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33DONANTES A CORAZON PARADO

Juan C. García-Valdecasas SalgadoJeanine Tabet AlmeidaRicardo Valero Castell

INTRODUCCIÓN

La escasez de órganos para trasplante conti-núa siendo un problema grave. A medida que losresultados son mejores, aumenta el número depacientes en lista de espera mientras el númerode donantes permanece relativamente estable. Deesta forma la experiencia señala un aumento len-to y progresivo del número de trasplantes en elmundo con un crecimiento rápido anual del nú-mero de pacientes pendientes de ser trasplanta-dos1. El uso de donantes a corazón parado estáadquiriendo importancia como fuente potencialde injertos para trasplante. En la actualidad la ex-periencia con el trasplante renal a partir de do-nantes en parada cardíaca representa un aumen-to significativo del número de órganos atrasplantar (hasta un 40%)2 con unos resultadossatisfactorios que demuestran una probabilidadde supervivencia similar aunque con una mayorincidencia de necrosis tubular aguda postrasplantecomo consecuencia de la lesión isquémica3-6.

Recientemente, animados por los resultadosobtenidos en el trasplante renal, se ha suscitadoel interés por el uso potencial de los injertos he-páticos procedentes de este tipo de donantes. Sinembargo la experiencia ha sido limitada y en lamayoría de los casos únicamente considerada apartir de donantes en parada cardiaca controlada(pocos minutos)7. Esto es debido principalmentea que se desconoce el grado de lesión histológicade estos órganos así como la posibilidad de rever-sibilidad de las mismas; al mismo tiempo es man-datorio que el injerto funcione de forma inmedia-

ta (algo que en el trasplante renal no ocurre hastaen un 66%), garantía que en estos momentos soloes posible obtener si se conoce el tiempo de para-da. A pesar de esta experiencia limitada y en algu-nas ocasiones con resultados pobres, la experien-cia clínica y los resultados experimentales sugierenque el hígado es capaz de tolerar períodos muylargos de isquemia, que llegan incluso a 60 minu-tos8.

CLASIFICACIÓN DE MAASTRICHT

Uno de los aspectos fundamentales en cuantoa poder evaluar los resultados de la experienciacon injertos hepáticos a partir de donantes a co-razón parado es saber exactamente qué diferen-tes tipos de donantes pueden existir y qué reper-cusión podrían tener sobre el injerto hepáticopotencial. El primer “workshop” sobre donante acorazón parado celebrado en Maastricht9 dió lu-gar a la clasificación que se refleja en la Tabla 33.1

y que recoge cuatro tipos bien diferenciados:

I. Ingreso hospitalario en parada cardíaca.

418

II. En el que fracasan las maniobras de reani-mación.

III. Aquellos en situación de coma irreversi-ble, donde la familia renuncia a cualquier trata-miento y son desconectados de su respiración asis-tida esperando la parada cardíaca.

I. Donante en muerte cerebral que sufre unaparada cardíaca (sea en la Unidad de CuidadosIntensivos o en su camino a quirófano). Hay queseñalar que este supuesto III, el más frecuente enlos Estados Unidos, no se contempla como legalen España y la mayoría de países europeos, por loque no es una alternativa en nuestro medio.

La razón de unos resultados muy desigualesse debe precisamente a la diferencia de caracte-rísticas. Aquellos donantes en los supuestos III yIV presentan unos resultados muy favorables y laprobabilidad de supervivencia es similar a la quese obtiene con los de “corazón latiendo”7; 10. Sinembargo cuando se trata de donantes en los su-puestos I y II, los resultados dependen del tiem-po de parada cardíaca; así, algunos autores sugie-ren que es posible su obtención11 mientras queotros consideran que el riesgo de mal función pri-maria y de aparición tardía de lesiones de la víabiliar intrahepática son excesivamente elevadas(hasta un 50%)7; 12; 13, con un índice de retrasplan-te inmediato y a corto plazo muy alto.

MODIFICACIÓN DE LAS CONDICIONES DEL INJERTO

Mientras no se puedan conocer “a priori” lascondiciones del injerto antes de ser trasplantado,se hace muy difícil proponer el trasplante de unórgano con una lesión isquémica más o menosimportante. En este sentido el método ideal tieneque permitir en primer lugar frenar e incluso re-vertir las lesiones histológicas aparecidas duranteel período de isquemia caliente, y en segundo lu-gar poder comprobar la calidad del órgano antesde su colocación.

Recirculación

Los esfuerzos actuales en el desarrollo de unmétodo adecuado siguen las pautas de la experi-encia clínica con el trasplante renal, que van diri-gidos a reducir al máximo el tiempo de isquemiacaliente, que es el factor pronóstico más impor-tante. En este sentido, lo que se ha dado en llamar

A

B

Fig. 33.1 — A. Bomba de bypass cardiopulmonar y B. Circuito decirculación extracorpórea en el animal de experimentación.

419

“enfriamiento corporal total” mediante el empleode “circulación extracorpórea” (Fig. 33.1) es elmétodo que se ha mostrado más eficaz a la horade conseguir una reducción rápida y progresivade la temperatura corporal minimizando las con-secuencias de la parada cardíaca5; 14. Sin embar-go, esto no es suficiente en el trasplante hepático,puesto que la parada cardíaca reduce de formasignificativa el estado energético celular, lo quecompromete la viabilidad del órgano.

Recientemente se ha sugerido que la circula-ción extracorpórea con oxigenación tisular duran-te un tiempo, antes del enfriamiento corporal to-tal, podría mejorar el estado energético celulardeteriorado tras el período de parada cardíaca, ycon ello la supervivencia15; 16. Esto unido a la evi-dencia de que el lavado experimental con suerocaliente (37ºC) previo a la reperfusión es mejorque si se utiliza a temperatura ambiente17; 18, su-gería la posibilidad de utilizar un método de estetipo. La inclusión de un período de circulaciónextracorpórea con oxigenación tisular a 37ºC an-tes del inicio del enfriamiento corporal total sehacía muy atractiva, ya que por un lado, al mejo-rar el estado energético celular podría revertir laslesiones histológicas, y por otro, este período derecirculación normotérmica podría permitir eva-luar el grado de lesión funcional y la calidad delpotencial injerto, así como manipular el órganocon el objetivo de disminuir la lesión por isque-mia-reperfusión (Fig. 33.2).

La primera pregunta que habría que contes-tar sería ¿Es posible mejorar el potencial injertomediante el empleo de la recirculación normotér-mica?

La posibilidad de condicionar un potencialinjerto hepático mediante el empleo de diferen-tes sustancias y con ello mejorar la supervivenciase encuentra ampliamente refrendada en la lite-ratura19-29.

En un primer estudio, nuestro objetivo eracomprobar el efecto beneficioso de la Recirculaci-ón Normotérmica sobre la obtención de órganosa corazón parado30-33. Para ello, escogimos un ti-empo de isquemia caliente de 20 minutos. En eseestudio, comparamos los hallazgos funcionales (delesión endotelial y hepatocelular) e histológicosdurante y después del procedimiento de obtenci-ón, hasta los cinco días postrasplante. Se designa-ron para ello tres grupos, G0 (donantes a corazónlatiendo), G1(donantes con parada de 20 minutosy enfriamiento corporal total) y G2 (igual a G1pero con la inclusión de un período de Recircula-ción Normotérmica de treinta minutos antes delenfriamiento corporal total). Mientras que en G0y G2 sobrevivían todos los animales, en G1 fallecí-an todos dentro de las primeras 24 horas (p=0.03).Se concluía entonces que el trasplante hepático apartir de donante a corazón parado es factible;que el empleo de la Recirculación Normotérmicatiene un efecto beneficioso puesto que mejora laviabilidad del órgano; el grado de lesión endoteli-

Fig. 33.2 — Esquema de aplicación de la circulación extracorpórea con oxigenación tisular a 37ºC previo al enfriamiento corporal total durante laobtención del hígado de donante a corazón parado.

PC RN ECT

Extracción

Evaluación del grado de lesión hepática

Condicionamiento hepático

PC: Parada cardíaca. RN: Recirculación Normotérmica con oxigenación

tisular. ECT: Enfriamiento corporal total.

420

al; la carga energética y los cambios histológicos alos cinco días (Fig. 33.3).

Isquemia Caliente

La segunda pregunta sería, ¿Hasta qué puntoinfluye el tiempo de isquemia caliente en la viabi-lidad del injerto y cuál es el tiempo máximo?. Denuevo se ha podido comprobar, como ya hemosseñalado, que el hígado es capaz de soportar perí-odos largos de isquemia; sin embargo cuando estose traslada a un modelo de trasplante, la variabili-dad es muy amplia (puesto que además del perí-odo de isquemia caliente existe otro de mayorduración de isquemia fría). Mientras algunos au-tores sugieren que un tiempo seguro para garan-tizar la supervivencia serían unos treinta minu-tos13, otros autores señalan que ese límite podríaascender a los 60 minutos34.

En nuestra experiencia, en un segundo estu-dio intentamos comprobar hasta qué punto el ti-

empo de isquemia caliente es un factor determi-nante en la viabilidad, si tenemos en cuenta lautilización de este período de Recirculación Nor-motérmica. De esta forma se diseñaron de nuevocuatro grupos. Un grupo control de animalesdonantes a “corazón latiendo” y tres grupos estu-dio con paradas cardíacas variables de veinte, tre-inta y cuarenta minutos35 en los que se incluía laRecirculación Normotérmica entre la parada car-díaca y el enfriamiento corporal total. Se compa-ró de nuevo la función (endotelial y hepatocelu-lar), así como la histología durante y después delprocedimiento de obtención hasta los cinco díaspostrasplante. Además se estudiaron los flujosobtenidos a través de la bomba de “by pass” a ni-vel de la arteria hepática y vena porta33. De esteestudio se concluyó que; el período de paradacardíaca es determinante en la viabilidad del in-jerto y se relaciona con el grado de lesión endote-lial y hepatocelular; es posible mantener la funci-ón hepatocelular con períodos de parada cardíacade hasta 40 minutos (en un 50%). Sin embargo laslesiones deben ser consideradas como irreversi-bles ya que la gravedad de la necrosis hepatocelu-lar y la lesión sistemática de la vía biliar (Fig. 33.4)a los cinco días hacía imposible la supervivencia alargo plazo.

El estudio de los flujos permitió comprobarque la calidad de éstos se encontraba directamen-te relacionada al tiempo de isquemia de tal formaque la recuperación de los mismos durante el pe-ríodo de Recirculación Normotérmica permitíapredecir la viabilidad del injerto al quinto día (Fig.33.5) con una sensibilidad del 81% y una especifi-cidad del 87,5%, siempre y cuando el flujo de la

Fig. 33.3 — A. Vacuolización intracelular con dilatación sinusoidal enarea centrolobulillar de biopsia hepática tomada tras 20 minutos deparada cardíaca (HE 100x). B. Recuperación de los cambios histológicosal 5º dia del trasplante en los animales con Recirculación Normotérmica(HE 100x).

A

B

Fig. 33.4 — Imagen de necrosis de la vía biliar con algún foco deepitelio biliar conservado en biopsia hepática al 5º día en el grupo deestudio de 40 minutos de parada cardíaca (HE 20x).

421

bomba se encontrara por encima de 1,7 litros/mi-nuto/ m2.

Otros estudios han confirmado estos resulta-dos con variaciones en el procedimiento de ob-tención del órgano; la manipulación del potenci-al donante da lugar a una diminución de la lesiónpor isquemia-reperfusión17; 26; 28; 36; 37, lo que se tra-duce en un aumento de supervivencia; sin em-bargo nadie había señalado como dato importan-te la especial sensibilidad de la vía biliar en esascircunstancias que hacen este tipo de trasplanteinviable. Este hecho ya ha sido suficientementeseñalado en el trasplante hepático clínico, dondela incidencia de lesiones de la vía biliar intrahepá-tica se encuentra directamente relacionada con eltiempo de isquemia fría38; 39.

Manipulación Del Donante Potencial DuranteLa Recirculación

Si el empleo de sustancias que ayudan a redu-cir la lesión por isquemia-reperfusión17; 26; 28; 36; 37,dadas antes de la parada cardíaca, es capaz demejorar la viabilidad del órgano, la existencia deun período de Recirculación Normotérmica po-dría permitirnos su empleo después de la parada,lo que hace más lógico su uso desde el punto devista de su aplicación clínica. Nuestra siguientepregunta fue pues ¿Es posible manipular el do-nante potencial durante la fase de recirculaciónnormotérmica? Si esto fuera cierto, estaríamos endisposición de mejorar las condiciones del órga-no de cara a su posible utilización.

Para ello se realizó un nuevo estudio en el quese analizaron tres sustancias que habían demos-trado previamente su capacidad de reducir la le-sión por isquemia-reperfusión. Estas fueron la L-Arginina, la Glicina y la S-adenosyl-metionina. Deforma aleatoria los animales fueron distribuidosdespués de 40 minutos de parada cardíaca, entrelos tres grupos estudio y un nuevo grupo con-trol. La L-Arginina es el sustrato sobre el que ac-túa la NOS (nitric oxide synthase), enzima res-ponsable de la producción de NO. El NO regulael metabolismo celular y la relajación del tejidomuscular liso vascular. Durante la isquemia reper-fusión hay una reducción de la producción de NO,lo que lleva a la vasoconstricción, agregación pla-quetaria y aumento de las resistencias vasculares40.La Glicina es el aminoácido del terminal carboxi-lo del Glutation. Tiene un efecto de estabilizaciónde la membrana celular, e inhibe la proteolisis de-gradativa que contribuye a la lesión hepática du-rante la preservación. Además suprime el efectonocivo de la hidrólisis fosfolípida mediada por elCa+(caf) que desintegra las células con compro-miso energético41. La S-Adenosyl-Metionina esun precursor del Glutation reducido y ATP; au-menta la concentración de adenosina lo que faci-lita la producción intracelular de ATP, inhibiendola agregación plaquetaria, aumentando la relaja-ción muscular lisa y la metilación fosfolípida42.

Los resultados de ese estudio demostraron quecualquiera de esas sustancias era capaz de ampli-ar la acción beneficiosa de la Recirculación Nor-motérmica, consiguiendo una supervivencia a loscinco días mejor y reduciendo de forma significa-tiva las lesiones a nivel endotelial y hepatolcelular(Fig. 33.6) así como las lesiones histológicas a los

0

0,5

1

1,5

2

2,5

asistolia 5' NR 15' NR 30' NR

Vivos

Muertos

L/min /m2

a

aa

L/min/m2

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

1,70

Vivos Muertos

20 IC

30 IC

40 IC

Muertos Vivos

>1,7 1 18

<1,7 7 4

Sensibilidad = 0,81%

Especificidad = 0,88%

Fig. 33.5 — Supervivencia de los animales de experimentación segúnlos flujos obtenidos a través de la bomba de ¨bypass¨cardiopulmonar(L/min/m2) en los grupos de 20, 30 y 40 minutos de parada cardíacaincluyendo un período de Recirculación Normotérmica.

422

poder evitar o reducir de forma significativa lalesión por isquemia-reperfusión.

Desde el punto de vista clínico este aspecto esmuy importante, puesto que todas las maniobraspara mejorar al potencial donante se realizan des-pués de haber comprobado el fracaso de la reani-mación cardiopulmonar. Además cualquiera de lastres sustancias que aquí se sugieren son aminoá-cidos que ya existen en el organismo humano yno representan una acción terapéutica específicaque pudiera perjudicar al potencial receptor.

CONCLUSIONES

En resumen, de la experiencia hasta la actuali-dad se deduce que el donante hepático a corazónparado es una posibilidad que hay que tener encuenta de cara al futuro; Que aquellos llamadoscontrolados van seguidos de una viabilidad quees similar al resto de injertos obtenidos a corazónlatiendo; Que aquellos en los supuestos I y II (nocontrolados) tienen unos resultados contradicto-rios que reducen su utilización a situaciones com-prometidas, en donde su aprovechamiento escuestionable dado que el índice de retrasplante esmuy elevado (50%); Sin embargo los estudios ex-perimentales actuales permiten sugerir la posibi-lidad de su utilización siempre y cuando cumplanunos criterios concretos en la metodología de ob-tención (recuperación de flujos durante la circu-lación extracorpórea).

EL FUTURO

Quedan todavía muchas preguntas por con-testar. Es evidente que este método que proponela Recirculación Normotérmica como método deobtención de potenciales injertos de donante acorazón parado es eficaz. Además reúne las con-diciones que señalábamos al inicio de este capítu-lo en cuanto a la posibilidad de disminuir e inclu-so revertir las lesiones histológicas que aparecencomo consecuencia del período de isquemia cali-ente, lo que repercute en una mejor viabilidad delinjerto. Sin embargo se desconoce el mecanismode acción de este procedimiento, ¿por qué razónel intercalar un período de recirculación a 37ºC,con oxigenación tisular, es beneficioso?

Una posible explicación sería que este perío-do actuaría como un mecanismo de “preconditi-oning”, que recientemente se ha visto, también

Fig. 33.6 — Efecto de la utilización de L-Arginina sobre la evolución delos niveles de alfa-GST durante la obtención del hígado y a los 3 y 5 diaspostrasplante en el animal de experimentación.

0

100

200

300

400

500

600

700

800

basal asystolia 5N R 15N R 30N R

L-arginina Control

mL/min

*

*

*

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

asistolia 5N R 15N R 30N R

L-arginina Control

mL/min

* * *

Fig. 33.7 — Efecto de la utilización de L-Arginina sobre los flujos devena porta (A) y de bomba (B) durante la fase de RecirculaciónNormotérmica (determinaciones a los 5, 15 y 30 minutos derecirculación).

cinco días, lo que incluía la preservación de la víabiliar intrahepática.

La L-Arginina provocaba unos cambios drás-ticos en la recuperación de los flujos de bomba yen los flujos de la arteria hepática y porta (Fig.33.7), lo que sugería que la conservación de lamicrocirculación era un aspecto fundamental para

423

puede existir en el hígado43-45. Este mecanismo de“preconditioning” consiste en mejorar la toleran-cia del órgano a la isquemia caliente, mediante laproducción de períodos de isquemia cortos (5-10minutos) intercalados por períodos de revascula-rización (5-10 minutos) antes de ser sometido aun período largo de isquemia caliente. Este fenó-meno ha sido ampliamente estudiado en el mús-culo cardíaco y las primeras observaciones se rea-lizaban al comprobar que corazones con lesionesarterioscleróticas graves sufrían infartos de mio-cardio menos extensos de lo esperado, mientrasque en aquellos corazones sanos, sin lesiones pre-vias, la obstrucción parcial o completa de una ar-teria coronaria daba lugar a una necrosis masiva.En la actualidad, se conoce que el mecanismo deacción es a través de la activación de Adenosina yla estimulación de una serie de receptores que fa-cilitan la dilatación vascular y evitan la agregaci-ón leucocitaria. Un conocimiento exhaustivo deeste fenómeno nos permitirá mejorar las condici-ones del donante a corazón parado y garantizarel funcionamiento inmediato y a largo plazo.

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