ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y

CÁNCER (II) Quimioterapia y Radioterapia.

Prevención de toxicidad cardiaca.Ana García Campos. MIR III CardiologíaTutor: José Manuel Vázquez Rodríguez

QUIMIOTERAPIA

FÁRMACOFÁRMACO INDICACIÓN INDICACIÓN FRECUENTEFRECUENTE

OTRAS OTRAS INDICACIONESINDICACIONES

ANTRACICLINASCa mama, Linfoma, leucemia

Ca genital, Ca tiroides, Ca pulmón, Sarcoma, Neuroblastoma, T. Wilms

TRASTUZUMAB Ca mama

CICLOFOSFAMIDALinfoma, Leucemia, Mieloma Múltiple

Neuroblastoma, Ca mama.

5-FU Ca Colo-rectalCa mama, Ca gástrico, Ca páncreas

CISPLATINO Ca testículo, Ca ovario Ca vesical

TAXANOS Ca mama, Ca ovario

INTERFERÓN Melanoma, Ca renal

PRINCIPALES AGENTES QUIMIOTERÁPICOS:

EFECTO ADVERSOEFECTO ADVERSO AGENTE QUIMIOTERÁPICOAGENTE QUIMIOTERÁPICO

INSUFICIENCIA CARDIACA

Antraciclinas, Mitomicina, Ciclofosfamida, Cisplatino, Trastuzumab

DERRAME PERICÁRDICO

Ciclofosfamida, Citarabina, Imatinib, Talidomida, Ac Trans-retinoico, Busulfan, Rx

ISQUEMIA MIOCÁRDICA

Cisplatino, Alcaloides de la Vinca, IL-2, 5FU, RX

MIOCARDITIS Busulfan, Ciclofosfamida, RX

BRADICARDIA Talidomida, Paclitaxel

PROLONGACIÓN DE QT Arsenicales

HTA Cisplatino, Bevacizumab, IFNα

HIPOTENSIÓN ARTERIAL

Etoposido, Paclitaxel, Rituximab, Ac Trans-retinoico, IL-2, IFNα

TROMBOEMBOLIA Paclitaxel

PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES

MODIFICADO DE:Galderisi et al. Cardiovascular Ultrasound 2007; 5: 4

AGUDO (0-1mes)

TARDÍO (12-48 meses)

MUY TARDÍO (48-144 meses)

Antraciclinas, Ciclofosfamida, 5-FU, Radioterapia

Antraciclinas, Cisplatino, Radioterapia

Radioterapia, Antraciclinas

TOXICIDAD CARDIACA: Curso Temporal

* No relacionada con dosis. Suele ser Reversible. Mecanismo desconocido* FORMAS:

– Arritmias PCR

– Disfunción VI MCDilatada

– Vasoespasmo IAM

– Pericarditis / derrame pericárdico

– Alteraciones inespecíficas T-ST y QT largo

- Ibrahim et al. Cancer Chemother Pharmacol 43: 471- Gianni et al. J Clin Oncol 2008; 26:3777

ANTRACICLINASDOXORRUBICINA (Adriamicina), EPIRRUBICINA, IDARRUBICINA, MITOXANTRONA

INSUFICIENCIA CARDIACA IRREVERSIBLE

• Relación con dosis acumulada: (¡claramente establecida!)

• 1.6% pacientes con <240 mg/m2 Doxorrubicina

• 30% pacientes con >500 mg/m2 Doxorrubicina

• INICIO: desde 3 meses (media), hasta 10 años tras último ciclo.

• Mortalidad 60%

ARRITMIAS: TV, FV, BAV

TOXICIDAD CRÓNICA

TOXICIDAD AGUDA:

•Dosis acumulada >240mg/m2 Doxorrubicina (¡mejor predictor!)

HTA (riesgo 58% mayor) Cardiopatía previa:

Enfermedad coronaria Enfermedad valvular

DM (riesgo 27% mayor) Contacto previo con Antraciclinas / RX Edades extremas de la vida Tabaquismo Hipotiroidismo Sedentarismo Sobrepeso / Obesidad

•Hershman et al. J Clin Oncol 2008;26:3159•Gianni et al. J Clin Oncol 2008; 26:3777•Schimmel et al. Cancer treat rev ; 30: 181-191

MECANISMOS DE TOXICIDAD

FACTORES DE RIESCO DE CARDIOTOXICIDAD

•Diferente de su actividad terapéutica•Daño de miocitos (varias teorías):

-Radicales libres (estrés oxidativo / metabolitos activos)

-Alteración de la homeostasis del calcio

MECANISMOS DE TOXICIDAD

ANTRACICLINASDOXORRUBICINA (Adriamicina), EPIRRUBICINA, IDARRUBICINA, MITOXANTRONA

• LIMITACIÓN DOSIS TOTAL:- < 450 mg/m2 de Doxorrubicina. ¿Aumenta el riesgo de muerte por

cáncer?

•PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN ALTERNATIVAS:- Repartir al máx las dosis: infusión continua (48-96 h ó 6h) vs bolos

•VIGILANCIA FEVI: ECO, SPECT… (identificar toxicidad precozmente)

•Búsqueda de GENOTIPOS más sensibles

•MODIFICACIÓN DE LA MOLÉCULA DEL FÁRMACO:

- LIPOSOMAS: eficacia similar a dosis libres, menor cardiotoxicidad, dosis acumulada máx >500 mg/m2

- ANÁLOGOS ESTRUCTURALES: Mitoxantrona, Epirrubicina (se continúa documentando toxicidad y son menos eficaces).

•Schimmel et al. Cancer treat rev ; 30: 181-191.•Van Dalen et al. Cochrane Database Syst Rev 2006: CD005008•Safra et al. Ann Oncol 2000; 11: 1029

¡nada es totalmente eficaz!

ANTRACICLINASPREVENCIÓN DE TOXICIDAD (I)

•QUELANTES DEL HIERRO: Dexrazoxano- Impide la formación de radicales libres

- INDICACIÓN: dosis acumuladas de Doxorrubicina >300 mg/m2.

- NO INDICADO: en tratamiento adyuvante, en niños.

- Protección ante incidencia Cardiotoxicidad: 15% vs 31%

- Efecto secundario: leucopenia

•ANTIOXIDANTES:- ACETILCISTEINA y VITAMINAS A y E : no efecto.

- monoHER y FEDERINA: en estudio.

•HIPOLIPEMIANTES:- PROBUCOL y LOVASTATINA : estudios en ratas no

concluyentes.

•Carvedilol, IECA… ¿?

•El-Demerdash et al. Cancer Chem Pharm. 2003 Nov;52:411•Siveski-Iliskovic et al. Circulation 1995; 91: 10

•Schimmel et al. Cancer treat rev ; 30: 181-191.•Bast et al. Cardiovasc Toxicol 2006; 7:154

ANTRACICLINASPREVENCIÓN DE TOXICIDAD (II)

•ECOCARDIOGRAFIA

- Preferida en niños. Menos reproducible (Guías de años 80)

- Monitorizar función sistólica y diastólica.

•SPECT: reposo y ejercicio

•RMN Cardiaca

- Monitorizar cambios en estructura y función cardiaca

•Troponina T

- Nivel en suero correlación con dosis y daño miocárdico

•BIOPSIA ENDOMIOCÁRDICA

- LIMITACIONES: invasiva, difícil interpretación, afectación parcheada

- RESTRINGIDA A: alto riesgo / otros test no información

•Schwartz et al. Am J Med 1987;82:1109

ANTRACICLINASSEGUIMIENTO

1. SPECT BASAL en reposo (FEVI) previo a 100 mg/m2

2. Siguientes estudios:

- >3 sem tras dosis acumulada total indicada y

- previo a siguiente dosis

- 2º estudio tras 250-300 mg/m2

- 3º estudio tras:

400 mg/m2 si cardiopatía /

Rx / ECG anormal / Ciclofosfamida o

450 mg/m2 si ninguna de las previas

- Siguientes antes de cada dosis

- Suspender Doxorubicina si cardiotoxicidad:

descenso FEVI >10% y

FEVI absoluto <50%

FEVI basal normal ( >50%)- FEVI <30% no iniciar

- FEVI >30% PERO <50%

estudio previo a cada dosis

- Cardiotoxicidad

(descenso >10% y FEVI absoluto <30%)

discontinuar

FEVI basal anormal (<50%)

•Schwartz et al. Am J Med 1987;82:1109

ANTRACICLINASGuías monitorización DOXORRUBICINA

•El de la disfunción VI de otras causas (No evidencia de su beneficio en estos casos)

•IECA - Uso como primera línea en pacientes sintomáticos y asintomáticos con disfunción VI

•BETABLOQUEANTES (Carvedilol)

• PRONÓSTICO:En relación con la gravedad de los síntomas en el momento del diagnóstico.

* El potencial anticanceroso de las Antraciclinas supera el riesgo de mortalidad cardiovascular secundario a su uso.

Jensen et al. Ann Oncol 2002;13:699

•TRATAMIENTO:

ANTRACICLINAS

•No relacionada con dosis

•Descenso asintomático de FEVI ó clínica de IC (menos frecuente)

•Reversible al suspender el tratamiento

•Suelen tolerarse nuevas dosis tras la recuperación

•Posible sinergismo con toxicidad por Antraciclinas. ¡EVITAR ASOCIACIÓN!

•2 tipos de CARDIOTOXICIDAD:

• Tipo I: por Antraciclinas, muerte miocitos, irreversible.

• Tipo II: por Trastuzumab, stunning/hibernación miocárdica, reversible.

- Seidman et al. J Clin Oncol 2002; 20: 1215- Ewer et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2900

• Uso concomitante de Antraciclinas o Taxanos

• Tratamiento previo con Antraciclinas / Radiación hemitórax izq

• DM y HTA

• Cardiopatía valvular

• Enfermedad coronaria

FACTORES DE

RIESGO

TRASTUZUMAB Cardiotoxicidad

•EVALUACIÓN de FS previa a inicio de tto

•Iniciar tto sólo si FEVI basal normal y no clínica.

•NUEVA EVALUACIÓN SI: aumento de la FC con respeto a la basal, aumento >2 kg peso en una semana, nuevos síntomas, cada 3 meses.

- Seidman et al. J Clin Oncol 2002; 20: 1215- Ewer et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2900

MODIFICADO DE:- Keef et al. Trastuzumab-associated cardiotoxicity. Cancer 2002; 95: 1597

TRASTUZUMAB Seguimiento

• INCIDENCIA: 2-10%

• Asociada con protocolos de Dosis Altas (TxMO) menor riesgo si se divide la dosis total

• No asociado a Dosis Acumulada.

• Dilatación importante de VI.

• Descenso asintomático de FEVI o clínica de IC (menos frecuente)• Supervivientes frecuentemente recuperan FEVI

• MECANISMO: mal conocido, posible relación con formación de radicales libres.

•MIOPERICARDITIS HEMORRÁGICA:• Derrame pericárdico; Taponamiento cardiaco…

•En 1ª sem de tto (sobre todo tras TxMO)

•TRATAMIENTO: corticoides y analgésicos

CICLOFOSFAMIDA

•CARDIOMIOPATÍA AGUDA EDEMA AGUDO DE PULMÓN:

FACTORES DE RIESGO

•Linfoma (mayor riesgo que con Ca Mama)

•Radiación mediastino / hemitórax izquierdo

•Edad avanzada

•FEVI deprimida previa

•Schimmel et al. Cancer treat rev 2004 ; 30: 181-191.

FLUOROURACILO (5-FU)

•Schimmel et al. Cancer treat rev 2004 ; 30: 181-191.•Becker et al. Drugs 1999; 57: 475

MECANISMO (hipótesis):

- Vasoespasmo coronario (más probable)

-OTROS: Miocarditis por toxicidad directa. Efecto trombogénico. Efecto radiosensibilizante.

PRESENTACIÓN CLÍNICA:

(TOXICIDAD AGUDA)

•DOLOR TORÁCICO (+ frecuente): Anginoso o inespecífico.

Puede acompañarse de alteraciones en ECG.

•IAM poco frecuente

* Efecto máximo sobre endotelio: a los 3 días.

•OTRAS: Pericarditis, Insuficiencia Cardiaca, Arritmias (bradicardia, extrasistolia ventricular), Muerte Súbita. FACTORES DE RIESGO:Enf coronaria, RX , Edad, Infusión continua de 5FU.

TRATAMIENTO:•Nitratos, Calcioantagonistas (Betabloqueantes e IECA controvertidos)

•¡Mejoría espontánea al suspender el fármaco!

*SEGURIDAD DE REINTRODUCCIÓN: Alto riesgo de recaída. Si necesario:

- Administrar pauta de bolos

- Nitratos ? / Calcioantagonistas?

- Ergometría / Coronariografía

- Monitorización estrecha

INCIDENCIA: 1-19% 2ª causa de Mortalidad Cardiovascular por Quimioterápicos (1º Antraciclinas))

• Aumento del riesgo cardiovascular.

• Desde alteraciones inespecíficas del ST-T, hasta Sd Coronario Agudo e IAM.

•TOXICIDAD VASCULAR:• Fenómeno de Raynaud

• HTA

• Eventos Isquémicos cerebrovasculares

CISPLATINO

•CARDIOPATÍA ISQUÉMICA:

•Schimmel et al. Cancer treat rev 2004 ; 30: 181-191.

• Taquicardia supraventricular

• Bradicardia

• BRIHH

•ARRITMIAS:

MECANISMO (hipótesis):alteraciones electrolíticas secundarias a nefropatía.

• BRADICARDIA ASINTOMÁTICA (29%)

• CARDIOTOXICIDAD DE MAYOR GRAVEDAD (<5%): Bloqueo AV completo Taquicardia Ventricular Isquemia miocárdica

• HIPOTENSIÓN ARTERIAL (¿reacción de hipersensibilidad?)

* Potencia la Cardiotoxicidad por Antraciclinas (Paclitaxel, no Docetaxel) Disminuir dosis máxima acumulada

TAXANOS (Paclitaxel y Docetaxel)

• Relacionado con el vehículo (no con el fármaco):

liberación masiva de Histamina.

• Afectación de organelas subcelulares: lesión miocárdica

• Disminuye la eliminación hepática de Antraciclinas (Paclitaxel)

•Schimmel et al. Cancer treat rev 2004 ; 30: 181-191.•Roxinsky et al. J Clin Oncol 1991; 9: 1704

MECANISMO (hipótesis):

• ISQUEMIA MIOCÁRDICA: Relacionada con Enf Coronaria previa

• ARRITMIAS (auriculares y ventriculares): 20% 2 casos de Muerte Súbita.

• CARDIOMIOPATÍA: relacionada con Administración prolongada de INF

*Mecanismo desconocido

•ÁC. RETINOICO TODO-TRANS:• SD. AC. RETINOICO (10-15%): derrames e Isquemia Miocárdica

VARIOS

•INTERFERÓN alfa:

•Schimmel et al. Cancer treat rev 2004 ; 30: 181-191.

• SD. PERMEABILIDAD CAPILAR: edema / derrames; síntomas similares a Shock Séptico

• CARDIOTOXICIDAD DIRECTA (sobre todo si enfermedad coronaria previa)

Isquemia / IAM / Arritmias

*Mecanismo desconocido

•INTERLEUCINA 2:

QUIMIOTERAPIA: Resumen Cardiotoxicidad

ANTRACICLINASAGUDA

CRÓNICAINSUFICIENCIA CARDIACA

(reversible)

(irreversible)

TRASTUZUMABINSUFICIENCIA CARDIACA

CICLOFOSFAMIDA AGUDA(reversible)

EAP (en el TX MO)

5-FUDOLOR TORÁCICO

AGUDA (reversible)

VASOESPASMO

CORTO / MEDIO PLAZO(reversible)

RADIOTERAPIA

• PERICARDIO: Pericarditis aguda. Derrame pericárdico. Pericarditis constrictiva.

• ARTERIAS CORONARIAS

• VÁLVULAS: Fibrosis. Insuficiencia.

• MIOCARDIO: Disfunción sistólica. Disfunción diastólica.

• SISTEMA DE CONDUCCIÓN: Bloqueos de rama. Bloqueo AV completo. Otras arritmias.

RADIOTERAPIA

•EFECTO SOBRE DISTINTAS ESTRUCTURAS CARDIACAS:

• Proporcional a dosis. Mayor si asociación de Quimioterapia

• Se mantiene a largo plazo (hasta 20 años)

•RIESGO DE TOXICIDAD CARDIACA:

MECANISMO:

RIESGO DE ENF CORONARIA:•Volumen de radiación cardiaca (mayor en RX hemitórax izq)

• Dosis (máx recomendada 40 Gy / fracciones 2 Gy)

• Fraccionamiento de la dosisPROPORCIONAL A:

PREVENCIÓN: •Uso de bloqueo computerizado:

Planificación 3D compleja + colocación óptima del paciente + inspiración profunda.

• Radicales de O2 -> daño ADN -> inflamación -> fibrosis -> LESIÓN VASCULAR.• Obstrucción drenaje linfático -> FIBROSIS*ENDOTELIO: estructura diana crítica

• PERICARDITIS AGUDA: • Principal tratamiento antineoplásico que la causa.

• Si dosis bajas de RX -> riesgo bajo (2-5%)

• SÍNTOMAS INICIALES: dolor y fiebre; alteraciones en ST; disminución voltaje QRS.

• TRATAMIENTO: esteroides; pericardiectomía.

• PERICARDITIS CONSTRICTIVA: no relacionada con pericarditis aguda durante RX.

• MESOTELIOMA MALIGNO: un caso descrito

PERICARDIO

•Small et al. Eur J Cardiothorac Surg 2008; 33: 745•Heidenreich et al. Am Heart J 2005; 150: 977

• Fibrosis intersticial / Fibroelastosis

• Interacción con Antraciclinas

• Disfunción sistólica y / o diastólica

MIOCARDIOPATÍA RESTRICTIVA:

•Diagnóstico diferencial difícil con P. Constrictiva

•Tamaño VI disminuido, Masa VI disminuida, Grosor Paredes normal.

•Se habla en algunos casos de FISIOLOGÍA MIXTA (peor pronóstico):

- combinación de los mecanismos constrictivo y restrictivo

RADIOTERAPIA

MIOCARDIO

•FIBROSIS: - Afectación más precoz de válvulas izquierdas.

- Fibrosis de velos y esclerosis de anillos

(lesión celular por radiación asociada a traumatismo por presión).

- Asintomáticas mucho tiempo:• A los 11.5 años -> Engrosamiento valvular asintomático.

• A los 16.5 años -> Fibrosis valvular severa sintomática.

• INSUFICIENCIAS: más precoces.

• ESTENOSIS: - Más tardías. Progresivas.

- Riesgo quirúrgico muy elevado (dificultad técnica por fibrosis mediastínica)

- Estenosis Pulmonar Subvalvular: varios casos descritos.

• Carlson et al. Chest 1991; 99: 538

RADIOTERAPIA

VÁLVULAS

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA: •Tiempo de latencia: 3-29 años (asintomático algún tiempo)

•Afectación principalmente ostial

•Distribución de la afectación: según territorio irradiado

•Puede verse con coronarias normales: VASOESPASMO

•Mortalidad CV: 0.1-0.5% al año

•CABG (con AMI) mejor que ACTP

•Orzan et al. Br Heart J 1993; 69: 496• Veeragandhan et al. Ann Thorac Surg 1998; 65: 1014• Kaplan et al. J Interv Card Electrophysiol 1997; 1: 175

*Afectación más tardía. FIBROSIS a todos los niveles.

• BLOQUEOS DE RAMA: Bloqueo de rama dcha (+ frecuente)

- Relación con grado de fibrosis. Frecuentemente se ve evolución.

• BLOQUEO AV COMPLETO: (Hasta 23 años después)

- Precedido siempre de Bloqueo de rama o BAV 1º grado

• OTRAS ARRITMIAS: Taquicardia Ventricular.

En relación con isquemia u obstrucción al tracto de salida de VD asociadas.

RADIOTERAPIA

ARTERIAS CORONARIAS

SISTEMA DE CONDUCCIÓN

Papel del ECOCARDIOGRAMA

en el paciente oncológico

PUNTOS CLAVE DEL ECOCARDIOen el paciente oncológico

• Galderisi et al. Cardiovascular Ultrasound 2007; 5: 4

1. Cuantificar la Geometría de VI: grosor pared, diámetros…

2. Contractilidad Segmentaria

3. Fracción de eyección de VI

4. Índices de función diastólica de VI- Alteración más precoz que función sistólica.

5. TDI del anillo mitral: ¿elevación de presiones de llenado de VI?

- La disminución de la amplitud de la onda S es el hallazgo más precoz

6. Índice de funcionamiento miocárdico (TEI)

7. Exploración de válvulas (sobre todo izquierdas)

- Búsqueda de esclerosis e insuficiencia

8. Evaluación de pericardio (también en plano subcostal)

- Derrame pericárdico, Pericarditis constrictiva…

* EN EVALUACIÓN: Strain, Strain Rate.

SCREENING con ECOCARDIO

- ETT a los 10 años

- Valvulopatías izquierdas. Patología pericárdica. ALTAS DOSIS

RADIACIÓN MEDIASTÍNICA

- ETT basal y seguimiento

-Disfunción sistólica / diastólica de VI.

-Patología pericárdica.

- ETT según protocolo (basal y cada 3 meses)

- Disfunción sistólica de VI.

• Galderisi et al. Cardiovascular Ultrasound 2007; 5: 4

TRASTUZUMAB

ANTRACICLINAS