Dr . Félix M. Escaño PolancoEndocrinólogo
Coordinador Unidad DiabetesHosp. General Plaza de la Salud
Dctor. Ejecutivo Centro Endocrinología y Especialidades
Presidente ALAD
IslotesUtilización de glucosa
dependiente de insulina
Insulina +
Glucemia
Secretagogos no glúcidos
Hígado Cerebro
Utilización de glucosaindependiente de insulina
Tej. adiposoy músculo
Glu
cag
on
+
Insu
lin
a-
100
0
Desayuno Almuerzo Cena75
50
25
0 Insulinemia basal
Glucemia basal
Insu
lin
a(µ
U/m
l)G
luco
sa(m
g/d
l)
Perfiles de insulina y glucosa en Perfiles de insulina y glucosa en personas no diabéticaspersonas no diabéticas
Secreción de insulina en respuesta a la glucosa.Secreción de insulina en respuesta a la glucosa.
30
60
90
120
Sec
reci
ón
de
insu
lina
(µU
/ml)
-30 0 30 60 90 120
0
Tiempo (min.)
SS
S S
S
Spéptido C
insulina
SS
S S
SS
proinsulina
Proinsulina < insulina
CONTROL DE LA HOMEOSTASIS GLUCÉMICA
Normoglucemia TGA Diabetes Mellitus
NID IRCM IRS
R
E
Gagliardino, 2000
INS
UL
INA
GENÉTICA
Célula ß fuerte o débil
• MODYs• TCF7L2• KCNJII
AMBIENTE
• Malnutrición• Sedentarismo
• Estrés• IR
• Inflamación•Glucolipotoxicidad
• EO/ROS•AGEs
Feto /adultos
HiperglucemiaHiperglucemia
Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, SardiniaAdaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia
Tres actores:
Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion
responsible for NIDDM
Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina
muscular
Producción endógena inapropiada glucosa
Reducida/alterada secreción de insulina
Diabetes Tipo 2Patogenesis: Historica
HiperglucemiaHiperglucemia
Tres actores:
Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion
responsible for NIDDM
Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina
805 muscular
Producción endógena inapropiada glucosa
Reducida/alterada secreción de insulina
Diabetes Tipo 2Patogenesis: Historica
Adapted from Weyer C, et al. Adapted from Weyer C, et al. J Clin Invest.J Clin Invest. 1999;104:784-789; Ward WK, et al. 1999;104:784-789; Ward WK, et al. Diabetes Care. Diabetes Care. 1984;7:491-502.1984;7:491-502.
Decreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptakeDecreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptakeTime (minutes)
1st Phase 2nd Phase
i.v. Glucose
Diabetes
Normal glucose tolerance
-5-10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 10095
Insu
lin
Sec
reti
on
Decreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptakeDecreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptake
Time (minutes)
1st Phase 2nd Phase
i.v. Glucose
Diabetes
Normal glucose tolerance
-5
-10 0 5 1
015
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
100
95
Insu
lin S
ecre
tio
n
Glucosa
Glucosa - 6 - P
Fructosa - 6 - P
Fructosa - 1 - 6 - P
GA3P DHAP
E. Meyerhoff
Lactato
Metilglioxal
3- desoxiglucosona
A G EA G ER O SR O S
METABOLISMO C.H.METABOLISMO C.H.
Déficit Déficit InsulinaInsulina
TOXICIDAD DE LOS DICARBONILOSTRIADA TOXICA
Metilglioxal 3-Desoxiglucosona Glioxal
15.000, veces más reactivos que la glucosa
Inhiben la síntesis de DNA.Incrementan Cross linking de proteínas.
Inducen fragmentación proteícaForman AGE.
MG, produce muerte celular por acción de la angipoietina 2
YAO N Cell 124:1-12:2006
Glucosa
Glucosa - 6 -P
Fructosa - 6-P
NADHNADH NADP+NADP+ NAD+NAD+ NADHNADHSorbitolSorbitol Fructosa
PoliolesPolioles
GFATGFAT
GinGin GluGluGlucosamina-6-P UDP GicNAc
Hexosaminas
Gliceraldehido-3-P
NADHNADH NAD+NAD+-Glicerol-P-Glicerol-P DAGDAG PKCPKCDHAPDHAP
Proteinquinasa C
1,3-Difosfoglicerato
NAD+NAD+
NADH GAPDH O2Metilglioxal AGEs
GlicaciónGlicaciónGlicaciónGlicación
Déficit Insulina
O2O2
O2O2
O2O2
O2O2
II
IIII
IIIIII IVIV
QQ Cyt cCyt c
H+ H+ H+ H+ H+
Transporte de electrones
H+ H+
NAD+ NADHFAD
FADHFADH22
O2 O2
H2O
ATP ADP + P
calorcalor
ATPsintetasa UCP
Mitocondria
Hexosamina Glicación PKCPolioles
A G EA G E
R O SR O S
O2H2O2
OH OONOHOCL
Engrosamiento de MB
Aumento Apoptosis Celular
Vasoconstricción
Aumento de la permeabilidad
Aumento de las moléculas de adhesión
HiperglucemiaHiperglucemia
Cuarto actor armonioso: Papel de la Célula grasa
IncrementoIncrementode Lipólisisde Lipólisis
AGLAGL
InsulinoInsulinosecreciónsecreción
en laen laPHGPHG
En CaptaciónEn Captaciónde Glucosade Glucosa
Diabetes Tipo 2
Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, SardiniaAdaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia
Diabetes Tipo 2Papel de los ácidos grasos libres de la hiperglucemia: : Nuevos conceptos
FACoA FACoA
Gluconeogenesis Glucose Utilization
Lipolisis
Plasma FFA
HGP
FACoA=FFA-derived long-chain acyl-CoA esters. Boden G. Proc Assoc Am Physicians. 1999;111:241-248.
HiperglucemiaHiperglucemia
HigadoHigadoMusculoMusculo
T. AdiposoT. Adiposo
DiabetesTGAObesidad
350
250
150
50
25020015010050
0
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Glu
cosa
(m
g/dL
)F
unci
ón r
elat
iva
(%)
HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2
Glucemia posprandial
Insulinorresistencia
Glucemia de ayuno
Falla de célula B
Insulinemia normal
Años de diabetes
Años de diabetes
DiabetesTGAObesidad
350
250
150
50
25020015010050
0
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Glu
cosa
(m
g/dL
)F
unci
ón r
elat
iva
(%)
HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2
Glucemia posprandial
Insulinorresistencia
Glucemia de ayuno
Falla de célula B
Insulinemia normal
Años de diabetes
Años de diabetes
DiabetesTGAObesidad
350
250
150
50
25020015010050
0
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Glu
cosa
(m
g/dL
)F
unci
ón r
elat
iva
(%)
HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2
Glucemia posprandial
Insulinorresistencia
Glucemia de ayuno
Falla de célula B
Insulinemia normal
Años de diabetes
Años de diabetes
DiabetesTGAObesidad
350
250
150
50
25020015010050
0
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Glu
cosa
(m
g/dL
)F
unci
ón r
elat
iva
(%)
HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2
Glucemia posprandial
Insulinorresistencia
Glucemia de ayuno
Falla de célula B
Insulinemia normal
Años de diabetes
Años de diabetes
Bas
al H
GP
(m
g/k
g•m
in)
2.8
2.4
2.0
1.6
p<0.001
Control DM 2
DeFronzo et al, Metabolism 38:387-395, 1989
Basal H
GP
(mg
/kg• m
in)
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
100 200 300FPG (mg/dl)FPG (mg/dl)
Producción basal hepática de glucosa (HGP) en DM 2:
En relación con glucosa de ayuno (FPG)
DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985
Diabetes Tipo 2
Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003
DM 2
DM 2
Normal
Normal
IFG
IFG
FP
G
(mg
/dl)
ß-c
ell V
olu
me
(%
)
4
3
2
1
0
250
200
150
100
50
p<0.01
p<0.001
p<0.01)p<0.001)
Glucemia en ayuno (FPG) y el volumen relativo de células Beta en obesos con :
Normales - Pre diabetes (IFG) y con DM 2
Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003
Diabetes Tipo 2
Diabetes Tipo 2
DM 2DM 2
To
tal
Bo
dyG
luco
se U
pta
ke
To
tal
Bo
dyG
luco
se U
pta
ke
(mg
/kg
•min
)(m
g/k
g•m
in)
CONCON00
77
66
55
44
33
22
11
00
Leg
Glu
cose U
ptake
Leg
Glu
cose U
ptake
(mg
/kg leg
wt p
er min
)(m
g/kg
leg w
t per m
in)
Time (Minutes)Time (Minutes)
18018014014010010060604040
1212
88
44
00
ControlsControls
DiabeticsDiabetics
** ********
****
**** ****
**** ** **
****
p<0.01p<0.01p<0.05p<0.05
****
**
La captación de glucosa mediada por insulina esta reducida en los DM 2 La captación de glucosa mediada por insulina esta reducida en los DM 2
DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985
Diabetes Tipo 2
HiperglucemiaHiperglucemia
El Quinto actor: Incretinas
IncrementoIncrementode Lipólisisde Lipólisis
(( AGL) AGL)
InsulinoInsulinosecreciónsecreción
en laen laPHGPHG
En CaptaciónEn Captaciónde Glucosade Glucosa
Del efectoDel efectoIncretinasIncretinas
Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, SardiniaAdaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia
Células L(ileon y colon)
Proglucagon
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
K-Cell(yeyuno
ProGIP
GIP [1-42]
SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE GLP-1 y GIPSÍNTESIS Y SECRECIÓN DE GLP-1 y GIP
Comida Mixta
Disminuye vaciamiento gástrico, ingestión alimentos y secreción de glucagon
GLP-1 (9-36)GIP (3-42)Inactivo
(> 80% del pool)
DPP-4
t1/2 = 1 to 2 min
INCRETINAS: SECRECIÓN, EFECTOS E INACTIVACIÓN INCRETINAS: SECRECIÓN, EFECTOS E INACTIVACIÓN (DPP-4)(DPP-4)
Aumenta secreción insulina yproliferación células β
Reduce apoptosis células β ysecreción glucagon (GLP-1)
Drucker DJ. Diabetes Care 26:2929, 2003
LiberaciónGLP-1
IntestinalLiberación
GIP Intestinal
GLP-1 (7-36)ActivoGIP (1-42)
Activo
iDPP-4
Diabetes Tipo 2
HiperglucemiaHiperglucemia
Sexto actor: Glucagón
IncrementoIncrementode Lipólisisde Lipólisis
(( AGL) AGL)
InsulinoInsulinosecreciónsecreción
en laen laPHGPHG
En CaptaciónEn Captaciónde Glucosade Glucosa
Del efectoDel efectoIncretinasIncretinas
En la secreciónEn la secreciónde Glucagonde Glucagon
Células α
Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, SardiniaAdaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia
Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
SECRECIÓN POSTINGESTA DE INSULINA Y GLUCAGÓN EN SECRECIÓN POSTINGESTA DE INSULINA Y GLUCAGÓN EN PERSONAS SIN Y CON DMT2PERSONAS SIN Y CON DMT2
-60 0 60 120 180 240
330
360
300270240110
80
140130120110100
90
1209060300
Glucemia (mg%)
Insulina (µU/ml)
Glucagón (pg/ml)
Alimento
Tiempo (min)
Diabetes tipo 2 (n = 12)
Personas normales (n = 11)
Respuesta de la insulina tardía o disminuida
Glucagón no suprimido
Adaptado de Müller WA y cols. N Engl J Med 283:109,1970
Diabetes Tipo 2Acción del glucagón:
• La glucosa baja en sangre La glucosa baja en sangre promueve la liberación de promueve la liberación de glucagón por las células glucagón por las células αα del del páncreas páncreas
Glycogen Glucose
• El glucagón estimulaEl glucagón estimuladegradación del degradación del glucógenoglucógeno
Aumenta la glucosa en sangreAumenta la glucosa en sangre
Cabrera O, et al. Cabrera O, et al. PNASPNAS. 2006;103:2334-2339. 2006;103:2334-2339
Cleaver O, et al. In: Cleaver O, et al. In: Joslin’s Diabetes MellitusJoslin’s Diabetes Mellitus. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.
Célula-Célula- Célula-Célula-
Masa endocrinaMasa endocrina ~50% ~35%
RoleRole Producen insulina y amylina Produce glucagón
Mecanismo de acciónMecanismo de acciónSecreción de insulina en respuesta a niveles elevados de glucosa en
sangre
Secreción de glucagon en respuesta de bajos niveles de
glucosa en sangre
Efectos metabólicosEfectos metabólicosPermite la captación tisular
periférica de glucosa y suprime la producción de Glucagón y la PHG
Estimula la PHG entre comidas para satisfacer las
necesidades de energía
Diabetes Tipo 2Células α y Células β pancreáticas en sujetos normales
Homeostasis de la glucosa requiere el funcionamiento integrado de las células β y α
Diabetes Tipo 2
HiperglucemiaHiperglucemia
IncrementoIncrementode Lipólisisde Lipólisis
(( AGL) AGL)
InsulinoInsulinosecreciónsecreción
en laen laPHGPHG
En CaptaciónEn Captaciónde Glucosade Glucosa
Del efectoDel efectoIncretinasIncretinas
En la secreciónEn la secreciónde Glucagonde Glucagon
Células α
En la reabsorciónEn la reabsorciónde Glucosade Glucosa
Séptimo actor: Riñón reabsorción de glucosa
Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, SardiniaAdaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia
Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
Diabetes Tipo 2
SSGGLLTT11
SGLT 2SGLT 2
(180 L/día) (900 mg/L) = 162 g/día(180 L/día) (900 mg/L) = 162 g/día
10%10%
90%90%
GlucoseGlucose
No glucosaNo glucosa
S1S1
S3S3
Séptimo actor:
Manejo renal de la glucosa
J Intern MedJ Intern Med. 2007;261:32-43. 2007;261:32-43Endocr PractEndocr Pract. 2008;14:782-790. 2008;14:782-790
GLUT2GLUT2 AMG UptakeAMG Uptake
NGT T2DM NGT T2DM
AMG=methyl-AMG=methyl--D-[U-D-[U1414C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute.C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute.
Rahmoune H, et al. Rahmoune H, et al. Diabetes.Diabetes. 2005;54:3427-3434. 2005;54:3427-3434.
SGLT2SGLT2
NGT T2DM0
2
6
8
0
500
1000
1500
2000
No
rmal
ized
Glu
cose
T
ran
spo
rter
Lev
els
CP
M
Actividad aumentada de las proteinas transportadoras de glucosa en
Diabetes Tipo 2
P<0.05
4
P<0.05
P<0.05
Diabetes Tipo 2
Diabetes Tipo 2
HiperglucemiaHiperglucemia
IncrementoIncrementode Lipólisisde Lipólisis
(( AGL) AGL)
InsulinoInsulinosecreciónsecreción
en laen laPHGPHG
En CaptaciónEn Captaciónde Glucosade Glucosa
Del efectoDel efectoIncretinasIncretinas
En la secreciónEn la secreciónde Glucagonde Glucagon
Células α
Disfunción deDisfunción deneuro trasmisoresneuro trasmisores
En la reabsorciónEn la reabsorciónde Glucosade Glucosa
DeFronzo 2008
Octavo actor: Neurotransmisores
Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
Lower Posterior Hypothalamus
Mag
nit
ud
e o
f In
hib
ito
ryR
esp
on
se (
%)
0
4
8
Obese Lean
P<0.01
Tim
e to
Ma
x In
hib
ito
ryR
esp
on
se (
min
)
0
4
8
Obese Lean
P<0.0112
Matsuda M, et al. Matsuda M, et al. Diabetes.Diabetes. 1999;48:1801-1806. 1999;48:1801-1806.
Octavo actor: Ominoso
Función hipotalámica alterada en respuesta a la ingestión de glucosa
en humanos obesos
Diabetes Tipo 2
BAROSTATOBAROSTATOHomeostasis del PesoHomeostasis del Peso
Núcleo Arcuato
“SetPoint”
Umbral de Desnutrición
Reacción deDesnutrición
La biología humana nos prepara mucho mejor contra la carencia que contra la sobre-abundancia de
comida
OsmostatoTermostato
OBESIDADADIPOSITIS
TRANSLOCACIÓN
OBESIDADADIPOSITIS
TRANSLOCACIÓN
Resistencia a LeptinaAcidos Grasos (¿Saturados?)
Estado Pro-inflamatorioCitokinas: TNF, IL’s
Núcleo ArcuatoNúcleo Arcuato HipotálamoOBESO
Páncreas
Páncreas Insulina
NPYNPYAgRPAgRP POMCPOMC
Dieta Hipergrasa (Roedores) Obesidad Humana
INFLAMACIONPérdida de neuronas, gliosis
Resistencia a Leptina e InsulinaReajuste del Barostato
INFLAMACIONPérdida de neuronas, gliosis
Resistencia a Leptina e InsulinaReajuste del Barostato
Adapted from © 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved.Adapted from © 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved.
Dificultad en el control del peso
DiabetesTipo 2
Multiples Defectos inherentes
a la DM2
Efectos adversos de la terapia
Hiperglucemia
Riesgo de CVD asociados:
HTA Dislipidemia
Diabetes Tipo 2 Tratamiento de la DM 2 : Una aproximación….
Necesidades insatisfechas: Negligencia
DéficitSistema
Salud
Asóciese ALAD
www.alad-latinoamerica.org
Cuba
Dr. Frank Carvajal Especialista de 1er. y 2do. grados en EndocrinologíaInvestigador
Titular y de Merito del Instituto Nacional de Endocrinología, La Habana, Cuba.
Profesor Titular y Consultante de la Facultad de Ciencias Médicas "Comandante Manuel Fajardo", La Habana, Cuba.
Doctor en Ciencias Medicas (PhD), Delegado por ALAD de Cuba 2013-15 y Presidente de la Sociedad
Cubana de Endocrinologia y de Endocrinologia Pediatrica.Miembro del Ejecutivo de la Federacion Latinoamericana de
Endocrinologia [email protected]
Cuba
Subdelegado:Dr. Jacinto Lang Prieto
Especialista de 1er. y 2do. grados en EndocrinologíaInvestigador del Instituto Nacional de Endocrinología, La Habana,
CubaProfesor auxiliar de la Facultad de Ciencias Médicas "Comandante
Manuel Fajardo", La Habana, CubaSecretario del Comité Organizador de los eventos Congreso
SAREDIA 2000 (Salud Reproductiva en Diabetes) y XIII Congreso ALAD 2007
Responsable del Grupo de Trabajo DIAMU (Diabetes y Mujer) de SACA-IDF.
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