmunosupresión

• Persistencia Alteración Pruebas Hepáticas Post – Suspensión

* Hepatocelular= ALT >50% 30-60 Días

* Colestasico= FA > 50% 180 Días

* Necesidad Re exposición – Uso Continuo

* DILI Crónico Vs Enfermedad Hepática Crónica

HALLAZGOS

• Necrosis= Parenquimatosa, Portal, Zonal

• Colestasis= Pura, Hepatitis Colestasica, Colestasis Crónica

• Esteatosis y Esteatohepatitis

• Granulomas

• Obstrucción Drenaje Venoso, Sd. Obstrucción Sinusoidal

Larson A, Lindor K, Robson K. UpToDate. Jan 2017

DILI-BIOPSIA HEPATICA

Caja para Introducir texto Letra color azul, tamaño recomendado 20 puntos.

DILI-DIAGNOSTICO

Drogas asociadasPatrón bioquímico

Hepatocelular

Acetaminofen, aspirina, alopurinol, amiodarona, baclofen,

bupropion, ciprofloxacina, HAART, imatinib, isoniazida, ketoconazol,

lisinopril, losartan, metotrexate, AINES, rifampicina, estatinas,

tetraciclinas, acido valproico.

ColestasisAmoxicilina/clavulin, esteroides anabólicos, clorpromacina,

clopidogrel, eritromicina, estrógenos, irbesartan, ACO

Mixta

Amoxicilina/clavulin, esteroides anabólicos, azatriopina,

carbamacepina, clindamicina, enalapril, eritromicina,

nitrofurantoina, fenitoina, sulfonamida, trazodona, TMP-SMX,

verapamilo

Patrones histológicos

HAI Inducida drogasAtorvastatina, halotano, hidralacina, ipilimumab, metildopa,

minociclina, nitrofurantoina, anti TNF alfa, vemurafenib

Esteatohepatitis Amiodarona, tamoxifen, acido valproico

Esteatosis Metrotexato, NRTIs, tetraciclina, acido valproico

GranulomatosoAlopurinol, amiodarona, carbamacepina, diltiazem, hidralacina,

penicilamina, procainamida, fenitoina, sulfonamida

Fibrosis Metrotexate

Hiperplasia regenerativa nodularAzatriopina, bleomicina, ciclofosfamida, clorambucil, doxorubicina,

interleukina 2, trastuzumab

Alteración bioquímica hepática, patrón histológico y drogas

asociadas

HAART= Terapia antiretroviral altamente activa; NRTI= Inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa; AINES=

Antiinflamatorio no esteroidal, TNF= Factor necrosis tumoral

• Recuperación > 90% Casos• Hepatocelular Peor Pronostico vs Colestasico• Colestasico > Cronicidad Vs Hepatocelular• Ley Hy´S= Lesión Hepatocelular - Ictericia= FHA 1:10• Elevación Brr Hepatocelular= Severidad, Muerte Celular,

Disfunción Hepática• Falla Hepática Aguda

* Sobrevida Libre Trasplante= 23% vs Acetaminofén 63%* Trasplante Hepático= 40% vs 9% Acetaminofén* Sobrevida Global= 58% vs 70% Acetaminofén• UNOS (11 años)= 7% Tx Hx DILI Idiosincrático

Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966

Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106

DILI-PRONOSTICO

• Retiro Agente Agresor

• Terapia Soporte

• Prurito

* Hidroxizina

* Acido Ursodesoxicolico

• Corticoides

* Hipersensibilidad

* DI-AIH= Prednisolona 20-40 mg

• N-Acetil Cisteina

* FHA Acetaminofen

* Idiosincratico= Sobrevida Libre Tx 58%NAC vs 27% no NAC

• Falla Hepática Aguda= Trasplante Hepático

Chalasani N, et al. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966

Leise M, et al. Mayo Clin Proc 2014; 89(1):95-106

DILI-TRATAMIENTO

• DILI= Prevalencia Ascenso

• HDS= Aumento Dramático

• Subregistro

• “Terapias Naturales” = > Consumo

• Sospecha Clínica

• Historia Clínica Completa

• https://livertox.nlm.nih.gov

• Calculo R= Enfoque Inicial

• Diagnóstico Descarte

• Suspensión Medicamento

• Terapia soporte

CONCLUSIONES