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VOL. 7 N.º 1

EDIÇÃO LATINO-AMERICANA VERSÃO EM LÍNGUA PORTUGUESA

JULHO 2015 WWW.FERTSTERT.ORG

Edição latino-americana, Vol. 7, N.º 1, Julho 2015Copyright © 2015 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc.

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Fertility and Sterility® (ISSN 0015-0282) é marca registrada da American Society of Reproductive Medicine, publicada mensalmente em dois volumes indexados por Elsevier Inc., 360 Park Avenue South, New York, NY 10010-1710. Escritório Comercial: 1600 John F. Kennedy Blvd., Philadelphia, PA 19103. Escritório Editorial: 360 Park Avenue South, New York, NY 10010-1710. Escritórios de Contabilidade e Circulação: 6277 Sea Harbor Drive, Orlando, FL 32887-4800. Franquia postal dos periódicos paga em Nova York, NY, e em outros escritórios de postagem adicionais

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Dr. Guillermo MarconiEditor-Chefe

Buenos Aires, Argentina

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Fertility and Sterility®


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Pontos de Vista e ReVisões

6 Introdução: Indução da maturação folicular final com agonistas do hormônio liberador de gonadotropina na fertilização in vitroRobert F. Casper, M.D.Division of Reproductive Sciences, University of Toronto, Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto, and TCART Fertility Partners, Toronto, Ontario, Canada

8 Compreensão básica da indução com agonistas do hormônio liberador de gonadotropina

Robert F. Casper, M.D.Division of Reproductive Sciences, University of Toronto, Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto, and Toronto Centre for Advanced Reproductive Technology Fertility Partners, Toronto, Ontario, Canada

11 Evitar a síndrome de hiperestimulação ovariana com o uso da indução com agonistas do hormônio liberador de gonadotropina

Human Mousavi Fatemi, M.D., Ph.D. e Juan Garcia-Velasco, M.D., Ph.D.IVI, GCC, Abu Dhabi, United Arab Emirates; IVI-Madrid, Madrid, Spain

15 Importantes inconvenientes e benefícios adicionais da indução mediante agonistas — ausência de relatos de síndrome de hiperestimulação ovariana

Bruce S. Shapiro, M.D., Ph.D. y Claus Yding Andersen, D.M.Sc. Fertility Center of Las Vegas, Las Vegas, Nevada; Department of Obstetrics and Gynecology, University of Nevada School of Medicine, Las Vegas, Nevada;

Laboratory of Reproductive Biology, University Hospital of Copenhagen, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark

20 Suplementação da fase lútea após indução mediante agonistas do hormônio liberador de gonadotropina em transferências de embriões a fresco: a abordagem americana versus a abordagem europeia

Peter Humaidan, M.D., Lawrence Engmann, M.D., e Claudio Benadiva, M.D.Fertility Clinic, Skive Regional Hospital, and Faculty of Health, Aarhus University, Aarhus, Denmark; Center for Advanced Reproductive Services, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Connecticut School of Medicine, Farmington, Connecticut

27 Introdução: Fertilidade e longevidade

Neri Laufer, M.D.Department of Obstetrics and Gynecology, Hadassah University Hospital, Jerusalen, Israel

29 Fertilidade natural e longevidade

Alain Gagnon, Ph.D.Département de démographie, Public Health Research Institute (IRSPUM), Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada

37 Fertilidade prolongada e longevidade: a ligação genética e epigenética

Kerem Wainer-Katsir, M.Sc., James Y. Zou, Ph.D., e Michal Linial, Ph.D.Department of Biological Chemistry, Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel; Microsoft Research New England, Cambridge, Massachusetts

45 Efeito rejuvenescedor da gravidez na mãe

Tal Falick Michaeli, M.D., Yehudit Bergman, Ph.D., y Yuval Gielchinsky, M.D., Ph.D.Rubin Chair in Medical Science, Department of Developmental Biology and Cancer Research, IMRIC, Hebrew University-Hadassah Medical School, Jerusalem, Israel; Department of Obstetrics and Gynecology, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel

EDIÇÃO LATINO-AMERICANA

VERSÃO EM LÍNGUA PORTUGUESAVOLUME 7NÚMERO 1

JULHO 2015


50 Efeito da fertilidade e da infertilidade na longevidade

Shelley Ehrlich, M.D., Sc.D., M.P.H.Division of Biostatistics and Epidemiology, Department of Pediatrics, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, Ohio

57 Reprodução em idade materna avançada e saúde materna

Mark V. Sauer, M.D.Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, New York



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CARTA DO EDITOR

Prezados leitores:

Neste número da Fertility and Sterility para a América Latina, são apresentados dois temas de análise e revisão. O primei-ro trata de evitar a síndrome de hiperestimulação ovariana com o uso de agonistas do GnRH, um tema que é controver-

so, mas que nesta ocasião foi analisado em profundidade para que seja útil na prática médica.

O segundo trata da relação da idade com a reprodução, o qual é um tema de extraordinária atualidade. Não só foi adia-da a maternidade, mas também a paternidade, e tudo isso analisado com a miopia das pessoas que vivem hoje em dia des-conhecendo que o relógio biológico, que avança indefectivelmente para sua paragem, é um relógio que a modernidade não alcançou. Há poucos que levem em consideração esta carência biológica da vida reprodutiva útil, nem as pessoas nem os médicos, e julgo que é um tema que liga luzes amarelas avermelhadas e nos obriga a ler estes capítulos com atenção.

Por razões alheias a este Editor-Chefe, neste ano apenas será editado um número da revista para a América Latina e seu alcance não será tão amplo como nos números anteriores. De qualquer maneira, constará do site principal da Fertility and Sterility.

Mais uma vez, muito obrigado por seu apoio e çatenção.

Dr. Guillermo MarconiDiretor-Chefe da Fertility and Sterility

para a América Latina

EDIÇÃO LATINO-AMERICANA

VERSÃO EM LÍNGUA PORTUGUESAVOLUME 7NÚMERO 1

JULHO 2015


PoNtoS dE VIStA E REVISõES

Introdução: Indução da maturação folicular final com agonistas do hormônio liberador de gonadotropina na fertilização in vitroRobert F. Casper, M.D.

Division of Reproductive Sciences, University of Toronto, Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto, and TCART Fertility Partners, Toronto, Ontario, Canada

Estes artigos de Pontos de Vista e Revisões examinam o uso de agonistas do GnRH para induzir o estágio final da maturação folicular na FIV, re-sultando em uma excelente maturação do folículo. Uma vantagem da indução com agonistas do GnRH é a capacidade de recuperar oócitos em pacientes com boa resposta, diminuindo notavelmente assim o risco da síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO). No entanto, a indução de luteólise prematura após indução com agonistas do GnRH requer o uso de suporte lúteo esteroidal agressivo ou de hCG em dose baixa para obter uma TE a fresco e um nascido vivo bem-sucedidos. Com o aumento da eficácia da vitrificação, a segmentação em ciclos induzidos com agonistas do GnRH com congelamento de todos os embriões para transferência em ciclos subsequentes pode ser a estratégia ideal para eliminar a SHO. (Fertil Steril® 2015;103:865–6. ©2015 by American Society for Reproducti-ve Medicine.)Palavras-chave: indução com agonistas do GnRH; antagonistas do GnRH; SHO; luteólise; fase lútea

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/casperr-gnrh-agonist-trigger-final-follicular-maturation-ivf/

Esta coleção de artigos de Pontos de Vista e Revisões examina em detalhe o uso de agonistas do

GnRH a fim de induzir a maturação folicular em estágio final para a recu-peração de oócitos na FIV. Tradicio-nalmente, foi usada uma injeção de hCG para esse propósito, mas o inte-resse, com a introdução dos protoco-los com antagonistas do GnRH, voltou a se focar no trabalho pioneiro com GnRH e simulação com agonistas do

GnRH do aumento de secreção de go-nadotropina no meio do ciclo, iniciado nos anos 70 e refinado por vários gru-pos de investigadores independente-mente por volta de 1990. Nos presen-tes Pontos de Vista e Revisões, o primeiro segmento resume brevemen-te nosso conhecimento atual do au-mento de secreção de gonadotropina no meio do ciclo e o modo em que uma única injeção de agonistas do GnRH pode induzir um aumento de

secreção de gonadotropina que parece relativamente fisiológico tanto em qualidade (liberação de LH e de FSH) quanto em duração.

No segundo segmento, Fatemi e García-Velasco descrevem a utilidade da indução com agonistas do GnRH para a prevenção da síndrome de hi-perestimulação ovariana (SHO) nos ciclos de FIV. Eles descrevem o concei-to de indução da ovulação com ago-nistas do GnRH seguida por luteólise para prevenir a SHO. Este conceito diz respeito ao primeiro trabalho que de-monstrava que a indução de agonistas induz a maturação de oócitos ao libe-rar LH e FSH durante, aproximada-mente, 34 horas (1), mas resulta em luteólise (2), provavelmente como re-sultado da diminuição do LH pela down-regulation do receptor do GnRH pituitário e transitório, sendo que am-bos resultam na retirada de suporte do LH para o corpo lúteo (CL) em um mo-

Recebido: 8 de janeiro de 2015; aceito: 9 de janeiro de 2015; disponível online: 11 de fevereiro de 2015.

R.F.C. é membro da Diretoria da AbbVie, da Actavis, da Bayer, da Ferring, da EMD Serono, da Merck, da OvaScience e da Pfizer; é consultor da Fertility Neutraceuticals; é empregado da Insception Cord Blood Bank; forneceu testemunho de especialista à Canadian Medical Protective Assn; recebeu bolsas da Merck, da EMD Serono e da Ferring; recebeu honorários por palestras da AbbVie, da Actavis, da Bayer e da EMD Serono; detém patentes na ZircLight e na Ortho-McNeil; recebe royalties da Jannsen-Ortho, da Teva e da UpToDate; e tem ações na Insception, na OvaScience e na Circadian-Zirclight.

Solicitação de reimpressões: Robert F. Casper, M.D., 150 Bloor Street West, Suite 210, Toronto, Ontario M5S2X9, Canada.

Fertility and Sterility® Vol. 103, No. 4, April 2015 0015-0282Copyright ©2015 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.01.012

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mento crítico do ciclo. Introduzem o conceito de segmenta-ção na gestão dos ciclos de FIV quando a indução com ago-nistas do GnRH for usada juntamente com a vitrificação de embriões para TE em um ciclo subsequente como a melhor forma para prevenir a SHO tanto precoce quanto tardia.

No terceiro segmento, Shapiro e Andersen desenvolvem o conceito da dissociação entre indução excelente da ovula-ção e diminuição de suporte na fase lútea, que ocorre com a indução com agonistas do GnRH. Como resultado, são recu-perados oócitos maduros em pacientes com boa resposta com uma prevenção quase completa da SHO. Eles descre-vem a utilidade desse protocolo de indução com antagonis-tas do GnRH/agonistas do GnRH na doação de oócitos, já que permite a obtenção do máximo número de oócitos e uma diminuição notável do risco de SHO. Esses investiga-dores sugerem que os benefícios do protocolo permitem a conclusão dos ciclos em pacientes com boa reposta assegu-rando a conclusão da família com um único ciclo de FIV em pacientes inférteis, ou na subsequente gestão de múltiplas receptoras a partir de um único ciclo de doação de oócitos. Eles apontam o potencial inconveniente da indução com agonistas do GnRH, que é a aparição de luteólise e uma fase lútea de baixa qualidade, o que resulta em taxas de gravidez (TG) subótimas com TE a fresco.

A demonstração original da luteólise induzida pela in-jeção de agonistas do GnRH foi brevemente considerada como um potencial método de contracepção de emergência, mas rapidamente determinamos que o CL e o defeito da fase lútea podiam ser resgatados através da administração de hCG (3), um conceito que foi refinado nos ciclos de FIV pelo

grupo sueco e descrito em detalhe por Humaidan, Engmann e Benadiva no quarto segmento. Essa secção resume os di-versos métodos para proporcionar um suporte lúteo ideal nos ciclos com antagonistas do GnRH em que foi usada a indução com agonistas do GnRH. Esses métodos incluem suporte lúteo intenso com administração agressiva de E2 e P (abordagem americana) em comparação ao resgate com hCG em dose baixa em forma de uma pequena dose de hCG, tanto no dia da recuperação de oócitos (abordagem euro-peia) quanto no dia da indução com agonistas do GnRH (indução dual). O objetivo desses protocolos é conseguir uma TG e uma taxa de nascidos vivos aceitável com uma TE a fresco em ciclos de FIV induzidos com agonistas do GnRH. São necessários mais trabalhos para determinar o nível ideal de suporte da fase lútea sem incorrer em SHO tardia nessas pacientes.

Julgo que esses quatro artigos de Pontos de Vista e Re-visões cobrem completamente os aspetos conceituais e práticos da indução com agonistas do GnRH em ciclos de reprodução assistida e apontam várias áreas de pesquisa futura. Espero que os leitores do Fertility and Sterility con-siderem a informação interessante e útil.

REfERênCIAs1. Gonen Y, Balakier H, Powell W, Casper RF. Use of GnRH agonist to trigger

follicular maturation for in vitro fertilization. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:918–22.

2. Casper RF, Yen SS. Induction of luteolysis in the human with a superactive LRF-agonist: implications for fertility control. Science 1979;205:408–10.

3. Casper RF, Sheehan KL, Yen SS. Chorionic gonadotropin prevents LRF-Age-inducted luteolysis in the human. Contraception 1980;21:471–8.



Compreensão básica da indução com agonistas do hormônio liberador de gonadotropinaRobert F. Casper, M.D.

Division of Reproductive Sciences, University of Toronto, Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto, and Toronto Centre for Advanced Reproductive Technology Fertility Partners, Toronto, Ontario, Canada

na fase folicular dos ciclos mens-truais naturais, o hormônio li-berador de gonadotropina

(GnRH) é liberado em pulsos horários a partir do hipotálamo médio basal para o sistema portal pituitário, e se liga aos receptores do GnRH dos gonadotrofos da pituitária anterior. O resultado é a liberação a cada hora de pequenos pul-sos discretos de hormônio folículo esti-mulante (FSH) e de hormônio luteini-zante (LH), que são necessários para o crescimento folicular e a secreção de estrogênio (E) no ovário. No meio do ciclo, na presença de rápidos aumentos dos níveis de E e de um pequeno au-

mento dos níveis de progesterona (P), ocorre um aumento de secreção de go-nadotropina que induz a ovulação após, aproximadamente, 36–40 horas. Na realidade, o aumento de secreção no meio do ciclo representa um au-mento substancial da amplidão dos pulsos horários de LH e FSH e dura, aproximadamente, 48 horas nos seres humanos (1). Considera-se que o au-mento da amplidão dos pulsos de LH e FSH é facilitado por um retorno positi-vo de E nos neurônios de kisspeptina dos núcleos periventriculares antero-ventrais do hipotálamo (2) e através da up-regulation mediada por E dos re-

ceptores de GnRH dos gonadotrofos da pituitária anterior (3).

As técnicas de reprodução assisti-da (TRA), tais como a fertilização in vitro (FIV) e a inseminação intrauteri-na (IIU), se baseiam no momento exa-to da ovulação para a recuperação de oócitos dos folículos pré-ovulatórios e a perfeita inseminação in vivo dos oó-citos. O hormônio luteinizante por si só é impraticável para ser usado como indutor da ovulação, devido a sua cur-ta meia-vida em circulação (fase rápi-da t1/2 de 21 minutos) (4). Visto que a atividade biológica da gonadotropina coriônica humana (hCG) é similar à do LH, foi usado, aproximadamente des-de meados dos anos 70, uma injeção de hCG (fase rápida t1/2 de 12 horas) (4) para induzir o estágio final da ma-turação folicular e oocitária, com a ovulação ocorrendo após, aproxima-damente, 38–40 horas, de forma simi-lar ao momento da ovulação natural. Atualmente, a indução mediante hCG continua sendo o critério principal.

Em 1971, a sequência dos amino-ácidos do GnRH foi determinada inde-

A administração de dose única de gonadotrofina coriônica humana, no meio do ciclo tem sido o padrão ouro para a maturação final do oócito e desencadeamento da ovulação nos ciclos de técnicas de reprodução assistida. Mais recentemente, foi introduzida a indução com GnRH-a (agonistas do hormônio liberador de gonadotropina [GnRH]). A indução com GnRH-a pode permitir um aumento de secreção mais fisiológico tanto do hor-mônio luteinizante (LH) como do hormônio folículo estimulante, embora ainda deva ser observado se o aumento de secreção combinado resulta em uma melhoria da qualidade do oócito ou do embrião. No entanto, foi demonstrado que a curta duração do aumento de secreção de LH com a indu-ção com GnRH-a (aproximadamente, 34 horas) é benéfica para a prevenção da síndrome de hiperestimulação ovariana em ciclos de fertilização in vitro (FIV) com antagonistas do GnRH em comparação ao aumento prolongado de hCG (≥6 dias) após a exposição a uma injeção de hCG. Esta revisão discute a base fisiológica para o uso da indução com GnRH-a em ciclos de FIV. (Fertil Steril® 2015;103:867–9. ©2015 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: Agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH); gonadotropina coriônica humana (hCG); fertilização in vitro (FIV); indução da ovulação; síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO)

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/casperr-gnrh-agonist-triggering/



Recebido: 10 de dezembro de 2014; revisado: 18 de dezembro de 2014; aceito: 19 de dezembro de 2014; disponível online: 21 de fevereiro de 2015.

R.F.C. é membro da Diretoria da AbbVie, da Actavis, da Bayer, da Ferring, da EMD Serono, da Merck, da OvaScience e da Pfizer; é consultor da Fertility Neutraceuticals; é empregado da Insception Cord Blood Bank; forneceu testemunho de especialista à Canadian Medical Protective Assn; recebeu bolsas da Merck, da EMD Serono e da Ferring; recebeu honorários por palestras da AbbVie, da Actavis, da Bayer e da EMD Serono; detém patentes na ZircLight e na Ortho-McNeil; recebe royalties da Jannsen-Ortho, da Teva e da UpToDate; e tem ações na Insception, na OvaScience e na Circadian-Zirclight.

Solicitação de reimpressões: Robert F. Casper, M.D., 150 Bloor Street West, Suite 210, Toronto, Ontario M5S2X9, Canadá (correo electrónico: [email protected]).

Fertility and Sterility® Vol. 103, No. 4, April 2015 0015-0282/Copyright ©2015 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.12.129



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pendentemente pelos laboratórios de Andrew Schally e Ro-ger Guillemin, e foi desenvolvido o GnRH sintético. Schally e Guillemin compartilharam metade do Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1977 por seu trabalho sobre pep-tídeos cerebrais, especialmente o hormônio liberador de ti-reotrofina (TRH) e o GnRH. Já em 1973, Nakano et al. (5) demonstraram, no Japão, que a ovulação podia ser induzida nos seres humanos por infusão de 600 μg de GnRH sintético durante 6 horas, seguida por uma dose de 400 μg em inje-ção subcutânea. A necessidade de infusão intravenosa tor-nou essa ideia impraticável e foi abandonada.

No fim dos anos 70, foi obtida a síntese dos agonistas do GnRH (GnRH-a). Todos os GnRH-a têm uma estrutura similar, com a substituição de um aminoácido inativo na posição 6, a fim de diminuir a degradação por peptidases endógenas, e a alteração ou eliminação do aminoácido da posição 10, o que resulta em um aumento da afinidade do receptor. A combinação dessas mudanças levou a uma ati-vidade do GnRH superior em, aproximadamente, 100–200 vezes àquela do GnRH nativo no que diz respeito à libera-ção de LH e FSH da pituitária (6).

Como referido acima, o critério principal para a simula-ção de um aumento de secreção de LH e a indução da ovu-lação foi a administração de uma injeção de hCG. No entan-to, o aumento de glicosilação do hCG produz um efeito biológico mais longo quando usado como indutor, e isso pode criar uma predisposição para a síndrome de hiperesti-mulação ovariana (SHO) em mulheres que estejam em risco dessa complicação da estimulação com gonadotropinas. Além disso, em ciclos espontâneos, o aumento de secreção de gonadotropina envolve tanto o LH quanto o FSH. O pa-pel fisiológico do FH na maturação oocitária é desconheci-do, mas um trabalho recente sugeriu que poderia ter algum tipo de função. Lamb et al. (7) adicionaram uma injeção de FSH à indução mediante hCG e demonstraram melhor recu-peração oocitária e maiores taxas de fertilização em FIV em comparação ao uso da indução exclusivamente com hCG. Como resultado dessas duas diferenças entre um aumento de secreção induzido naturalmente em comparação à indu-ção com hCG, vários grupos (8, 9, 10 e 11) propuseram in-dependentemente o uso de 1 ou mais injeções em bolus de GnRH-a a fim de simular um aumento de secreção de gona-dotropina no meio do ciclo. A ideia em que se baseava essa proposta era que tal aumento de secreção poderia ser mais fisiológico na liberação tanto de LH quanto de FSH e que, devido à menor duração do aumento de LH, poderia preve-nir o SHO (11).

Em 1989, Lanzone et al. (8) publicaram uma série de 8 casos de relações sexuais ou IIU programadas em que foram administradas 3 doses de 200 μg do GnRH-a bureselina de 12 a 12 horas, resultando em um aumento de LH e de FSH du-rante, aproximadamente, 48 horas. Todas as mulheres ovula-ram, o que foi determinado por verificação do colapso do folículo através de ultrassonografia, e aumentaram os níveis séricos de P. A duração da fase lútea foi similar à dos ciclos ovulatórios espontâneos. Não foram relatadas gravidezes.

Em 1990, Bentick et al. (9) publicaram o relato de um caso em que foi usado um único spray nasal de bureselina de 50 μg em uma paciente submetida a um ciclo de FIV,

resultando em um aumento de secreção de LH e FSH no meio do ciclo durante 16 horas. Foram recuperados oócitos maduros após 34 horas e três deles foram transferidos no dia 2. Ocorreu uma gravidez de gêmeos após suporte lúteo com P vaginal.

Em 1990, nós (10) publicamos um ensaio randomizado de 18 mulheres submetidas à FIV, em que comparamos uma única injeção de 500 μg de acetato de leuprolida com 5.000 unidades internacionais (UI) de hCG como indutor para a maturação folicular e oocitária. As mulheres foram estimu-ladas com 100 mg de citrato de clomifeno (CC) nos dias 5–9, e com 75–150 UI de gonadotropinas menopáusicas huma-nas (hMG) a partir do dia 6 do ciclo. As mulheres foram randomizadas para receber uma única injeção de hCG ou de GnRH-a quando forem vistos ≥2 folículos de 1,8 cm de diâ-metro através de ultrassonografia. Acompanhamos as mu-lheres com séries de amostras de sangue, colhidas antes e 1 hora depois da administração de GnRH-a ou de hCG, e a cada 4 horas, durante 24 horas. Após esse período de tempo, foram colhidas amostras de sangue antes da recuperação oocitária, e a cada dia segundo durante a fase lútea até o início do fluxo menstrual ou a determinação da gravidez.

Observamos que os níveis séricos de LH e FSH aumen-taram durante 34 horas após a administração de GnRH-a (Fig. 1). Por sua vez, ainda foram detectáveis níveis séricos de hCG 6 dias depois da administração de hCG, sem qual-quer aumento no FSH sérico. Embora os níveis de P e de estradiol (E2) da fase lútea fossem menores nos ciclos indu-zidos com GnRH-a em comparação aos ciclos induzidos com hCG, a duração da fase lútea foi similar nos 2 grupos, e 3 mulheres conceberam e tiveram nascidos vivos sem qualquer suporte lúteo. Os resultados desse estudo fornecem uma evidência sólida de que a liberação de LH e de FSH após uma única administração de GnRH-a em um ciclo de FIV é capaz de completar o estágio final da maturação foli-cular, resultando na recuperação de oócitos fertilizáveis, com desenvolvimento do embrião e gravidez normais.

FIGURA 1

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) do grupo de 9 mulheres às quais foi administrado GnRH-a, em comparação às concentrações de hCG (

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) e de LH (

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LH (GnRH-a)

hCG

LH (hCG)) do grupo de 9 mulheres às quais foi administrado hCG para a matura-ção folicular. A seta indica o momento da administração de GnRH-a e hCG.Casper. GnRH-agonist triggering. Fertil Steril 2015.



Em 1992, nós (12) publicamos um estudo maior que compreendia 179 mulheres submetidas à FIV que foram randomizadas para receber 5.000 UI de hCG ou 500 μg de acetato de leuprolida, a fim de induzir a maturação folicular final. Nesse estudo, as taxas de gravidez foram as mesmas com ambos os indutores, apesar da observação de deficiên-cia na fase lútea em vários dos ciclos induzidos com GnRH-a. Tanto os níveis de E quanto de P foram significativa-mente inferiores na fase lútea. Além disso, 16 mulheres do grupo de GnRH-a (18%) tiveram fases lúteas clinicamente curtas (≤10 dias), apesar da administração vaginal de P (em doses baixas, 50 mg duas vezes por dia). A razão de que a deficiência da fase lútea não fosse observada nos estudos anteriores de indução com GnRH-a não é clara. Uma possi-bilidade é que a estimulação ovariana controlada nesses es-tudos anteriores usualmente envolvia o uso de CC, um mo-dulador seletivo do receptor de E com uma meia-vida de até 2 semanas (13). Outra possibilidade é que os corpos lúteos foram resgatados, até certo ponto, por baixos níveis de LH endógeno liberados em resposta ao antagonismo de longa duração do receptor de estrogênios pela atividade residual do CC. Em nosso estudo de 1992 (12), não foi usado CC em todas as mulheres, e muitas receberam FSH purificado no início da fase folicular, junto com hMG. Infelizmente, a questão de se as mulheres com fases lúteas curtas somente receberam gonadotropinas não pode ser respondida neste momento.

Mais recentemente, foi usada a indução mediante Gn-RH-a em ciclos de antagonistas do GnRH, a fim de induzir o estágio final da maturação folicular junto com a diminui-ção do risco de SHO. Esse protocolo funciona porque os GnRH-a têm maior afinidade com o receptor do GnRH do que os antagonistas do GnRH. Os GnRH substituem assim os antagonistas do receptor e ocorre uma ativação da liberação de LH e FSH. Além disso, alguns dados sugerem que os an-tagonistas do GnRH podem sensibilizar a resposta da pitui-tária ao GnRH (14). A indução com GnRH-a funciona bem em ciclos de FIV com antagonistas a fim de prevenir a SHO, ao diminuir a duração da estimulação de LH nas células luteinizadas da granulosa/teca. No entanto, na presença de um antagonista do GnRH, a indução mediante GnRH-a re-sulta em uma deficiência da fase lútea que diminui signifi-cativamente as taxas de implantação e de gravidez em transferências de embrião a fresco (TE) (15).

Como é referido nas seguintes seções do presente Pon-tos de Vista e Revisões, a adoção em todo o mundo de pro-tocolos com antagonistas do GnRH-a permitiu a ampliação do uso dos GnRH-a para a indução da maturação folicular final, especialmente para a prevenção da SHO. Foram de-senvolvidas várias estratégias para melhorar a fase lútea, resultando em taxas de implantação e de gravidez normais com TE a fresco. Além disso, a melhoria dos protocolos de

vitrificação para a criopreservação de embriões adicionou a opção de “segmentação” (16) dos ciclos de FIV, em que to-dos os embriões são vitrificados e descongelados com a transferência embrionária em ciclos subsequentes não esti-mulados. Indiscutivelmente, ocorrerão novos desenvolvi-mentos no futuro próximo a fim de aperfeiçoar as taxas de gravidez, com os GnRH-a ou com outros indutores mais naturais, para a maturação oocitária e a ovulação.

REfERênCIAs

1. Hoff Jd, Quigley ME, Yen SSC. Hormonal dynamics at midcycle: a reevalua-tion. J Clin Endocrinol Metab 1983;57:792–6.

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A síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) é uma das complicações mais frequentes

e mais sérias, potencialmente letal, da estimulação ovariana controlada (EOC) como parte das técnicas de re-produção assistida (TRA) (1).

A SHO é caracterizada pela mu-dança de fluido rico em proteínas do espaço intravascular para o terceiro espaço (principalmente, a cavidade abdominal) após o aumento ovariano como consequência da estimulação folicular (2). O maior responsável pela SHO é a presença de hCG (3). No início da SHO, a fonte de hCG é exógena de-

vido à administração de hCG para a maturação final do oócito. Em SHO de início tardio, está presente uma fonte endógena devido à hCG produzida por causa do início da gravidez.

A hCG é usualmente administrada a fim de simular o aumento de ativida-de de LH no meio do ciclo para a matu-ração final do oócito. Embora ativem o mesmo receptor, existem diferenças entre LH e hCG, principalmente em ter-mos de meia-vida: <60 minutos versus >24 horas para LH e hCG, respectiva-mente (4). Portanto, a prolongada meia-vida da hCG e a atividade luteo-trópica constante aumentam significa-

tivamente a permeabilidade intravas-cular ao estimular a produção do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que é conhecido como o prin-cipal mediador vascular da SHO (5).

No passado, foram apresentadas várias estratégias para diminuir o ris-co de SHO, tais como o uso de um pro-tocolo com antagonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) em vez de um protocolo com agonis-tas do GnRH (GnRHa) (6) e a matura-ção final do oócito com indução me-diante GnRHa em vez de indução mediante hCG segundo o critério pa-drão (7). A indução da maturação final do oócito com uma injeção de agonis-tas do GnRH em pacientes submetidas à estimulação ovariana para FIV pode ser considerada mais fisiológica, já que o aumento obtido simula o au-mento de secreção de gonadotropinas do ciclo natural, consistente em um aumento tanto de LH quanto de FSH (8). Assim, uma injeção de GnRHa

Evitar a síndrome de hiperestimulação ovariana com o uso da indução com agonistas do hormônio liberador de gonadotropinaHuman Mousavi Fatemi, M.D., Ph.D.a e Juan Garcia-Velasco, M.D., Ph.D.b

a IVI, GCC, Abu Dhabi, United Arab Emirates; e b IVI-Madrid, Madrid, Spain

Recebido: 30 de noviembre de 2014; revisado e aceito: 4 de fevereiro de 2015; disponível online: 24 de fevereiro de 2015.

H.M.F. nega conflito de interesse. J.G.-V. nega conflito de interesse. Solicitação de reimpressões: Human Mousavi Fatemi, M.D., Ph.D., Nova IVI Fertility Clinic, PO Box:

60202, Royal Marina Office, Abu Dhabi, United Arab Emirates.

Fertility and Sterility® Vol. 103, No. 4, April 2015 0015-0282/ Copyright ©2015 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.02.004

A síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) é uma das complicações mais sérias, e potencialmente letal, da estimulação ovariana controlada (EOC). A indução da maturação final do oócito com uma injeção de GnRHa (agonistas do hormônio liberador de gonadotropina [GnRH]) em vez de hCG (critério padrão) em pacientes submetidas à estimulação ovariana diminui significativamente o risco de SHO e poderia ser considerada mais fisiológica. Uma injeção de GnRHa usada nesse contexto também atua como agente luteolítico. Do ponto de vista clínico, o benefício mais signifi-cativo da indução mediante GnRHa é sua capacidade de induzir uma luteólise rápida e reversível e, deste modo, diminuir o risco de desenvolver SHO. Este artigo descreve a patofisiologia da SHO, concen-trando-se especificamente nos benefícios luteolíticos de usar GnRHa para diminuir a SHO e nas possí-veis modalidades de resgate do corpo lúteo que estão disponíveis. (Fertil Steril® 2015;103:870–3. ©2015 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: Indução com agonistas do GnRH; maturação final do oócito; SHO

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/fatemih-avoid-ohss-gnrh-agonist-trigger/





usada nesse contexto não só induz a maturação final do oócito, mas também atua como agente luteolítico. Isso é caracterizado por uma fase lútea que é gravemente deficien-te devido à curta duração do pico induzido de LH/FSH. Também previne a secreção de substâncias vasoativas, prin-cipalmente VEGF, por parte dos corpos lúteos (9). Do ponto de vista clínico, o benefício mais significativo da indução mediante GnRHa é sua capacidade de induzir uma luteólise rápida e reversível e, deste modo, diminuir o risco de desen-volver SHO. Recentemente, foi demonstrado que os níveis de gonadotropina e de esteroide diferem significativamente durante a fase lútea entre pacientes submetidas à indução com GnRHa ou com hCG para a maturação final do oócito (8). As diferenças observadas durante a fase lútea também parecem ocorrer durante a maturação final do oócito. Ain-da, a expressão do gene das enzimas que participam na es-teroidogênese de estrogênios e progesterona parece ser infe-rior no momento da recuperação de oócitos em pacientes induzidas com GnRHa em comparação às pacientes induzi-das com hCG (9).

Além disso, a prevenção do início de SHO nessas pa-cientes poderia ser explicada por uma diminuição significa-tiva da expressão do VEGF, entre outros mediadores vascu-lares, observada em pacientes induzidas com GnRHa em comparação às pacientes induzidas com hCG (5, 9).

Cabe mencionar que a luteólise induzida pela adminis-tração de GnRHa pode ser revertida com a administração de hCG. Atualmente, existe um debate sobre quanto tempo po-deria ser suspensa a administração de hCG para resgatar a fase lútea sem danos permanentes nos corpos lúteos. Foi demonstrado que a retirada do suporte de LH do corpo lúteo de um primata durante ≥3 dias induz luteólise (10). No en-tanto, a função do corpo lúteo pode ser resgatada se a ativi-dade de LH é reiniciada em 3 dias, o que sugere que a via-bilidade do corpo lúteo pode ser preservada sem suporte de LH durante pelo menos 72 horas (11). Além do mais, foi observado que um possível resgate dos copos lúteos por pri-vação de gonadotropina de até 3 dias é dependente da dose de hCG, isto é, ≥1.500 UI (12).

Após a administração de GnRHa para a maturação final do oócito, o corpo lúteo humano é capaz de recuperar a função normal mesmo 7 dias depois da privação da estimu-lação de LH se são administradas doses suprafisiológicas de hCG. Na ausência de qualquer estimulação significativa de LH, os corpos lúteos são capazes de reter tanto suas proprie-dades esteroidogênicas enzimáticas quanto sua capacidade para responder à hCG exógena até o dia 7 após a maturação final do oócito (13).

Devido a que a indução mediante GnRHa causa luteóli-se grave, é obrigatório realizar alterações no suporte padrão da fase lútea a fim de manter um bom resultado reprodutivo após transferência de embrião a fresco. Na atualidade, ge-ralmente é aceito que, nos ciclos induzidos com GnRHa, mudar a estratégia de suporte da fase lútea, tanto de resgate com hCG, a uma dose de 1.500 UI, quanto de resgate inten-sivo com esteroide (14), proporciona um resultado reprodu-tivo similar ao da indução mediante hCG, mas com uma diminuição significativa de SHO (14). A investigação atual é concentrada em um suporte da fase lútea específico para

cada paciente com coasting lúteo e administração de hCG baseados nos níveis presentes de esteroide. No entanto, essa abordagem necessita validação em ensaios randomizados.

Por outro lado, alguns autores propuseram um suporte intensificado da fase lútea com esteroides, combinando pro-gesterona intramuscular e vaginal com E2 oral e transdêr-mico, apenas para resgatar a fase lútea dos ciclos com anta-gonistas do GnRH induzidos com GnRHa, que deveria começar precisamente depois da recuperação de oócitos (15, 16). Atualmente, o tipo ideal de suporte da fase lútea após indução mediante GnRHa seguida por transferência a fresco ainda é objeto de pesquisa e debate e não alcançou sua for-ma final; por conseguinte, o suporte ideal da fase lútea nos ciclos com antagonistas do GnRH induzidos com GnRHa ainda é um enigma.

Além disso, nos ciclos com antagonistas do GnRH indu-zidos com GnRHa, também não existe uma completa elimi-nação da SHO. Recentemente, foram publicados casos de SHO grave após indução mediante GnRHa e segmentação dos ciclos, sem qualquer presença endógena ou administra-ção exógena de hCG (1, 17). Pode ser especulado se as mu-tações do gene do receptor de GnRH, do receptor de FSH ou do receptor de LH levaram a uma predisposição para a SHO. Além do mais, foram relatados casos esporádicos e familia-res de SHO espontânea que geraram interesse pelos meca-nismos genéticos de desenvolvimento da SHO independen-temente das gonadotropinas exógenas (18). Portanto, os clínicos devem estar cientes de que, mesmo a abordagem sequencial da estimulação ovariana com a chamada atitude de “congelar tudo” não elimina completamente a SHO em todas as pacientes.

Ainda, a alteração do suporte da fase lútea com a admi-nistração de hCG em dose baixa (14) também não elimina o risco de SHO. Publicações recentes demonstraram que pode começar uma SHO grave mesmo após a indução mediante GnRHa e o protocolo de resgate lúteo com hCG a uma dose de 1.500 UI (19). Obviamente, se a paciente engravidar, pode desenvolver SHO tardia, que ainda é mais complicada de tratar. Por isso, foi sugerido ser prudente e evitar a admi-nistração de hCG, e congelar todos os oócitos/embriões para transferências futuras em tais mulheres, particularmente quando existem ≥18 folículos com 10–14 mm de diâmetro mesmo com alguns folículos de maior tamanho (18).

Além disso, na literatura médica inglesa, até onde sabe-mos, foram realizados estudos de determinação de doses, não corretamente conduzidos, a fim de avaliar a melhor dose e o melhor modo de administração do GnRHa para a maturação final do oócito nos ciclos com antagonistas do GnRH. Existe um risco potencial de fracasso na indução de um aumento da gonadotropina após a indução com agonis-tas, especialmente em mulheres com hipogonadismo hipo-talâmico grave, que leva a uma falha na recuperação de oócitos. Alguns grupos propuseram medir os níveis de LH o dia depois da indução mediante agonistas ou coinduzir com hCG em dose baixa (20) nessas mulheres, mas as evidências para fazer isso rotineiramente são fracas.

Recentemente, foram publicados vários casos de admi-nistração de GnRHa para a maturação final do oócito em ciclos com antagonistas do GnRH nos quais fracassou a in-



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dução da maturação oocitária (21). A etiologia exata do fra-casso descrito é desconhecida. Foi especulado que poderia estar relacionada com um aumento de LH endógeno subóti-mo devido a uma down-regulation grave do eixo hipotála-mo-pituitária (21). Portanto, um protocolo de resgate que envolva reindução da maturação oocitária mediante admi-nistração de hCG poderia resultar em uma maturação final do oócito bem-sucedida (22).

Uma revisão de Cochrane recentemente atualizada so-bre a indução mediante GnRHa (22) chegou à conclusão de que a indução mediante GnRHa está associada a uma menor taxa de gravidez em curso, menor taxa de nascidos vivos e maior taxa de abortos precoces em comparação à indução convencional mediante hCG (22).

Cabe mencionar que as revisões de Cochrane não de-vem ser realizadas durante a fase de pesquisa, quando são desenvolvidos novos conceitos. Deve ser salientado, de ma-neira importante, que a principal variável clínica é o supor-te lúteo usado após a indução mediante GnRHa. Na recente meta-análise de Cochrane realizada por Youssef et al. (22), foram compilados estudos como se tivesse sido usado um suporte lúteo similar nos mesmos. Assim, parece que os au-tores não levaram em consideração que é de fato o suporte lúteo, não o uso da indução mediante GnRHa para a matu-ração final do oócito, a variável que afeta a taxa de gravi-dez (23). Devido a que o suporte da fase lútea difere entre os estudos incluídos na nova análise de Cochrane, não faz sen-tido meta-analisar tais estudos em uma análise conjunta. Esse defeito fundamental impede claramente obter conclu-sões significativas.

Muito embora tenham sido publicados casos anedóti-cos de SHO após indução mediante GnRHa (1, 17), pode ser declarado que a indução mediante GnRHa sem administra-ção de hCG elimina quase completamente a SHO precoce. Para esse propósito, foi proposta a segmentação dos ciclos de FIV (24). Foi descrito que o congelamento de oócitos/embriões seguido por uma transferência de embrião conge-lado em um ciclo não estimulado é uma estratégia de res-gate que evita completamente a SHO de início tardio que resulta da produção de hCG derivada da implantação do concepto (25).

Um benefício adicional de adiar a transferência de em-brião é evitar a exposição do embrião a concentrações de esteroides extremamente elevadas. Foi demonstrado que uma resposta ovariana elevada à HOC e as concentrações suprafisiológicas de esteroides que a acompanham são pre-judiciais para a receptividade endometrial, além de serem embriotóxicas (26). Existem evidências de estudos humanos que sugerem que a estimulação ovariana leva a mudanças histológicas no endométrio no momento da implantação e a mudanças histológicas significativas na formação da pla-centa (27).

Por isso, vários estudos avaliaram o resultado perinatal de filhos únicos concebidos após ciclos de FIV a fresco e congelados e os compararam às concepções naturais. Quan-do são diferenciados entre ordem e modo de concepção, pa-rece que as TRA têm um papel no peso médio dos nascidos e nos riscos de peso baixo ao nascer e de nascimento pre-maturo. O peso ao nascer parece ser maior nos filhos nasci-

dos após transferência de embrião congelado em compara-ção à transferência de embrião a fresco (28).

No entanto, antes de adoptar a estratégia de “congelar tudo”, devem ser levados em consideração muitos fatores, como, por exemplo: Qual é a qualidade de congelamento no laboratório? Estamos ajudando casais ou comprometendo seus resultados? Quais são as regras, os regulamentos e as diretrizes do país e, após informar os casais objetivamente, concordam as pacientes com uma estratégia de congelar tudo? As pacientes se sentem confortáveis, do ponto de vis-ta moral, com os embriões congelados, ou devemos consi-derar o congelamento de óvulos? As pacientes estão men-talmente preparadas para ir a sua casa sem qualquer embrião transferido e voltar no próximo mês? Fornecer uma orien-tação adequada é crucial.

Uma vez tomada a decisão de realizar uma transferên-cia de embrião a fresco, não pode ser excluída a SHO de início tardio devida à produção endógena de hCG. O início da gravidez é caracterizado pelo aumento da hCG sérica. Em geral, as gravidezes múltiplas apresentam maiores valores médios de hCG que as gravidezes únicas em curso (29). Os valores superiores das gravidezes múltiplas são devidos muito provavelmente ao maior número de células trofoblás-ticas do que ao aumento da atividade trofoblástica (29).

Embora não tenha sido convincentemente estabelecida uma possível relação entre gravidez múltipla e SHO na lite-ratura médica (30), geralmente é aceito que as gravidezes múltiplas envolvem maior risco de desenvolver SHO que os filhos únicos. Portanto, é muito recomendável realizar uma transferência de embrião único (SET) em pacientes de alto risco, não só para diminuir as complicações conhecidas das gravidezes múltiplas, mas também para diminuir o risco de SHO tardia.

Recentemente, Roque et al. (31) avaliaram as evidências disponíveis para determinar se a criopreservação de todos os embriões e a subsequente transferência de embrião con-gelado (FET) produziriam melhores resultados em compara-ção à transferência a fresco. Os autores concluíram que, tendo por base as evidências atuais, os resultados de FIV poderiam ser melhorados realizando FET em comparação à transferência de embrião a fresco, muito provavelmente por causa da melhor sincronia embrião-endométrio. Muito em-bora esse artigo necessite ser revalidado, já que muitos dos dados procediam de pacientes de alta resposta, é recomen-dável realizar ensaios controlados randomizados no futuro para conhecer se deve ser aconselhada às pacientes a trans-ferência de embrião a fresco ou de embrião congelado.

Em conclusão, a indução da maturação final do oócito com uma injeção de GnRHa, mais fisiológica em compara-ção à indução mediante hCG, diminui significativamente a SHO de início tardio. Devido à luteólise, existe uma queda significativa na expressão do gene das enzimas que fazem parte da esteroidogênese com uma diminuição dos níveis de esteroide durante o início da fase lútea, que pode ser rever-tido com a administração de hCG.

Atualmente, há pesquisas em curso para avaliar o nú-mero de dias livres de hCG/LH quando a luteólise é ainda reversível e a viabilidade dos corpos lúteos pode ser preser-vada com a administração de hCG/LH. Os clínicos devem



estar cientes de que, em casos anedóticos, pode começar uma SHO grave mesmo após a indução mediante GnRHa, e que o risco de SHO tardia ainda existe se a paciente engravidar.

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15


Para a maturação folicular final, foi usada rotineiramente uma grande injeção de hCG que foi

considerada durante muitos anos o critério padrão dos ciclos de FIV. No entanto, devido a que a indução me-diante hCG foi associada com um risco excessivo de síndrome de hiperestimu-lação ovariana (SHO) (1) em pacientes de alta resposta, foi necessário um agente indutor alternativo para indu-zir a maturação do oócito de forma segura em tais pacientes. A indução mediante agonistas do GnRH (GnRHa)

não foi eficaz nos protocolos de esti-mulação ovariana que usavam GnRHa diariamente para down-regulation da pituitária e, por isso, o uso prático da indução mediante GnRHa requeria disponibilidade e maior uso de anta-gonistas do GnRH. Atualmente, a in-dução mediante agonistas elimina a maioria, mas não todos, dos riscos an-teriores de SHO.

Assim, os protocolos podem estar implementados na prática para aper-feiçoar a produção de oócitos, com uma indução baseada no momento em

que a coorte é idealmente desenvolvi-da em vez do momento em que existe ameaça de SHO. Isso muda alguns pa-radigmas históricos, mas também pode envolver maiores custos e poten-cialmente novos riscos médicos.

fIsIOlOgIAA injeção de hCG induz a maturação do oócito e a luteinização folicular e também estimula a produção endóge-na de P a fim de promover a implanta-ção. Sob a influência da hCG, os cor-pos lúteos (CL) ainda são capazes de produzir suficiente P para promover mudanças uterinas que suportem a im-plantação, apesar da grande proporção de células da granulosa que são remo-vidas durante a obtenção de oócitos. Além disso, independentemente do protocolo de estimulação usado na

Importantes inconvenientes e benefícios adicionais da indução mediante agonistas — ausência de relatos de síndrome de hiperestimulação ovarianaBruce S. Shapiro, M.D., Ph.D.a,b e Claus Yding Andersen, D.M.Sc.c a Fertility Center of Las Vegas, Las Vegas, Nevada; b Department of Obstetrics and Gynecology, University of Nevada School of Medicine, Las Vegas, Nevada; c Laboratory of Reproductive Biology, University Hospital of Copenhagen, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark

A indução mediante agonistas do GnRH altera os paradigmas tradicionais da FIV em comparação aos métodos de indução só mediante hCG. A indução mediante agonistas induz uma rápida luteólise e, portanto, separa a maturação do oócito devida ao LH do suporte lúteo fornecido ante-riormente com a administração prolongada de hCG. Isso poderia permitir um suporte lúteo personalizado e mais adequado. A opção da indução mediante agonistas também permite uma estimulação contínua e a indução subsequente das pacientes de alta resposta com uma segurança razoá-vel, levando potencialmente a recuperações de maiores coortes de oócitos maduros. Também pode diminuir o número de recuperações necessárias para alcançar uma grande família. A indução mediante agonistas pode alterar ainda outros paradigmas, tais como tornar a doação de oócitos mais eficiente por estimulação eliminando virtualmente o cancelamento do ciclo da fase folicular, o coasting e a indução prematura. Existem tanto benefícios potenciais quanto inconvenientes de usar a indução mediante agonistas e a mudança de paradigmas que permite. (Fertil Steril® 2015;103:874–8. ©2015 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: estimulação ovariana; fertilização in vitro; agonistas do GnRH; gonadotropina coriô-nica humana

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/shapirob-agonist-trigger-drawbacks-benefits/

Recebido: 19 de dezembro de 2014; revisado: 21 de janeiro de 2015; aceito: 22 de janeiro de 2015; disponível online: 20 de fevereiro de 2015.

B.S.S. nega conflito de interesse. C.Y.A. nega conflito de interesse.Solicitação de reimpressões: Bruce S. Shapiro, M.D., Ph.D., Fertility Center of Las Vegas, 8851 West

Sahara Avenue, Las Vegas, Nevada 89117.

Fertility and Sterility® Vol. 103, No. 4, April 2015 0015-0282/Copyright ©2015 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc.http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.01.035





fase folicular, as concentrações suprafisiológicas de esteroi-des sexuais vistas tanto na fase folicular quanto na fase lú-tea causam down-regulation da secreção de gonadotropina na pituitária, necessitando estimulação dos CL mediante hCG a fim de assegurar uma produção de P suficiente. As-sim, a indução mediante injeção de hCG demonstrou ser um método eficiente e fácil na prática clínica para ciclos de FIV autólogos que usam TE a fresco.

O uso de GnRHa como alternativa à hCG alterou com-pletamente na atualidade esse conceito tradicional. A indu-ção mediante GnRHa induz a maturação final de folículos através de um aumento endógeno de LH e FSH que se asse-melha ao aumento natural no meio do ciclo. No entanto, ao contrário da hCG, a indução mediante GnRHa não tem qualquer efeito de estimulação no início da fase lútea. Além disso, a indução mediante GnRHa causa down-regulation direta na pituitária, resultando eventualmente em menores níveis de LH, insuficientes para sustentar a adequada ativi-dade dos CL.

É sabido que os CL não sobrevivem sem suficiente esti-mulação de LH. Por isso, o uso da indução mediante GnRHa sem suporte lúteo ampliado produz menores taxas de gravi-dez (2, 3), já que a indução mediante GnRHa por si só resul-ta em diminuição da atividade dos CL e, portanto, em menor nível de P na fase lútea, o qual é demasiado baixo para uma implantação ideal (4). Assim, é importante perceber que a indução mediante GnRHa separa os dois eventos tradicio-nalmente realizados pela hCG, a saber, a indução da matu-ração folicular final e a manutenção dos CL para o início do suporte da fase lútea.

Por conseguinte, a indução mediante GnRHa permite manipulação mais direta e aperfeiçoamento potencial da fase lútea, que anteriormente não era possível em pacientes autólogas que realizavam TE a fresco porque a hCG da in-dução mediante injeção de hCG estava presente na circula-ção até pouco antes do meio da fase lútea (4). Além disso, esse controle potencial da fase lútea sem a presença de hCG permite separar as investigações dos distintos efeitos de E2 e P no início da fase lútea dos ciclos estimulados.

O suporte da fase lútea fornecido pela injeção tradicio-nal de hCG pode não resultar em concentrações ideais de P no início da fase lútea ou em taxas de implantação ideais. A injeção de hCG exerce uma estimulação potencialmente prematura e em massa dos CL no início da fase lútea. Essa estimulação precoce de numerosos CL frequentemente re-sulta em níveis suprafisiológicos de P no início da fase lú-tea, com níveis de P que alcançam os níveis máximos apro-ximadamente 3 dias depois da obtenção de oócitos (4, 5). Isso ocorre ao contrário do ciclo natural, em que os níveis de P atingem o pico perto do momento da implantação no meio da fase lútea. Ainda deve ser elucidado até que ponto essa liberação suprafisiológica precoce de P na fase lútea afeta o ritmo de desenvolvimento endometrial. Os resulta-dos superiores recentemente relatados com a estratégia de congelar tudo podem refletir endométrios mais receptivos durante os ciclos de transferência de embriões congelados (FET) sem a exposição à P precoce e em massa característica dos ciclos autólogos a fresco (6). Além disso, existem evi-dências de que a exposição prolongada à hCG diminui dire-

tamente a capacidade das células epiteliais endometriais de responder à hCG, prejudicando potencialmente a implanta-ção do blastocisto (7).

A indução mediante GnRHa fornece uma oportunidade para desenvolver estratégias da fase lútea que incluem o uso diário ou intermitente de hCG em doses baixas (4) que simu-le o curso natural da atividade do tipo LH e resulte em um perfil mais natural de P na fase lútea. Isso também pode ser realizado através da individualização do suporte de E2 e P conjunto, tal como é realizado nos ciclos de receptoras de doação de óvulos e nos ciclos de FET. Qualquer uma das duas estratégias pode fornecer uma oportunidade de melho-rar as taxas de gravidez e o conforto da paciente.

O aumento de LH derivado da indução mediante GnRHa induz a maturação final do oócito com similar ou melhor eficácia em comparação à hCG (8 e 9), e vários estudos re-lataram que a indução mediante GnRHa resultou em um aumento da proporção de oócitos em metáfase II em com-paração à hCG (2, 10, 11, 12 e 13). Ao contrário da indução mediante injeção de hCG, a indução mediante GnRHa tam-bém estimula um aumento de FSH. Foram descritos vários efeitos específicos do FSH durante o aumento no meio do ciclo, incluindo um efeito específico na maturação do oóci-to (14), a estimulação da expansão das células da granulosa e a liberação de enzimas proteolíticas envolvidas na ovula-ção (15, 16 e 17). Coletivamente, a indução mediante Gn-RHa pode abranger alguns desses efeitos do FSH no proces-so de maturação folicular final, levando a uma maturação do oócito mais fisiológica. A maior maturidade do oócito relatada com GnRHa pode ser relacionada ao aumento mais rápido do LH sérico após indução mediante agonistas em comparação ao aumento do nível de hCG sérico após inje-ção IM de 10.000 UI de hCG (5), ao aumento simultâneo de FSH ou possivelmente a ambos. A taxa de aumento de hCG após injeção SC de 250 μg de hCG recombinante é mesmo mais lenta do que com injeção IM de hCG (18), o que impli-ca um aumento dos níveis de hCG que é muito mais lento do que o aumento de LH após indução mediante GnRHa.

AsPECTOs ClínICOsEmbora tenham aparecido alguns relatos de casos de SHO após indução mediante agonistas na literatura médica (19), o uso de GnRHa quase eliminou a SHO como complicação na estimulação ovariana com gonadotropinas, e tais casos são muito menos comuns do que ocorre com a indução me-diante hCG (20). A indução mediante GnRHa virtualmente elimina a incidência de SHO e, portanto, os custos associa-dos com o tratamento da SHO e as profilaxias alternativas. Isso encorajou a prática de protocolos de estimulação de FIV mais agressivos que não eram seguros com a indução tradicional de 10.000 UI de hCG. Tudo isso resultou em oportunidades únicas para os tratamentos de FIV aumenta-das pelo desenvolvimento concomitante de outras estraté-gias de FIV, tais como a vitrificação.

Anteriormente, era usada uma profilaxia da SHO para pacientes com grandes coortes foliculares e altos níveis de E2 a fim de privá-las de FSH durante um número variável de dias, uma prática chamada de coasting, antes da maturidade



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folicular. O coasting era mantido até que os níveis de E2 caíssem significativamente em um esforço para induzir atre-sia nos folículos menores e diminuir a incidência de SHO. Infelizmente, além de terem um impacto moderado na inci-dência de SHO, esses protocolos frequentemente resultavam em coortes de oócitos menores em comparação ao tratamen-to sem coasting (21) ou à indução mediante GnRHa (22).

O coasting, que pode comprometer a coorte de oócitos (22 e 23), pode ser evitado com a indução mediante GnRHa. Outra opção é induzir prematuramente, quando a maioria dos folículos ainda é de tamanho pequeno. No entanto, os folículos pequenos estão associados com os oócitos imaturos (24); por isso, é de esperar que induzir quando os folículos ainda são pequenos pode aumentar a proporção de oócitos imaturos. Ao contrário, o uso da indução mediante GnRHa permite obter grandes coortes de oócitos maduros de pacien-tes de alta resposta com risco mínimo de SHO. Enquanto es-sas grandes coortes podem ser medicamente vantajosas (22), também requerem mais trabalho no laboratório para insemi-nar, cultivar e criopreservar o maior número de embriões resultantes. A continuação da estimulação, em comparação ao coasting ou à indução prematura, evidentemente aumen-tará os custos das gonadotropinas exógenas. Considerar se vale a pena suportar os custos adicionais de uma grande co-orte depende de muitos fatores, mas deve ser avaliado com resultados abrangentes, tais como o número total de nascidos vivos, particularmente em ciclos de oócitos compartilhados.

Com um risco baixo de SHO, as pacientes com grandes coortes foliculares podem ser induzidas de forma segura tendo por base os marcadores da maturidade folicular em vez dos marcadores do risco de SHO. Isso permite a recupe-ração de maiores coortes de oócitos em comparação ao que é seguro ou prático com a indução mediante hCG.

A capacidade de recuperar mais óvulos resultou no be-nefício adicional de óvulos e embriões supranumerários em ciclos autólogos e de doação de oócitos. Um resultado é a maior chance de ter embriões supranumerários para a crio-preservação, o que proporciona maiores possibilidades de gravidez em ciclos subsequentes de FET no caso de que a transferência inicial (a fresco ou congelada) não tenha su-cesso. Com as modernas técnicas de criopreservação, a ob-tenção de uma grande coorte de oócitos maduros deve di-minuir a chance de que a paciente volte a necessitar outro ciclo de estimulação ovariana, embora se deseje uma gran-de família. As grandes coortes também aumentam as possi-bilidades de doação de embriões depois de que os pais bio-lógicos tenham conseguido o número desejado de crianças, diminuindo em grande parte os custos de tratamento para as receptoras.

Além disso, a capacidade de obter mais confiantemente um número suficiente de óvulos para ciclos de óvulos com-partilhados e ciclos de banco de óvulos foi aumentada pela capacidade de produzir um grande número de óvulos em ciclos induzidos mediante GnRHa. Nos bancos de doação de óvulos, a indução mediante GnRHa combinada com o curto protocolo de antagonistas do GnRH permite a estimulação ovariana e a obtenção de oócitos em ciclos menstruais con-secutivos, fazendo um uso mais eficiente do tempo das do-adoras de oócitos.

Em ciclos de doação de oócitos compartilhados ou em bancos de doação de oócitos, uma grande coorte pode au-mentar o número de receptoras e diminuir assim os custos por receptora e por paciente alvo. Uma grande coorte tam-bém pode aumentar a chance de ter, no mínimo, um embrião com o número normal de cromossomos ou outras caracterís-ticas desejadas, tais como o pareamento do antígeno leuco-citário humano. Um importante custo-benefício da indução mediante GnRHa em pacientes autólogos de alta resposta e em doadoras de oócitos é que virtualmente nunca há neces-sidade de cancelar a obtenção de oócitos devido ao risco de SHO, o que evita uma potencial despesa desperdiçada.

No entanto, o desenvolvimento de coortes foliculares muito grandes e de altos níveis de E2 concomitantes apre-senta tanto preocupações teóricas quanto riscos desconhe-cidos associados com essas circunstâncias que podem en-volver o início de complicações mecânicas, fisiológicas e hormonais raramente, ou nunca, vistas anteriormente. Por exemplo, a punção de coortes foliculares extremamente grandes pode resultar em sangramento com perda significa-tiva de sangue mais frequentemente do que nos relativa-mente raros casos observados anteriormente. Os níveis ex-tremamente altos de E2 podem ser excessivos para os mecanismos hemostáticos normais e resultar em uma maior incidência de trombose ou ter outras consequências impre-vistas. O alargamento ovariano prolongado após recupera-ção nas pacientes de alta resposta pode resultar em torção ovariana mais frequente. Os relatos publicados de indução mediante GnRHa trataram do risco de SHO em pacientes de alta resposta, enquanto outros riscos potenciais ainda de-vem ser adequadamente estudados.

A maturação oocitária após indução mediante GnRHa resulta do efeito secundário da liberação de LH da pituitária em vez do efeito direto da hCG no ovário. Portanto, a matu-ração final do oócito necessita uma resposta de LH suficien-te. Alguns relatos sugeriram que, em uma pequena propor-ção de casos, a indução mediante GnRHa é insuficiente para uma perfeita maturação final do oócito e recomendaram combinar a mesma com uma dose baixa de hCG, o conceito chamado de indução dual (25 e 26). Essa abordagem forne-ce um sinal ovulatório mais forte e foi sugerida para melho-rar a maturidade oocitária, as taxas de blastulação e as ta-xas de gravidez (27, 28, 29, 30 e 31). Com o uso de GnRHa, a monitorização pós-indução é um aspecto crítico e, se for observada uma resposta de LH inadequada, isso pode ser melhorado com um reforço de hCG em um protocolo de resgate com punção folicular subsequente retardada (32). Os níveis séricos eficazes mínimos de LH 12 horas depois da indução parecem estar no intervalo 12–15 UI/L, enquanto a eficácia perfeita pode ser alcançada quando os níveis séri-cos ultrapassam, aproximadamente, 50 UI/L (26 e 33).

O conceito de indução dual pode ser ampliado para in-cluir uma intrigante nova possibilidade de usar um efeito coletivo combinado de hCG para estimulação folicular na fase folicular (com o intuito da maturação final dos folícu-los) e para suporte no início da fase lútea. É sabido que a atividade do tipo LH (isto é, a hCG) é capaz de substituir o FSH e de estimular o crescimento folicular na segunda par-te da fase folicular depois de que a expressão do receptor de



LH tenha aumentado a receptividade das células da granu-losa (34). Alguns estudos demonstraram que é possível tro-car a estimulação do FSH a partir do dia 6 do ciclo mens-trual por hCG (por exemplo, 200 UI por dia) durante os restantes 3–4 dias de estimulação folicular, com resultados reprodutivos igualmente bons e diminuição ao mesmo tem-po do custo da medicação (35 e 36). Em função do número de dias em que a hCG é administrada, a concentração de hCG pode alcançar níveis de, aproximadamente, 6–10 UI/L no momento da indução da ovulação (37). Além de estimu-lar o crescimento folicular na fase folicular, essa hCG resi-dual pode reforçar uma indução mediante GnRHa, embora isso ainda deva ser demonstrado. Potencialmente, isso pode melhorar ainda mais a maturação final dos folículos obtidos em conexão com a indução mediante GnRHa, sem afetar a taxa de SHO. Além disso, a hCG administrada na fase foli-cular pode sustentar os CL. Imediatamente após o término do aumento derivado da indução mediante GnRHa, a con-centração de hCG pode proporcionar atividade do tipo LH que pode ser similar àquela observada na fase lútea do ciclo menstrual natural (aproximadamente, 4–8 UI LH/L).

Os ciclos induzidos mediante agonistas frequentemente resultam em criopreservação de toda a coorte de embriões ou oócitos (38, 39 e 40) e esse maior uso da criopreservação envolve custos clínicos adicionais derivados da própria crio-preservação e do armazenamento, os quais podem implicar custos adicionais para as pacientes em função dos modelos de preços clínicos e da cobertura de seguros. No entanto, achados recentes sugerem que os ciclos que usam embriões criopreservados reduzem riscos, incluindo menores riscos de peso baixo ao nascer e de prematuridade (41), diminuindo potencialmente os custos perinatais e pós-natais.

Contudo, se é realizada uma TE a fresco após indução só mediante agonistas, deve ser usado um suporte lúteo in-tensivo (31, 42, 43 e 44), o qual pode envolver maiores cus-tos derivados da medicação associada ao mesmo. Se não é usado o suporte lúteo ampliado ou a indução dual, as me-nores taxas de nascimento resultantes após transferência a fresco podem aumentar o número de TE necessárias para alcançar um nascido vivo, com o correspondente aumento potencial do custo. Por isso, pode ser administrada uma dose baixa de hCG com os agonistas na qualidade de “indu-ção dual” (25, 26, 27, 28, 29, 30 e 31) ou seguir 36 horas mais tarde (após recuperação) na qualidade de “resgate lú-teo” (45). As doses concomitantes de hCG e agonistas po-dem ser superiores a qualquer uma das duas formas de in-dução sozinhas, em termos de maturidade do oócito, desenvolvimento do blastocisto e resultado da FIV (27, 28, 29, 30 e 31).

A indução mediante GnRHa é ineficaz em ciclos que usam GnRHa diariamente para down-regulation da pituitá-ria; por isso, a indução mediante GnRHa é usada principal-mente em protocolos com antagonistas do GnRH. Infeliz-mente, os antagonistas do GnRHa são atualmente mais caros que os agonistas do GnRHa. Além disso, a escolha da indução pode se tornar clara apenas na conclusão da esti-mulação ovariana, de modo que as potenciais pacientes de alta resposta poderiam necessitar adquirir tanto hCG quanto GnRHa, e a compra de duas medicações de indução será

mais cara do que uma só. Ainda, as pacientes com valores foliculares e de E2 extremamente altos estão em situação potencial de desastre se tomam acidentalmente sua hCG.

REsumOA indução mediante GnRHa se tornou recentemente comum para a indução mais segura de pacientes de alta resposta após estimulação ovariana com gonadotropinas em compa-ração ao padrão anterior de indução mediante hCG. Essa prática permite maiores níveis de E2 e quantidades superio-res de folículos associadas com maior produção de oócitos maduros e de embriões viáveis. Essa abordagem pode ser usada para aumentar a probabilidade acumulada de nasci-dos vivos de uma paciente que realize uma recuperação de oócitos, aumentar o número de receptoras que pode ser su-portado na prática por uma doadora de oócitos ou diminuir o número médio de recuperações em pacientes que procu-ram grandes famílias. A opção de tornar os ciclos de doação de oócitos menos custosos por receptora é particularmente atraente, já que os ciclos de doação são normalmente mais caros que os ciclos autólogos e usualmente não estão cober-tos pelos seguros de saúde. No entanto, essas novas situa-ções podem envolver riscos novos ou desconhecidos.

A indução mediante GnRHa também permite, através de luteólise rápida, um controle mais direto e completo do meio hormonal na fase lútea dos ciclos de transferência a fresco.

As investigações futuras devem esclarecer os níveis lú-teos ideais de E2 e P, explorar os riscos potenciais da esti-mulação contínua em pacientes de resposta alta e determi-nar os limites superiores seguros que sejam apropriados para os níveis de E2 da fase folicular e as quantidades de folículos.

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A síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) é uma compli-cação perigosa e potencial-

mente grave para a vida que deriva da estimulação ovariana controlada (EOC). Levando em consideração que a estimulação ovariana é realizada em pacientes inférteis saudáveis e não comprometidas e em doadoras

saudáveis de oócitos, devem ser reali-zados todos os esforços para evitar ou eliminar essa complicação. Embora tenha sido geralmente assumido que a SHO é uma complicação ineludível e possivelmente inevitável da EOC, há hoje uma ampla aceitação de que a administração de agonistas do GnRH (GnRHa) para induzir a maturação fi-

nal do oócito é eficaz na prevenção da SHO (1, 2 e 3). A administração de uma única dose de GnRHa causa um fun-cionamento defeituoso do corpo lúteo (CL) que resulta em uma diminuição da liberação de peptídeos vasoativos, tais como o fator de crescimento endotelial vascular, que pode evitar a SHO (4). Isso é devido à menor meia-vida do aumento endógeno de LH, que resulta em um funcionamento defeituoso do CL e também na supressão subsequen-te da função pituitária, que leva ao iní-cio de uma luteólise (5). Além disso, os níveis suprafisiológicos de E2 e P após EOC inibem diretamente a secreção de LH da pituitária através de ações nega-tivas de retorno no eixo hipotalâmico-pituitário (6, 7 e 8). É de salientar que

Suplementação da fase lútea após indução mediante agonistas do hormônio liberador de gonadotropina em transferências de embriões a fresco: a abordagem americana versus a abordagem europeiaPeter Humaidan, M.D.,a Lawrence Engmann, M.D.,b e Claudio Benadiva, M.D.b

a Fertility Clinic, Skive Regional Hospital, and Faculty of Health, Aarhus University, Aarhus, Denmark; b Center for Advanced Reproductive Services, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Connecticut School of Medicine, Farmington, Connecticut

Os desafios para alcançar uma adequada fase lútea após indução mediante agonistas do GnRH (GnRHa) para induzir a maturação final do oócito resultaram em diferentes abordagens concentradas no resgate da insuficiência da fase lútea, de modo que possa ser realizada uma transferência a fresco sem pôr em perigo os resultados da FIV. Ao longo dos anos, surgiram dois conceitos diferentes: o suporte lúteo intensivo com adminis-tração exógena agressiva de E2 e P; e o resgate com uma dose baixa de hCG, na forma de uma pequena dose de hCG no dia da recuperação de oócitos ou no dia da indução mediante GnRHa (a denominada “indução dual”). Ambas as abordagens demonstraram ser eficazes para alcançar taxas de gravidez similares às obtidas após a indução convencional mediante hCG e apresentar um risco muito baixo de síndrome de hiperesti-mulação ovariana (SHO). Embora tivesse ganhado impulso a ideia de congelar todos os embriões após indução mediante GnRHa e transferi-los em um ciclo subsequente congelado-descongelado, atual-mente se considera que uma transferência a fresco que leve ao nascimento de uma criança saudável é o objetivo do tratamento de FIV. (Fertil Steril® 2015;103:879–85. © 2015 American Society for Repro-ductive Medicine.)Palavras-chave: Indução mediante GnRHa; indução mediante GnRHa dual; SHO; suporte da fase lútea; suplementação com dose baixa de hCG

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/humaidanp-luteal-phase-gnrh-agonist-trigger/

Recebido: 25 de noviembre de 2014; revisado: 13 janeiro de 2015; aceito: 22 de janeiro de 2015; disponível online: 11 de fevereiro de 2015.

P.H. relata bolsas de pesquisa ilimitadas da Ferring e da MSD e honorários por palestras da MSD e da Merck Serono. L.E. nega conflito de interesse. C.B. nega conflito de interesse.

Solicitação de reimpressões: Claudio Benadiva, M.D., Clinical Professor, Center for Advanced Reproductive Services, Department of Obstetrics and Gynecology, 2 Batterson Park Rd., Farmington, Connecticut 06032.

Fertility and Sterility® Vol. 103, No. 4, April 2015 0015-0282/Copyright ©2015 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc.http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.01.034






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o LH joga um papel significativo durante a fase lútea, não só no funcionamento do CL, mas também na up-regulation dos fatores de crescimento e das citocinas envolvidas no início da implantação (9, 10 e 11). Atualmente, é desconhecida a quantidade de LH necessária para suportar o funcionamento do CL e o início da implantação, de modo que os níveis de LH não podem ser usados para monitorar a fase lútea.

Uma das consequências associadas com o funciona-mento defeituoso do CL é a diminuição significativa dos níveis lúteos séricos de E2 e P, o que resulta em um poten-cial efeito prejudicial para a receptividade endometrial (12). A duração média da fase lútea não suplementada após in-dução mediante GnRHa em doadoras de oócitos pode ser de apenas 4 dias, enquanto é de 13 dias depois da indução mediante hCG, o que sugere um funcionamento do CL nota-velmente defeituoso (13). Mesmo com suplementação intra-muscular (IM) de P na fase lútea, foram relatados níveis séricos de P, bem como de E2, significativamente mais bai-xos na fase lútea (14 e 15). Por isso, é crítico que sejam aperfeiçoadas as estratégias para melhorar o perfil esteroi-dal da fase lútea e a receptividade endometrial a fim de manter taxas de nascidos vivos adequadas sem aumentar o risco de desenvolvimento da SHO.

A experiência inicial de usar GnRHa para induzir a ma-turação final do oócito apresentou resultados muito decep-cionantes. Vários estudos iniciais relataram taxas de aborto significativamente superiores e taxas de gravidez em curso significativamente inferiores após indução mediante GnRHa (16 e 17). Em 2006, uma meta-análise verdadeiramente ini-cial que incluía três ensaios clínicos randomizados (ECR) demonstrou uma chance de gravidez significativamente menor e um risco de aborto significativamente superior, que resultou na interrupção prematura de dois ensaios (18). Fi-cou claro que o uso do suporte padrão da fase lútea após indução mediante GnRHa é inadequado e quase invariavel-mente resulta em taxas de concepção mais baixas. Por isso, os autores da meta-análise inicial sugeriram rapidamente que não deve ser recomendado o uso clínico dos GnRHa para induzir a maturação final do oócito. Igualmente, uma revisão de Cochrane recentemente atualizada sobre a indu-ção mediante GnRHa (19) chegou à mesma conclusão geral de que a indução mediante GnRHa está associada com uma menor taxa de gravidez em curso em comparação à indução convencional mediante hCG. Infelizmente, os dados foram compilados a partir de estudos que não eram comparáveis devido aos diferentes protocolos da fase lútea usados. As-sim, essa análise de Cochrane não levou em consideração o fato de que a variável que afeta a taxa de gravidez é o su-porte lúteo e não o uso da indução mediante GnRHa para a maturação final do oócito (20).

Pesquisando um protocolo ideal para a fase lútea, Eng-mann et al. levantaram a hipótese de que o uso de um regi-me modificado de substituição hormonal intensiva similar ao usado com as receptoras agonadais de doação de oócitos superaria a disfunção do CL e resultaria em taxas de implan-tação adequadas (15). Praticamente ao mesmo tempo, Hu-maidan et al. exploraram o uso de uma dose baixa de hCG para resgatar a fase lútea, também com resultados muito favoráveis (21). Em vista dos resultados mais encorajadores

obtidos com essas novas abordagens, começou a surgir um consenso de que tinha chegado o momento de reconsiderar o uso de GnRHa para induzir a maturação final do oócito (22). Um grupo internacional de especialistas se reuniu na Dinamarca em novembro de 2009 para avaliar as evidências existentes sobre o uso de GnRHa para induzir a maturação final do oócito. Os membros do Copenhagen GnRH Agonist Triggering Workshop Group (Grupo do Seminário da Indu-ção mediante Agonistas do GnRH de Copenhague) concor-daram que chegou o tempo de uma mudança de paradigma no conceito de indução da ovulação nas TRA. As discussões e as opiniões dos especialistas do grupo foram relatadas em um artigo de consenso publicado em 2011, estabelecendo as bases das futuras pesquisas e da colaboração internacional contínua nessa área de investigação (23).

No presente artigo, vamos resumir o estado atual das diferentes abordagens disponíveis para a gestão da fase lú-tea após indução mediante GnRHa.

suPORTE lúTEO InTEnsIvO (A “AbORDAgEm AmERICAnA”)De acordo com a grande quantidade de evidências da lite-ratura médica em relação ao perfil anormal dos esteroides na fase lútea, é importante uma suplementação esteroidal perfeita da fase lútea após GnRHa (12 e 14). Vários estudos tentaram suplementar a fase lútea após indução mediante GnRHa usando um suporte da fase lútea similar ao utiliza-do após a indução mediante hCG, com resultados decepcio-nantes.

Fauser et al. (14) usaram apenas P IM (50 mg) como suporte lúteo durante ≥2 semanas e obtiveram uma taxa de gravidez em curso de 18% e 20% em pacientes induzidas com triptorrelina e leuprolida, respectivamente. Todas as pacientes do estudo de Humaidan et al. (16) receberam P micronizada por via vaginal e E2 por via oral diariamente a partir do dia seguinte ao da recuperação de oócitos e conti-nuaram até o dia do teste de gravidez, obtendo uma taxa de gravidez clínica de apenas 6%. Esses baixos resultados po-dem ser atribuídos à prematura interrupção da suplementa-ção hormonal (24). No estudo de Kolibianakis et al. (17), um dos centros participantes usou P micronizada por via vagi-nal (600 mg em três doses separadas) e E2 por via oral (4 mg/d) a partir do dia seguinte ao da recuperação oocitária até a semana 7 de gestação, alcançando uma taxa de gravi-dez em curso de 5,6%. O outro centro do estudo usou so-mente P vaginal e IM, sem suporte de E2, até a semana 7 de gestação e relatou uma taxa de gravidez em curso de 2,9%. O ensaio foi prematuramente interrompido devido às baixas taxas de gravidez em curso.

Levando em consideração a abordagem de que a suple-mentação normal não é ideal, nosso grupo usou, em um ensaio controlado randomizado, suporte intensivo da fase lútea e monitoramento dos níveis séricos dos esteroides após indução mediante GnRHa com uma excelente taxa de gravidez em curso de 53,3% (2). Todas as pacientes recebe-ram 50 mg de P IM diariamente a partir da noite depois da recuperação de oócitos e continuaram até, aproximadamen-te, a semana 10 de gestação. Além disso, receberam três



adesivos transdérmicos de E2 de 0,1 mg em dias alternados a partir do dia seguinte ao da recuperação de oócitos. Os níveis séricos de E2 e P foram medidos no dia da transferên-cia de embrião, 1 semana depois da recuperação de oócitos, e semanalmente a partir desse momento. A dose de adesivos transdérmicos de E2 foi aumentada, quando necessário, para um máximo de quatro adesivos de 0,1 mg em dias al-ternados e/ou com a adição de E2 micronizado por via oral a fim de manter o nível sérico de E2 >200 pg/mL. A dose de P IM também foi aumentada, quando necessário, para um máximo de 75 mg por dia e/ou com a adição de P microni-zada por via vaginal a fim de manter o nível sérico de >20 ng/mL.

O tipo ideal de suporte da fase lútea após agonistas do GnRHa ainda é objeto de investigação; no entanto, é evi-dente que é essencial alguma forma de suporte esteroidal agressivo e monitoramento sérico com um ajuste apropria-do da dose. A via ideal de administração de P após EOC ainda é objeto de debate (25 e 26), embora provavelmente seja preferível a via IM após indução mediante GnRHa de-vido à fase lútea anormal e à necessidade de uma suplemen-tação e um monitoramento adequados. Embora as evidên-cias para a suplementação de E2 após indução mediante hCG nos tratamentos de FIV sejam fracas (25, 27 e 28), a mesma pode ser necessária após indução mediante GnRHa devido ao funcionamento defeituoso do CL. Além disso, a via de administração de E2 pode ser importante para a cor-reção da fase lútea anormal, e é possível que o uso de ade-sivos transdérmicos de E2 possa ser preferível, já que evita o efeito de primeira passagem do E2 oral. O uso de E2 vagi-nal ou IM na configuração da indução mediante GnRHa não foi investigado. A suplementação de esteroides durante a fase lútea e no início da gravidez não deve ser interrompida prematuramente, já que foi demonstrado que o aumento en-dógeno de hCG durante o início da gravidez pode não ser suficiente para resgatar o início da luteólise que ocorre após indução mediante GnRHa (29). É digno de nota que outros grupos que aplicaram um protocolo de suporte lúteo inten-sivo similar também relataram resultados favoráveis com transferências a fresco (30, 31 e 32).

Administração de hCg adjuvante em dose baixaApesar de nossos resultados encorajadores, admitimos que a suplementação intensiva da fase lútea com E2 e P pode não ser a solução da fase lútea anormal e das baixas taxas de concepção em todos os casos. Anteriormente, avaliamos os fatores que predizem a probabilidade de resultado bem-su-cedido após indução mediante GnRHa e observamos que os níveis de pico sérico de E2 ≥4.000 pg/mL e os níveis séricos de LH no dia da indução são os fatores preditivos mais im-portantes do sucesso (33). A implantação (34,4% vs. 25,3%; P=0,02) e as taxas de gravidez clínica (53,6% vs. 38,1%; P=0,02) foram significativamente superiores em pacientes com níveis de pico de E2 ≥4.000 pg/mL em comparação àquelas com níveis de pico de E2 <4.000 pg/mL. Além disso, as pacientes com maiores níveis de pico de E2 também tive-ram níveis séricos de LH significativamente superiores no

dia da indução. Levantamos a hipótese de que as pacientes com níveis séricos de E2 e de LH elevados também podem ter níveis de LH mais altos na fase lútea, que podem resgatar alguns CL e resultar em melhores níveis de E2 e P na fase lútea e melhores taxas de implantação. Por isso, é provável que alguma forma de atividade do tipo LH em dose baixa poderia resgatar alguns CL a fim de melhorar a implantação em pacientes com níveis baixos de pico sérico de E2 sem aumentar significativamente o risco de SHO. Seguindo a ex-periência da abordagem europeia, tentamos restaurar o fun-cionamento do CL e melhorar as taxas de concepção admi-nistrando hCG adjuvante em dose baixa em mulheres com um nível de pico sérico de E2 <4.000 pg/mL.

Shapiro et al. (34) relataram por primeira vez o uso da indução dual mediante GnRHa e hCG em dose baixa. Eles administraram, na indução, uma combinação de 4 mg de acetato de leuprolida e uma dose de hCG que podia ser de 1.000 UI a 2.500 UI em função do peso corporal e do risco de SHO. Relataram uma boa taxa de gravidez, mas o estudo não era controlado e sua maior dose de hCG pode aumentar o risco de SHO.

Nós realizamos um estudo retrospectivo com o uso de uma indução dual para a maturação do oócito de 1 mg de acetato de leuprolida e uma dose fixa de 1.000 UI de hCG em combinação com suporte intensivo da fase lútea em pa-cientes em risco de SHO com níveis de pico sérico de E2 <4.000 pg/mL. Demonstramos taxas de implantação (41,9% vs. 22,1%; P<0,01) e de nascidos vivos (58,8% vs. 36,8%; P=0,03) significativamente maiores após indução dual em comparação à indução mediante GnRHa sozinha (35). Ob-servamos somente um caso de SHO moderada após indução dual em comparação a nenhum caso após indução median-te GnRHa sozinha.

Em resumo, observamos que a suplementação intensiva da fase lútea é eficaz para a manutenção de níveis ideais das taxas de concepção em pacientes com níveis de pico de E2 ≥4.000 pg/mL. No entanto, as pacientes com níveis de pico de E2 <4.000 pg/mL podem se beneficiar da indução dual com GnRHa e 1.000 UI de hCG a fim de aperfeiçoar as taxas de concepção enquanto ainda é significativamente evitada a SHO.

Contudo, continua sem estar claro se a abordagem da indução dual é diferente do protocolo de Humaidan, que administra uma dose baixa de 1.500 UI de hCG na manhã do dia da recuperação de oócitos. Um estudo anterior do mesmo autor indicava que o momento da administração da dose baixa de hCG (12 h vs. 35 h) tinha um efeito significa-tivo nos resultados de gravidez (21). Quando a hCG era ad-ministrada 12 horas depois da indução mediante GnRHa, a concentração de P no meio da fase lútea e os resultados de gravidez foram baixos. Os autores especularam que poderia existir um período refratário no CL precoce durante o qual as células da granulosa não são receptivas à estimulação exógena com hCG.

É concebível que a indução dual com GnRHa mais hCG em dose baixa permita um efeito potencial da hCG na ma-turação do oócito, enquanto a hCG em dose baixa adminis-trada no momento da recuperação de oócitos pode exercer seus efeitos apenas no funcionamento do corpo lúteo e na



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receptividade endometrial. Para responder a essa questão, estamos dirigindo atualmente um ECR duplo-cego contro-lado por placebo (Clinicaltrials.govNCT01815138) que com-para a abordagem da indução dual com a hCG em dose baixa no momento da recuperação em pacientes de alto risco com níveis de pico de E2 <4.000 pg/mL. É necessário advertir que, embora a suplementação de hCG adjuvante em dose baixa pareça estar associada com boas taxas de concepção, também pode resultar no desenvolvimento de SHO precoce ou tardia, anulando assim o principal propó-sito de seu uso (36 e 37). Para pacientes com níveis de pico de E2 >4.000 pg/mL, ainda defendemos a indução só me-diante GnRHa, seguida por nosso protocolo de suporte lú-teo intensivo.

InDuçãO mEDIAnTE gnRHa E suPlEmEnTAçãO DE hCg (A “AbORDAgEm EuROPEIA”)De acordo com os decepcionantes relatos dos primeiros grandes ensaios clínicos com o uso de indução mediante GnRHa para a maturação folicular final em combinação com o suporte padrão da fase lútea (16 e 17), é evidente que o suporte da fase lútea habitualmente usado após o critério padrão de indução mediante hCG não foi suficiente para cobrir a insuficiência da fase lútea observada após indução mediante GnRHa.

Após indução mediante hCG, a prolongada meia-vida de uma injeção de 5.000–10.000 UI cobre o déficit de atividade de LH no início da fase lútea, suportando a produção de P endógena e, além disso, a P exógena vaginal ou intramuscu-lar suportam a parte meia da fase lútea até que o embrião comece a secretar hCG ativamente. Ao contrário, a indução mediante GnRHa por si só resulta em uma diminuição signi-ficativa dos níveis de LH no início e no meio da fase lútea, claramente demonstrada em um estudo inicial em que o ní-vel de LH no meio da fase lútea foi inferior em 75% em comparação ao ciclo natural (16).

Nos anos seguintes, dirigimos nossa atenção para o au-mento dos níveis lúteos de LH após indução mediante Gn-RHa. Visto que o LH e a hCG compartilham mais de 80% dos resíduos de aminoácidos da subunidade b, que os dois se unem ao mesmo receptor e que o ativam (38) e que a hCG tem uma meia-vida significativamente mais longa do que o LH (39), a hCG foi escolhida para substituir o LH. A ideia era suportar o início da fase lútea com uma dose de atividade de LH suficientemente alta para resgatar uma parte do funcio-namento do CL, mas suficientemente baixa, ao mesmo tem-po, para evitar o desenvolvimento de SHO.

Desenvolvendo um novo conceitoO primeiro ECR piloto que explorava a nova ideia sugeriu uma injeção de 1.500 UI de hCG administrada 12 horas ou 35 horas depois da indução mediante GnRHa, isto é, imedia-tamente após a recuperação de oócitos, seguida pelo suporte padrão da fase lútea (21). Foram randomizadas 45 pacientes em total consideradas de baixo risco de SHO, as quais foram distribuídas entre os grupos de indução mediante GnRHa

acima referidos e um grupo de controle de indução median-te hCG (10.000 UI). A adição de 1.500 UI de hCG após indu-ção mediante GnRHa resgatava claramente o início da fase lútea tanto no grupo de 12 horas quanto no de 35 horas, mas foi observado um nível de P significativamente superior no meio da fase lútea no grupo de 35 horas em comparação ao grupo de 12 horas. Além disso, foi observada uma diferença não significativa na taxa de gravidez clínica entre o grupo de 35 horas e o grupo de controle de indução mediante hCG, enquanto a taxa de gravidez era significativamente inferior no grupo de 12 horas. Assim, o momento ideal para a inje-ção de resgate de 1.500 UI de hCG após indução mediante GnRHa pareceu ser 35 horas depois da indução —imediata-mente após a recuperação de oócitos. Uma vantagem adicio-nal da opção de 35 horas era a dissociação da indução de ovulação do suporte da fase lútea; nos anos seguintes, esse conceito foi explorado em vários ECR.

Em primeiro lugar, o novo protocolo foi explorado em um pequeno grupo de pacientes de alto risco de SHO. Doze pacientes que desenvolveram ≥25 folículos de ≥11 mm fo-ram prospectivamente incluídas para indução mediante Gn-RHa, seguida pela administração de 1.500 UI de hCG após 35 horas. Foi recuperada uma média de 22 oócitos e todas as pacientes realizaram transferência de embrião, resultan-do em uma taxa de nascidos vivos de 50% (6/12). Uma pa-ciente desse grupo de alto risco desenvolveu SHO moderada de início tardio, que não necessitou qualquer intervenção (40). Esse estudo foi seguido por um ECR, que incluía um total de 302 pacientes normogonadotrópicas randomizadas para indução mediante hCG ou indução mediante GnRHa, seguida por 1.500 UI de hCG após 35 horas. Em apoio dos resultados do estudo piloto, foi observada uma diferença não significativa nas taxas de gravidez entre a indução me-diante GnRHa e a indução mediante hCG: 24% versus 31%, respectivamente (41). Embora fosse observada uma taxa de SHO de 2% (grave e moderada) após indução mediante hCG, nenhum caso de SHO foi relatado após indução mediante GnRHa, apesar do fato de que mais de um terço das pacien-tes de cada grupo tinha ≥14 folículos de ≥11 mm, um nível anteriormente sugerido para predizer o risco de desenvolvi-mento de SHO (42).

Visto que a diferença de 7% nas taxas de gravidez entre a indução mediante hCG e a indução mediante GnRHa fa-vorecia a indução mediante hCG, examinamos detalhada-mente nossos dados e observamos uma maior perda inicial de gravidez nas pacientes de resposta normal (≤14 folículos de ≥11 mm) induzidas com GnRHa em comparação às pa-cientes com mais folículos. Isso motivou que realizássemos os dois últimos ECR incluindo um total de 390 pacientes. Mais uma vez, a indução mediante GnRHa foi comparada à indução mediante hCG, com uso de suplementação de hCG, mas levando em consideração a resposta ovariana à estimu-lação. Assim, em pacientes com ≤14 folículos de ≥11 mm, que foram consideradas de baixo risco de SHO, foi adminis-trada uma injeção adicional de 1.500 UI de hCG no dia da recuperação de oócitos + 5, além da dose às 35 horas. Ao contrário, pacientes com 15–25 folículos de ≥11 mm apenas receberam uma única injeção de 1.500 UI de hCG às 35 ho-ras. Todas as pacientes foram suplementadas com o suporte



padrão da fase lútea. É de salientar que as pacientes com >25 folículos foram excluídas do estudo no esforço de ajus-tar um limite superior para o risco de desenvolvimento de SHO após transferência a fresco (43). Os resultados desse estudo voltaram a demonstrar uma diferença não significa-tiva nas taxas de gravidez em curso entre a indução me-diante GnRHa e a indução mediante hCG, mas agora, por primeira vez, a favor da indução mediante GnRHa. Não foi observada qualquer SHO no grupo de alto risco de SHO (15–25 folículos) induzido com GnRHa em comparação a 3% do grupo induzido com hCG. Ao contrário, duas pacien-tes do grupo considerado de baixo risco de SHO (≤14 folícu-los) desenvolveram SHO moderada de início tardio, que evi-dentemente justifica uma futura exploração da dose mínima de hCG necessária para garantir o resultado reprodutivo no grupo de baixo risco de SHO sem aumentar a incidência de SHO (43). Cabe mencionar que foi ajustado empiricamente um limite superior de >25 folículos, por cima do qual foi usada uma política de “congelar tudo”. Esse valor limite também necessita ser explorado em futuros ensaios; no en-tanto, a adição de hCG para suporte da fase lútea após in-dução mediante GnRHa nas pacientes de resposta extrema-mente alta aumenta claramente o risco de SHO de início tardio (44). Também foi administrada hCG em dose baixa intermitentemente durante a fase lútea. Assim, Castillo et al. (45) avaliaram o uso da administração intermitente de hCG em dose baixa na fase lútea após indução mediante GnRHa em 192 pacientes de alto risco de SHO. Eles administraram 1.000 UI, 500 UI ou 250 UI de hCG a cada 3 dias a partir do dia da recuperação de oócitos, para um total de três doses. Relataram uma excelente taxa de gravidez clínica de 43,4%, mas à custa de uma alta incidência de SHO moderada de 4,1% e de SHO grave de 3,6%.

suplementação lútea de lH recombinante Os promissores resultados dos estudos que usavam hCG em dose baixa confirmaram a hipótese de que a fase lútea de-feituosa pode ser normalizada através da adição de uma pequena quantidade de atividade de LH. Papanikolaou et al. propuseram suplementar a fase lútea com LH recombinante (LHr) em conjunto com P para superar o defeituoso ambien-te lúteo endócrino/endometrial e restaurar a capacidade de implantação após indução mediante GnRHa (46). Em um pequeno estudo prospectivo de prova de conceito, foram randomizadas 17 pacientes do grupo de controle para rece-ber 250 μg de hCG recombinante para indução da ovulação e suplementação padrão de P vaginal na fase lútea. No gru-po do protocolo experimental, 18 pacientes receberam 0,2 mg de triptorrelina para indução da ovulação, seguida pelo suporte lúteo padrão de P mais um total de seis doses, a cada 2 dias, de 300 UI de LHr a fim de resgatar a fase lú-tea. Foram alcançadas taxas de implantação similares com o novo regime de suplementação lútea de LHr em compara-ção ao protocolo padrão (25,0% vs. 26,7%, respectivamen-te). Não foi notificado qualquer caso de SHO em nenhum grupo. É digno de nota que as injeções de LHr foram retira-das do mercado dos Estados Unidos da América pela EMD Serono em 16 de julho de 2012.

Apresentação do suporte da fase lútea livre de P exógena na fIvA ideia de uma fase lútea livre de P exógena após indução mediante GnRHa, que se baseia unicamente na P endógena dirigida por hCG exógena, foi inicialmente explorada em um estudo piloto. O estudo incluía 15 pacientes de resposta normal que desenvolveram 5–12 folículos e que não conse-guiram conceber em, no mínimo, uma tentativa anterior de FIV, durante a qual foi usada a indução convencional me-diante hCG. Após indução mediante GnRHa, as pacientes foram suplementadas com um total de duas injeções de 1.500 UI de hCG, administradas no dia da recuperação de oócitos e no dia da recuperação de oócitos + 4. Não foi administrado qualquer outro suporte da fase lútea. Foi rela-tada uma taxa de gravidez em curso de 47%, e nenhuma paciente desenvolveu SHO no grupo de baixo risco (47). Mais recentemente, um ECR de maior tamanho confirmou o excelente resultado reprodutivo do suporte da fase lútea ba-seado em hCG exógena. Um total de 93 pacientes de FIV de resposta normal que desenvolveram ≤14 folículos foram randomizadas ou para indução mediante GnRHa seguida por injeções diárias de 125 UI de hCG a partir do dia da re-cuperação de oócitos até o dia do teste de gravidez ou para hCG seguida por um suporte padrão da fase lútea consisten-te em P vaginal micronizada. Foi relatada uma taxa de gra-videz clínica em curso de 38% versus 41% para os grupos de GnRHa e de hCG, respectivamente (dados não publicados).

A apresentação do suporte da fase lútea baseado em hCG e livre de P exógena após indução mediante GnRHa representa uma forma inovadora de pensamento. Esse con-ceito não deve ser comparado aos anteriores protocolos de suporte de hCG relatados após indução mediante hCG que resultaram em um maior risco de desenvolvimento de SHO. Na indução mediante GnRHa, ocorre down-regulation nos CL após a indução e seu funcionamento apenas é parcial-mente resgatado com uma dose baixa de hCG. Ao contrário, após indução mediante hCG, os CL são funcionalmente su-portados durante vários dias pela indução mediante hCG, devido à longa meia-vida da hCG. Deste modo, o suporte adicional com hCG no início da fase lútea aumentará o risco de SHO. Se os presentes resultados são corroborados em fu-turos ensaios de maior tamanho, as inconvenientes fugas de corrimento vaginal ou as dolorosas injeções de P durante a fase lútea serão uma coisa do passado.

COnClusãODescrevemos os dois protocolos de suporte da fase lútea após indução mediante GnRHa desenvolvidos nos últimos anos, isto é, a abordagem europeia versus a abordagem americana. Enquanto o conceito europeu promove a produ-ção de esteroides endógenos pelos CL via suplementação exógena de hCG, o conceito americano consiste principal-mente em esteroides exógenos com indução adjuvante me-diante hCG em dose baixa em casos selecionados. Ambos os conceitos facilitam a transferência de embrião a fresco com excelentes resultados reprodutivos em pacientes de alto ris-co de SHO (2, 31, 32, 43 e 48). À medida que continuam as pesquisas para explorar as melhores opções de suporte da



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fase lútea após indução mediante GnRHa, começa a surgir um novo conceito de “suporte lúteo individualizado”, em que todas as ferramentas que descrevemos nesta revisão po-dem ser adaptadas à resposta da paciente e ao risco estima-do de SHO.

Embora a segmentação do conceito de tratamento (in-dução mediante GnRHa mais política de “congelar tudo”) fosse recentemente defendida para pacientes de resposta alta e também de resposta normal (49 e 50), essa política apre-senta vários inconvenientes. Nem sempre está disponível um programa perfeito de criopreservação em todas as unidades de FIV de todo o mundo. Além disso, foi relatada recente-mente uma maior taxa de perda inicial de gravidez em ciclos congelados-descongelados em comparação aos ciclos a fres-co (51), bem como um maior risco de alterações epigenéticas (52 e 53) e uma maior taxa de malformação em crianças resultantes de embriões criopreservados obtidos a partir de injeção intracitoplasmática de espermatozoides (54). Clara-mente, são necessários mais e maiores ensaios para obter conclusões sólidas em relação à segmentação do tratamento antes que a mesma possa ser rotineiramente aplicada na prá-tica clínica. Enquanto isso, a transferência de um embrião a fresco continua sendo o objetivo ideal de um tratamento de FIV para a maioria das pacientes e dos médicos.

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As associações observadas entre fertilidade natural, infertilida-de e concepções tardias e seu

impacto na longevidade são de crucial importância porque uma das tendên-cias demográficas mais significativas dos últimos 30 anos é o atraso na ida-de da primeira gestação. Por isso, é essencial estimar o potencial de fertili-dade prolongada da mulher e avaliar as consequências para a saúde da gra-videz tardia.

Para a relação entre fertilidade natural e longevidade, foram propos-tas duas teorias opostas. A teoria do “soma descartável” proposta em 1977 por Kirkwood e confirmada em 1998 com dados de distúrbios da aristocra-cia britânica que indicavam que “a longevidade requer investimentos em manutenção somática, a qual reduz as fontes disponíveis para a reprodução” (1, 2). Uma maior reprodução consume recursos que, no caso contrário, se-riam acessíveis para a manutenção do corpo e investidos em assegurar a lon-gevidade. Por conseguinte, existe uma relação inversa entre longevidade e

reprodução: um maior número de crianças e a idade precoce na primeira gestação estão associados com a dimi-nuição da longevidade. De acordo com essa hipótese, uma maior repro-dução pode estar associada com uma menor duração de vida.

Ao contrário dessa hipótese, ou-tros investigadores demonstraram, em populações canadenses e americanas altamente férteis dos séculos XVII-XX, que o aumento da fertilidade fe-minina está associado com o aumento da sobrevida pós-reprodutiva. Um achado importante e coerente a partir de populações de diferentes localiza-ções geográficas (Estados Unidos da América, Canadá, Finlândia, China, Israel) demonstra uma relação positiva entre idade no nascimento do último filho e longevidade materna, o que su-gere uma menor taxa de envelheci-mento em mulheres com gravidez tar-dia. Os irmãos cujas irmãs deram à luz com idades tardias tendem a ter dura-ções de vida significativamente maio-res. Isso sugere que a relação entre fertilidade prolongada e longevidade

tem um componente genético, que é independente das mudanças fisiológi-cas que derivam da gestação.

Uma possível explicação consiste em que a maior fertilidade e os nasci-mentos tardios estejam associados com um terceiro fator, que original-mente pode ser genético ou ambiental, ou uma combinação dos dois. Gagnon introduz os conceitos envolvidos na associação entre reprodução natural e envelhecimento.

A associação genética de maior fertilidade, nascimentos tardios e lon-gevidade pode ser demonstrada pelos perfis de expressão génica das mulhe-res que concebem espontaneamente após a idade de 45 anos. Neste sub-conjunto fértil único de mulheres que escapam do processo natural de enve-lhecimento do ovário, foi observado que existiam grupos de genes distinti-vos associados tanto com a fertilidade prolongada quanto com a longevida-de. Este conceito é resumido por Wai-ner-Katsir et al. Eles reveem os estu-dos funcionais que desvelaram muitos fatores moleculares que determinam a duração da fertilidade e a longevida-de. Enquanto os dados em relação aos genes-chave e aos locus que relacio-nam longevidade e fertilidade prolon-gada ainda não cristalizaram, são de-finidas importantes interseções nos caminhos de ambos os atributos. A

Introdução: Fertilidade e longevidadeNeri Laufer, M.D.

Department of Obstetrics and Gynecology, Hadassah University Hospital, Jerusalen, Israel

Recebido: 16 de março de 2015; aceito: 16 de março de 2015.N.L. nega conflito de interesse.Solicitação de reimpressões: Neri Laufer, M.D., Department of Obstetrics and Gynecology, Hadassah

University Hospital, Kiryat Hadassah, P.O. Box 12000, 91120 Jerusalem, Israel.

Fertility and Sterility® Vol. 103, No. 5, May 2015 0015-0282/Copyright ©2015 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc.http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.03.012

Os autores deste artigo de Pontos de Vista e Revisões resumem o conhecimento atual da associação entre fertilidade e longevidade. A fertilidade natural das populações que não usaram qualquer método de contracepção constitui o modelo para tentar definir essa relação. A longevidade pare-ce aumentar em mulheres com idades de concepção tardias, o que pode ser resultado de fatores gené-ticos ou ambientais, ou dos dois tipos. É sugerido um novo conceito que demonstra o potencial efeito de rejuvenescimento da gravidez nas mães com gravidezes tardias. Também é resumida a relação entre infertilidade e concepções tardias com morbidade e mortalidade. (Fertil Steril® 2015;103:1107–8. ©2015 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: fertilidade; infertilidade; longevidade

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/laufern-fertility-longevity/






estabilidade genômica mediada pela telomerase afeta tanto o envelhecimento do oócito quanto a longevidade, e a apoptose mediada através das proteínas p53/p73 é uma jun-ção compartilhada por esses atributos. Os fatores de trans-crição FoxO dominam tanto o reservatório de oócitos quan-to a longevidade, enquanto o gene APOE, considerado como fator de risco na doença de Alzheimer, afeta a fertilidade prolongada e a longevidade. O estresse oxidativo e a função mitocondrial participam nesses dois fenómenos. Os recentes desenvolvimentos em tecnologias de célula única, bem como as potentes metodologias genômicas e celulares, pro-vavelmente terão um papel importante para o maior escla-recimento dessa associação.

Foi sugerido ainda que os efeitos de períodos prolon-gados de gravidez, produção endógena de estrogênios, gra-videz tardia, parto e amamentação também podem estimu-lar os sistemas biológicos das mulheres e influenciar positivamente na sobrevida e na saúde. Em anos recentes, estudos em camundongos demonstraram que a transfusão de sangue de animais jovens para animais idosos pode re-verter alguns efeitos de envelhecimento e aumentar o po-tencial regenerativo dos animais idosos, assemelhando-se àqueles observados nos animais jovens. Visto que a gravi-dez é um modelo biológico único com um sistema de san-gue parcialmente compartilhado entre um animal idoso, a mãe, e um animal jovem, o feto, parece razoável levantar a hipótese de que a gestação poderia ter um impacto materno restaurador. Estudos recentes apoiam essa ideia. A revisão de Wainer-Katsir et al. resume o pensamento atual, isto é, como é que a gestação de um feto pode, por sua vez, reju-venescer a mãe.

Ao contrário da fertilidade natural, a infertilidade e o uso de TRA e de doação de oócitos são fatores que afetam a saúde das mulheres e consequentemente a mortalidade. A infertilidade não é uma doença por si só, mas está associada com várias doenças que afetam a saúde e a longevidade. A obesidade, o diabetes do tipo 2, as doenças cardiovascu-

lares e a síndrome do ovário policístico têm em comum uma disfunção metabólica subjacente e a resistência à insulina. Esses distúrbios estão associados, por um lado, com inferti-lidade e, por outro lado, com morbidade a longo prazo e um maior risco de mortalidade precoce. Os cânceres de ovário, endométrio e mama estão associados com vários fatores de risco, que também são frequentemente observados em pa-cientes inférteis. De fato, foi sugerido que as causas da in-fertilidade podem estar envolvidas em riscos de câncer. A associação dos agentes indutores da ovulação, do clomifeno e das gonadotropinas com cânceres ginecológicos foi inves-tigada e é revista neste volume por Ehrlich.

Finalmente, Sauer revê a morbidade e a mortalidade associadas com gravidezes alcançadas através de doação de oócitos em mulheres com mais de 45 anos de idade. Essas mulheres têm maior risco de morte, infarto do miocárdio, parada cardíaca, insuficiência cardíaca aguda, embolismo pulmonar, trombose venosa profunda, insuficiência renal, diabetes gestacional, morte fetal, anomalias fetais e placen-ta prévia em comparação às mulheres com idade inferior a 35 anos. Embora os riscos absolutos sejam relativamente baixos, a gravidade da morbidade e a possibilidade da mor-talidade são extremamente inquietantes. As gravidezes de mulheres com idade superior a 45 anos apenas representam 0,19% de todas as gestações, mas sofrem mais de 2% das mortes ou eventos cardíacos graves que ocorrem durante a gestação.

Em conclusão, a gravidez tardia sempre constitui uma situação de alto risco. Os médicos devem fazer todos os es-forços possíveis para transmitir claramente essa mensagem às pacientes que planejem adiar a gravidez para uma idade tardia.

REfERênCIAs1. Kirkwood tB. Evolution of aging. Nature 1977;270:301–4.2. Westendrop RG, Kirkwood tB. Human longevity at the cost of reproducti-

ve success. Nature 1998;396:743–6.


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De forma concomitante com grandes aumentos na fertilida-de global, a idade na materni-

dade aumentou notavelmente na so-ciedade moderna. A fertilidade caiu por baixo dos níveis de reposição da população, algumas vezes recuperan-do e estando levemente por cima dos mesmos (1 e 2), à medida que os casais escolheram ter seus filhos em estádios mais avançados de seus ciclos de vida, ao contrário dos primeiros dias da transição demográfica, quando o controle de fertilidade essencialmente consistia em “parar” e “espaçar” algu-mas condutas (3). Essa grande mudan-ça contém importantes implicações de saúde para as futuras gerações. Se o menor tamanho da família pode bene-ficiar a saúde da progênie através de melhorias no acesso per capita aos re-cursos, educação e capital humano, a idade materna idosa no nascimento pode, por outro lado, representar uma “penalidade de longevidade”, como foi sugerido em estudos recentes que demonstravam que os indivíduos de vida longa nasceram mais provavel-mente de mães jovens em vez de mães idosas (4 e 5).

Essa mudança fundamental nos padrões de fertilidade provavelmente também afeta as próprias mães, por-que as mulheres que atrasam a gravi-dez até idades mais avançadas podem enfrentar maiores riscos de saúde e complicações associadas com a passa-gem do auge reprodutivo (6). No en-tanto, a pesquisa revista aqui demons-tra que as paridades relativamente baixas —mas não nulas— e as idades tardias na última reprodução frequen-temente correlacionam com uma lon-ga vida pós-reprodutiva. Dadas essas tendências, se torna imperativo co-nhecer se as mulheres realmente ob-têm benefícios para a saúde pelo fato de ter poucos bebês em uma idade tar-dia de sua vida.

Infelizmente, os dados das popu-lações contemporâneas nem sempre podem fornecer os melhores meios para tratar essa questão. A escolha da fertilidade, que correlaciona com um número de fatores que podem estar as-sociados com a saúde, tais como a educação e a posição socioeconômica, podem confundir a relação entre pa-drões de fertilidade e mortalidade pós-reprodutiva. As técnicas de reprodu-

ção assistida que permitem que maiores quantidades de mulheres re-produzam em idades mais avançadas podem confundir ainda mais a ques-tão. Além disso, devido a que hoje é desconhecida a idade da morte das pessoas que estão vivas, não podemos considerar como a fertilidade da mu-lher afeta sua longevidade per se (7).

Nesse contexto, o uso de dados de “fertilidade natural” a partir de popu-lações históricas parece ser adequado. Os indivíduos de tais populações não realizavam um uso intencional ou de-liberado da contracepção e devem oferecer o melhor campo de observa-ção para conectar os padrões de ferti-lidade com a sobrevida pós-reproduti-va. Mas os dados dessas populações não estão livres de limitações, devidas às questões normais que aparecem nos estudos observacionais (ajustes de fatores de confusão, seleção, direção da causalidade, etc.). Para ilustrar isso, a relação entre uma idade tardia na última reprodução e uma longa vida pós-reprodutiva nas mulheres, um achado reproduzido em muitos es-tudos, foi interpretada como o resul-tado da seleção positiva de uma taxa mais lenta de envelhecimento ou, al-ternativamente, como um efeito dire-to da fertilidade tardia na saúde atra-vés de alterações biológicas causadas pela gravidez tardia.

A confusão que acompanhou a publicação recente de um artigo do

Fertilidade natural e longevidadeAlain Gagnon, Ph.D.

Département de démographie, Public Health Research Institute (IRSPUM), Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada

Recebido: 2 de março de 2015; revisado: 23 de março de 2015; aceito: 25 de março de 2015.A.G. nega conflito de interesse.Solicitação de reimpressões: Alain Gagnon, Ph.D., Département de démographie, Université de

Montréal, C.P 6128, succursale Centre-ville, Montréal, Quebec H3C 3J7, Canada.


Muitos trabalhos empíricos sugerem uma associação entre os padrões de fertilidade e a longevidade. Eu revi essa associação, com foco nas popu-lações de fertilidade natural e destacando tanto o papel do tempo quanto da intensidade da fertilidade. No geral, parece que, embora a idade na última reprodução correlacione rotineiramente com a longevidade pós-reprodutiva, o que sugere uma menor taxa de senescência entre as mulheres de fertilidade tardia, tal não é verdade para a idade na primeira reprodução e para a paridade. Eu discuto alguns dos temas conceituais e metodológicos, bem como as fontes dos vieses, que foram uma característica contínua desse corpo de investigação. Concluo sugerindo caminhos de pesquisa que poderiam ser iniciados ou seguidos nesta área da medicina. (Fertil Steril® 2015;103:1109–16. ©2015 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: demografia; longevidade; paridade; menarquia; menopausa

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM emhttp://fertstertforum.com/gagnona-natural-fertility-longevity/






Long Life Family Study [Estudo das Famílias de Longa Vida], que demonstra que as mães que têm bebês após a idade de 35 anos vivem mais (8), é revelador. Embora os autores es-tivessem determinados a argumentar queos achados não implicavam que as mulheres deviam esperar até idades avançadas para ter filhos a fim de melhorar sua longevida-de, alguns relatos da imprensa declararam rapidamente as boas notícias do estudo para as mães idosas. Psychology Today escreveu: “Dada a pressão sobre as mulheres para encontrar trabalho e estabelecer suas carreiras antes de se tornarem mães ou aumentarem suas famílias, os achados realmente removem uma parte da pressão de alcançarem rapidamente a maternidade ou de terem o último filho quando não se sentem preparadas ... com o bônus adiciona-do de talvez viver mais” (9).

Claramente, é necessário pesquisar mais para esclarecer o papel potencial da fertilidade na configuração da mortali-dade em idades tardias. No presente artigo, primeiro faço uma revisão do conceito de fertilidade natural e sua utilida-de para o estudo da relação entre reprodução e longevidade. Posteriormente, trato o papel do momento da fertilidade através de uma revisão de resultados sobre idades na pri-meira e na última reprodução antes de relatar os resultados do papel do número de filhos já nascidos. Essas três medi-ções são apresentadas separadamente, mas esta revisão vai demonstrar que qualquer estudo que tente avaliar o efeito da reprodução na longevidade deve considerar as três si-multaneamente. Finalmente, apresento, na conclusão, pro-postas de novos caminhos de pesquisa. Em toda a revisão, destaco temas metodológicos e teóricos (da evolução) que penetram neste campo.

POR quE fERTIlIDADE nATuRAl E lOngEvIDADE?A “fertilidade natural” diz respeito, de modo geral, ao nível de fertilidade alcançado na ausência de controle de nasci-mentos. Os huteritas e os amish tradicionalmente não prati-cam controle de nascimentos e normalmente têm famílias muito grandes (10). Ao contrário, em grande parte do mun-do moderno, a fertilidade é menor em comparação aos ní-veis de fertilidade natural devido à extensão dos intervalos entre menarquia e primeiro nascimento, e entre nascimen-tos sucessivos, ou devido à finalização das gravidezes após atingir o tamanho desejado de família.

A ideia que sustenta o conceito, desenvolvida pelo de-mógrafo histórico Louis Henry (10 e 11), foi criar um ponto de referência fisiológico que servisse aos investigadores para julgar os padrões de fertilidade quando é usada a con-tracepção (12). No início, o “controle de fertilidade” foi ope-racional para avaliar a conduta de paragem, mas posterior-mente o conceito foi ampliado pelos demógrafos Coale e Trussell para incluir o espaçamento (13). Em formulações alternativas, o controle de fertilidade também inclui meios tradicionais de evitar a gravidez, tais como o coito inter-rompido, a abstinência sexual, o celibato ou o atraso na idade do casamento. Além disso, foi demonstrado que o controle de fertilidade era uma resposta ao estresse econô-mico na Europa pré-transição (14).

Embora muitos investigadores tenham colocado em dú-vida a validade de uma dicotomia que opõe fertilidade na-tural e fertilidade controlada (12), a análise das populações em que a gravidez não é afetada, em princípio, por uma escolha consciente demonstrou ser útil para o estudo da in-fluência da fertilidade na longevidade. Com certeza, a ferti-lidade nunca é completamente natural nem sempre é com-pletamente controlada, mas o controle deliberado, quando é generalizado, tem o potencial de apresentar problemas qua-se insuperáveis de modelagem estatística. Por exemplo, a percepção do estado de saúde pode influenciar as decisões de fertilidade —um processo que normalmente não é obser-vável— e isso pode, por sua vez, levar a efetuar estimativas com viés sobre o efeito da fertilidade na mortalidade se as mulheres menos saudáveis escolhem limitar o tamanho de sua família precisamente porque avaliam que sua saúde é má (15). Ao contrário, em um contexto de fertilidade natu-ral, a percepção da saúde não deveria influenciar a decisão de ter outro filho, embora a má saúde possa ser decisiva por si própria se afeta a fertilidade (p. ex., a capacidade biológi-ca de reproduzir).

Dada a fertilidade natural, as tabelas de vida demons-tram que a maioria de mulheres casadas dá à luz filhos até a idade de 35–39 anos, com uma drástica queda da fertili-dade após essas idades. Apenas uma minúscula minoria concebe naturalmente e são capazes de levar uma gravidez a termo de forma sucedida após a idade de 45 anos. Visto que não há verificações específicas de paridade para a re-produção, as mulheres de fertilidade tardia normalmente também têm os maiores tamanhos de família. Essas mulhe-res de alta seleção, sobre as quais se escreveu amplamente, aparecem com longas vidas em muitos dos estudos revistos abaixo. Elas representam um importante enigma para as te-orias evolutivas do envelhecimento (16, 17 e 18).

mOmEnTO DA fERTIlIDADEDe acordo com as teorias evolutivas do envelhecimento, as forças que adiam o momento da reprodução devem pospor o envelhecimento e aumentar a longevidade. Essa previsão surge da teoria da pleiotropia antagônica, que postula que as mutações deletérias que têm uma idade tardia de início se acumulam livremente se essas mutações favorecem o vigor e a reprodução em idades mais jovens (17), e da teoria do soma descartável, segundo a qual é seletivamente vantajoso trocar a manutenção das células somáticas pela reprodução e o desenvolvimento acelerado, muito embora isso implique uma senescência mais rápida (18). Por conseguinte, deve-mos observar que idade atrasada na reprodução correlacio-na com menor mortalidade pós-reprodutiva.

Idade na primeira reprodução: quão natural é o natural?Embora esteja suportada por análises comparativas de ma-míferos e bem documentada em modelos de organismos (19 e 20), a previsão em relação à idade no primeiro nascimento teve pouco sucesso nas populações humanas. Vários estudos de populações contemporâneas identificaram um efeito pre-



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judicial dos partos em idade precoce sobre a mortalidade pós-reprodutiva, independentemente das circunstâncias so-cioeconômicas (21, 22, 23, 24, 25 e 26). No entanto, os resul-tados de estudos que trataram o tema da longevidade per se (e não simplesmente a mortalidade pós-reprodutiva) em um contexto de fertilidade natural são mistos. Westendorp e Kirkwood (27) e Tabatabaie et al. (28) observaram a associa-ção positiva esperada entre idade na primeira reprodução e longevidade, mas outros não observaram associações claras (29, 30, 31, 32 e 33). Em um apêndice que apresenta um su-mário de estudos, Helle et al. (32)apenas identificaram dois de onze estudos (18%) que relatavam o resultado predito.

Muitas investigações que estavam interessadas nos efeitos a longo prazo da paridade (revisados na secção “Nú-mero de filhos já nascidos” deste artigo) incluíram a idade no primeiro nascimento apenas como variável de controle, sem relatar as estimativas de parâmetros associados, cho-cando assim indiretamente com nosso conhecimento das implicações dessa variável para a longevidade. A razão pela qual os resultados empíricos são mistos provavelmente tem uma grande relação com a presença de influências não me-didas e efeitos da seleção que podem variar muito entre as populações dos estudos, muito embora essas populações se-jam normalmente, talvez abusivamente, agrupadas juntas sob o guarda-chuva de “populações de fertilidade natural”. Por exemplo, a má saúde pode levar ao atraso na idade do casamento bem como a uma fertilidade limitada; isso, por sua vez, é esperável que leve ao atraso na idade do primeiro nascimento e que correlacione com maior mortalidade mais tarde na vida (33). A seleção também pode trabalhar no sentido contrário. Por exemplo, uma relação positiva entre idade no primeiro nascimento e longevidade é esperável se as mulheres de estados socioeconômicos mais altos (supos-tamente mais saudáveis) atrasam o casamento devido a uma legislação de herança que vise prevenir a fragmentação das propriedades familiares. Assim, embora o número de progê-nie seja muito provavelmente subestimado na nobreza bri-tânica (34), um tamanho de família médio muito pequeno (menos de dois filhos) também pode resultar do atraso do casamento (28). Esses números são mundos à parte da proe-za reprodutiva medida em populações fundadoras, em que grandes frações de mulheres se casam por volta dos 20 anos e em que a paridade total pode alcançar uma média de dez filhos em famílias completas(33).

Em uma população fundadora, em que o acesso à terra em grande parte é ilimitado e o estabelecimento das famílias é assim altamente facilitado, é muito possível que a maioria das garotas saudáveis, ou aquelas que tenham as melhores condições nutricionais, chegarão primeiro à menarquia, levando a uma relação negativa entre a idade no primeiro nascimento e a longevidade se as mulheres que têm idade para casar se casam primeiro (33). Dadas as taxas caracte-risticamente altas da mortalidade materna em tais popula-ções, particularmente entre mães muito jovens, as mulheres que são capazes de reproduzir muito cedo e de sobreviver todo o período reprodutivo de sua vida eram provavelmente muito saudáveis no início de todo esse processo. A pressão pela reprodução em idades jovens em uma população em rápida expansão potencialmente se contraporia às influên-

cias contrárias antecipadas pelas teorias da história da vida que associam longevidade com idade atrasada na maturida-de. De acordo com a hipótese de resposta adaptativa predi-tiva (RAP), o agendamento reprodutivo é parcialmente pro-jetado e determinado pelo organismo em desenvolvimento a partir de sinais no ambiente pré-natal e do início da vida (35). Isso sugeriria que a reprodução em idades mais jovens é adaptativa quando a morbidade e a mortalidade são altas, e foi observado que a adversidade na infância estava asso-ciada, de fato, com idades mais jovens no primeiro nasci-mento e idades mais jovens na menarquia (35), mas não sempre (36 e 37).

Seja como for, a variação de idade na primeira reprodu-ção não reflete necessariamente a variação de idade na ma-turidade (32 e 38). Na maioria de populações das quais exis-tem dados disponíveis, as normas sociais e familiares, os sistemas de parentesco, a legislação de herança ou a pressão demográfica determinam o momento em que os indivíduos se casam (39) (e, portanto, em que se reproduzem primeiro), em vez de características evolutivas que poderiam influen-ciar o momento da maturidade. As variações dessas práticas ou normas sociais podem ser em grande parte responsáveis pela oscilação, de positiva a negativa, da correlação entre idade no primeiro nascimento e longevidade de um estudo ao seguinte. Ao contrário, a idade na última reprodução provavelmente está muito menos limitada socialmente, dei-xando mais espaço para que uma associação coerente evo-lua em relação a esta característica (32).

Idade na última reprodução: rejuvenescimento o taxa de envelhecimento mais lenta?Em um estudo da área de Boston, Perls et al. (40) observa-ram que era quatro vezes mais provável que mulheres cen-tenárias tivessem tido filhos após os 40 anos em compara-ção às mulheres que morreram antes dos 74 anos. Pesquisas substanciais revelaram uma relação positiva entre idade na última reprodução e sobrevida pós-reprodutiva nas popula-ções de fertilidade natural (8, 29, 31, 32, 33, 40, 41, 42, 43, 44, 45 e 46) bem como nas populações que praticam o con-trole de nascimentos (15, 21, 22, 24, 25 e 47). Apenas em um punhado de casos históricos não foi observada a relação (48 e 49) e, especialmente, em uma tentativa de Egan et al. (50) para replicar o estudo de Perls et al. (40). Usando uma estratégia de modelagem de pares de irmãos substitutos que testava se uma mulher que teve seu último filho mais tarde do que sua irmã viveu mais, um estudo de Mueller (30) tam-bém não conseguiu confirmar uma vantagem da fertilidade tardia. Qualquer vantagem associada com a fertilidade tar-dia é talvez contraposta pelas complicações associadas com o parto em idades avançadas (51 e 52). Vários estudos de morbidade de populações contemporâneas também relata-ram efeitos de saúde prejudiciais a longo prazo associados com o parto atrasado, independentemente das condições de vida iniciais, da posição socioeconômica atual ou do apoio dos filhos adultos (53 e 54). No entanto, a fertilidade tardia normalmente correlaciona com a longevidade, especial-mente nos contextos de fertilidade natural. Na acima referi-



da minirrevisão de Helle et al. (32), 71% dos estudos indicou uma associação entre fertilidade tardia e sobrevida global após os anos reprodutivos.

Embora a relação pareça ser replicável em ajustes am-plamente diferentes, ainda não há acordo de como o fazer. Seguidamente, se apresenta um exame das principais expli-cações propostas até agora para explicar essa regularidade. Como de costume, devem ser considerados tanto os meca-nismos de seleção quanto os efeitos causais reais da repro-dução nos organismos em envelhecimento.

A gravidez causa muitas alterações nas estruturas e fun-ções de muitos órgãos, do cérebro, o fígado e o sistema imu-ne até o sistema cardiovascular (55). Talvez por essa razão, alguns investigadores chegaram naturalmente à visão de que a gestação tardia poderia promover a sobrevida pós-repro-dutiva através de alterações fisiológicas causadas pela gravi-dez tardia, o parto e a amamentação, como se “rejuvenesces-se” o organismo em envelhecimento (47). Embora essa hipótese seja frequentemente rejeitada com rapidez, não foi explorada em profundidade. De fato, a pesquisa experimen-tal recente pode oferecer algum apoio à mesma, como assim foi em um estudo de Gielshinsky et al. (56), que demonstra que a gravidez promove a regeneração do fígado nos ca-mundongos fêmeas idosos. Os autores argumentam que a gravidez é um estado com todas as características distintivas da parabiose, em que a mãe, que compartilha sangue com o feto em crescimento, é exposta a (e se beneficia de) um organismo extremamente jovem.

Serão necessárias mais pesquisas experimentais para testar a hipótese do “rejuvenescimento através da fertilida-de”. No entanto, supondo que a fertilidade genuinamente rejuvenesça o organismo em envelhecimento, continua existindo uma importante pergunta: Por que algumas mu-lheres podem levar naturalmente um bebê a termo no fim de seus 40 anos enquanto a maioria não pode? Em um estudo de 6 anos sobre fertilidade em Jerusalém, apenas 0,2% dos nascimentos foram de mães que conceberam e deram à luz naturalmente após a idade de 45 anos (57). A gestação tar-dia seria assim uma muito rara oportunidade de rejuvenes-cimento através da fertilidade apenas disponível para um grupo altamente seleto de mulheres saudáveis. O fato de que as gravidezes frequentemente envolvam complicações de saúde para as mães idosas é outra indicação de que contar com uma saúde excepcional é essencial para uma gravidez bem-sucedida em idades maternas avançadas.

De acordo com isso, a maior duração de vida das mu-lheres com fertilidade tardia foi considerada um sinal de atraso no envelhecimento reprodutivo e somático (40 e 58). Coerente com essa interpretação, o efeito líquido de uma menopausa tardia é normalmente um aumento da duração de vida (59, 60, 61, 62, 63, 64 e 65). Embora algumas vezes seja observado que o risco de câncer aumenta com uma maior idade na menopausa, isso é compensado por maiores diminuições na prevalência das doenças cardiovasculares (62). Um maior período de produção endógena de estrogé-nios pode prevenir ou adiar o início da doença cardíaca coronariana (66), mas é improvável que o aumento da dura-ção de vida derive unicamente desse atraso. Em vez disso, tanto o atraso da menopausa quanto a longevidade pode-

riam ser o resultado de uma taxa de envelhecimento lenta. Por exemplo, em um estudo de Snowden et al. (59), a consi-deração da história de reposição do estrogénio não modifi-cou a associação entre idade na menopausa e mortalidade (58). A notavelmente baixa taxa de abortos nas mulheres que dão à luz após a idade de 45 anos também sugere que a senescência ovariana e oocitária é atrasada nas mulheres de fertilidade tardia (57).

Uma importante limitação no estudo da fertilidade tar-dia e a longevidade é que normalmente é baseado em medi-ções dos mesmos indivíduos. Assim, é possível que sejam observadas idades tardias no último nascimento e na morte em relação a uma mesma mulher devido a um ambiente benéfico ou devido a uma seleção de mulheres mais saudá-veis. Uma maneira de evitar esse problema é testar se a maior sobrevida é mais comum entre os parentes da mulher de fertilidade tardia, tal como foi feito por Smith et al. (44) em um estudo comparativo que conectava a longevidade dos homens com a idade no último nascimento de suas ir-mãs. Nos dois estudos históricos de Utah e do Quebec, a sobrevida após a idade de 50 anos foi maior nos homens com uma irmã de fertilidade tardia (p. ex., que deu à luz após os 45 anos). Por outro lado, a sobrevida da mulher era independente de se o marido tinha ou não uma irmã de fertilidade tardia, o que sugere que os fatores ambientais compartilhados pelos esposos têm uma influência mais fra-ca do que os fatores biológicos (genéticos) ou do início da vida compartilhados pelos irmãos e irmãs. Livre do proble-ma habitual da seleção de mulheres mais saudáveis (o que se avaliou foi a longevidade dos irmãos das mulheres), esse estudo também questiona a potência de rejuvenescimento como explicação da associação entre fertilidade tardia e longevidade, já que os irmãos de longa vida possivelmente não se podiam beneficiar das supostas mudanças biológicas causadas pela gravidez tardia de suas irmãs.

númERO DE fIlHOs já nAsCIDOsAs teorias da acumulação de mutações (16) e da pleiotropia antagônica (17) não fazem previsões explícitas sobre a relação entre paridade e longevidade, já que essas teorias estão principalmente preocupadas com o momento da fertilidade. Por conseguinte, o ponto crucial de uma interpretação evolutiva do papel da paridade na longevidade se baseia na teoria do soma descartável, que declara que a reprodução envolve custos fisiológicos e que a alta paridade é obtida à custa da menor atenção dedicada pelo organismo para sua própria manutenção e seu reparo (18).

Embora Wesdendorp e Kirkwood declarassem rapida-mente que a teoria do soma descartável estava justificada por sua análise de dados da aristocracia britânica (28), as evidências demonstraram que era muito menos consistente do que foi antecipado. Esse estudo, que ignorava achados contrários anteriores, carecia de “verificações de segurança” básicas dos dados, das variáveis de controle (34) e da espe-cificação do modelo (67). A questão foi revista desde então (7), incluindo uma meta-análise (68). Em geral, na melhor das hipóteses, os estudos de populações históricas foram in-consistentes, demonstrando relações positivas, negativas ou



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nenhuma relação entre paridade total e sobrevida pós-re-produtiva, enquanto os estudos de populações contemporâ-neas relataram um efeito em forma de U, em que as mulhe-res nulíparas e as mulheres que tiveram de quatro a cinco filhos apresentaram a mortalidade mais alta. Mais uma vez, é importante considerar as populações separadamente com e sem controle de fertilidade; enquanto um pequeno núme-ro de filhos parece benéfico para a sobrevida nas primeiras, a indesejada baixa fertilidade provavelmente correlaciona com um aumento da mortalidade pós-reprodutiva nas últi-mas, devido à seleção de saúde.

Desde a publicação dessas revisões sistemáticas, foi de-monstrado que a alta paridade correlaciona positivamente com a idade na morte em, no mínimo, cinco estudos (26, 27, 33, 46 e 69), negativamente em, no mínimo, dois estudos (15 e 70) e em outro de forma inconclusiva (25). As razões pelas quais esses resultados não convergiram são numero-sas, incluindo falta de compatibilidade dos protocolos de pesquisa, mecanismos de seleção ou omissão de fatores im-portantes (68).Se detalham, seguidamente, algumas das ra-zões que poderiam ter sido ignoradas em anteriores revi-sões, começando pela ausência de ajuste do momento da fertilidade.

Nos estudos históricos do Quebec e Utah, duas popula-ções fundadoras de alta fertilidade, o efeito da paridade foi suprimido em grande parte nos modelos estatísticos, no mí-nimo até que a idade no último nascimento foi introduzida (29 e 38). Na ausência de controle de fertilidade, a fertilidade tardia correlaciona com altas paridades e, visto que essas duas variáveis têm efeitos contrários na sobrevida dessas po-pulações, a estimativa de uma delas é suprimida quando a outra não é levada em consideração. No Quebec, o efeito prejudicial da alta paridade apenas se tornou significativo após ter levado em consideração a idade na última reprodu-ção. Contudo, as estimativas do parâmetro foram muito simi-lares nas duas populações, bem como em uma região especí-fica do Quebec, Saguenay–Lac-St.-Jean, aproximadamente 100 anos mais tarde (33). O último estudo incluiu termos de interação que indicavam que o efeito prejudicial da alta pa-ridade era mais fraco nas mulheres que deram à luz seu últi-mo filho em uma idade mais avançada.

Os efeitos da paridade na mortalidade pós-reprodutiva não foram positivos em todos os estudos que controlavam a idade no último nascimento. Nos sami, o número total de filhos nascidos foi associado negativamente com a mortali-dade pós-reprodutiva até que a idade na última reprodução foi levada em consideração, após o qual o parâmetro da paridade se tornou nulo e não significativo (32). Como já foi indicado(71), os resultados podem ser confundidos pelo fato de que as mulheres saudáveis tendem a ter tanto alta ferti-lidade quanto uma vida longa. Em outras palavras, qualquer efeito prejudicial da paridade na longevidade é provavel-mente ocultado por características de saúde não observadas.

Algumas investigações fizeram grandes esforços para tratar honestamente os efeitos das características não obser-vadas que podem confundir os sinais de fertilidade-longevi-dade. Um estudo que usava genealogias da nobreza britânica foi capaz de recuperar uma relação entre fertilidade e morta-lidade em vidas de longa duração após ter levado em conta

a seleção da mortalidade durante as idades reprodutivas (72). Esse estudo usou equações simultâneas que consideravam a paridade como variável endógena. Outra análise de três po-pulações de fertilidade natural também observou que o efei-to prejudicial da paridade aumentava quando foram levados em consideração os efeitos da seleção da mortalidade duran-te os anos reprodutivos (33). Esses dois estudos sugerem que as amostras pós-reprodutivas normalmente contêm uma fra-ção desproporcionada de mulheres robustas que são capazes de suportar uma vida reprodutiva custosa, mas faltam mu-lheres que morreram porque tiveram mais filhos dos que sua fragilidade permitia, contribuindo assim a amortecer o efeito da paridade na longevidade. É de reconhecer que a aplicabilidade desses métodos é de uso limitado em popula-ções mais contemporâneas, em que a mortalidade materna é muito baixa.

Essa discussão metodológica não deveria deixar a im-pressão de que as medições adequadas e os métodos apro-priados sempre revelariam relações inversas entre paridade e longevidade. A relação inversa pode estar realmente au-sente em alguns contextos específicos. Jasienska (73) enu-mera várias razões. Eu vou destacar duas. A primeira delas é que o número de filhos nascidos é apenas um substituto do custo total de reprodução. O custo de amamentação, ra-ramente levado em conta (se isso é realmente possível a partir de dados históricos), é muito superior em comparação ao da gravidez. Devido a que os custos de lactação podem diferir substancialmente de um ambiente a outro, não é pos-sível simplesmente adicionar o número de filhos para esti-mar os custos energético e metabólico da fertilidade. Tam-bém poderia ser fisiologicamente mais exigente dar à luz e educar meninos do que meninas (74). O segundo aspecto a destacar da contribuição de Jasienska é que o custo de re-produção tem de ser interpretado em relação ao nível de energia total. A relação inversa é mais crítica quando o am-biente não fornece a energia adequada; nesses casos, o me-tabolismo basal das mães grávidas ou das mães que ama-mentam pode ser diminuído, de modo que sejam destinados recursos suficientes para o feto em crescimento ou o filho. Isso pode ter consequências na sobrevida futura, já que a diminuição do metabolismo basal pode alentecer ou mesmo parar temporariamente funções importantes, tais como a imunidade. Contrariamente, contudo, é bastante possível que a alta fertilidade implique relativamente baixos custos para as mães de alto status bem situadas economicamente. Em um estudo de uma região pré-industrial do sul da Sué-cia, Dribe (31) demonstrou que o efeito prejudicial da alta paridade na sobrevida se limitava a mulheres pobres sem terras, enquanto as mulheres de donos de propriedades alo-diais, de inquilinos da coroa, de inquilinos da nobreza ou de famílias parcialmente sem terras não foram aparentemente afetadas pelos custos de fertilidade de maneira nenhuma.

DIREçõEs fuTuRAs E COnClusõEsEsta revisão demonstrou que, enquanto a relação entre ida-de na última reprodução e longevidade é relativamente con-sistente nas populações de fertilidade natural, tal não é cer-to para ainiciação da gravidez ou o número de filhos



nascidos. Fez uma revisão dos muitos fatores que poderiam explicar essas diferenças. Finalmente, para concluir, sugiro alguns caminhos de pesquisa que poderiam ser iniciados ou seguidos, começando pela idade na última reprodução.

Os achados em relação à associação entre idade na úl-tima reprodução e longevidade são relativamente consisten-tes, mas foram, contudo, fonte de confusão. Como deveria ser interpretado o momento da última reprodução? As mu-lheres que têm seu último filho em uma idade materna avançada realmente envelhecem mais lentamente? Ou algu-mas condições não saudáveis associadas com morbidade prematura adulta impedem que muitas delas reproduzam após uma idade relativamente jovem? Essas questões são muito diferentes. Distinguir entre as duas pode ser difícil, dado os numerosos fatores de confusão e os temas que di-zem respeito à seleção referidos acima. Sugiro que o limiar de idade na última reprodução seja ajustado para um valor razoavelmente alto (pode ser 45 anos) se desejarmos identi-ficar os mecanismos que promovem a longevidade e que levam a o atraso da senescência.

Um estudo de ashkenazi centenárias observou que as mulheres de longa vida tinham uma idade média de 32,4 anos no último nascimento, apenas 2 anos mais do que as mulheres de uma coorte sem longevidade excepcional (28). Similarmente, Sun et al. (8)relataram maiores chances de sobrevida nas idades mais idosas de mulheres que tive-ram um filho além da idade de 33 anos, embora a idade mediana na última reprodução fosse de 34 anos em toda a amostra. Aparentemente, as mulheres de longa vida desses dois estudos não deviam sua longevidade a características que também promoveriam especialmente a fertilidade tar-dia. De fato, os baixos pontos de demarcação das idades na última reprodução nas duas amostras sugerem a presença de um controle de fertilidade. Em um contexto de fertilidade natural, até 90% das mulheres podem ter bebês no início de seus 30 anos e a idade mediana na última reprodução é de, aproximadamente, 41 anos (75).

Futuros estudos poderiam testar se o envelhecimento reprodutivo e somático depende de genes comuns. Embora cubram uma pequena porção da herdabilidade da idade na menopausa, que abrange de 30% a 85% (76 e 77), até 17 locus foram identificados para essa característica nos estudos de associação genômica ampla (78). Por sua vez, a longevidade demonstra ter relação com as famílias (79 e 80) e também foram observadas associações genéticas para essa característica (81 e 82), mesmo se a réplica de locus específicos continua sendo elusiva (83). A potência das análises genéticas da longevidade poderia ser aumentada em grande parte com o uso de amostras que consistam em mulheres das idades mais idosas (81 e 84). Similarmente, a potência para descobrir variantes genéticas associadas tan-to com fertilidade tardia quanto com longevidade poderia ser significativamente aumentada em famílias com mulhe-res de fertilidade tardia (44), desde que o limiar de idade no último nascimento seja ajustado para uma idade suficien-temente alta.

Existem algumas evidências, a partir de uma análise de microarranjos de DNA de mulheres que concebiam esponta-neamente após a idade de 45 anos, de que genes associados

com o atraso do envelhecimento ovariano também estão envolvidos no processo geral de envelhecimento humano (85). Visto que os irmãos de mulheres de fertilidade tardia parecem ter uma vantagem de longevidade e que os irmãos e as irmãs compartilham 50% de seus genes (86), a pesquisa de variantes genéticas que aumentem a longevidade tam-bém poderia se beneficiar de estudos que combinem dados de irmãs de fertilidade tardia com parentes de longa vida (44). Onde existam evidências de controle de fertilidade, é talvez preferível usar a idade na menopausa natural como marcador do atraso do envelhecimento reprodutivo em vez da idade no último nascimento.

O papel das condições iniciais da vida na fertilidade e na longevidade é outra área de pesquisa que foi pouco ex-plorada. Uma grande parte da pesquisa das associações en-tre fertilidade e longevidade examinou, por um lado, fatores genéticos ou, por outro lado, fatores socioeconômicos e am-bientais. Muito poucos estudos investigaram a possibilidade de que as associações possam se basear parcialmente em um fundo epigenético de interações genéticoambientais “pro-gramado” no início da vida. Embora muitos estudos tenham investigado como as condições iniciais da vida podem in-fluenciar o momento da menarquia e da menopausa (36, 87, 88, 89 e 90), até onde eu sei, muito poucos escolheram inte-grar o desenvolvimento fetal e do início da vida com o en-velhecimento reprodutivo e somático de uma perspectiva evolutiva, talvez à exceção do trabalho dirigido seguindo a hipótese de resposta adaptativa preditiva, que atualmente está florescendo (35, 91 e 92).

Finalmente, existem questões pendentes de tratar em relação à previsão teórica da teoria do soma descartável de que a alta fertilidade está necessariamente associada com diminuição da duração de vida. Foi observado que mulheres israelitas de fertilidade tardia que tinham uma longevidade superior em comparação à população geral (46) tinham uma taxa de abortos espontâneos notavelmente baixa (57), uma tendência que foi igualmente relatada em mulheres beduí-nas de fertilidade natural (93). Isso sugere não só uma me-nor taxa de envelhecimento do sistema reprodutivo (um atraso na senescência ovariana e oocitária), mas também que as mulheres que são capazes de ter filhos em idades avançadas (e de viver uma longa vida) são muito férteis em todo seu período reprodutivo. Muito embora as questões re-lacionadas com a seleção de fenótipos mais saudáveis ainda possam ser ampliadas, continua sendo certo que, de acordo com a teoria do soma descartável (18), a alta fertilidade é supostamente custosa e, portanto, deve estar associada com uma diminuição dos mecanismos de manutenção do orga-nismo e assim com o aumento da mortalidade. O fato de ter observado um grupo de mulheres tanto com fertilidade mui-to alta quanto com atraso do envelhecimento, muito embo-ra até pudessem ter sobrevivido mais com menos filhos, contradiz a teoria do soma descartável ou, no mínimo, é contrária a nossa capacidade de encontrar apoios para essa teoriaa partir de dados observacionais de humanos. Outras hipóteses baseadas na evolução da menopausa (58) ou na ideia de que a extensão da vida pós-reprodutiva é induzida pela fertilidade tardia (42) podem oferecer interessantes al-ternativas ou complementos.



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Agradecimentos Agradeço ao revisor anônimo os seus va-liosos comentários a partir de uma versão anterior deste manuscrito e a Duncan Fulton a sua ajuda com o uso da língua inglesa.

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37

Fertilidade prolongada e longevidade: a ligação genética e epigenéticaKerem Wainer-Katsir, M.Sc.,a James Y. Zou, Ph.D.,b e Michal Linial, Ph.D.a

a Department of Biological Chemistry, Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel; b Microsoft Research New England, Cambridge, Massachusetts

Diversas evidências epidemioló-gicas demonstram que as mu-lheres que têm filhos em idade

avançada têm uma probabilidade mais alta de viver mais. No entanto, a conexão genética continua sendo obscura. Neste artigo, resumiremos e discutiremos o conhecimento atual dos mecanismos biológicos subjacen-tes a essa ligação, muitos dos quais foram descobertos recentemente usando técnicas genômicas. Isso le-vanta um conjunto de questões que são relevantes tanto para a pesquisa básica quanto para a prática clínica: [1] As mulheres com fertilidade pro-longada vivem mais realmente? [2] Até que ponto é explicável esse fenó-meno em termos genéticos? Existem mutações ou variações genômicas que aumentem a fertilidade? [3] Quais são

os mecanismos moleculares que sus-tentam a convergência entre fertilida-de e longevidade? [4] Como podem impactar na prática médica os conhe-cimentos resultantes sobre dados ge-nômicos, epigenéticos e de expressão gênica?

Apresentamos informação para tratar essas questões sob dois contex-tos: [1] o contexto genético, em que polimorfismos estáveis e hereditários do DNA afetam a fertilidade prolonga-da e a longevidade; e [2] uma visão celular complementar, que descreve os perfis funcionais dependentes da ida-de da célula. A estrutura conceitual do estudo é apresentada na Figura 1. A maior parte da literatura médica rele-vante procede da análise genética de coortes de mulheres e de estudos de grande quantidade de dados de epige-

nética (Tabela 1) e de expressão gênica dos oócitos e células relacionadas.

TEORIAs DA EvOluçãO PARA O PAPEl DA DuRAçãO DE vIDA Pós-fERTIlIDADEAs fêmeas da maioria de espécies ani-mais reproduzem durante toda sua vida até que morrem (1). Isso é coeren-te com um dos princípios básicos da evolução, que iguala a aptidão de uma espécie com o número de filhos bem-sucedidos. Nesse sentido, os seres hu-manos são diferentes da maioria de animais e primatas, já que as mulheres vivem, aproximadamente, metade de suas vidas na fase pós-produtiva.

Os investigadores propõem que o prolongamento da duração de vida pós-fertilidade nos seres humanos confere uma vantagem de evolução porque são canalizados substancial-mente mais recursos para o sucesso da descendência (2). Isso é formulado como a “hipótese da avó”. Um estudo de várias populações geograficamente distintas demonstra que as mulheres com maior espaço de tempo pós-repro-dução melhoram o sucesso reprodutivo

Atualmente, muitas mulheres escolhem desenvolver suas carreiras antes de ter filhos. Assim, cada vez é mais importante avaliar o potencial de fertilidade prolongada de uma mulher e entender as consequências para a saúde de ter filhos em idade avançada. Em particular, existe uma corre-lação surpreendentemente positiva entre fertilidade prolongada e longevidade nas mulheres, que apresenta importantes implicações para a medici-na, a biologia e a evolução. Neste artigo, revemos as diversas evidências epidemiológicas da ligação entre potencial de fertilidade, idade da meno-pausa e duração de vida das mulheres. Seguidamente, discutimos as vantagens recentes de usar técnicas genômicas para entender melhor os mecanismos biológicos que regulam essa associação. No nível genético, existem polimorfismos que podem estar regulando tanto a fertilidade prolongada quanto a longevidade. Nos níveis celular e molecular, as mudanças no genoma (tanto nucleares quanto mitocondriais), no epigenoma e no transcritoma durante o envelhecimento do oócito têm importantes implicações para a fertilidade. Sintetizando resultados de diversos domínios, esperamos fornecer uma estrutura conceitual da era genômica em que essa importante conexão possa ser investigada e entendida. (Fertil Steril® 2015;103:1117–24. ©2015 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: transcritoma; arranjos de DNA; estudo de associação genômica ampla (GWAS); geno-ma mitocondrial; telômeros

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/wainerkatsirk-fertility-longevity-genetics-epigenetics/



Recebido: 13 de janeiro de 2015; revisado: 3 de fevereiro de 2015; aceito: 5 fevereiro de 2015; disponível online: 18 de março de 2015.

K.W.-K. nega conflito de interesse. J.Y.Z. nega conflito de interesse. M.L. nega conflito de interesse.Solicitação de reimpressões: Michal Linial, Ph.D., Department of Biological Chemistry, Institute of

Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem, The Edmond J. Safra Campus, Jerusalem 91904, Israel.

Fertility and Sterility® Vol. 103, No. 5, May 2015 0015-0282/Copyright ©2015 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.02.008




de seus filhos e têm mais netos, aumentando assim a aptidão de seus próprios genes. Além disso, as taxas de mortalidade das mães aceleram a partir do momento em que sua própria descendência começa a terminar a reprodução (1).

lIgAçãO EPIDEmIOlógICA EnTRE fERTIlIDADE E lOngEvIDADE nAs mulHEREsOs registros genealógicos são o melhor recurso das tendên-cias fenomenológicas da fertilidade prolongada e a longevi-dade. Um fator-chave em muitas das grandes análises de população é a necessidade de remover as covariáveis socio-econômicas do componente genético (3). Além disso, é im-portante notar que existem múltiplas definições do potencial de fertilidade e do envelhecimento. A idade da menopausa, o número de filhos e a capacidade de ter filhos na década dos 40 anos são manifestações indiretas da fertilidade. Similar-mente, a perda de capacidades físicas e cognitivas, o início de doenças neurodegenerativas e a mortalidade servem como indicadores dos processos de envelhecimento.

A rápida queda da fertilidade feminina na idade de 40 anos foi documentada e amplamente estudada. É em grande parte explicada por um aumento relacionado com a idade da aneuploidia cromossômica (Tabela 1) que resulta em perda prematura da gravidez (4). Não obstante, foi demons-

trado que a fertilidade em uma idade avançada correlaciona positivamente com a longevidade (5, 6 e 7). Por exemplo, foi demonstrado, com base em 2.600 mulheres aproximadamen-te, que as mulheres com dois ou três filhos tiveram uma mor-talidade significativamente menor (razão de riscos de 0,82 com um intervalo de confiança de 95%) em comparação às mulheres sem filhos (5). Outro estudo (de, aproximadamente, 5.300 mulheres brancas com idade de 55–100 anos) demons-trou que as mulheres com menopausa natural antes da idade de 40 anos tiveram uma razão de chances de morte de 1,95 (intervalo de confiança de 95%) em comparação às mulheres com menopausa natural nas idades de 50 a 54 anos (8 e 9). Grandes registros genealógicos de, aproximadamente, 2.000 mulheres e milhares de registros de nascimento da co-munidade Amish durante 150 anos (8) também revelaram que uma idade avançada no último nascimento estava asso-ciada com maior duração de vida. Uma tendência similar foi confirmada em coortes de localizações geográficas e grupos étnicos diferentes (p. ex., Holanda, Estados Unidos da Améri-ca, Canadá e Finlândia) (1, 5, 9 e 10).

A correlação entre fertilidade prolongada e longevidade não se limita às coortes modernas. Existe apoio histórico a partir da análise de uma coorte de mulheres nascidas no ano 1896. Apenas 5% deram à luz após a idade de 40 anos. No entanto, entre as mulheres centenárias dessa coorte, essa

FIGURA 1

Característicasgenômicas

p. ex. telômeros; mitocôndrias

Genômica dinâmicap. ex. RNA-Seq, metilação do DNA

Expressão gênica

Análise de caminho

Epigenética

ACTGgGATTCCCG

LongevidadeFertilidade prolongada

Genômica estável p. ex. estudo de associação

genômica ampla (GWAS),inversão cromossômica

Esquema que demonstra os componentes moleculares que conectam a fertilidade prolongada das mulheres à longevidade.Wainer-Katsir. Genetic basis for extended fertility. Fertil Steril 2015.



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fração alcançava 20% (6). Registros históricos adicionais incluem mais de 1.600 mulheres franco-canadenses dos sé-culos XVII e XVIII que viveram, no mínimo, 50 anos. Quan-titativamente, as mães de 50 anos de idade experimentam uma diminuição da mortalidade de 38%, e um aumento da vida restante de, aproximadamente, 4 anos por cada dimi-nuição de 10 vezes entre a idade de seu filho mais jovem e a da própria mãe (11). Deste modo, a principal característica dominante que liga longevidade à fertilidade é o momento do nascimento do filho mais jovem. O número de filhos, o espaço de tempo entre nascimentos e a idade na primeira reprodução não estavam conectados à longevidade (12). É de ressaltar que os irmãos cujas irmãs deram à luz em uma idade avançada tendem a ter uma duração de vida signifi-cativamente maior (11). Isso sugere que a ligação entre fer-tilidade prolongada e longevidade tem um componente ge-nético que é independente das mudanças fisiológicas derivadas de ter descendência. No entanto, a causalidade dos dois fenótipos —fertilidade prolongada e longevidade— não é evidente. Poderia ser um simples reflexo da probabi-lidade de que as mulheres com longa duração de vida con-cebam em uma idade mais avançada. Fica pendente de determinar se essa ligação tem uma base genética ou social.

As restrições econômicas e sociológicas, os programas de planejamento familiar e a política de aborto ocultam o subconjunto de mulheres que, do contrário, teria sido iden-tificado com fertilidade natural prolongada. Para superar essa limitação, foi proposta a idade da menopausa como ín-dice fisiológico da capacidade de fertilidade (12 e 13). A ida-de da menopausa ocorre, aproximadamente, 10 anos depois da rápida queda do número e da qualidade dos oócitos. Usando essa medida, foram associadas maiores chances com idade prolongada da menopausa e sobrevida em uma idade extraordinariamente idosa (14). A herdabilidade da idade da menopausa entre mães e filhas é, aproximadamente, de 50% (13 e 15). Assim, no mínimo, 50% da variabilidade interindi-vidual da idade menopáusica parece ser atribuível a efeitos genéticos (10 e 16). Também foi demonstrado que a idade precoce da menopausa é um fator de risco da mortalidade cardiovascular nas mulheres (17).

bAsE gEnéTICA DA fERTIlIDADE E DA lOngEvIDADEOs avanços das técnicas genômicas tornam possível investi-gar coortes de população da perspectiva genético-estatística (18). Os primeiros estudos dos anos 2000 se concentraram em encontrar ligações entre funções vasculares ou relacio-nadas com estrogênios e a idade da menopausa natural (19). Em uma tentativa de identificar marcadores genéticos da idade da menopausa, foram procurados genes pré-selecio-nados que estão envolvidos no recrutamento primordial do folículo, a fim de obter informação a partir da identificação de polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) (Tabela 1). Com base em mais de 3.600 mulheres holandesas, foi quan-tificado o efeito de vários SNP na menopausa atrasada. Por exemplo, um dos SNP dentro do gene AMHR2 foi associado com o atraso de 1 ano na idade da menopausa natural. Ou-tros SNP foram associados com um modesto atraso de pou-

cos meses na idade da menopausa (20). Significativas des-vantagens desses primeiros estudos foram que os mesmos se concentraram em uma seleção de genes com viés e em coor-tes relativamente pequenas (aproximadamente, 3.000 mu-lheres). Isso levou a uma baixa reprodutibilidade em estudos de acompanhamento (21).

Um estudo de associação genômica ampla (GWAS) (Ta-bela 1) é um método sem viés para descobrir locus genéticos associados com fenótipos particulares (22). Em um GWAS típico, uma população homogênea é genotipada em um ar-ranjo de DNA (Tabela 1). Seguidamente, cada SNP é corre-lacionado com o fenótipo. Apenas os SNP com correlação superior a um limiar estatístico são candidatos como regu-ladores do fenótipo em questão. Foi dirigido um estudo de grande escala sobre o momento de ocorrência da menopau-sa tendo por base uma grande população de mulheres de ascendência europeia (aproximadamente, 40.000). Cada mulher foi genotipada e a idade da menopausa natural foi registrada (19). A análise confirmou quatro SNP anterior-mente relatados e descobriu 13 novos locus com SNP esta-tisticamente significativos. O fato de levar um alelo menor desses SNP afetava o momento da menopausa em uma mé-dia de 9–50 semanas. Todos juntos explicam 2,5%–4,1% da variação da população na data da menopausa (23). Um es-tudo mais recente investigou a base genética da menopausa precoce, definida como menopausa antes da idade de 45 anos, comparando, aproximadamente, 3.500 mulheres com idade da menopausa <45 anos e 13.600 mulheres com idade da menopausa entre 50 e 60 anos. O estudo demonstrou que 17 SNP representam, aproximadamente, 30% da variação na menopausa precoce (23). A análise do momento da me-nopausa no estudo de associação genômica ampla da popu-lação europeia do “1.000 Genome Project” revelou um úni-co SNP significativo na região reguladora do gene reparador de emparelhamento MSH6 (24). Esse descobrimento sugere que o processo de reparo do DNA joga um papel na fertili-dade e no envelhecimento ovariano (19).

O estudo de associação genômica ampla também iden-tificou locus genéticos associados com longevidade huma-na. Mais de 400 nonagenários sem parentesco (pessoas de 90–99 anos de idade) foram comparados com controles de população mais jovens. Um locus apresentou uma forte as-sociação com a longevidade. Esse locus está relacionado com o gene da apolipoproteína E (APOE) (25). Uma forte associação entre esse locus e os níveis séricos do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) nas mulheres é uma atrativa ligação entre um grande regulador do metabo-lismo e a longevidade nas mulheres (26). Em outra meta-a-nálise de rastreamento de locus de envelhecimento saudá-vel, foram identificados vários genes relacionados com neurônios que estão implicados em neurodegeneração (27).

Os genomas humanos diferem um do outro não só em seus perfis de SNP, mas também nos números e nas proprie-dades das regiões de variação do número de cópias (Tabe-la 1). Com base em coortes muito grandes, foi demonstrado que as regiões comuns de variação do número de cópias (frequência >1%) estão associadas com a mortalidade (28). Uma evidência mais direta de uma assinatura genômica que está associada com a fertilidade é o alvo de um estudo de



população que ligava a fertilidade a um grande rearranjo cromossômico. Especificamente, uma inversão (Tabela 1) do cromossomo 17 (17q21.31, 0,9 × 106 bases) foi associada com um número estatisticamente superior de filhos e conse-quentemente com fertilidade prolongada na população is-landesa (29).

As evidências que apresentamos sugerem que uma base genética comum poderia explicar algumas das correlações entre fertilidade e longevidade. Em outras situações, é pos-sível que os efeitos fisiológicos da menopausa mudem os fatores de risco da mortalidade. A realidade é provavelmen-te uma confluência de muitos desses fatores.

EnvElHECImEnTO DOs OóCITOs E fERTIlIDADEA associação da fertilidade prolongada com a longevidade sugere uma sobreposição dos processos biológicos subja-centes (Tabela 2). Embora o envelhecimento seja uma pro-priedade no nível do organismo, nosso conhecimento é fre-quentemente limitado a células individuais (p. ex., oócitos, células da granulosa). As características distintivas do enve-lhecimento celular incluem: [1] integridade do genoma nu-clear, [2] integridade do genoma mitocondrial (Tabela 1), e [3] o encurtamento dos telômeros (Tabela 1).

Integridade do genoma nuclearA presença de quebras na fita dupla do DNA é um detector confiável do envelhecimento em oócitos de camundongos e de seres humanos. O nocaute dos genes importantes envol-vidos no reparo das quebras na fita dupla (BRCA1, MRE11,

Rad51 e ATM) diminui a sobrevida oocitária nos seres huma-nos e nos camundongos (30). Além disso, o potencial de fertilidade estava associado com o caminho do ponto de controle que regula a transição de metáfase para anáfase. Foi postulado que uma diminuição da expressão dos componen-tes desse caminho (p. ex., MAD2 e BUB1) aumenta a incidên-cia de aneuploidia nos oócitos das mulheres idosas (31). A MCAK (proteína associada ao centrômero mitótico) e a auro-ra quinase B (AURKB) são componentes do complexo do passageiro cromossômico necessários para o posicionamento exato dos cromossomos. O teste com oócitos demonstrou que a diminuição da expressão e o erro de localização da MCAK e da AURKB levam a um aumento da taxa de aneu-ploidia (32). A importância da integridade do genoma se ilustra mais com o monitoramento da expressão diferencial de p53/p73. p73 é um regulador da estabilidade do genoma. Tanto em camundongos quanto em humanos, o nível de ex-pressão de p73 foi atenuado nos oócitos do grupo idoso (33).

Integridade do genoma mitocondrialÉ sabido que os oócitos contêm uma grande quantidade de mitocôndrias. Durante a longa fase de quiescência entre a formação e a maturação do oócito, poderiam se acumular mutações no genoma das mitocôndrias (34). Além disso, es-pécies reativas de oxigénio se acumulam como subproduto da produção de energia pelas mitocôndrias durante a vida. As células que estão expostas às espécies reativas de oxigé-nio são propensas a danos no DNA, enquanto o genoma mais sensível é o próprio genoma mitocondrial (35). A com-paração de oócitos e células da granulosa de mulheres jo-vens e idosas demonstra que as células das mulheres idosas

TABELA 1

Definições de genômica e genética.

Termo Definição

Aneuploidia Número anormal de cromossomos nas células. No embrião, descreve o excesso ou a ausência de cromossomos.

Variação do número de cópias (CNV) trecho de nucleotídeos no dNA que varia entre indivíduos.

Metilação do dNA Processo de adição de um grupo metil à base de citosina. As regiões metiladas frequentemente se sobrepõem com regiões de repressão da transcrição.

Arranjos de dNA Plataforma para detectar a expressão de milhares de sequências em paralelo (frequentemente denominadas microarranjos). As plataformas de rotina são para codificar éxons, RNA mensageiro ou microRNA. A intensidade de hibridização é um reflexo da quantidade de RNA que se encontra nas amostras testadas.

Epigenética Camada adicional de informação genética que passa às células-filhas. A informação hereditária não é definida pela sequência de dNA por si mesma.

Estudo de associação genômica ampla (GWAS)

Este tipo de estudo busca fatores de risco e locus genômicos que estão associados com um fenótipo particular. o método se baseia na genotipagem de uma população.

Inversão cromossômica Segmento de um cromossomo que aparece na orientação inversa.

MicroRNA (miRNA) RNA curtos não codificados que se ligam ao RNA mensageiro alvo e atenuam o nível de sua expressão e de proteína produzida.

Genoma mitocondrial Genoma não nuclear com 37 genes codificados na mitocôndria.

Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) Mudança de nucleotídeo único no dNA de indivíduos. Um SNP determina a identidade do alelo que caracteriza um genótipo individual.

telômero trecho de sequência repetitiva de dNA que tampa e protege o final do cromossomo.

Wainer-Katsir. Genetic basis for extended fertility. Fertil Steril 2015.



41

têm menos mitocôndrias e possuem mais mitocôndrias da-nificadas (36). O impacto da integridade do genoma mito-condrial na fertilidade prolongada é evidenciado pelo fato de que a qualidade mitocondrial prediz o sucesso da FIV (37, 38 e 39). A taxa de mutação no genoma mitocondrial é 10 vezes superior em comparação ao DNA nuclear. Além disso, os filhos de mães de idades avançadas possuem maior

heterogeneidade em seus genomas mitocondriais em com-paração aos filhos das mães jovens (40).

Encurtamento dos telômerosO encurtamento do telômero é uma característica distintiva do envelhecimento das células nos mamíferos (39). Os telô-

TABELA 2

genes e caminhos relevantes tanto para a fertilidade quanto para a longevidade.

genes selecionados CaminhosOrganismo

(tipo de célula) metodologia Referência

Fertilidade

[1] NCKAP1, PSIP2, HOOK1; [2] HSP70, UBC, UBE1C; [3] SMAD1, BMPR1; [4] BMI1, DNMT1O, SUV3; [5] MT-ND3, NFKBIA, SOD1

[1] Resposta apoptótica; [2] Chaperonas e ubiquitinação; [3] Sinalização de tGF-b; [4] dinâmica de dNA e cromatina; [5] Função mitocondrial e estresse oxidativo

Mus (o) transcrit. (G) 54

[1] ACAT2, MVK; [2] MT-ATP6, ATP5I; [3] MT-ATP6, ATP5I

[1] Sinalização metabólica; [2] Função mitocondrial; [3] Regulação pós-transcrição

Hum (cg) Proteômica (G) 57

[1] ATR, NBS1, RAD17; [2] SMC3, STK6; [3] TERT; [4] STK3, HMGN1; [5] KIF5B, RANBP2, SUV3

[1] danos e reparo de dNA; [2] Segregação cromossômica; [3] telomerase; [4] Estrutura da cromatina; [5] Função mitocondrial

Hum (o) transcrit. (G) 52

[1] CD40; [2] TNFRSF10A, BCL2, CFLAR [1] Função imune; [2] Resposta apoptótica Hum (o) transcrit. (C) 51

[1] EXO1, HELQ; [2] IL11, NLRP11; [3] FSHB, STAR

[1] danos e reparo de dNA; [2] Função imune; [3] Função mitocondrial

Hum Genômica (G) 19

[1] GDF9, BMP15; [2] FOXL2; [3] APOE [1] Sinalização de tGF-b e diferenciação; [2] Ftra; [3] Metabolismo da lipoproteína

Hum Genômica (C) 50

[1] NRAS, IL-15; [2] CAST, FLNA; [3] ACVR1, IGF1R

[1] Resposta apoptótica; [2] Ubiquitinação; [3] Sinalização metabólica

Hum (PBMC) transcrit. (G) 63

[1] PFKP, HADH; [2] PGR; [3] P53 [1] Sinalização metabólica; [2] diferenciação; [3] Resposta apoptótica

Hum (cg, cc) transcrit. (C) 58

[1] SMAD2, CDKN1C, NASP; [2] MTFR1; [3] CASP9; [4] ESPL1, CSPP; [5] UBE2D, UBE1

[1] Ciclo celular e estresse oxidativo; [2] Função mitocondrial; [2] Apoptose; [4] CAF e segregação cromossômica; [5] Ubiquitinação

Hum (o) transcrit. (G) 53

[1] TGFBR3, FGF2, AMH, TGFB1; [2] IGFBP3, PIK3R1; [3] miARN

[1] diferenciação e sinalização celular; [2] Sinalização metabólica; [3] Regulação pós-transcrição

Hum (cc) transcrit. (G) 55

AMHR2 Sinalização de tGF-b Hum Genômica (C) 20

BRCA1, MRE11, RAD51, ATM danos e reparo de dNA Mus, Hum (o) transcrit. (C) 30

FOXO3 Ftra e sinalização metabólica Mus (o) transcrit. (C) 49

IL-1, IL-6 Função imune Hum (cg) transcrit. (G) 56

MAD2, BUB1 CAF Hum (o) transcrit. (C) 31

MCAK, AURKB CAF Mus (o) Proteômica (C) 32

MSH6 danos e reparo de dNA Hum Genômica (G) 24

TP73 Resposta apoptótica e danos de dNA Hum (o) transcrit. (C) 33

Longevidade

HECW2, KCNQ4, HIP1, BIN2, GRIA1 Função da membrana Hum Genômica (G) 27

[1] ASF1A; [2] IL7R [1] Estrutura da cromatina; [2] Sistema imune Hum transcrit. (G) 61

APOE Metabolismo da lipoproteína Hum Genômica (G) 25

IGF-1 Sinalização metabólica Hum Genômica (G) 26

IGF-1, FOXO3A, FOXO1 Ftra e sinalização metabólica Hum Genômica (C) 59

Locus-11p15.5 (41 genes) Câncer e genes metabólicos Hum Genômica (G) 28

miARN (miR-17, miR-20a) Resposta apoptótica e danos de dNA Hum transcrit. (G) 62

SIRT1 Sinalização metabólica, envelhecimento Mus Proteômica (C) 64

SIRT1, HCFC1R1 Sinalização metabólica, envelhecimento Mus Proteômica (C) 65Nota: C = análise de genes candidatos; cc = células do cumulus; G = análise global; cg = células da granulosa; Hum = Homo sapiens; Mus = Mus musculus; o = oócitos; PBMC = células mo-nonucleares do sangue periférico; CAF = complexo de associação de fusos; Ftra = fator de transcrição; transcrit. = transcritoma.

Wainer-Katsir. Genetic basis for extended fertility. Fertil Steril 2015.



meros encurtados podem ser recuperados pela telomerase, que atua principalmente no início da fase de desenvolvimen-to e em células pluripotentes (41). Os oócitos normalmente começam com longos telômeros que são encurtados durante sua maturação. A diminuição da atividade da telomerase é um indicador do início da infertilidade (42), enquanto um alto nível de telomerase prediz o sucesso da FIV (43). As células da granulosa que sustentam os oócitos também pos-suem telomerase ativa. Existem indicações de que a ativida-de da telomerase nas células da granulosa correlaciona com o sucesso da FIV (44) e diminui com a idade (45).

O declínio da qualidade do oócito durante o envelheci-mento também é refletido em alterações da epigenética do oócito. Devido à natureza sensível do tipo de célula envolvi-do, muitos dos estudos epigenéticos foram realizados em oó-citos de camundongos, e não há muito conhecimento sobre a epigenética do envelhecimento no oócito humano (46). A metilação do ácido desoxirribonucleico é a modificação epi-genética mais característica e está envolvida na repressão da transcrição e no imprinting genômico (46). Em oócitos de camundongo, a metilação do DNA (Tabela 2) diminui signi-ficativamente com o envelhecimento materno (47). Coerente com isso, ambos os reguladores da metilação, a DNA metil-transferase (Dnmt1) e os fatores associados (Dmap1), apre-sentam down-regulation em oócitos idosos (48).

ExPREssãO DIfEREnCIAl DA fERTIlIDADE PROlOngADA E DA lOngEvIDADEVários estudos perfilaram a diferença na expressão do RNA mensageiro entre oócitos velhos e jovens em células huma-nas e de camundongos. Esses estudos procuravam encontrar genes de expressão diferencial a partir de um conjunto de genes candidatos ou de todo o genoma. A Tabela 2 demons-tra que, entre muitos estudos independentes baseados na fertilidade, apenas domina um número limitado de cami-nhos. É de ressaltar que alguns desses caminhos também prevalecem nos estudos relacionados com a longevidade (p. ex., sinalização metabólica, cromatina, sistema imune).

Inicialmente, a pesquisa se concentrou em genes pré-selecionados: em camundongos, a superexpressão do Foxo3 aumentou o reservatório de ovários e, portanto, aumentou a fertilidade (49). Os camundongos transgênicos Foxo3 de-monstraram um aumento do número de folículos em com-paração aos restantes membros da ninhada de tipo selva-gem e um aumento de 30%–50% em sua fertilidade. Foi observado um aumento de atividade nos camundongos transgênicos Foxo3 em comparação aos camundongos com o Foxo3 nocaute. Os ovários transgênicos Foxo3 de idade avançada se caracterizavam por uma aparência jovem dis-tintiva, já que apresentavam os transcritomas inteiros (49). Assim, o papel do Foxo3 como guarda do conjunto de folí-culos ovarianos nos mamíferos é fortemente apoiado.

Foram investigados genes candidatos adicionais devido a seu envolvimento nas falhas oocitárias. Por exemplo, GDF-9, BMP-15 e Foxl2 codificam fatores extracelulares que participam na transição dos folículos primordiais para os folículos em crescimento. Usando a atividade anormal da fertilidade (p. ex., idade precoce da menopausa) como filtro,

foram expostos genes tais como a apolipoproteína E, o fator VII de coagulação e o CYP1B1 inativador do estrogénio. Todos eles foram ligados à idade precoce da menopausa (50). De modo similar, foram estudados genes que estão as-sociados com a apoptose. Foi realizada uma análise com oócitos únicos maduros em metáfase II de mulheres jovens (<35 anos) e de idade avançada (>38 anos) (51). Foram iden-tificados, aproximadamente, 10 genes candidatos que sepa-ravam os dois grupos de idade. Foi associada uma up-regu-lation significativa de genes pró-apoptóticos com o grupo idoso (p. ex., CD40, TNFRSF10A, TNFRSF21), bem como um efeito paralelo de down-regulation de genes antiapoptóticos (p. ex., BCL2 e CFLAR) (51).

A maioria de estudos aplica uma abordagem global e sem viés. A comparação da expressão dos genes em oócitos de mulheres de idade >40 ou <32 anos revela, aproximada-mente, 5% de diferenças. Os processos que estão associados com uma expressão dependente da idade incluem regulação do ciclo celular, danos no DNA, produção de energia e regu-lação da transcrição (52).

Em um estudo comparativo adicional, foram divididos oócitos maduros de mulheres (53) e camundongos (54) de acordo com a idade, e foram realizados estudos comparati-vos da expressão dos genes. Os processos celulares relacio-nados com o ciclo celular, o alinhamento cromossômico e a separação das cromátides-irmãs, o estresse oxidativo e a ubiquitinação foram enriquecidos nos conjuntos com ex-pressão diferencial. Cabe notar que a sobreposição de cami-nhos da investigação baseada na fertilidade e da investiga-ção baseada na longevidade é excepcionalmente alta (Tabela 2). Em camundongos, também foi observado um processo adicional relacionado com o ponto de controle da montagem do fuso (54). Um estudo recente examinou células do cumulus removidas de oócitos em FIV de três grupos di-ferentes de idade: <30, 31–34 e 35–36 anos. A expressão dos grupos de idade mais avançada inclui uma diminuição na expressão de genes que se associam com o caminho de sina-lização de TGF-b (55). Além disso, os perfis diferenciais dos microRNA nas células do cumulus sugerem que uma camada adicional de regulação pode ser envolvida na caracterização do envelhecimento e da capacidade de fertilidade. O teste das células da granulosa de dois grupos de mulheres, de idade >30 anos e >40 anos, identificou que a expressão das inter-leucinas era diferente. Esse achado está de acordo com o papel das interleucinas na maturação dos folículos (56).

Concentrando-se nas células do cumulus, foi monitora-da a expressão de todas as proteínas de mulheres não férteis (com idades de 40–45) e de mulheres jovens férteis. O estu-do observou uma diferença de 7,7% na expressão das pro-teomas testadas. Os processos mais sensíveis à mudança no perfil da fertilidade estavam relacionados com a respiração e o metabolismo (57). De fato, os processos dominantes re-lacionados com o metabolismo foram compartilhados pelas células do cumulus e da granulosa (58).

Os estudos que usam abordagens transcritômicas glo-bais, arranjos de DNA e RNA-Seq para investigar a fertilida-de prolongada e a longevidade revelaram uma clara sobre-posição dos caminhos e de alguns genes específicos. Também foram dirigidos estudos que exploram diferenças de



43

expressão entre mulheres idosas e jovens. Esses estudos posicionam convincentemente a sinalização do fator de crescimento semelhante à insulina 1 como um centro da lon-gevidade, junto com os genes SIRT e Foxo. Esses genes estão funcionalmente conectados, e sua rede reguladora é conser-vada dos vermes até os humanos (59). O Foxo3 é um supres-sor de tumores e um fator de transcrição que joga um papel-chave na longevidade. Especificamente, o Foxo3 é um alvo direto do p53, que transativa sua expressão (60). O resultado é uma alteração da longevidade, bem como da apoptose de-pendente do p53. Adicionalmente, é sugerido que a manifes-tação da longevidade está ligada à estrutura da cromatina e ao sistema imune (61).

Uma camada ignorada de regulação que diferencia en-tre células e organismos jovens e velhos foi atribuída à ex-pressão do microRNA (miRNA) (Tabela 1) (62). Em um estu-do que comparava amostras de sangue de mulheres com idade >90 anos com mulheres com idade de <50 anos, fo-ram identificados, aproximadamente, 70 miRNA de acordo com sua expressão diferencial. Vários miRNA com ação so-bre a rede do supressor de tumores p53 foram envolvidos na diferenciação entre os dois grupos. No entanto, o papel dos miRNA na homeostase celular durante o envelhecimento e a fertilidade prolongada necessita ser evidenciado.

Em conclusão, revimos numerosos estudos que de-monstram que as mulheres com fertilidade prolongada têm uma probabilidade mais alta de viver mais. A observação de que os homens cujas irmãs tiveram uma fertilidade prolon-gada também tiveram uma duração de vida mais longa su-gere fortemente que existe uma ligação genética entre ferti-lidade prolongada e longevidade. Um GWAS recente sobre coortes de grandes populações descobriu numerosos locus genéticos que contribuem à fertilidade e um conjunto sepa-rado de locus que contribuem à longevidade. Esse é um pri-meiro passo importante para o esclarecimento da base ge-nética da fertilidade prolongada e da longevidade. Uma orientação promissora de pesquisa futura seria investigar se existem caminhos e locus genéticos comuns que demonstrem uma associação enriquecida com ambos os fenótipos.

Os estudos funcionais, complementares dos estudos ge-néticos, desvelaram muitos fatores moleculares que deter-minam mecanisticamente a duração da fertilidade e a lon-gevidade. Embora a informação dos genes-chave e dos locus-chave que ligam a longevidade à fertilidade prolon-gada não tenha cristalizado ainda, é observada uma impor-tante sobreposição nos caminhos que afetam ambos os fe-nótipos (Tabela 2). As principais conclusões da ligação genética são as seguintes: [1] A estabilidade genômica me-diada pela telomerase tem impacto tanto no envelhecimento dos oócitos quanto na longevidade. [2] A apoptose mediada através de p53/p73 é uma junção compartida desses atribu-tos. [3] Os fatores de transcrição do Foxo (p. ex., Foxo3) dominam o reservatório de oócitos e a longevidade. [4] A expressão da APOE, um conhecido fator de risco da doença de Alzheimer, está associada tanto com fertilidade prolon-gada quanto com longevidade. [5] O estresse oxidativo, a função mitocondrial e, de certa forma, o sistema imune jo-gam um papel em ambos os processos. No nível do genoma, a importância e o impacto da estrutura da cromatina, das

alterações epigenéticas e das regulações pós-traducionais pelos miRNA não são claramente observados. São necessá-rios mais estudos de grande escala para avaliar as caracte-rísticas genômicas da fertilidade prolongada. Os recentes desenvolvimentos em técnicas de célula única e as podero-sas metodologias celular e genômica (p. ex., RNA-seq, ima-giologia ao vivo, sequenciamento com bissulfito da metila-ção do DNA) provavelmente jogarão um papel importante para conhecer melhor essa ligação. Também esperamos que as técnicas de edição do genoma de alta resolução (p. ex., agrupados de curtas repetições palindrômicas regularmente interespaçadas [CRISPER], nucleases efetoras como ativador de transcrição [TALEN]) proporcionem excitantes conheci-mentos novos das mudanças genéticas e funcionais exatas que afetam tanto a fertilidade quanto a longevidade.

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45

Em organismos envelhecidos, a capacidade de regeneração dos tecidos declina e a cura em res-

posta às lesões é retardada (1, 2, 3, 4, 5 e 6). Esse efeito, que foi observado no fígado, na pele, nos ossos, no siste-ma hematopoiético, nos nervos e nos músculos, é atribuível à existência de funções alteradas por muitos proces-sos biológicos (1 e 2). Tais funções in-cluem mudanças nos fatores de cresci-mento ou nos componentes da matriz extracelular, acumulação de danos no DNA e diminuição da receptividade das células do progenitor (3, 4 e 5). A possibilidade de reverter esses proces-sos é oferecida por parabiose hetero-crônica (ligando as circulações de um camundongo jovem e de um camun-dongo idoso). No passado, foi obser-vado que esses procedimentos podiam restaurar a capacidade regenerativa do músculo estriado em camundongos idosos e aumentar a taxa básica de proliferação celular nos hepatócitos de

um fígado idoso (6 e 7), um efeito que voltou a ser demonstrado recentemen-te. Em ratazanas, os músculos idosos regeneram com sucesso quando são enxertados nos músculos de um re-ceptor jovem, e os músculos jovens apresentam uma regeneração fraca quando são enxertados em um recep-tor idoso (8 e 9).

Além disso, foi demonstrado que um animal idoso exposto ao soro ex-traído de um animal jovem aumentou o potencial regenerativo, assemelhan-do-se ao de um animal jovem. Assim, pode ser especulado que a diminuição de potencial regenerativo que ocorre no idoso pode ser um processo rever-sível e que os fatores do animal jovem podem ter um efeito rejuvenescedor no idoso.

A gravidez pode ser vista como um estado natural parecido à parabio-se, em que os organismos comparti-lham parcialmente os sistemas de san-gue – nesse caso, um organismo adulto

(a mãe grávida) é exposto a organis-mos extremamente jovens (os fetos). Desse modo, o feto pode ter um efeito rejuvenescedor para a mãe. Recente-mente, demonstramos que a gravidez restaura a capacidade regenerativa do fígado idoso em camundongos, en-quanto outros autores demonstraram esse efeito em outros órgãos. Nesta re-visão, vamos resumir o conhecimento e as evidências atuais do efeito rejuve-nescedor da gravidez para a mãe.

fígADOO fígado é um órgão importante den-tro do corpo que tem um papel central na homeostase metabólica e na produ-ção de muitas proteínas séricas. Além disso, é o principal órgão desintoxi-cante do corpo. O tipo de célula prin-cipal do fígado que realiza a maioria dessas funções é a célula do parên-quima, ou hepatócito, que constitui, aproximadamente, 80% das células hepáticas. O restante 20% compreende as células que não são do parênquima. Embora os hepatócitos adultos sejam de longa vida e normalmente não apresentem divisão celular, conservam a capacidade de proliferar em resposta às lesões tóxicas e infeções (10).

A regeneração do fígado é um processo complexo que compensa ra-

Efeito rejuvenescedor da gravidez na mãeTal Falick Michaeli, M.D.,a Yehudit Bergman, Ph.D.,a e Yuval Gielchinsky, M.D., Ph.D.a,b

a Rubin Chair in Medical Science, Department of Developmental Biology and Cancer Research, IMRIC, Hebrew University-Hadassah Medical School, Jerusalem, Israel; b Department of Obstetrics and Gynecology, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel

O envelhecimento está associado com uma diminuição da capacidade regenerativa do tecido. Em anos recentes, estudos em camundongos demons-traram que a transfusão de sangue de animais jovens para animais idosos pode reverter alguns efeitos do envelhecimento e aumentar o potencial regenerativo, assemelhando-se àquele observado nos animais jovens. Visto que a gravidez é um mode-lo biológico único com um sistema de sangue parcialmente compartilhado, especulamos que a gravidez teria um efeito rejuvenescedor para a mãe. Estudos recentes apoiam essa ideia. Nesta revisão, vamos resumir o conhecimento atual do efeito rejuvenescedor da gravidez para a mãe. (Fertil Steril® 2015;103:1125–8. ©2015 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: envelhecimento; regeneração; rejuvenescimento; gravidez

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/michaelit-rejuvenation-pregnancy-mother/



Recebido: 26 de janeiro de 2015; revisado e aceito: 23 de fevereiro de 2015; disponível online: 23 de março de 2015.

T.F.M. nega conflito de interesse. Y.B. nega conflito de interesse. Y.G. nega conflito de interesse.Solicitação de reimpressões: Yuval Gielchinsky, M.D., Ph.D., Department of Obstetrics and

Gynecology, Hadassah-Hebrew University Medical Center, 91120 Jerusalem, Israel.

Fertility and Sterility® Vol. 103, No. 5, May 2015 0015-0282/Copyright ©2015 Publicado por Elsevier Inc. en nombre de la American Society for Reproductive

Medicine http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.02.034




pidamente a perda aguda do parênquima do fígado após hepatectomia parcial (remoção cirúrgica de parte do fígado) (11) ou em pacientes com tumores de fígado ou hepatite fulminante (12). Devido à estrutura multilobular do fígado dos roedores, três dos lóbulos do fígado (que representam dois terços da massa do fígado) podem ser removidos atra-vés de um fácil procedimento cirúrgico sem causar qualquer dano tecidual nos lóbulos residuais. Estes crescem em tama-nho para restaurar um agregado equivalente à massa dos lóbulos originais. Na regeneração do fígado, existe uma res-posta hiperplástica que envolve a reprodução de quase to-das as células maduras ativas (principalmente, os hepatóci-tos) no fígado remanescente, que não requer o recrutamento de células-tronco ou células progenitoras do fígado.

Alguns estudos demonstraram que, em camundongos idosos, o fígado regenera significativamente mais vagarosa-mente do que em camundongos jovens (13, 14 e 15), e ob-servações similares foram realizadas em seres humanos (16). Quando ratazanas jovens e idosas foram parcialmente hepa-tectomizadas, foi observado que a taxa de síntese de DNA foi inferior no grupo idoso (17). Além disso, o envelheci-mento afeta não só a proliferação de hepatócitos, mas tam-bém as células-tronco do fígado, inibindo assim a capacida-de regenerativa do fígado idoso (14). É interessante referir que foi sugerido que o efeito de envelhecimento na regene-ração do fígado é reversível. Foi observado que a parabiose entre camundongos jovens e idosos aumenta a proliferação de hepatócitos idosos (6).

Nosso grupo estudou o efeito da gravidez na regenera-ção do fígado (15). Usamos séries de imagens por ressonân-cia magnética (IRM), que medem exatamente o volume do fígado. Analisamos o processo de regeneração do fígado após hepatectomia parcial de dois terços em camundongos fêmeas não grávidas e grávidas de 3 meses de idade (jovens) e de 10-12 meses de idade (idosas). Nos grupos de não grá-vidas, o volume total do fígado regenerou aproximadamen-te 82% do tamanho original 2 dias após cirurgia em camun-dongos fêmeas jovens, enquanto o fígado apenas regenerou 46% em camundongos fêmeas idosas. Ao contrário, a rege-neração do fígado em camundongos fêmeas grávidas idosas foi muito mais eficiente, com 96% do volume do fígado restaurado em 2 dias.

Além disso, em camundongos fêmeas idosas, a coagu-lação do sangue (indicativa da capacidade sintética do fíga-do) foi patológica no grupo de não grávidas, mas dentro dos limites normais no grupo de grávidas. A mortalidade pós-hepatectomia em camundongos fêmeas idosas diminuiu significativamente, de 47% no grupo de não grávidas para 9% no grupo de grávidas. Assim, em camundongos fêmeas idosas, a percentagem de aumento do volume do fígado, de funcionamento do fígado e, o mais importante, de sobrevida após hepatectomia parcial foi notavelmente melhorada pela gravidez.

Observamos que a regeneração do fígado em camun-dongos fêmeas não grávidas evoluiu através de um meca-nismo de hiperplasia de hepatócitos em que o aumento do volume do fígado dependeu principalmente da proliferação celular, enquanto a regeneração em camundongos fêmeas grávidas foi associada com um aumento de tamanho (hiper-

trofia) dos hepatócitos. Nossos resultados fornecem novas evidências de que uma condição fisiológica (isto é, a gravi-dez) causa uma mudança da regeneração do fígado baseada na proliferação para um processo de regeneração mediado pelo crescimento celular.

Somos capazes de demonstrar que a via da proteína quinase B/alvo do complexo 1 da rapamicina em mamíferos (Akt/mTORC1) é um determinante-chave da hipertrofia de hepatócitos nos fígados das camundongos fêmeas grávidas que estão regenerando. Foi observado que o tratamento com bpV(phen), um ativador da via Akt/mTORC1, era sufi-ciente para ativar o modo de regeneração da hipertrofia em camundongos fêmeas não grávidas. Cabe mencionar que, quando submetemos camundongos fêmeas idosas (18–24 meses de idade) a hepatectomia parcial sem ou com tra-tamento de bpV(phen), observamos que o tratamento de bpV(phen) resultou em uma melhoria significativa da sobre-vida e da recuperação da hepatectomia parcial em compara-ção às camundongos fêmeas idosas não tratadas.

Os experimentos com bpV(phen) permitem declarar conclusivamente que o modo de hipertrofia melhora a capa-cidade regenerativa das camundongos fêmeas idosas. Além disso, demonstramos que a taxa de sobrevida da hepatecto-mia parcial em organismos idosos pode ser melhorada usando recursos farmacológicos. Nossos achados demons-tram que a regeneração do fígado através de proliferação, o modo padrão em camundongos fêmeas não grávidas, é gra-vemente comprometida pela idade, enquanto a regeneração mediada por crescimento celular observada em camundon-gos fêmeas grávidas é relativamente resistente aos efeitos prejudiciais do envelhecimento.

sIsTEmA nERvOsO CEnTRAlOs danos agudos do cérebro em roedores e seres humanos durante a maturidade são seguidos por um aumento da pro-liferação de células precursoras neurais, o que gera novos neurônios e células da glia (tais como oligodendrócitos e astrócitos). Desse modo, é restaurada a integridade do tecido (18, 19, 20, 21 e 22).

Uma forma de dano do sistema nervoso central (SNC) é causada por doenças neuroinflamatórias, representando a esclerose múltipla (EM) uma proporção importante nesse grupo. A esclerose múltipla é caracterizada por uma infla-mação que afeta a mielina e os oligodendrócitos do SNC, causando lesões demielinizantes que podem levar a danos axonais e perda de neurônios (23). Em resposta, novos oli-godendrócitos mielinizantes começam o processo de remie-linização dessas lesões, que parece ser fraco em pacientes de EM (24).

O estudo Pregnancy in Multiple Sclerosis (PRIMS – Gra-videz na esclerose múltipla) (25 e 26), um grande estudo prospetivo, demonstrou menor taxa de reincidência durante a gravidez, particularmente no terceiro trimestre, em com-paração à taxa do ano anterior. Isso foi correlacionado com uma diminuição do número e do tamanho das lesões ativas da substância branca (27). Além disso, há menos risco de EM em mulheres multíparas em comparação às mulheres nulíparas (25 e 26).



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Um estudo usou um modelo remielinizante após demie-linização aguda em camundongos, em que o detergente liso-lecitina foi diretamente injetado na medula espinhal; a re-mielinização foi avaliada através de medições do tamanho da lesão. Em camundongos fêmeas grávidas (dia de gestação 14), o volume da lesão foi 52% menor em comparação aos respetivos controles virgens. Os novos oligodendrócitos ge-rados no lugar da lesão aumentaram 80% em camundongos fêmeas grávidas; também foi observado um aumento signi-ficativo do número de axônios remielinizados (28). Foi con-siderado que a prolactina era o regulador desses achados porque as células precursoras de oligodendrócitos têm ex-pressão no receptor de prolactina. Experimentos in vivo em que foi infundida prolactina em camundongos fêmeas não grávidas após lesão demonstraram um aumento significativo do número de células precursoras de oligodendrócitos em divisão, o que resultou na geração de novos oligodendróci-tos em comparação aos controles. Estudos in vitro em que foi adicionada prolactina ao meio de cultura das células precur-soras demonstrou que o número de neuroesferas de oligo-dendrócitos aumentou 38% em comparação ao controle.

É interessante referir que estudos sobre compostos as-sociados com a gravidez revelaram um fator específico, o fator pré-implantacional (PIF) secretado pelo embrião, que aumentou a remielinização. No modelo de EM com camun-dongos, em que os camundongos foram tratados com PIF, houve remielinização, regeneração dos nervos e melhoria da paralisia em mais de 50% dos camundongos (29). Esses resultados demonstraram um aumento da capacidade de re-paração da demielinização no SNC materno durante a gra-videz.

CORAçãOO coração tem uma notável capacidade regenerativa atribu-ída às células-tronco, que mantêm o miocárdio em condi-ções normais e substituem os cardiomiócitos danificados em lesões cardíacas (30, 31 e 32). A substituição de cardiomióci-tos, após danos cardíacos, é atribuída à ativação das células-tronco e à diferenciação ou à proliferação de cardiomiócitos (33). Estudos que investigam o efeito da gravidez na regene-ração do coração demonstraram que a gravidez protege con-tra a lesão isquêmica cardíaca, uma doença bem conhecida entre a população idosa. Foi observado, no modelo murino, que a gravidez inicia up-regulation das células progenitoras cardíacas no lugar afetado. Resultados similares foram ob-servados usando um modelo de ratazanas, demonstrando que a lesão de isquemia-reperfusão induz up-regulation das células progenitoras, que ocorre 2 semanas após o evento isquêmico e é observada em todo o coração (34).

Existe um interesse crescente em que os fatores deriva-dos da placenta sejam usados potencialmente para terapia clínica das células cardíacas. Um estudo recente com um modelo murino de infarto do miocárdio em que as células estromais foram extraídas da placenta demonstrou melhoria da função contrátil no receptor (35). O efeito benéfico da gravidez na capacidade regenerativa do coração deve ser tratado em futuros estudos e esperançosamente usado na terapia clínica.

mICROquImERIsmO DAs CélulAs fETAIsO microquimerismo das células fetais é definido como a presença de um pequeno número de células fetais na circu-lação e nos órgãos maternos (36 e 37). As células fetais podem ser observadas na circulação materna em todas as gravidezes humanas a partir das 6 semanas de gestação e aumentam durante toda a gravidez (38 e 39). Os efeitos benéficos explorados até o presente momento incluem a contribuição das células fetais persistentes para a repara-ção tecidual materna.

Em um modelo de cura de feridas, foi observado que as células progenitoras fetais são recrutadas para as feridas maternas e participam na inflamação e na angiogênese (40). Essas células fetais podem ter efeitos benéficos em situações de cura defeituosa materna e também podem al-terar o ambiente da ferida materna para uma cura da ferida do tipo fetal sem cicatriz. O rastreamento de células fetais (com expressão em proteínas fluorescentes verdes) em fê-meas selvagens demonstrou que essas células estavam constantemente presentes em grande quantidade nas feri-das maternas. Sua quantidade diminuiu dramaticamente para níveis imperceptíveis após a cura da ferida. Em um estudo anterior (41), foi observado que o fenótipo das célu-las microquiméricas fetais que estavam nas feridas corres-pondia ao estágio de cura da ferida, sendo observado que, durante os estágios iniciais de cura da ferida, as células fetais tinham sua expressão principalmente em marcadores de leucócitos, enquanto, nas últimas fases, aumentaram os marcadores endoteliais.

Estudos que investigam o microquimerismo no SNC de-monstraram que as células fetais podiam entrar no cérebro materno durante a gravidez. Há muitas características —tais como a localização, a morfologia e a expressão dos marca-dores moleculares— que fazem com que essas células pare-çam os macrófagos, neurônios, astrócitos e oligodendróci-tos que se originam na mãe (42).

Outros autores propuseram a ideia de que o feto pode ajudar a mãe no combate à doença. Um estudo que analisou uma amostra de biopsia de fígado de uma mulher com he-patite C que deixou o tratamento por ter melhorado clinica-mente demonstrou que as células de seu fígado tinham ori-gem em células fetais, que apresentavam um fenótipo de hepatócito (39).

Em outros estudos que demonstram o efeito benéfico da gravidez na regeneração do fígado (15) e do músculo (dados não publicados), não encontramos quaisquer células fetais no lugar da lesão. Além do mais, a maior regeneração em camundongos fêmeas grávidas não foi devida ao enxerto de progenitores circulantes embrionários.

gRAvIDEz E DuRAçãO DE vIDAA ideia de uma relação inversa entre reprodução e longevi-dade é chamada de teoria do soma descartável (43 e 44). Essa teoria prediz que, para as fêmeas, idade jovem no mo-mento do primeiro nascimento e paridade elevada estão as-sociadas com duração de vida pós-reprodutiva mais curta devido à alta exigência física, encurtando assim seus tem-pos de vida (45).



Poucas análises de grande escala em populações huma-nas diferentes foram capazes de demonstrar o efeito benéfi-co da gravidez na duração de vida materna. Um conjunto de dados históricos da aristocracia britânica (46) demonstrou que a longevidade das mulheres estava correlacionada posi-tivamente com a idade no momento do nascimento do pri-meiro filho e que as mulheres que tinham seu último filho em uma idade tardia viviam mais. As históricas mulheres sami que tinham sua última descendência em uma idade avançada viviam mais, enquanto a idade na primeira gesta-ção e a fertilidade não estavam correlacionadas com a lon-gevidade das mulheres (47). Resultados similares foram re-latados em um estudo que usava dados de uma comunidade Old Order Amish de Pensilvânia, que indicavam que, em um grande intervalo de valores de paridade (de 1 a 14 filhos), a duração de vida estava associada positivamente com o nas-cimento de um filho em idade avançada, enquanto estava pouco ou nada associada com a paridade (48).

Parece que a extensão da esperança de vida pós-repro-dutiva está relacionada com nascimentos tardios, tal como foi relatado em estudos publicados nos últimos anos, em que foram analisadas grandes bases de dados demográficos históricos de populações de Utah, Inglaterra e Gales e uma coorte franco-canadiana (45, 49, 50 e 51). Os achados des-critos nesta revisão podem explicar o efeito benéfico da gestação em idade materna avançada para a longevidade.

Em conclusão, os dados apresentados nesta revisão des-tacam o novo conceito de que a gravidez tem um efeito benéfico na mãe e pode ajudar a superar os efeitos negati-vos do envelhecimento. Esse efeito foi observado em vários órgãos maternos e provavelmente não é devido a uma única via comum, mas sim a mecanismos específicos de diferentes tecidos.

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O número médio de crianças nas-cidas por mulher vem declinan-do nos países desenvolvidos

durante as últimas décadas, e isso é em parte devido a mudanças no comporta-mento dos casais. Atualmente, conside-ra-se frequentemente que ter crianças é uma coisa que compete com o desen-volvimento da carreira da mulher e com as aspirações dos casais. O aumen-to do custo de vida e de criar filhos também levou os casais a optar por adiar o início da criação de uma família até mais tarde na vida, quando terão mais segurança financeira e estabilida-de profissional. Eficazes métodos con-traceptivos proporcionaram aos casais a possibilidade de planejar quantos fi-lhos gostariam de ter e quando. Como resultado, os casais estão tendo menos filhos que em gerações anteriores e o

nascimento do primeiro filho está sen-do consequentemente retardado até uma idade mais avançada, resultando em um aumento da idade média da mãe no primeiro nascimento de 2–4 anos nos últimos 30–40 anos (1). A idade média na gestação ultrapassou os 30 anos em alguns países da Europa Oci-dental e da Escandinávia (2). No entan-to, adiar a gestação pode resultar em infertilidade, particularmente se é retar-dada até o meio ou o fim dos 30 anos, quando a reserva ovariana e o poten-cial de fertilidade começam a declinar de forma exponencial (3). Outros im-portantes aspectos que contribuem para o aumento da infertilidade são temas de saúde geral, tais como a obesidade, o aumento de doenças sexualmente transmissíveis e a exposição ambiental a agentes químicos onipresentes que

desregulam a função endócrina, tais como ftalatos, bisfenol A, parabenos e outros, que foram associados tanto com baixa qualidade do sêmen quanto com resultados reprodutivos femininos ad-versos (4, 5, 6, 7 e 8). Enquanto a me-lhor acessibilidade às técnicas de repro-dução assistida (TRA) pode aliviar parte da carga da infertilidade nesses casais e diminuir o problema das baixas taxas de fertilidade total em muitos países desenvolvidos, não é suficiente para superar a diminuição global das taxas de fertilidade total que tínhamos obser-vado em décadas recentes (9). Neste ar-tigo, o termo fertilidade é usado como sinónimo do número de nascimentos por mulher (10 e 11). Com o tempo, a combinação de diminuição da fertilida-de e aumento da esperança de vida re-sultou em uma população idosa e gran-des mudanças demográficas, e a ligação entre fertilidade e longevidade (e final-mente o destino das futuras gerações) foi questionado e extensamente debati-do durante mais de meio século. Foram formuladas persuasivas teorias da evo-lução que sugerem a existência de uma associação inversa entre fertilidade e

Recebido: 1 de março de 2015; revisado e aceito: 23 de março de 2015. S.E. nega conflito de interesse.Solicitação de reimpressões: Shelley Ehrlich, M.D., Sc.D., M.P.H., Cincinnati Children’s Hospital

Medical Center, University of Cincinnati College of Medicine, 3333 Burnet Avenue, MLC 5041, Cincinnati, Ohio 45229.

Fertility and Sterility® Vol. 103, No. 5, May 2015 0015-0282/Copyright ©2015 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.03.021

Efeito da fertilidade e da infertilidade na longevidadeShelley Ehrlich, M.D., Sc.D., M.P.H.

Division of Biostatistics and Epidemiology, Department of Pediatrics, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, Ohio

As tendências e as projeções demográficas mutantes da sobrevida e das taxas de fertilidade de cada geração foram um tema de grande interesse não só para demógrafos e epidemiologistas, mas também para biologistas da evolução e endocrinologistas reprodutivos. Persuasivas teorias da evolução sugerem que existe uma associação inversa entre fertilidade e longevidade. Desde então, foram dirigidos múltiplos estudos históricos, demográficos e atuais para testar esse tipo de teorias, mas os resultados foram inconclusivos. O número médio de crianças nascidas por mulher vem declinando progressivamente nos países desenvolvidos durante as décadas recentes. Isso é em parte devido a mudanças no comportamento dos casais, mas também a fatores ambientais. Enquanto a melhor acessibilidade às técnicas de reprodução assistida pode aliviar parte da carga da in-fertilidade nesses casais e diminuir o problema das baixas taxas de fertilidade total em muitos países desenvolvidos, não é suficiente para superar a diminuição global das taxas de fertilidade total que tínhamos observado em décadas recentes. Este artigo revê criticamente alguns estudos importantes e fornece uma visão geral desse debate em curso, enquanto destaca a relevância de tentar entender os possíveis mecanismos que podem ligar a fertilida-de e a infertilidade à longevidade. (Fertil Steril® 2015;103:1129–35. ©2015 American Society for Re-productive Medicine.)Palavras-chave: infertilidade; longevidade; revisão; teoria do soma descartável; tendências demográficas; senescência ovariana

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/ehrlichs-fertility-longevity/






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longevidade (12 e 13). Desde então, foram dirigidos múltiplos estudos, históricos, demográficos e também atuais, para testar esse tipo de teorias, mas os resultados foram conflitantes e, no melhor dos casos, inconclusivos. A questão que continua em aberto, e que talvez agora seja mais relevante do que nunca, é como a infertilidade afeta a longevidade.

Teoria da evolução: relação inversa entre fertilidade e longevidadeAs teorias da evolução declaram que a reprodução chega à custa da duração de vida de um indivíduo. A teoria inicial da pleiotropia antagônica postula uma relação inversa entre fertilidade e longevidade que originalmente é genética. É considerado que os genes pleiotrópicos têm um efeito positi-vo no vigor e na fertilidade no início da vida e, contraria-mente, um efeito negativo mais tarde na vida, quando o po-tencial reprodutivo é baixo, levando a uma mais rápida deterioração da aptidão física. A taxa de senescência/enve-lhecimento é o equilíbrio entre essas duas forças opostas, pelo qual o aumento do potencial de fertilidade no início da vida é à custa da longevidade (12).

A teoria do soma descartável (SD) (13) propõe uma rela-ção inversa similar, mas seu mecanismo é metabólico em vez de genético. Na teoria do SD, a longevidade envolve uma relação inversa direta entre os investimentos de energia em manutenção somática e os recursos disponíveis para a repro-dução (14 e 15). A grande despesa envolvida na gravidez e na lactação é a causa-raiz proposta da senescência acelerada, e existe a previsão de que as mulheres que dão à luz menos filhos viverão mais tempo em comparação àquelas que dão à luz muitos filhos. Foram realizadas tentativas para provar essas teorias da evolução, principalmente a través de análises de dados demográficos e históricos de coortes de concepção natural (anteriores à prática do controle de nascimentos).

O estudo de Westendorp and Kirkwood: a fertilidade é associada com diminuição da longevidadeUm artigo polémico e de referência de Westendorp and Kirkwood (15) examinou a associação entre longevidade e fertilidade dos pais, usando como fonte uma base de dados histórica de mulheres casadas aristocráticas britânicas nas-cidas antes de 1875 e cujas histórias de família remontam ao ano 740. As vantagens de usar uma base de dados histó-rica são: [1] que, nas coortes de fertilidade natural, as con-dições de máxima fertilidade biológica eram a norma; e [2] o fato de que todas as mulheres da base de dados já es-tejam mortas, de modo que é conhecida sua história repro-dutiva completa, bem como sua idade ao morrer (longevida-de). Foi possível realizar subanálises incluindo apenas as mulheres que ultrapassaram a idade da menopausa e, desta forma, evitar que os casos de mortes prematuras devidas a complicações de gestação e/ou parto fossem erroneamente classificados como mortes pós-reprodutivas.

Por outro lado, esses dados históricos correspondem a um período de tempo em que as tendências demográficas eram muito diferentes das que conhecemos atualmente. As

taxas de fertilidade eram altas, a contracepção não era pra-ticada e a esperança de vida média era mais curta devido a uma pior atenção médica e às precárias condições de vida entre as famílias das classes sociais mais baixas em compa-ração à aristocracia. Para minimizar a confusão pelo status socioeconômico, o estudo foi restringido à aristocracia/clas-se mais alta britânica. De acordo com a teoria do SD, foi observado que o aumento da paridade estava associado com diminuição da longevidade. Contrariamente, dar à luz me-nos filhos estava associado com aumento da longevidade: quase 50% das mulheres que viveram mais de 80 anos de idade não tiveram filhos (15).

Réplica ao estudo de Westendorp e Kirkwood: não existe qualquer associação entre fertilidade e longevidadeGavrilova e Gavrilov (16) dirigiram um estudo de valida-ção com bases de dados históricas de famílias aristocráti-cas europeias, que incluíam a base de dados britânica (Blo-ore) usada no estudo de Westendorp e Kirkwood (15). Todos os casos relatados de mulheres sem filhos foram cruzados para verificação com, no mínimo, duas fontes diferentes para controle de qualidade, e foi observado que 32% (n = 107) das afirmações de falta de filhos (n = 335) eram falso-negativos que geraram um aumento espúrio da prevalência de mulheres sem filhos que viveram longas vidas. Após corrigir as inexatidões derivadas da prevalên-cia relatada superestimada de mulheres idosas e da subno-tificação do número de filhos que cada mulher idosa tinha dado à luz, Gavrilova e Gavrilov (16) reanalisaram os da-dos e os novos achados revelaram que a longevidade não era à custa da infertilidade e que a associação entre falta de filhos e mulheres de extrema longevidade (mais de 80 anos) desapareceu (16). Outra possível crítica do estudo de Westendorp e Kirkwood era o inapropriado uso da regres-são de Poisson na análise estatística em vez de uma sim-ples regressão linear (17). Um pré-requisito para o uso da regressão de Poisson é a suposição de que a variável de-pendente (número de filhos nascidos de uma mulher) se-gue uma distribuição de Poisson. No entanto, a suposição da distribuição de Poisson não era verdade. Consequente-mente, as mulheres da extremidade mais alta da distribui-ção tiveram uma influência inflacionada na estimativa. Após a reanálise dos dados, foi demonstrado que a asso-ciação não era significativa (17).

Outros estudos de coortes históricas: a fertilidade está associada com aumento da longevidadeEsse debate motivou outros estudos similares baseados em coortes de fertilidade natural em todo o mundo. Um estudo realizado com a comunidade Amish (18), que incluía indiví-duos nascidos entre meados do século XVIII e o início do século XX e que viveram até, no mínimo, a idade de 50 anos e estavam mortos na época da análise, demonstrou uma associação positiva entre fertilidade em homens e mulheres e um aumento da longevidade de 2–3 meses por cada filho



extra até 14 filhos. A partir de 14 filhos, o sentido da asso-ciação foi o contrário, e foi observada uma forte relação inversa por cada filho adicional nascido. Esse efeito limiar dos 14 filhos podia ser o ponto de ruptura após o qual exis-tia uma relação metabólica inversa por cada filho adicional nascido, tal como propunha a teoria do SD (13). A maior idade no último nascimento também foi associada com maior duração de vida. Nesse contexto, pode ser argumen-tado que a associação é devida à causa inversa, em que o aumento da longevidade está associado com o aumento da paridade e a maior idade no último nascimento, simples-mente porque as mulheres que vivem mais têm mais opor-tunidades de conceber múltiplas vezes. Visto que todas as mulheres do estudo viveram até a idade de 50 anos e mais, essa não parece ser uma explicação plausível. No entanto, a idade tardia da menopausa podia ser um fator que contribu-ísse para o aumento da longevidade.

Outras coortes históricas: a fertilidade está associada com diminuição da longevidadeFoi realizado um estudo baseado na população histórica de Utah. No estudo, foram incluídas as mulheres que se casa-ram entre 1860 e 1895, das quais dos terços eram mórmons. Ao contrário do estudo dos Amish acima referido, foi rela-tada uma associação negativa entre fertilidade e longevida-de. As mulheres que tiveram mais de seis filhos tiveram uma longevidade mais curta que as mulheres que tiveram menos de seis filhos (19). A qualidade dos dados podia não ser perfeita, já que a idade relatada de algumas mães no último nascimento foi de 55 anos, coisa que é questionável.

Gagnon e colaboradores (20) examinaram dados de três coortes: de Utah (Base de dados da População de Utah de 1753–1870), da Cidade Velha de Quebec (registro de 1608–1850) e de Saguenay-Lac-Saint-Jean, uma cidade rural no norte do Quebec (Registro de População BALSAC de 1829–1870). A diminuição da fertilidade foi associada com au-mento da longevidade nas três coortes. Um aumento de ida-de de 10 anos no último nascimento resultou em uma diminuição da razão de riscos da mortalidade pós-reprodu-tiva de 20%–35%. É de salientar que a idade no primeiro nascimento não afetava significativamente a longevidade. Possíveis explicações do efeito benéfico da idade tardia no último nascimento são que a cessação prematura da repro-dução podia ser resultado de um mau estado de saúde. Al-ternativamente, a idade tardia no último nascimento podia ser sinal de envelhecimento mais lento ou menopausa tardia e de períodos prolongados de produção endógena de estro-gênios, que tem um efeito cardioprotetor que pode afetar positivamente a sobrevida (20).

Em resumo, a maioria dos estudos existentes de coortes históricas apresentaram resultados conflitantes e geraram mais questões do que respostas. Uma possível razão dessa falta de consistência dos estudos é que o efeito da fertilida-de na longevidade pode não ser tão grande como sugerido inicialmente e que um efeito de menor tamanho é menos robusto e mais suscetível de diferentes protocolos de pes-quisa, métodos estatísticos e mesmo pequenos erros de da-dos. Outra possibilidade é que os achados variem por fatores

de localização geográfica, etnia e estilo de vida, específi-cos de cada população objeto de estudo.

Estudos de coortes contemporâneas: uma associação em forma de u entre fertilidade e longevidadeUm estudo de coorte contemporânea baseado em mulheres nascidas entre 1911 e 1940 na Inglaterra e Gales examinou a associação entre suas histórias de fertilidade e seus esta-dos de saúde após a idade de 50 anos (21). Foi observada uma associação em forma de U entre fertilidade e longevi-dade. As mulheres nulíparas e as mulheres com cinco ou mais filhos tiveram uma mortalidade significativamente su-perior em comparação às mulheres que tiveram de dois a quatro filhos. As mulheres mais idosas com apenas um filho também tiveram uma mortalidade superior. Outros grupos de risco incluíam mães adolescentes, mães com intervalos de nascimento curtos e mães de gêmeos. De forma similar aos estudos históricos, a gestação tardia (na idade de 40 anos ou superior) era protetora e estava associada com me-nor mortalidade. As mulheres que concebem em seus 40 anos podem representar aquelas mulheres que experimen-tam um início tardio da menopausa e mais anos de exposi-ção benéfica aos estrogênios endógenos (21).

Em um estudo prospetivo de coorte baseado em popu-lação de Israel (Estudo Perinatal de Jerusalém), os dados de todas as mulheres que deram à luz em hospitais de Jerusa-lém Ocidental de 1964 a 1976 revelaram uma associação muito parecida em forma do mesmo tipo de U entre fertili-dade e mortalidade de qualquer causa, tal como foi observa-do na Inglaterra e Gales. Foram observadas maiores taxas de mortalidade nas mães com um filho e nas mães com cinco ou mais filhos em comparação às mães com dois a quatro filhos, após ajuste das características sociodemográ-ficas, da saúde maternal e das condições obstétricas (22).

Enquanto os achados desses dois estudos revelaram consistentemente uma associação em forma de U entre fer-tilidade e mortalidade, uma grande limitação dos estudos contemporâneos é que muitas das mulheres ainda estão vi-vas e que os dados de mortalidade podem ter um importan-te viés para as mulheres que morreram prematuramente e que podem não ser representativas da população geral (23). São necessários mais estudos para explorar a associação en-tre fertilidade e longevidade. Também deve ser examinada a estratificação por concepção natural em comparação aos nascimentos por TRA. Se realmente a infertilidade (a nuli-paridade) e a grande multiparidade estão associadas com a diminuição da longevidade, é razoável assumir que os me-canismos subjacentes a essas associações serão muito dife-rentes. É importante esclarecer quais são os mecanismos subjacentes a essas associações, de modo que possam ser instituídas intervenções eficazes a fim de melhorar a fertili-dade e aumentar a longevidade.

Infertilidade e morbidadeA infertilidade não é uma doença em si mesma, mas pode esta associada com várias doenças diferentes. A obesidade,



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a diabetes mellitus tipo 2, as doenças cardiovasculares e a síndrome do ovário policístico (SOP) apresentam uma resis-tência subjacente à insulina e uma disfunção metabólica que podem estar associadas tanto com infertilidade quanto com morbidade a longo prazo e, finalmente, com um maior risco de mortalidade prematura (24, 25 e 26). Se a infertili-dade está, de fato, associada com diminuição da longevida-de, tal como sugeriram vários dos estudos acima, podemos assumir então que é consequência de uma morbidade sub-jacente e, portanto, uma causa indireta (um mediador) da diminuição da longevidade, ou alternativamente, é a infer-tilidade a causa direta da diminuição da longevidade?

Obesidade, sOP e infertilidade. As taxas de obesidade aumentaram dramaticamente tanto nos países desenvolvi-dos quanto nos países em desenvolvimento durante os últi-mos 20 anos, passando de 5% a mais de 60%, e resultaram em uma grande pandemia de obesidade global. Foi estimado que a geração atual de crianças tem uma esperança de vida mais curta do que as gerações anteriores como resultado de complicações derivadas da obesidade (26). Também foram observados piores resultados reprodutivos em mulheres obesas, independentemente do modo de concepção, e as mulheres obesas têm maior risco de infertilidade (27 e 28). A interação entre distúrbios no eixo hipotalâmico-pituitário-ovariano, a qualidade dos oócitos e a diminuição da recep-tividade endometrial podem mediar a associação entre obesidade e maus resultados reprodutivos, embora os meca-nismos exatos ainda não estejam claros (29). Portanto, a infertilidade, no caso de mulheres obesas, apenas seria uma causa indireta da diminuição da longevidade e somente através do tratamento da obesidade pode ser aumentada a longevidade. Esse modelo causal, onde a infertilidade é um mediador e causa indireta da diminuição da longevidade, também seria aplicável à SOP e à diabetes tipo 2. A SOP é uma doença heterogênea que afeta até uma de cada cinco mulheres (25). Desde 2003, os critérios de diagnóstico in-cluem o fato de ter dois dos três critérios seguintes: oligo-o-vulação e/ou anovulação, sinais clínicos e/ou bioquímicos de hiperandrogenismo, e ovários policísticos (30). Também é caracterizada pela resistência à insulina com hiperinsuli-nemia compensatória e síndrome metabólica, e é uma causa subjacente à subfertilidade e à infertilidade (24). Em um es-tudo caso-controle pareado de mulheres com SOP e mulhe-res pareadas em idade e índice de massa corporal sem SOP, a prevalência da síndrome metabólica foi quase duas vezes superior do que a relatada nas mulheres com SOP em com-paração aos controles, o qual as colocava em um risco su-perior de doenças cardiovasculares e diminuição da longe-vidade (31). Por isso, é possível que as mulheres que são inférteis possam pertencer a um grupo de mulheres que te-nha uma doença subjacente que as coloque por si só em um risco maior de mortalidade prematura.

Infertilidade e câncerUma questão muito debatida em décadas recentes foi conhe-cer se a infertilidade está associada com cânceres ginecoló-gicos. Isso é biologicamente plausível visto que os cânceres

de ovário, de endométrio e de mama estão associados com vários fatores de risco, e entre eles se encontram a baixa paridade e a infertilidade. Em muitas mulheres inférteis, mesmo antes da introdução de medicações de fertilidade, os distúrbios hormonais endógenos já estão presentes (32). Por isso, a primeira questão a considerar é conhecer se a inferti-lidade em si mesma causa câncer ou se os medicamentos de indução da ovulação usados a fim de tratar a infertilidade são responsáveis pelo desenvolvimento do câncer.

Endometriose e câncer de ovário. Os distúrbios ovulató-rios, a endometriose e a infertilidade inexplicada são os diagnósticos mais comuns associados com o câncer de ová-rio. Houve evidências mais consistentes que apontavam para uma associação entre endometriose e câncer de ovário, independentemente da paridade, demonstrando assim que a nuliparidade e a endometriose são fatores de risco indepen-dentes do câncer de ovário (33). A associação entre um his-totype maligno específico, o endometrioide, e carcinomas de células claras e a endometriose também foi confirmada por estudos caso-controle (34 e 35). Foram observados achados menos consistentes que apresentavam a SOP como um fator de risco do câncer de ovário (36, 37 e 38).

sOP e câncer de endométrio. Na SOP, a anovulação pro-longada e a consequente liberação de estrogênios sem opo-sição pode aumentar o desenvolvimento e o crescimento do câncer de endométrio, especialmente em mulheres jovens (39). A hipersecreção de LH, a hiperinsulinemia crônica e o aumento dos níveis séricos do fator de crescimento 1 seme-lhante à insulina também podem ser fatores de risco subja-centes ao câncer de endométrio (39). Essa sugestão de asso-ciação remonta a 1949 (40), mas as evidências de associação entre SOP e câncer de endométrio ainda são incertas. Além disso, as mulheres com SOP habitualmente não morrem de câncer de endométrio e, em muitos casos, o câncer está bem diferenciado e revela um bom prognóstico (41). Pode ser argumentado que a associação entre os diferentes diagnós-ticos de infertilidade subjacente e o câncer de ovário e de endométrio é devida a um viés de observação, resultante de um acompanhamento médico de perto dessas pacientes por um ginecologista e/ou um médico de fertilidade. Quanto à SOP, houve muitas mudanças nos critérios de diagnóstico, e é possível que a infertilidade anovulatória ou os distúrbios ovulatórios estiveram anteriormente mal classificados para SOP. Por sua vez, o sobrediagnóstico da SOP pode ter resul-tado em estimativas com viés para o nulo. São necessários mais estudos para confirmar se as diferentes causas subja-centes à infertilidade estão, de fato, associadas por si só com cânceres ginecológicos.

Tratamento da fertilidade e câncerCom o aumento da infertilidade nas décadas recentes, hou-ve um aumento coincidente do uso de medicamentos de estimulação da ovulação. Isso aumentou as preocupações sobre seus possíveis efeitos carcinogênicos a longo prazo, particularmente no ovário (38 e 42). Uma teoria da patogê-nese dos cânceres de ovário induzidos por medicamentos



de fertilidade é que as ovulações repetidas resultantes da hiperestimulação ovariana alterem o epitélio ovariano e le-varão à transformação maligna das células epiteliais ova-rianas (33). O citrato de clomifeno e as gonadotropinas fo-ram usados desde o início dos 60, e foi identificado que as mulheres que continuavam nuligrávidas apesar do uso de um medicamento de indução da ovulação (clomifeno) tinham um risco significativamente superior de câncer de ovário (razão de riscos, 3,63; intervalo de confiança de 95%, [1,36, 9,72]) em comparação às mulheres que conce-beram (43). Alguns dos estudos foram examinados detalha-damente devido a suas limitações metodológicas, tais como, entre outras, períodos curtos de acompanhamento e recrutamento de coortes jovens (44). Recentemente, gran-des estudos dos Estados Unidos da América e Israel com longos períodos de acompanhamento não observaram quaisquer associações estatisticamente significativas entre medicamentos de indução da ovulação e cânceres gineco-lógicos, à exceção das mulheres nuligrávidas, que tinham um risco de câncer de ovário mais de três vezes superior. Enquanto as associações não eram estatisticamente signifi-cativas, havia uma tendência de aumento do câncer de ovário nas mulheres tratadas com clomifeno (43) ou FIV, a qual deve continuar sendo explorada (45). É possível que o tratamento de infertilidade aumente o risco de câncer, em-bora isso ainda seja objeto de debate, e assim os medica-mentos de estimulação dos ovários que estão mediando a associação entre infertilidade e diminuição da longevidade e não o efeito direto que têm por si só na infertilidade. As mulheres nuligrávidas constituem uma subpopulação par-ticularmente vulnerável. Várias limitações necessitam ser superadas em futuros estudos para obter estimativas sem viés. Além do ajuste de fatores de confusão potenciais, tais como idade na menarquia, história de uso de contracepti-vos ou de terapia hormonal, paridade, idade no primeiro nascimento e história familiar de câncer de mama e de cân-cer de ovário, também seria importante incluir a gravidade, já que a maioria de estudos até o dia de hoje não examinou o impacto das perdas de gravidez anteriores no risco de câncer. Frequentemente, faltam dados sobre o diagnóstico da infertilidade, os protocolos de tratamento de fertilidade e a duração do tratamento, os quais devem ser documenta-dos exatamente quando for possível.

Com o aumento contínuo dos ciclos de doação de óvu-los (46), é importante examinar a longevidade das recepto-ras de óvulos de doação em comparação às mulheres que realizam um tratamento de FIV sem óvulos de doação. Re-latos de casos publicados até hoje sugerem que as compli-cações obstétricas, tais como pré-eclâmpsia, placentação anormal, diabetes gestacional e apresentação pélvica, po-dem estar associadas com o uso de oócitos doados (47 e 48). No entanto, esses primeiros estudos estiveram limitados por suas amostras de pequeno tamanho e pela falta de controles apropriados. É essencial o uso de coortes pareadas em idade, particularmente porque a idade média das receptoras de oó-citos é de 42 anos (46). No entanto, frequentemente é difícil obter um número adequado de controles idosos. Na França, um estudo recente com mulheres a partir de 43 anos de idade demonstrou que a taxa de pré-eclâmpsia diferia signi-

ficativamente nos grupos de mulheres que tinham realizado FIV com oócitos de doação em comparação às mulheres que tinham realizado FIV com seus próprios oócitos (19,2% vs. 10%; P<0,001). A taxa de gravidez de gêmeos também foi significativamente superior nas mulheres com FIV e oócitos de doação (39,4% vs. 15,0% só com FIV; P<0,001) (49). Es-ses achados foram confirmados em uma coorte mais jovem de EUA de receptoras de óvulos de doação com idades a partir de 39 anos, e persistiram após o ajuste de idade e de gestações múltiplas (50).

A gravidez neutraliza os efeitos negativos da infertilidade?Foi levantada a hipótese de que a gravidez é um período de quiescência ovulatória em que os folículos estão protegi-dos contra a morte e que a paridade pode atrasar o início da menopausa, de modo que o fato de ter mais filhos pre-servará a função ovariana, atrasará a menopausa e aumen-tará a longevidade (51). Um estudo recente que examinou todos os nascimentos de Jerusalém durante 6 anos identi-ficou um grupo especial de 209 mulheres que conceberam naturalmente após os 45 anos de idade, que tiveram uma média de 10 filhos e que tiveram taxas de abortos espontâ-neos muito inferiores em comparação à população geral. Todas as mulheres eram membros da comunidade judaica ultraortodoxa do Grande Jerusalém, em que a concepção natural é encorajada e o uso de contraceptivos é desanima-do (52). Similares resultados também foram observados na população beduína (53). Essas mulheres constituem um subgrupo de mulheres excepcionalmente fértil que, além disso, não pratica a contracepção. Uma análise de microar-ranjos da expressão gênica global do sangue periférico ob-tido de seis dessas mulheres altamente férteis, que deram à luz após a idade de 45 anos, identificou mais de 600 genes com expressão diferenciada em tais mulheres em compara-ção à expressão gênica de seis mulheres de controle que tiveram seu último parto na idade de 30 anos. Esses genes com expressão diferenciada pertenciam a três grandes ca-minhos associados com o envelhecimento e a senescência ovariana –apoptose, ubiquitinação e produção de energia– e isso proporciona uma explicação biologicamente plausí-vel do fato que a idade no último nascimento alcance os 45 anos (51). É possível que existam muitas mais mulheres que tenham um perfil genético similar, mas não testaram sua capacidade de reproduzir de uma forma tão intensa porque pertencem a comunidades mais seculares, em que o controle dos nascimentos é mais aceitável. Também é pos-sível que uma interação de ambiente gênico ajude a atrasar a senescência ovariana e a menopausa além do esperável se houvessem menos gravidezes. Contudo, esse fenômeno é aplicável apenas ao muito seleto grupo de mulheres su-perférteis.

Na população geral, as grandes multíparas terão maior risco de mortalidade prematura com cada nascimento adi-cional. Nos Estados Unidos da América, um número cres-cente de mulheres grávidas tem doenças crônicas diagnos-ticadas, tais como hipertensão, diabetes e doenças cardíacas crônicas (54, 55 e 56), possivelmente porque as mulheres



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estão atrasando a gestação até o fim de seus 30 ou o início de seus 40 anos, quando essas doenças são manifestas. Com o aumento da prevalência da obesidade nas mulheres pré-menopáusicas, também estão aparecendo doenças crônicas mais prematuramente em comparação às gerações anterio-res. Também foi relatado um risco excessivo de complica-ções relacionadas com a gravidez, tais como pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro e hemorragia pós-parto, em mulheres idosas (57). Embora o risco global de morrer de complicações relacionadas com a gravidez seja baixo, a taxa de mortalidade relacionada com a gravidez em 2011 chegou a ser de até 42,8 mortes por 100.000 nascidos vivos em mulheres afro-americanas e de 12,5 mortes por 100.000 nascidos vivos em mulheres de raça branca (58). As principais causas de morte são doenças cardiovasculares, 15,1%; infeção ou sepse, 14,0%; e hemorragia, 11,3%; se-guidas por miocardiopatia, 10,1%; embolia pulmonar trom-bótica, 9,8%; distúrbios hipertensivos da gravidez, 8,4%; embolia do líquido amniótico, 5,6%; acidentes vasculares cerebrais, 5,4%; e outras. Quase 6% das mortes relacionadas com a gravidez são de causa desconhecida. Com cada gra-videz adicional, é de esperar que aumente o risco acumula-do de mortalidade (58).

COnClusãOEm conclusão, existem muitas teorias que tentaram deter-minar e explicar a associação entre fertilidade e longevida-de, mas até agora não existe qualquer consenso. Os estudos de populações históricas foram cuidadosamente executados, mas os resultados entre estudos foram inconsistentes. Uma possível explicação é que a associação entre fertilidade e longevidade é menor do inicialmente esperado e, por tanto, menos robusta perante pequenas mudanças nos protocolos e nos métodos estatísticos. Parecia existir uma associação positiva entre idade tardia no último nascimento e longevi-dade, mas a idade no primeiro nascimento não demonstrou qualquer associação. Nos estudos de coortes contemporâne-as, havia uma associação em forma de U entre paridade e longevidade, em que a infertilidade e a grande multiparida-de estavam associadas com diminuição da longevidade. É importante entender os mecanismos subjacentes a essas as-sociações, de modo que possam ser realizadas recomenda-ções eficazes a fim de melhorar a saúde e a longevidade tanto das mulheres inférteis quanto das grandes multíparas. Em resumo, a questão da fertilidade e a longevidade ainda é uma pergunta sem resposta, mas o que sim é certo é que estamos experimentando grandes mudanças nas tendências demográficas tanto de fertilidade quanto de longevidade. Com a crescente epidemia de obesidade, o aumento da ex-posição a agentes químicos emergentes que têm proprieda-des desreguladoras da função endócrina e o atraso intencio-nado da gestação para idades cada vez mais avançadas, continuará existindo um aumento no uso dos tratamentos de fertilidade nos próximos anos e os avanços médicos con-tinuarão enfrentando desafios. Saber se a longevidade subi-rá ou diminuirá não é uma coisa certa, mas continuaremos tentando responder à questão de se a fertilidade afeta a lon-gevidade e de que maneira.

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sentado entre o público de nossa Conferência de Morbidade e Mortalidade de obstetrícia e gi-

necologia que se celebra semanalmen-te, me surpreendi recentemente de que nem os residentes nem a Faculdade perguntassem pelos detalhes de uma gestação de gêmeos de uma mãe de 53 anos de idade incluída nas estatísticas pós-parto. Finalmente, inquiri: “Não há nada a dizer sobre a gestação me-nopáusica de gêmeos?” O residente pareceu um tanto perplexo pela ques-tão e respondeu: “Que é o que você quer saber dela?” Mais uma vez me lembrei da passagem do tempo. Certa-mente, essa gestação teria sido man-chete há 25 anos, mas agora era uma coisa aparentemente mundana. Em justiça, os residentes de hoje em dia cresceram em um mundo em que as mulheres de quase qualquer idade dão à luz, e bastante regularmente. No en-

tanto, os riscos da gestação tardia são historicamente bem conhecidos e di-zem respeito tanto da fertilidade natu-ral quanto da gravidez. Com relação a esses dois importantes parâmetros, re-almente não mudou muita coisa em minhas três décadas de prática da me-dicina.

O que leva à mudança para o pa-radigma de escolhas reprodutivas mo-dernas é, de fato, multifatorial. Prova-velmente começou nos anos 60 com a chegada e o uso de pílulas contracep-tivas orais, seguras, eficazes, de preços aceitáveis e acessíveis, o que propor-cionava às mulheres a possibilidade de controlar seu próprio destino reprodu-tivo. Pouco depois, a legalização e a aceitação social do aborto permitiram que as mulheres americanas tivessem a opção de terminar gravidezes não desejadas, as quais, em muitos casos, teriam acabado com suas atividades

acadêmicas ou vocacionais ou talvez, em outros casos, levado a casamentos não desejados e vidas comprometidas. Indubitavelmente, a diminuição do risco de gravidezes não desejadas re-sultou em mais mulheres que comple-tavam sua formação e que, subse-quentemente, entravam no mercado de trabalho. Por conseguinte, a gravi-dez é adiada até uma data melhor ou mais conveniente.

Apesar da queda na taxa de nasci-mentos da população geral dos Esta-dos Unidos da América nas últimas três décadas, a taxa de natalidade por mulher de 35–55 anos de idade au-mentou (1) (Fig. 1). Ocorreu um au-mento acelerado de nascimentos em mulheres de idade avançada, especial-mente em seus anos 40 e 50, após 1990 (Fig. 2). Essa tendência ocorreu após a publicação de vários artigos de referência publicados nos Estados Unidos da América e na Europa, que detalhavam gravidezes bem-sucedidas em mulheres depois da idade tradicio-nal de reprodução usando oócitos de doação (2, 3 e 4). A cobertura da im-prensa popular fez sensacionalismo dos nascimentos e, em geral, retratou

Reprodução em idade materna avançada e saúde maternaMark V. Sauer, M.D.

Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, New York

A idade avançada é um fator de risco da infertilidade feminina, da perda de gravidez, das anomalias fetais, do parto de natimorto e das complica-ções obstétricas. Essas preocupações são baseadas em observações seculares; contudo, as mulheres estão atrasando a gravidez para perseguir obje-tivos educacionais e profissionais em maior proporção do que nunca anteriormente. Como resultado, os especialistas em medicina reprodutiva estão tratando mais pacientes com infertilidade relacionada com a idade e perdas de gravidez recorrentes, enquanto os obstetras enfrentam o tratamento de gravidezes frequentemente complicadas tanto por idade quanto por comorbidades. O retrato da mídia de uma mulher de aspecto jovem, mas de idade avançada, capaz de agendar suas necessidades reprodutivas e equilibrar família e trabalho alimentou o mito de “você pode ter tudo”, em que raramente se caracterizam os perigos inerentes à reprodução em idade avançada. Os especialistas em medicina reprodutiva e os obstetras e gineco-logistas devem promover, a partir das evidências, visões mais sensatas da realidade da gravidez em idade materna avançada, incluindo sua natureza de alto risco e seus resultados frequentemente com-prometidos. Se as mulheres escolhem atrasar a reprodução, os médicos também devem informar ativa-mente, tanto as pacientes quanto o público em geral, que existe um risco real de não ter filhos. (Fertil Steril® 2015;103:1136–43. ©2015 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: idade reprodutiva avançada; idade materna avançada; gestação menopáusica; repro-dução assistida; saúde materna

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/sauerm-advanced-maternal-age-reproduction/

Recebido: 5 de fevereiro de 2015; revisado: 3 de março de 2015; aceito: 5 de março de 2015.M.V.S. nega conflito de interesse.Solicitação de reimpressões: Mark V. Sauer, M.D., Center for Women’s Reproductive Care at

Columbia University, 5 Columbus Circle, 2nd Floor, New York, New York 10019.






favoravelmente o pequeno número de bebês nascidos (5). No entanto, no momento do aparecimento dessas primeiras publicações médicas, faltavam dados significativos em rela-ção à segurança global da reprodução assistida nas mães de idade avançada. No que diz respeito à caracterização das “mães menopáusicas” por parte da mídia de comunicação de massas, o viés favorável dos relatos em geral continua até hoje (6).

EvOluçãO DA DEfInIçãO DE IDADE mATERnA AvAnçADAFui residente de obstetrícia/ginecologia durante o início dos anos 80 e me lembro de que descrevíamos abertamente as mulheres grávidas com idade superior a 35 anos como “ido-sas”. Essa continua sendo a definição nos dicionários médi-cos, embora raramente a ouça hoje com voz alta (7). Nós considerávamos que essas pacientes estavam em alto risco de complicações obstétricas, incluindo a morte, pelo que realizávamos sua triagem com base a isso (8). No entanto,

naquela época, as mulheres grávidas idosas eram poucas em relação ao total de mulheres que davam à luz nas ocupadas salas de parto urbanas. Não era comum que desse à luz uma paciente de mais de 40 anos e era raro tratar nascimentos múltiplos nesse grupo de idade. Atualmente, não é inco-mum ter mulheres de “idade materna avançada” (AMA) na agenda e, como referido acima, aparecem mesmo mulheres pós-menopáusicas com gestações múltiplas. A definição de AMA na literatura médica foi aumentando lentamente de 40 a 45 anos, e mesmo a mais idade —frequentemente, com a descrição adicionada de “muito avançada”, de modo a diferenciar melhor as pacientes realmente idosas das que são menos do que idosas, mas ainda pacientes de idade avançada— (9).

Geralmente, as pacientes de idade avançada sofrem de uma variedade de distúrbios médicos, que crescem à medida que a idade avança, os quais complicam sua gravidez e seu tratamento médico. O recente relato de uma mãe de 50 anos dando à luz após FIV com seus próprios oócitos é um bom exemplo. É verdade que aparentemente era a mãe mais ido-sa dando à luz com sucesso sob tais circunstâncias, mas também era uma paciente hipertensa e diabética insulinode-pendente que deu à luz prematuramente através de parto cesáreo por eclâmpsia iminente (10). Tal vez um nascimento celebrado, mas também representou um cenário médico muito arriscado que poderia ter terminado tragicamente tanto para a mãe quanto para o filho.

Uma defesa ética relacionada com a questão “quanto é demasiado velho” apareceu após os relatos iniciais de gra-videzes de mulheres menopáusicas e citou a experiência obstétrica relativamente favorável das primeiras séries de mulheres idosas às quais se ofereceu tratamento (11). Embo-ra os números fossem demasiado pequenos para dispor de poder estatístico, e certamente faltasse significância analíti-ca, a natureza de alto risco das gestações das mulheres grá-vidas de idade avançada foi, na realidade, aparente desde o início. Apesar do rigoroso rastreamento médico e reproduti-vo pré-natal que se requereu às sete pacientes, de 40–44 anos de idade, incluídas em nosso ensaio clínico inicial na University of Southern California (USC) [Universidade do Sul da Califórnia], as seis pacientes que conceberam tiveram

FIGURA 1

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Taxa

por

1.0

00 m

ulhe

res

taxas de nascimentos por idade selecionada da mãe nos Estados Unidos da América, 1990–2012. Fonte: CdC/Eunice Kennedy Shri-ver National Institute of Child Health and Human development, Na-tional Vital Statistics System.Sauer. Reproduction at advanced maternal age. Fertil Steril 2015.

FIGURA 2

2

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Ano 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010Ta

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de

45–4

9 an

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e id

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Alterações em (A) o número total de nascimentos e (B) a taxa de nascimentos nas mulheres com idade igual ou superior a 45 anos nos Estados Unidos da América. Extraído da referência (12).Sauer. Reproduction at advanced maternal age. Fertil Steril 2015.



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evoluções obstétricas complicadas: uma abortou, outra teve gêmeos, quatro ou cinco nascimentos foram por parto cesá-reo e o único nascimento vaginal foi uma morte fetal de 40 semanas (2). No entanto, visto que as gestações de alto risco de mulheres no fim de seus 30 anos e no início de seus 40 eram consideradas manejáveis, foi razoavelmente proje-tado que tais problemas devem ocorrer com uma frequência e uma gravidade similares mesmo em mulheres de mais ida-de. Essa suposição encorajou mais as pacientes e seus médi-cos para levar os limites da reprodução “natural” bem além da menopausa.

Revendo a série de 25 anos de resultados de gravidezes de AMA desde a introdução dos oócitos de doação para as mulheres menopáusicas, é surpreendente que a maioria dos primeiros relatos predizia a maior experiência contemporâ-nea. (12). Portanto, devemos promover o atraso da gravidez a nossas pacientes com um otimismo prudente, já que os riscos, tanto para a mãe quanto para o filho, estão invaria-velmente presentes; e, devido a que também ocorrem muitas tentativas erradas, o risco de ficar sem filhos durante toda a vida não pode ser exagerado.

As muDAnçAs sOCIAIs DEsAfIAm As REAlIDADEs bIOlógICAs: POR quE Os 40 nãO sãO Os nOvOs 20Para alcançar autonomia pessoal, as mulheres jovens são en-corajadas a conseguir seus objetivos educacionais e estabele-cer uma trajetória profissional antes do casamento e de for-mar uma família. Muitas ouviram histórias, frequentemente explicadas por suas mães ou avós, de como um bebê fez “des-carrilar” suas próprias aspirações. Contudo, conseguir os ob-jetivos vocacionais normalmente requer uma série de anos para ter sucesso que coincidem com o período mais fértil da vida das mulheres. Por exemplo, as médicas ou advogadas jovens provavelmente chegarão à metade de seus 30 anos antes que possam dispor razoavelmente de tempo para ter um filho sem interferir na trajetória de suas carreiras. Idealmente, a gravidez deve ocorrer também quando estejam estabeleci-das com um parceiro que compartilhará a carga da educação dos filhos. Não surpreendentemente, isso é geralmente pro-blemático ou irreal, e esse fenómeno é, no mínimo, parcial-mente responsável da epidemia de infertilidade relacionada com a idade. Biologicamente falando, as mulheres são mais férteis entre as idades de 15 e 30 anos, um período em que muitas delas não estão dispostas ou não são capazes de ini-ciar uma família. Da perspectiva de uma carreira profissional, as idades dos 35 aos 45 anos fariam mais sentido; mas esses anos representam o declínio terminal da fertilidade normal. Infelizmente, não é possível resolver esse conflito e, em mi-nha opinião, oferecer o congelamento de óvulos às pacientes idosas não é o remédio, especialmente sabendo que a taxa de aneuploidia observada nos oócitos maduros das mulheres que se aproximam dos 40 anos é quase de 75% (13).

Os apuros e dilemas reprodutivos são criados involun-tariamente quando as mulheres agendam a gravidez. Existe a presunção de que a gravidez ocorre de forma relativa-mente fácil nas jovens e necessita ser evitada, caso não seja desejada. Começando já no ensino médio em “aulas de

saúde”, se ensina às garotas a importância do comporta-mento sexual responsável e da contracepção. No entanto, raramente é feita lá a menção de ficar sem filhos como re-sultado do envelhecimento ou da reprodução atrasada. Até recentemente, mesmo nos níveis mais altos dos estudos médicos de pós-graduação, os perigos derivados de adiar a gravidez não eram incorporados no curso formal ou currí-culo. Contudo, a associação entre fertilidade e idade é co-nhecida e está bem evidenciada há centenas de anos (14). A partir dos 30 anos, o potencial de fertilidade da população declina invariavelmente. A fertilidade diminui progressiva-mente, alcançando o ponto mais baixo, aproximadamente, na idade de 40 anos, enquanto as taxas de abortos espon-tâneos aumentam logaritmicamente durante essa mesma década. Os gráficos que perfilam a perda de fertilidade das mulheres do século XVII são notavelmente similares aos das populações modernas.

Embora os progressos em nutrição, higiene, controle das infeções e medicina moderna tenham tido um impacto benéfico na morbidade e na mortalidade obstétricas, ne-nhum desses fatores alterou significativamente a biologia reprodutiva subjacente responsável pela concepção normal. As populações naturais são conhecidas por serem relativa-mente estéreis na metade da quinta década da vida, uma idade concordante com a idade média de morte da popula-ção há poucas centenas de anos, mas considerada atual-mente que está no limiar da idade madura (14 e 15). Do ponto de vista da evolução, o envelhecimento reprodutivo feminino nos humanos é muito similar ao observado tanto nos macacos quanto nos primatas e reflete a taxa de esgo-tamento folicular, conhecida por acompanhar a senescência ovariana (16 e 17). A perda da função ovariana não é pato-lógica, mas sim uma consequência inevitável do envelheci-mento, e finalmente inevitável (18).

As mulheres estão atrasando claramente a gravidez. Os dados de natalidade dos Estados Unidos da América de-monstram um aumento dramático dos nascimentos em mães anteriormente consideradas de “idade avançada” (1). Isso é particularmente evidente em mulheres de idade supe-rior aos 40 anos. O aumento tanto da infertilidade primária quanto da secundária, bem como as maiores taxas de perda da gravidez nas mulheres idosas, também levou ao aumento da demanda de serviços de fertilidade. Houve menos de 200 transferências a fresco relatadas em mulheres com idade su-perior a 40 anos nos dados dos Centros de Controle e Pre-venção de Doenças (CDC) em 1988 e 1989 em comparação a mais de 17.000 ciclos em 2012 (19, 20 e 21). No entanto, uma profunda diminuição das taxas de sucesso da gravidez acompanha o envelhecimento feminino, tanto si as tentati-vas de reprodução são naturais quanto assistidas. É de salientar que foram obtidos aumentos pouco apreciáveis nas taxas de sucesso das TRA nas três décadas de dados nacionais em mulheres de idade superior a 40 anos, a menos que sejam usados oócitos de doação (21).

Os tratamentos de reprodução assistida e de fertilidade, tais como a indução da ovulação e a IIU, são geralmente oferecidos para aumentar a chance de gravidez, ao mesmo tempo que se acelera o processo. Na população jovem, as evidências apoiam essa presunção, no mínimo com respeito



à fertilidade mensal (22). No entanto, o sucesso cai vertigi-nosamente após as intervenções médicas à medida que as mulheres envelhecem. A perda da reserva ovariana e o bai-xo rendimento das medicações que aumentam a fertilidade são fatores que contribuem a isso, mas mesmo quando são obtidos blastocistos aparentemente normais, as biopsias do trofectoderma demonstram uma taxa de aneuploidia alar-mante nos embriões das mulheres idosas (Fig. 3) (23). Pou-cos nascimentos ocorrem após FIV em mulheres de idade superior a 45 anos (24). Em linhas gerais, as melhorias sig-nificativas das taxas de sucesso da FIV ocorreram como re-sultado de progressos na metodologia, técnicas e ferramen-tas, treinamento da equipe, procedimentos laboratoriais e sistemas de cultura (25). No entanto, nas mulheres de mais

de 40 anos, esses avanços tiveram um impacto mínimo para melhorar os nascidos vivos por transferência de embrião. Claramente, a técnica e a medicina nem sempre ultrapassam a biologia subjacente e, no que diz respeito às definições aceitas de “futilidade médica” na comunidade geral, a inter-venção reprodutiva na forma da FIV convencional nesse grupo de idade pode bem ser vista como fútil (26).

Junto com a perda de fertilidade, aparece o risco cres-cente de aneuploidia no concepto das mulheres idosas. A maioria das perdas é secundária a anormalidades do fuso meiótico conhecidas por ocorrerem nos oócitos idosos, le-vando a uma não disjunção cromossômica e a embriões anormais que não implantam ou terminam em abortos es-pontâneos (13 e 27). Clinicamente, as taxas de abortos es-

FIGURA 3

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Idade (anos)

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Prevalência da aneuploidia em relação à idade em (A) biopsias humanas pré-implantacionais e (B) porcentagem de ciclos com embriões não euploides na biopsia. Reproduzido com permissão de Franasiak et al. (12).Sauer. Reproduction at advanced maternal age. Fertil Steril 2015.



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pontâneos das mulheres jovens (de idade <30 anos) são sig-nificativamente menores (10%–15%) em comparação às mulheres de mais de 40 anos (aproximadamente, 25%), e ocorrem abortos em, aproximadamente, 50% das gravidezes diagnosticadas em pacientes que concebem na metade de seus 40 anos (28). A aneuploidia é a anormalidade mais frequentemente descoberta. A maioria de concepções com aneuploidia são perdidas em abortos prematuros ou tardios, mas nem todas são fatais, resultando em um aumento do número de filhos afetados. O risco de trissomia 21 é de 1 em 1.000 mulheres de idade ≤30 anos, mas aumenta para 1 em 30 com idade de 45 anos (29).

Até 1990, o comentário “o ovo ou a galinha” foi usado frequentemente para explicar a perda crescente do potencial de fertilidade das mulheres idosas. Talvez, o útero estava igualmente em falta por não permitir a implantação ou, por outro lado, por ser excessivamente permissivo ao aceitar a implantação de embriões anormais, resultando assim em mais perdas (30 e 31). Esses debates ficaram decididos em grande parte pela extraordinária reversão das taxas de im-plantação e de gravidez em curso das mulheres após uso de oócitos de doação (3, 4 e 5). Em linhas gerais, a idade em si mesma já não era uma barreira natural para a gravidez, e pacientes bem além da menopausa procuravam os serviços de fertilidade em quantidades moderadas. Pela primeira vez na história, a questão de saber se era sensato prolongar a longevidade reprodutiva era pertinente para a maternidade e foi requerida com maior frequência, especialmente como-vente quando os relatos de mães de 70 anos viraram notícia na internet e nos jornais (32).

A mATERnIDADE, Em quAlquER IDADE, nunCA EsTá lIvRE DE RIsCO: A gRAvIDEz IDOsA é sEmPRE DE AlTO RIsCOOs resultados de gravidez e a morbidade e mortalidade ma-ternas foram bem relatados com respeito à idade, e a gravi-dade idosa foi sempre associada com aumento de risco e de

comprometimento (33). As pacientes idosas são mais propen-sas a desenvolver doenças crônicas, particularmente obesida-de, hipertensão e diabetes mellitus. No entanto, as doenças pré-existentes não explicam completamente todos os eventos adversos associados com a idade e os resultados obstétricos. Mesmo após TRA, em que as pacientes são submetidas geral-mente a rastreamento pré-natal e conhecidas por serem sau-dáveis, as taxas de complicações aumentaram de forma con-sistente, particularmente relacionadas com eventos cardiovasculares. Além disso, o risco subjacente é agravado pela alta porcentagem de mulheres que passam por gestações múltiplas como resultado das TRA, duplicando-se a taxa de gêmeos nas mães americanas idosas na década de 1990-2000 e quadriplicando-se a taxa de trigêmeos (34 e 35).

As taxas de mortalidade materna aumentaram significa-tivamente em mulheres de mais de 35 anos, e de forma ainda mais considerável após a idade de 40 anos (Fig. 4) (36). As mortes são atribuídas normalmente a doenças cardiovascu-lares, diabetes, descolamento prematuro da placenta e com-plicações em partos instrumentados (37). As mudanças fisio-lógicas da gravidez desafiam os sistemas de envelhecimento dos órgãos, que poderiam ser bem compensados em um es-tado de não gravidez, mas são finalmente superados por au-mentos do volume sanguíneo, do débito cardíaco e da resis-tência à insulina que acompanham a gravidez.

Os riscos médicos e obstétricos associados com a idade reprodutiva avançada foram conhecidos por mim há 30 anos como residente e foram bem narrados por Richard L. Naeye, M.D. em sua revisão publicada em 1983 (38). Os dados de mais de 44.000 partos perfilaram o aumento da mortalidade perinatal, partos de natimortos, anomalias e malformações, bem como maiores taxas de diabetes gesta-cional e hipertensão, verificadas por mães idosas. É de sa-lientar que o autor, de modo um tanto escusatório, questio-nou “a utilidade dos achados”, vista a raridade da gravidez nesses intervalos de idades muito avançadas. No entanto, hoje ninguém questionaria o valor da informação obtida a partir dessa revisão, e que os dados prediziam exatamente

FIGURA 4

40

35

30

25

20

15

10

5

Menos de 20 anos 20-24 anos 25-29 anos 30-34 anos A partir de 35 anos

Mor

tes

por

100

.000

nas

cid

os v

ivos

7,4

10,7 11,812,8

38,0

taxas de mortalidade materna por idade nos Estados Unidos da América relatadas pelos CdC em 2005. Fonte: US department of Health and Human Services, Health Resources and Services Administration, Maternal and Child health Bureau. Women’s Health USA 2008.Sauer. Reproduction at advanced maternal age. Fertil Steril 2015.



os problemas que cada vez mais nos encontramos em nos-sas práticas obstétricas e salas de parto contemporâneas.

Revendo a Nationwide Inpatient Sample [Amostra Na-cional de Pacientes Internados] que perfila os nascidos ame-ricanos dos anos 2008-2010, os riscos associados, tanto mé-dicos quanto obstétricos, são significativos à medida que as mulheres envelhecem, incluindo o risco de morte (Tabela 1) (12). Embora os riscos absolutos sejam relativamente bai-xos, a gravidade da morbidade e a possibilidade da mortali-dade continuam sendo preocupações importantes. As gravi-dezes de mulheres de idade superior a 45 anos representavam apenas 0,19% de todas as gestações, mas chegavam até 2% das mortes ou dos eventos cardíacos graves.

Uma grande meta-análise de Schoen e Rosen (39) incor-porou 16 estudos e avaliou riscos maternos e perinatais em mulheres a partir dos 45 anos de idade. Seus achados tam-bém estavam em linha com essas observações mais recentes. Os autores relataram um aumento da incidência de hiperten-são induzida pela gravidez (risco relativo [RR] 2,8), diabetes (RR 14,2), parto cesáreo (RR 4,1) e mortalidade perinatal (RR 2,4) e, além disso, observaram que as gravidezes resultantes da reprodução assistida envolviam riscos adicionais.

Nas duas séries publicadas que se concentravam em mães de idade superior a 50 anos, apareceram os mesmos problemas obstétricos. A experiência da USC perfilou uma década de trabalho e observou que um terço das pacientes desenvolveu pré-eclâmpsia leve ou grave; 20% passaram por diabetes gestacional; e 78% necessitaram parto cesáreo; um deles junto com histerectomia (40). Nossa experiência na Universidade Columbia com 101 mulheres (de 50–59 anos) observou distúrbios hipertensos, aproximadamente, na quar-ta parte das pacientes; diabetes em 4%; 87% necessitou par-to cesáreo, um deles junto com histerectomia; e uma morte no primeiro trimestre, provavelmente secundária a um infar-to do miocárdio (41). Também foi relatada anteriormente a morte de uma mulher de 50 anos da Holanda que sofreu convulsão eclâmptica após parto cesáreo de gêmeos e mor-reu de hemorragia cerebral (42). Tanto os autores da USC quanto da Universidade Columbia concluíram que a gravi-dez nesse grupo de idade materna muito avançada era de alto risco nos casos de distúrbios hipertensos e de partos instrumentados, mas similar aos riscos derivados das com-plicações que apresentam as mulheres idosas que concebem espontaneamente, mesmo em idades um pouco mais jovens. Assim, dado um consentimento informado adequado e um rastreamento apropriado, devem ser ampliados os cuidados para elas independentemente da idade. No entanto, isso não significa sugerir que essas mulheres sejam pacientes sem ris-co ou de risco mínimo; ao contrário, elas devem ser conside-radas pacientes com gravidezes aceitáveis de alto risco.

mITOlOgIA REPRODuTIvA PERPETuADA PElA míDIAUm artigo recente do Reino Unido falava diretamente da falsa premissa da reprodução tardia livre de riscos (43). A análise dos retratos temáticos sobre a gravidez e os nasci-mentos das mulheres de idade superior a 35 anos nos jor-nais, revistas e programas de televisão britânicos evidencia-va padrões consistentes de representação. Primeiro, a gestação tardia era vista de uma maneira positiva. Segundo, a mídia não reconhecia a idade como um obstáculo para a gravidez e considerava a reprodução assistida como um meio para resolver todos e quaisquer problemas reproduti-vos quando ocorrerem, se for este o caso. Finalmente, as imagens e as descrições da aptidão física pós-parto reforça-va a mensagem de que pode ser recuperado um corpo jovem e lindo após o nascimento de um bebê. Esses mesmos temas são claramente prevalentes também na mídia de comunica-ção de massas americana, e são igualmente enganosos.

Os relatos de nascimentos sensacionais que ocorreram em idades reprodutivas extremas, bem como a atenção dada às celebrações dos nascimentos de mulheres idosas eminen-tes, normalmente não descrevem o risco associado para a saúde e o bem-estar da maior parte da população. Na revi-são britânica, um quarto dos artigos de nascimentos se con-centrava em celebridades e, nos artigos que continham re-ferências específicas a mães idosas, quase metade se concentrava inteiramente em celebridades. Raramente eram mencionados os maus resultados, incluindo infertilidade e perda perinatal.

TABELA 1

Eventos médicos e obstétricos presentes no momento do parto entre as mulheres de 35–44 anos (n = 1.836.403) e de ≥45 anos (n = 23.807) em comparação às mulheres de <35 anos (n = 10.768.536), nationwide Inpatient sample, anos 2008–2010.

Condição/Evento Idade de 35–44 anos Idade ≥45 anos

Condição médica

Morte materna 2,07 (1,78–2,40) 9,90 (5,60–15,98)

transfusão 1,21 (1,20–1,23) 2,46 (2,27–2,68)

Infarto do miocárdio

4,05 (3,29–4,98) 21,38 (11,46–39,88)

Parada cardíaca 2,07 (1,80–2,42) 10,84 (6,48–18,14)

Embolia pulmonar 1,83 (1,69–1,98) 5,01 (3,47–7,23)

trombose venosa profunda

2,02 (1,91–2,14) 4,38 (3,26–5,89)

Insuficiência renal aguda

1,86 (1,76–1,97) 6,38 (5,06–8,04)

Evento obstétrico

Parto cesáreo 1,62 (1,61–1,62) 2,51 (2,44–2,57)

diabetes gestacional

2,42 (2,41–2,44) 3,5 (3,37–3,62)

Hipertensão gestacional

1,11 (1,10–1,12) 2,17 (2,09–2,25)

Parto prematuro 1,16 (1,15–1,17) 1,91 (1,84–1,98)

Restrição do crescimento fetal

0,92 (0,91–0,93) 1,53 (1,42–1,64)

Morte fetal 1,30 (1,27–1,33) 2,53 (2,22–2,89)

Ruptura prematura de membranas

1,10 (1,09–1,11) 1,38 (1,30–1,46)

Nota: os valores correspondem à razão de chances (intervalo de confiança de 95%). Alte-rado da referência (12). todos os valores de P <0,001 comparados com mulheres de <35 anos.

Sauer. Reproduction at advanced maternal age. Fertil Steril 2015.



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O reverso dessa visão também era inquietante: que a maternidade precoce e o avanço de uma carreira são funda-mentalmente incompatíveis. A gravidez era representada como uma coisa que leva inevitavelmente à ausência do lugar de trabalho, a menor produtividade e a ter barreiras para progredir na carreira. As entrevistas com mães idosas célebres reforçavam mais os benefícios da gravidez tardia, já que a experiência da vida, a maturidade e a estabilidade financeira permitiam que se adaptassem melhor às mudan-ças no estilo de vida demandadas pela criação dos filhos. Isso é particularmente evidente em mães solteiras jovens, às quais normalmente faltam os recursos físicos e financeiros disponíveis nas famílias de dois pais.

O fato de banalizar as demandas físicas e emocionais inerentes à gravidez idosa distorce a realidade da gravidez bem como os riscos. “As transformações da mamãe” são anunciadas para restaurar a aparência jovem em mulheres suficientemente afortunadas para dar a luz de forma sucedi-da. O “rejuvenescimento” vaginal é promovido para restau-rar a anatomia genital para um estado pré-parto. Coquetéis de congelamento de óvulos estão em foco em novos seg-mentos noturnos em que subespecialistas em medicina re-produtiva se misturam com jovens bem-sucedidas, normal-mente mulheres solteiras em seus 30 anos e 40 anos decididas a “pôr seus óvulos em gelo”, de modo que possam priorizar e avançar em suas carreiras e “parar o relógio biológico”.

COmbATER A IgnORânCIA COm EDuCAçãO E mEDICInA PREvEnTIvAA força das evidências publicadas deve obrigar os profis-sionais médicos a aumentar os esforços educacionais com o intuito de alertar as mulheres do perigo da gravidez atra-sada. Os esforços passados foram modestos e em grande parte apoiados pela American Society for Reproductive Medicine [Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva] através de programas concentrados na subespecialidade di-rigidos a um acesso prévio aos testes hormonais e ao enca-minhamento para o tratamento quando os resultados sejam considerados inferiores ao padrão (44). No entanto, tais campanhas são normalmente de curta duração e passam despercebidas na era da mídia social e da publicidade mé-dica centrada na internet. O que se necessita é uma verda-deira abordagem de medicina preventiva. Isso começa por francas discussões sobre a biologia da reprodução feminina e como é afetada profundamente pela idade. O tema neces-sita ser exposto cedo na vida da pessoa, talvez ao mesmo tempo em que ocorrem os debates sobre a menstruação e a gravidez. O envelhecimento não deve ser apresentado como um final indesejado ou como uma questão patológica; as abordagens negativas criam medo e a ilusão de que a me-dicina pode “curar o problema”.

Também deve ser considerada a melhoria no acesso a opções de preços aceitáveis. Os seguros atuais cobrem nor-malmente os custos dos testes, mas muito menos frequente-mente o tratamento de fertilidade ou a criopreservação de oócitos. É paradoxal que os médicos devam ser capazes de identificar um problema, mas não de introduzir um remédio para confrontar tal problema. Isso é particularmente certo

para subgrupos em risco com reserva ovariana diminuída, em que “o cumprimento dos prazos é condição essencial”.

Conseguir que a mídia de comunicação de massas re-trate exatamente a realidade da idade reprodutiva avançada também seria útil. As pacientes têm, com demasiada fre-quência, expectativas irreais de que um bebê vai resolver problemas em suas vidas e que vai servir para conseguir uma melhoria. A realidade da gravidez nas mães idosas é diferente de suas correspondentes mais jovens e é mais complexa. A gravidez é frequentemente complicada; e, o que é ainda mais importante, a dinâmica da educação de uma família durante os anos de aposentadoria é um desafio. Os recursos físicos, psicológicos, financeiros e sociais esta-rão condicionados pelos esforços de ter um bebê e conti-nuarão estando sob pressão à medida que os filhos sejam educados. Muitas pacientes de AMA são mães pela primeira vez; elas viveram vidas de adulto sem o ônus dos filhos e agora devem realizar uma transformação radical no estilo de vida para adaptar as muitas necessidades de um bebê.

Os médicos formados na tradição da medicina ocidental se concentram em identificar a doença e erradicar a mesma através da medicina ou da cirurgia. É difícil abordar problemas que invariavelmente nos desafiam a todos, tal como o envelhecimento dos seres humanos. Vivemos em uma era de “terapia de reposição” de partes do corpo que simplesmente se desgastam. O Lasix e a extração de catara-ta; a cirurgia de reposição de joelho e de quadril; os implan-tes dentários; o Botox e a cirurgia plástica facial, a recons-trução de seio, abdômen e glúteos são apenas algumas das muitas melhorias que prometem reverter os efeitos no corpo relacionados com a idade. A ilusão pela juventude é celebrada, e os efeitos da idade são temidos ou ocultados. Mesmo os anúncios farmacêuticos relacionados com a idade retratam pessoas mais jovens e saudáveis do que as pacien-tes que, na realidade, estão tratando de atrair.

É mais fácil esperar até que o problema da idade reprodutiva avançada (ARA) ou da AMA entre no consultório, ordenar um conjunto de testes, interpretar o problema como relacionado com a idade e, seguidamente, oferecer tratamen-tos que sabemos que são excessivamente complicados pelo fato do próprio problema que levou a paciente para nosso consultório. Nesse momento, é evidentemente demasiado tar-de para serem eficazes. Além disso, as pacientes não aceitam completamente a realidade quando procuram conselho sobre reprodução. Elas se veem como idosas, mas não demasiado velhas; não muito ágeis, mas ainda em forma; gordas, mas não obesas; no limite da hipertensão, mas não hipertensas. As discussões francas sobre todos os problemas que podem ser enfrentados quando se considera a gravidez requerem tempo. Na era dos cuidados gerenciados, a maioria dos médicos ape-nas têm 5–10 minutos para discutir todos e quaisquer desses temas, escolhendo assim renunciar a essa discussão e simples-mente encaminhar a paciente para um “especialista”. No en-tanto, fazendo isso, estão convidando a usar da mesma ma-neira os testes e comprometendo o tratamento.

Provavelmente, mais e mais mulheres continuarão atra-sando a gravidez e, portanto, buscarão os serviços dos espe-cialistas de medicina reprodutiva. Além disso, à medida que as técnicas de reprodução assistida evoluam e sejam aper-



feiçoadas, mais opções de tratamento serão discutidas e ofe-recidas às mulheres decididas a atrasar a gravidez. O arsenal terapêutico incluirá os tradicionais paradigmas da FIV, oó-citos e embriões de doação, e óvulos, embriões e tecido ova-riano autólogos criopreservados. Finalmente, se esperará que os obstetras tratem as mulheres que tenham navegado de maneira bem sucedida pelos métodos assistidos e se en-contrem grávidas, mas também de idade muito avançada e em risco de morbidade e mortalidade materna e perinatal. Por isso, como especialistas reprodutivos que defendemos a introdução e ampla aplicação desses tratamentos, também devemos ser sempre vigilantes e não superestimar seus be-nefícios e subestimar os riscos associados.

É difícil desafiar publicamente o que é convenção, e pa-rece que, na atualidade, é politicamente correto retratar mu-lheres que desfrutam do melhor de ambos os mundos, quan-do formam uma família e trabalham. No entanto, se isso é alcançado atrasando a gravidez, então os riscos de ter uma gravidez complicada, de infertilidade e de ficar sem filhos também devem ser entendidos e aceitados. O objetivo deve ser promover que os esforços de procriação sejam mais cedo, enquanto se condenam os mitos que sugerem “você pode ter tudo” atrasando a reprodução até um momento que seja conveniente. Começar uma família nunca é conveniente e nunca foi. Conseguir uma reengenharia social que volte para um tempo mais convencional pode ser difícil, se não impos-sível, mas o fato de não o conseguir resultará em maiores números de mulheres sem filhos e sem intervenções médicas adequadas para reconciliar suas necessidades. Para ter suces-so nesse empenho, os médicos necessitarão contar com o apoio de colaboradores de todos os aspectos da vida: educa-dores, empregados, advogados, teólogos e legisladores. Fi-nalmente, retratar exatamente as dificuldades enfrentadas tanto pelas pacientes idosas que tentam ficar grávidas quan-to por aqueles que estão adquirindo experiência deveria ter sido feito há muito tempo. A caracterização realista não deve assustar as pacientes que tentam ter filhos, mas sim servir como aviso dos perigos do adiamento e ser um ajuizado lem-brete de que todos os estádios da vida são passageiros e que ainda é melhor ficar grávida enquanto a mulher é jovem.

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Revisión científica: Dr. Guillermo Marconi y Newton E. BussoRevisión médica: Dra. Ona Jurksaitis Lukauskis

© de la traducción al portugués: 2015 Elsevier España, S.L.

© 2015 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc.

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MEN AN 112 Maio 2012

Menopur® (menotropina - LH 75 U.I. + FSH 75 U.I.).

USO ADULTO. INDICAÇÕES Mulheres: Esterilidade com insufi ciência ovariana hipo – ou normogonadotrófi ca: estimulação do crescimento folicular, incluindo mulheres com síndrome de ovário policístico que não responderam ao tratamento com citrato de clomifeno. Homens: Esterilidade com hipogonadismo hipo – ou normogonadotrófi co: em combinação com HCG, para estimular a espermatogênese. CONTRAINDICAÇÕES Em Mulheres: tumores na glândula pituitária ou no hipotálamo e no útero, ovários e mamas; gravidez e lactação; sangramento ginecológico de etiologia desconhecida; hipersensibilidade aos componentes da fórmula. aumento dos ovários ou cistos que não tenham sido causados por síndrome de ovário policístico; níveis altos de LH e FSH indicando uma insufi ciência ovariana primária. Menopur® não deve ser administrado nos casos de: falência primária ovariana; má-formação de órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez; tumor fi broide do útero incompatível com a gravidez. Em Homens: câncer de próstata; tumores no testículo. As seguintes condições devem ser tratadas antes do início da terapia: disfunções da glândula tireoide e do córtex da glândula supra-renal; hiperprolactinemia; tumores na glândula pituitária ou no diencéfalo (hipotálamo). CUIDADOS E ADVERTÊNCIAS Não deve ser utilizado para induzir a ovulação em mulheres cujos ovários foram involuntariamente hiperestimulados. A terapia requer monitorização da resposta ovariana verifi cada apenas pela ultrassonografi a ou em combinação com a mensuração do nível de estradiol sanguíneo. Alguns pacientes podem apresentar baixa resposta. Pacientes que estão sob estímulo do crescimento folicular para técnicas de reprodução assistida podem apresentar aumento ovariano ou desenvolver hiperestimulação. Uso em idosos e crianças Menopur® é um medicamento de uso adulto. Gravidez e Lactação Menopur® não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou lactentes. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS O uso concomitante de Menopur® com o citrato de clomifeno pode aumentar a resposta folicular. Quando for utilizado um agonista de GnRH, uma dose mais alta de Menopur® deve ser necessária para atingir uma resposta folicular adequada. REAÇÔES ADVERSAS dores abdominais, náusea, aumento do abdômen, dor e reação no local da injeção, cefaleia, hiperestimulação dos ovários, dor pélvica, febre, ascite, hidrotórax, oligúria, hipotensão e fenômenos tromboembólicos. Em casos muito raros, pode causar a formação de anticorpos tornando o tratamento inefi caz. POSOLOGIA Para indução do crescimento folicular em procedimentos de baixa complexidade (coito programado e inseminação intrauterina) em mulheres normo ou hipogonadotrófi cas a dose depende da reação ovariana, a qual deve ser defi nida através de exames ultrassonográfi cos dos ovários e mensuração dos níveis de estradiol. Se a dosagem de Menopur® for muito alta, podem ocorrer crescimentos foliculares uni e bilaterais múltiplos. Em geral, a terapia é iniciada dentro dos 7 primeiros dias do ciclo menstrual com uma dosagem inicial diária correspondente a 75 - 150 U.I. de FSH. Se os ovários não respondem, a dosagem pode ser gradativamente aumentada até surgirem evidências de aumento da secreção de estradiol e de crescimento folicular. O ajuste na dose não deve ser feito em frequência maior que 7 dias. O tratamento com a mesma dosagem de Menopur® é continuado até atingir-se um nível sérico de estradiol pré-ovulatório. Se o nível aumentar muito rapidamente, a dosagem deve ser reduzida. A dose máxima diária não deve ultrapassar 225 U.I. Caso a paciente não responda após 4 semanas de tratamento, o tratamento deve ser reiniciado com uma dosagem inicial maior do que a do ciclo anterior. Para induzir a ovulação, após uma resposta ótima do tratamento com Menopur®, utiliza-se 5.000 ou 10.000 U.I. de HCG injetado por via intramuscular, 1 dia após a última administração de Menopur®. Importante: recomenda-se que a paciente tenha relação sexual no dia e no dia seguinte da administração do HCG. Como alternativa, a inseminação intrauterina pode ser realizada.OBSERVAÇÃO: Após a administração de uma dose muito alta de Menopur®, a administração subsequente de HCG pode causar uma hiperestimulação involuntária dos ovários. Neste caso, o tratamento deve ser interrompido tanto com Menopur® ou com HCG e a paciente deverá utilizar um método anticoncepcional ou evitar relações sexuais até o início da próxima menstruação. A dosagem de Menopur® em programas de fertilização assistida (FIV/ICSI) pode variar de pessoa para pessoa. De um modo geral recomendam-se os seguintes esquemas posológicos: Quando for utilizado agonista de GnRH em depósito, a terapia com Menopur® deve ser iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista. A dose inicial recomendada de Menopur® é 150 – 225 U.I. por, pelo menos, 5 dias iniciais do tratamento. Baseado na monitorização clínica (ultrassonografi a do ovário em combinação ou não com a mensuração do nível de estradiol sanguíneo) as doses subsequentes devem ser ajustadas de acordo com a resposta individual e não devem exceder a quantidade de 150 U.I. por ajuste. A dosagem máxima diária não deve exceder 450 U.I. por dia e na maioria dos casos não é recomendada a utilização acima de 20 dias. Caso não seja utilizado o agonista de GnRH, a terapia com Menopur® deve ser iniciada no 2° ou 3° dia do ciclo menstrual. É recomendada a utilização de esquemas de variação de doses acima citadas. Quando um número adequado de folículos atingir um tamanho apropriado, uma única injeção de 10.000 U.I. de HCG deve ser administrada para induzir a maturação folicular fi nal, na preparação da aspiração de oócitos. As pacientes devem ser cuidadosamente monitoradas por, pelo menos, 2 semanas após a administração de HCG. Caso seja obtida uma resposta em excesso de Menopur®, deve-se interromper o tratamento e descontinuar o uso de HCG e as pacientes devem utilizar um método contraceptivo de barreira (por exemplo: camisinha) ou evitar relações sexuais até iniciar-se a próxima menstruação. No Homem: Inicialmente, 1.000 – 3.000 U.I. de HCG são administrados 3 vezes por semana, até atingir-se um nível sérico de testosterona normal. Então, 75 - 150 U.I. de Menopur® são administradas 3 vezes por semana, por alguns meses e de acordo com o critério médico. Orientar a/o paciente quanto ao protocolo de uso, para que não haja comprometimento do sucesso terapêutico.Venda sob prescrição médica. Material de uso exclusivo à classe médica. A persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado. Reg. MS: 1.2876.0011 Farm. Resp.: Helena Satie Komatsu - CRF/SP: 19.714 - Laboratórios Ferring Ltda. Praça São Marcos, 624 - 05455-050 - São Paulo – SP / CNPJ: 74.232.034/0001-48 / SAC: 0800 772 4656.

Contraindicação: Para mulheres com tumores no útero, nos ovários e nas mamas. Interações medicamentosas: O uso concomitante com o citrato de clomifeno pode aumentar a resposta folicular.

Referências: 1 Ziebe, S. et al. Infl uence of ovarian stimulation with HP-hMG or recombinant FSH on embryo quality parameters in patient undergoing IVF. Human Reproduction, 22(9): 2404-2413, 2007. 2 Weghofer, A. the impact of LH-containing gonadotropin on diploidy rates in preimplantation embryos: long protocol stimulation. Human Reproduction, 23(3): 499-503, 2008. 3 Al-Inany HG, et al. Effi cacy and safety of human menopausal gonadotrophins versus recombinant FSH: a meta-analysis.Reprod Biomed OnLine.16:81-88, 2008. 4 Coomarasamy, A. Urinary hMG versus recombinant FSH for controlled ovarian hyperstimulation following an agonist long down-regulation protocol in IVf or ICSI treatment: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction, 23(2): 310-315, 2008. 5 Wely, V. et al. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst Rev. 16(2):CD005354. Review, 2011. 6 Al-Inany HG. et al. Highly purifi ed hMG achieves better pregnancy rates in IVF cycles but not ICSI cycles compared with recombinant FSH: a meta-analysis. Gynecol Endocrinol.25(6):372-8, 2009. 7 Platteau P. et al. Highly purifi ed HMG versus recombinant FSH for ovarian stimulation in IVF cycles. Reprod Biomed Online17(2):190-8, 2008. 8 Andersen, AN. et al. Clinical outcome following stimulation with highly purifi ed hMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial. Human Reproduction, 21(12): 3217-3227, 2006. 9 Bosch, E. et al. Highly purifi ed hMG versus recombinant FSH in ovarian hyperstimulation with GnRH antagonists - a randomized study. Human Reproduction, 23(10): 2346-2351, 2008. 10 Jee BC. et al. Clinical effi cacy of highly purifi ed hMG versus recombinant FSH in IVF/ICSI cycles: a meta-analysis. Gynecol Obstet Invest., 70(2):132-7, 2010.

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CONTRIBUINDO PARA MELHORES RESULTADOS1-7

O TRATAMENTO COM MENOPUR® PROMOVE:

Maior proporção de embriões de alta qualidade quando comparado ao rFSH1,2

Menores níveis de progesterona ao final da estimulação vs. rFSH, o que pode resultar em melhor receptividade endometrial para a implantação do embrião8,9

Taxas de gravidez em curso e de nascidos vivos significativamente maiores comparado com rFSH3-7,10

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