Dr. Félix M. Escaño Polanco Endocrinólogo Coordinador Unidad Diabetes Hosp. General Plaza de la Salud Dctor. Ejecutivo Centro Endocrinología y Especialidades

Dr . Félix M. Escaño PolancoEndocrinólogo

Coordinador Unidad DiabetesHosp. General Plaza de la Salud

Dctor. Ejecutivo Centro Endocrinología y Especialidades

Presidente ALAD

IslotesUtilización de glucosa

dependiente de insulina

Insulina +

Glucemia

Secretagogos no glúcidos

Hígado Cerebro

Utilización de glucosaindependiente de insulina

Tej. adiposoy músculo

Glu

cag

on

+

Insu

lin

a-

100

0

Desayuno Almuerzo Cena75

50

25

0 Insulinemia basal

Glucemia basal

Insu

lin

a(µ

U/m

l)G

luco

sa(m

g/d

l)

Perfiles de insulina y glucosa en Perfiles de insulina y glucosa en personas no diabéticaspersonas no diabéticas

Secreción de insulina en respuesta a la glucosa.Secreción de insulina en respuesta a la glucosa.

30

60

90

120

Sec

reci

ón

de

insu

lina

(µU

/ml)

-30 0 30 60 90 120

0

Tiempo (min.)

SS

S S

S

Spéptido C

insulina

SS

S S

SS

proinsulina

Proinsulina < insulina

CONTROL DE LA HOMEOSTASIS GLUCÉMICA

Normoglucemia TGA Diabetes Mellitus

NID IRCM IRS

R

E

Gagliardino, 2000

INS

UL

INA

GENÉTICA

Célula ß fuerte o débil

• MODYs• TCF7L2• KCNJII

AMBIENTE

• Malnutrición• Sedentarismo

• Estrés• IR

• Inflamación•Glucolipotoxicidad

• EO/ROS•AGEs

Feto /adultos

HiperglucemiaHiperglucemia

Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, SardiniaAdaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia

Tres actores:

Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion

responsible for NIDDM

Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina

muscular

Producción endógena inapropiada glucosa

Reducida/alterada secreción de insulina

Diabetes Tipo 2Patogenesis: Historica


Tres actores:

Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion

responsible for NIDDM

Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina

805 muscular

Producción endógena inapropiada glucosa

Reducida/alterada secreción de insulina

Diabetes Tipo 2Patogenesis: Historica

Adapted from Weyer C, et al. Adapted from Weyer C, et al. J Clin Invest.J Clin Invest. 1999;104:784-789; Ward WK, et al. 1999;104:784-789; Ward WK, et al. Diabetes Care. Diabetes Care. 1984;7:491-502.1984;7:491-502.

Decreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptakeDecreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptakeTime (minutes)

1st Phase 2nd Phase

i.v. Glucose

Diabetes

Normal glucose tolerance

-5-10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 10095

Insu

lin

Sec

reti

on

Decreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptakeDecreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptake

Time (minutes)

1st Phase 2nd Phase

i.v. Glucose

Diabetes

Normal glucose tolerance

-5

-10 0 5 1

015

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

100

95

Insu

lin S

ecre

tio

n

Glucosa

Glucosa - 6 - P

Fructosa - 6 - P

Fructosa - 1 - 6 - P

GA3P DHAP

E. Meyerhoff

Lactato

Metilglioxal

3- desoxiglucosona

A G EA G ER O SR O S

METABOLISMO C.H.METABOLISMO C.H.

Déficit Déficit InsulinaInsulina

TOXICIDAD DE LOS DICARBONILOSTRIADA TOXICA

Metilglioxal 3-Desoxiglucosona Glioxal

15.000, veces más reactivos que la glucosa

Inhiben la síntesis de DNA.Incrementan Cross linking de proteínas.

Inducen fragmentación proteícaForman AGE.

MG, produce muerte celular por acción de la angipoietina 2

YAO N Cell 124:1-12:2006

Glucosa

Glucosa - 6 -P

Fructosa - 6-P

NADHNADH NADP+NADP+ NAD+NAD+ NADHNADHSorbitolSorbitol Fructosa

PoliolesPolioles

GFATGFAT

GinGin GluGluGlucosamina-6-P UDP GicNAc

Hexosaminas

Gliceraldehido-3-P

NADHNADH NAD+NAD+-Glicerol-P-Glicerol-P DAGDAG PKCPKCDHAPDHAP

Proteinquinasa C

1,3-Difosfoglicerato

NAD+NAD+

NADH GAPDH O2Metilglioxal AGEs

GlicaciónGlicaciónGlicaciónGlicación

Déficit Insulina

O2O2

O2O2

O2O2

O2O2

II

IIII

IIIIII IVIV

QQ Cyt cCyt c

H+ H+ H+ H+ H+

Transporte de electrones

H+ H+

NAD+ NADHFAD

FADHFADH22

O2 O2

H2O

ATP ADP + P

calorcalor

ATPsintetasa UCP

Mitocondria

Hexosamina Glicación PKCPolioles

A G EA G E

R O SR O S

O2H2O2

OH OONOHOCL

Engrosamiento de MB

Aumento Apoptosis Celular

Vasoconstricción

Aumento de la permeabilidad

Aumento de las moléculas de adhesión


Cuarto actor armonioso: Papel de la Célula grasa

IncrementoIncrementode Lipólisisde Lipólisis

AGLAGL

InsulinoInsulinosecreciónsecreción

en laen laPHGPHG

En CaptaciónEn Captaciónde Glucosade Glucosa

Diabetes Tipo 2


Diabetes Tipo 2Papel de los ácidos grasos libres de la hiperglucemia: : Nuevos conceptos

FACoA FACoA

Gluconeogenesis Glucose Utilization

Lipolisis

Plasma FFA

HGP

FACoA=FFA-derived long-chain acyl-CoA esters. Boden G. Proc Assoc Am Physicians. 1999;111:241-248.


HigadoHigadoMusculoMusculo

T. AdiposoT. Adiposo

DiabetesTGAObesidad

350

250

150

50

25020015010050

0

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Glu

cosa

(m

g/dL

)F

unci

ón r

elat

iva

(%)

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2

Glucemia posprandial

Insulinorresistencia

Glucemia de ayuno

Falla de célula B

Insulinemia normal

Años de diabetes

Años de diabetes

DiabetesTGAObesidad

350

250

150

50

25020015010050

0

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Glu

cosa

(m

g/dL

)F

unci

ón r

elat

iva

(%)




Glucemia de ayuno

Falla de célula B

Insulinemia normal

Años de diabetes

Años de diabetes

DiabetesTGAObesidad

350

250

150

50

25020015010050

0

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Glu

cosa

(m

g/dL

)F

unci

ón r

elat

iva

(%)




Glucemia de ayuno

Falla de célula B

Insulinemia normal

Años de diabetes

Años de diabetes

DiabetesTGAObesidad

350

250

150

50

25020015010050

0

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Glu

cosa

(m

g/dL

)F

unci

ón r

elat

iva

(%)




Glucemia de ayuno

Falla de célula B

Insulinemia normal

Años de diabetes

Años de diabetes

Bas

al H

GP

(m

g/k

g•m

in)

2.8

2.4

2.0

1.6

p<0.001

Control DM 2

DeFronzo et al, Metabolism 38:387-395, 1989

Basal H

GP

(mg

/kg• m

in)

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

100 200 300FPG (mg/dl)FPG (mg/dl)

Producción basal hepática de glucosa (HGP) en DM 2:

En relación con glucosa de ayuno (FPG)

DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985

Diabetes Tipo 2

Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003

DM 2

DM 2

Normal

Normal

IFG

IFG

FP

G

(mg

/dl)

ß-c

ell V

olu

me

(%

)

4

3

2

1

0

250

200

150

100

50

p<0.01

p<0.001

p<0.01)p<0.001)

Glucemia en ayuno (FPG) y el volumen relativo de células Beta en obesos con :

Normales - Pre diabetes (IFG) y con DM 2

Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003

Diabetes Tipo 2

Diabetes Tipo 2

DM 2DM 2

To

tal

Bo

dyG

luco

se U

pta

ke

To

tal

Bo

dyG

luco

se U

pta

ke

(mg

/kg

•min

)(m

g/k

g•m

in)

CONCON00

77

66

55

44

33

22

11

00

Leg

Glu

cose U

ptake

Leg

Glu

cose U

ptake

(mg

/kg leg

wt p

er min

)(m

g/kg

leg w

t per m

in)

Time (Minutes)Time (Minutes)

18018014014010010060604040

1212

88

44

00

ControlsControls

DiabeticsDiabetics

** ********

****

**** ****

**** ** **

****

p<0.01p<0.01p<0.05p<0.05

****

**

La captación de glucosa mediada por insulina esta reducida en los DM 2 La captación de glucosa mediada por insulina esta reducida en los DM 2

DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985

Diabetes Tipo 2


El Quinto actor: Incretinas


(( AGL) AGL)


en laen laPHGPHG


Del efectoDel efectoIncretinasIncretinas

Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos


Células L(ileon y colon)

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

K-Cell(yeyuno

ProGIP

GIP [1-42]

SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE GLP-1 y GIPSÍNTESIS Y SECRECIÓN DE GLP-1 y GIP

Comida Mixta

Disminuye vaciamiento gástrico, ingestión alimentos y secreción de glucagon

GLP-1 (9-36)GIP (3-42)Inactivo

(> 80% del pool)

DPP-4

t1/2 = 1 to 2 min

INCRETINAS: SECRECIÓN, EFECTOS E INACTIVACIÓN INCRETINAS: SECRECIÓN, EFECTOS E INACTIVACIÓN (DPP-4)(DPP-4)

Aumenta secreción insulina yproliferación células β

Reduce apoptosis células β ysecreción glucagon (GLP-1)

Drucker DJ. Diabetes Care 26:2929, 2003

LiberaciónGLP-1

IntestinalLiberación

GIP Intestinal

GLP-1 (7-36)ActivoGIP (1-42)

Activo

iDPP-4

Diabetes Tipo 2


Sexto actor: Glucagón


(( AGL) AGL)


en laen laPHGPHG



En la secreciónEn la secreciónde Glucagonde Glucagon

Células α



SECRECIÓN POSTINGESTA DE INSULINA Y GLUCAGÓN EN SECRECIÓN POSTINGESTA DE INSULINA Y GLUCAGÓN EN PERSONAS SIN Y CON DMT2PERSONAS SIN Y CON DMT2

-60 0 60 120 180 240

330

360

300270240110

80

140130120110100

90

1209060300

Glucemia (mg%)

Insulina (µU/ml)

Glucagón (pg/ml)

Alimento

Tiempo (min)

Diabetes tipo 2 (n = 12)

Personas normales (n = 11)

Respuesta de la insulina tardía o disminuida

Glucagón no suprimido

Adaptado de Müller WA y cols. N Engl J Med 283:109,1970

Diabetes Tipo 2Acción del glucagón:

• La glucosa baja en sangre La glucosa baja en sangre promueve la liberación de promueve la liberación de glucagón por las células glucagón por las células αα del del páncreas páncreas

Glycogen Glucose

• El glucagón estimulaEl glucagón estimuladegradación del degradación del glucógenoglucógeno

Aumenta la glucosa en sangreAumenta la glucosa en sangre

Cabrera O, et al. Cabrera O, et al. PNASPNAS. 2006;103:2334-2339. 2006;103:2334-2339

Cleaver O, et al. In: Cleaver O, et al. In: Joslin’s Diabetes MellitusJoslin’s Diabetes Mellitus. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.

Célula-Célula- Célula-Célula-

Masa endocrinaMasa endocrina ~50% ~35%

RoleRole Producen insulina y amylina Produce glucagón

Mecanismo de acciónMecanismo de acciónSecreción de insulina en respuesta a niveles elevados de glucosa en

sangre

Secreción de glucagon en respuesta de bajos niveles de

glucosa en sangre

Efectos metabólicosEfectos metabólicosPermite la captación tisular

periférica de glucosa y suprime la producción de Glucagón y la PHG

Estimula la PHG entre comidas para satisfacer las

necesidades de energía

Diabetes Tipo 2Células α y Células β pancreáticas en sujetos normales

Homeostasis de la glucosa requiere el funcionamiento integrado de las células β y α

Diabetes Tipo 2



(( AGL) AGL)


en laen laPHGPHG




Células α

En la reabsorciónEn la reabsorciónde Glucosade Glucosa

Séptimo actor: Riñón reabsorción de glucosa



Diabetes Tipo 2

SSGGLLTT11

SGLT 2SGLT 2

(180 L/día) (900 mg/L) = 162 g/día(180 L/día) (900 mg/L) = 162 g/día

10%10%

90%90%

GlucoseGlucose

No glucosaNo glucosa

S1S1

S3S3

Séptimo actor:

Manejo renal de la glucosa

J Intern MedJ Intern Med. 2007;261:32-43. 2007;261:32-43Endocr PractEndocr Pract. 2008;14:782-790. 2008;14:782-790

GLUT2GLUT2 AMG UptakeAMG Uptake

NGT T2DM NGT T2DM

AMG=methyl-AMG=methyl--D-[U-D-[U1414C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute.C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute.

Rahmoune H, et al. Rahmoune H, et al. Diabetes.Diabetes. 2005;54:3427-3434. 2005;54:3427-3434.

SGLT2SGLT2

NGT T2DM0

2

6

8

0

500

1000

1500

2000

No

rmal

ized

Glu

cose

T

ran

spo

rter

Lev

els

CP

M

Actividad aumentada de las proteinas transportadoras de glucosa en

Diabetes Tipo 2

P<0.05

4

P<0.05

P<0.05

Diabetes Tipo 2

Diabetes Tipo 2



(( AGL) AGL)


en laen laPHGPHG




Células α

Disfunción deDisfunción deneuro trasmisoresneuro trasmisores

En la reabsorciónEn la reabsorciónde Glucosade Glucosa

DeFronzo 2008

Octavo actor: Neurotransmisores


Lower Posterior Hypothalamus

Mag

nit

ud

e o

f In

hib

ito

ryR

esp

on

se (

%)

0

4

8

Obese Lean

P<0.01

Tim

e to

Ma

x In

hib

ito

ryR

esp

on

se (

min

)

0

4

8

Obese Lean

P<0.0112

Matsuda M, et al. Matsuda M, et al. Diabetes.Diabetes. 1999;48:1801-1806. 1999;48:1801-1806.

Octavo actor: Ominoso

Función hipotalámica alterada en respuesta a la ingestión de glucosa

en humanos obesos

Diabetes Tipo 2

BAROSTATOBAROSTATOHomeostasis del PesoHomeostasis del Peso

Núcleo Arcuato

“SetPoint”

Umbral de Desnutrición

Reacción deDesnutrición

La biología humana nos prepara mucho mejor contra la carencia que contra la sobre-abundancia de

comida

OsmostatoTermostato

OBESIDADADIPOSITIS

TRANSLOCACIÓN

OBESIDADADIPOSITIS

TRANSLOCACIÓN

Resistencia a LeptinaAcidos Grasos (¿Saturados?)

Estado Pro-inflamatorioCitokinas: TNF, IL’s

Núcleo ArcuatoNúcleo Arcuato HipotálamoOBESO

Páncreas

Páncreas Insulina

NPYNPYAgRPAgRP POMCPOMC

Dieta Hipergrasa (Roedores) Obesidad Humana

INFLAMACIONPérdida de neuronas, gliosis

Resistencia a Leptina e InsulinaReajuste del Barostato

INFLAMACIONPérdida de neuronas, gliosis

Resistencia a Leptina e InsulinaReajuste del Barostato

Adapted from © 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved.Adapted from © 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved.

Dificultad en el control del peso

DiabetesTipo 2

Multiples Defectos inherentes

a la DM2

Efectos adversos de la terapia

Hiperglucemia

Riesgo de CVD asociados:

HTA Dislipidemia

Diabetes Tipo 2 Tratamiento de la DM 2 : Una aproximación….

Necesidades insatisfechas: Negligencia

DéficitSistema

Salud

Asóciese ALAD

www.alad-latinoamerica.org

Cuba

[email protected]

Dr. Frank Carvajal Especialista de 1er. y 2do. grados en EndocrinologíaInvestigador

Titular y de Merito del Instituto Nacional de Endocrinología, La Habana, Cuba.

Profesor Titular y Consultante de la Facultad de Ciencias Médicas "Comandante Manuel Fajardo", La Habana, Cuba.

Doctor en Ciencias Medicas (PhD), Delegado por ALAD de Cuba 2013-15 y Presidente de la Sociedad

Cubana de Endocrinologia y de Endocrinologia Pediatrica.Miembro del Ejecutivo de la Federacion Latinoamericana de

Endocrinologia [email protected]

Cuba

[email protected]

Subdelegado:Dr. Jacinto Lang Prieto

Especialista de 1er. y 2do. grados en EndocrinologíaInvestigador del Instituto Nacional de Endocrinología, La Habana,

CubaProfesor auxiliar de la Facultad de Ciencias Médicas "Comandante

Manuel Fajardo", La Habana, CubaSecretario del Comité Organizador de los eventos Congreso

SAREDIA 2000 (Salud Reproductiva en Diabetes) y XIII Congreso ALAD 2007

Responsable del Grupo de Trabajo DIAMU (Diabetes y Mujer) de SACA-IDF.

[email protected]

Documents

Dr. Félix M. Escaño Polanco Endocrinólogo Coordinador Unidad Diabetes Hosp. General Plaza de la Salud Dctor. Ejecutivo Centro Endocrinología y Especialidades