Ensayo piloto con el anticuerpo monoclonal ior-C5 como agente potencial de la inmunocentelleografía del cáncer colorrectal

originales

Rev. Esp. Med. Nuclear, 2001;20:282-288

Ensayo piloto con el anticuerpo monoclonal ior-C5 como agente potencial de la inmunocentelleografía del cáncer colorrectalJ P OLIVA, G PIMENTEL, M BORRÓN, R PERALTA*, R ORTIZ**, B OLIVER, N DÍAZ, I SÁNCHEZ,A M VÁZQUEZ***, R P BAUM****

Departamento de Medicina Nuclear. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. (INOR). 29 y E. Vedado, C. Habana 10400. Cuba.*Servicio de Cirugía Esplácnica, INOR. **Departamento de Ensayos Clínicos, INOR. ***Centro de Inmunología Molecular. ****Centrode PET, Clínica Central Bad Berka, Alemania.

Resumen.—El IOR C-5 es un anticuerpo monoclonal(AcMo) intacto, del tipo inmunoglobulina G-1, de origenmurino que fue desarrollado en el Centro de Inmunolo-gía Molecular (CIM) de Ciudad de La Habana, Cuba. Elmismo mostró en estudios inmunohistoquímicos gran afi-nidad por el epitelio del tracto gastrointestinal por lo quefue empleado en un ensayo clínico piloto para la realiza-ción de la inmunocentelleografía (IC) en tumores prima-rios colorrectales, y sus recidivas locorregionales. El mis-mo fue «marcado» con 99mTc por el método de Schwarz,con un rendimiento de > 95%. Imágenes planas de tó-rax, abdomen y pelvis fueron realizadas a los 10 minu-tos, 4-6 horas y 18-24 horas post-inyección en las pro-yecciones anterior y posterior, y el SPECT se realizó 4-6horas y 18-24 horas post inyección de 1,85 GBq de 99mTc.

El objetivo del presente trabajo fue comprobar in vivo lacapacidad del AcMo ior C-5 de acumularse en las lesio-nes malignas colorrectales. De los 7 pacientes estudiadosafectados de cáncer colorrectal o sospecha de recidiva, elior-C5 se acumuló en 5 pacientes. Hubo un caso negati-vo de los tumores primarios, que se trataba de un adeno-carcinoma injertado en un adenoma túbulo-papilar. El se-gundo caso con inmunocentellografía negativa resultó serun verdadero negativo.

Conclusiones: Se puede concluir que a pesar de que elnúmero de pacientes es bastante reducido, el ior-C5 cum-plió con las expectativas de reconocer su epítope expre-sado en los tumores colorrectales en un ambiente in vivohumano.

PALABRAS CLAVE: Inmunocentelleografía. 99mTc-an-ticuerpo monoclonal. Cáncer colorrectal. CEA. CA19,9. Centelleografía tumoral.PILOT STUDY WITH THE MONOCLONAL ANTIBODY IOR-C5

AS A POTENTIAL AGENT OF RADIOIMMUNOSCINTI-GRAPHY IN COLORECTAL CANCER

Summary.—IOR C-5 is a G1 immunoglobulin type in-tact murine monoclonal antibody (MAb) that was develo-ped in the Center of Molecular Immunology in Havana City,Cuba. In immunohistochemical studies, this demonstrateda significant affinity for the epithelial tissues so that it wasused in a pilot clinical study to perform a radioimmunos-cintigraphy of the colorectal primary tumors and their lo-coregional recurrences. It was labeled with 99mTc usingthe Schwarz method, with a > 95% performance. Planarimages of the chest, abdomen and pelvis were performedat 10 minutes, 4-6 hours and 18-24 hours post-injectionin the anterior and posterior projections and the SPECTwas performed 4-6 hours and 18-24 hours post-injectionof 1.85 GBq 99mTC.

This study has aimed to verify in vivo the capacity ofior-C5 MAb to accumulate in the malignant colorectal le-sions. ior-C5 accumulated in 5 out of the 7 patients whowere studied and who were suffering from colorectal can-cer or in whom there was suspicion of recurrence. Therewas a negative case of primary tumors, which was an ade-nocarcinoma in situ in a tubular-papillary adenoma. Thesecond case with a negative radioimmunoscintigraphy wasa true negative case.

Conclusions: It can be concluded that even though thenumber of patients is quite low, ior-C5 fulfilled the expec-tations of recognizing the epitope expressed in colorectaltumors in an in vivo human environment.

KEY WORDS: Radioimmunoscintigraphy. 99mTc-mo-noclonal antibody. Colorectal cancer. CEA. CA 19.9. Tu-moral radioimmunoscintigraphy.

INTRODUCCIÓN

En Cuba el cáncer colorrectal está entre las cincoprimeras localizaciones de mayor incidencia de tu-mores malignos en hombres y mujeres, presentándosecon mayor frecuencia en la tercera edad1.

A finales de los años 80 se desarrolló por primera

Rev. Esp. Med. Nuclear 20, 4 (282-288), 2001

Recibido: 04-04-00.Aceptado: 22-12-00.

Correspondencia:

J P OLIVA GONZÁLEZ, PHD.Departamento de Medicina NuclearInstituto Nacional de Oncología y RadiobiologíaCalle 29 y E. Vedado1047 C. Habana. CubaE-mail: [email protected].

J P Oliva y cols.—Ensayo piloto con el anticuerpo monoclonal ior-C5 como agente potencial de lainmunocentelleografía del cáncer colorrectal


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vez en nuestro Instituto, el anticuerpo monoclonal(AcMo) cubano IOR-CEA-1, con vistas a emplearlo enla detección y diagnóstico de este tipo de tumores ma-lignos2. A posteriori fueron realizados los primeros es-tudios de Inmunocentelleografía (IC)3-5, en voluntarioshumanos empleando dicho AcMo, cuyos resultados desensibilidad (91,3%), especificidad (77,1%) y valor pre-dictivo de 82,8%5, son semejantes a los obtenidos porotros autores que emplean AcMos anti-CEA6-8.

El Centro de Inmunología Molecular (CIM) ha de-sarrollado un nuevo AcMo: el ior-C5, que reconoce unnuevo antígeno específico de cáncer de colon, el cualse expresa ampliamente en tumores colorrectales9, 10.

Los estudios preclínicos realizados de toxicología,radiomarcaje, estabilidad, y biodistribución indicaronademás que era un buen candidato para ser empleadoen los estudios IC de este tipo de tumores11.

De esta forma fue llevado a cabo un ensayo clínicopiloto de inmunodetección gammagráfica con 7 pa-cientes, con vistas a determinar si en un ambiente bio-lógico humano el AcMo Ior-C5 mantenía las pro-piedades de reconocimiento de los tumores primarioscolorrectales, sus metástasis y recidivas.

MATERIALES Y MÉTODOS

Anticuerpo

El AcMo ior-C5 fue suministrado por el Centro deInmunología Molecular de Ciudad de La Habana,Cuba en una concentración de 5 mg/ml. Este AcMoes un anticuerpo intacto de origen murino de la Sub-clase IgG1 que reconoce un antígeno no descrito pre-viamente en la Literatura: ior-C212, preferentementeexpresado en la superficie y citoplasma de células ma-lignas de cáncer colorrectal. Generado por la técnicaestándar de hibridomas.

Estudios químicos y enzimáticos de extractos de

membrana de cáncer colorrectal indicaron que el an-tígeno reconocido por el AcMo ior-C5 era una cadenasacárida unida por un grupo-O a la glucoproteína. Elanálisis por Western Blot de los extractos de mem-brana de las células SW1116 mostró que el AcMo ior-C5 se une a un complejo glucoproteico, compuesto poruna banda mayor de 145 kD y una menor de 190 kD12.

Marcaje del anticuerpo ior-C5

A una solución estéril y apirógena del AcMo ior-C5 (5 mg/ml) fue adicionado 2-mercaptoetanol (2-ME) en una relación molar AcMo:2-ME de 1:1000.Relación molar con la que el AcMo marcado mantienesu estabilidad y sus propiedades de reconocimiento11.La mezcla fue incubada a temperatura ambiente du-rante 30 min y purificada mediante cromatografía degel-filtración en una columna de Sephadex G-50 (2 ×8 cm), utilizando como fase móvil buffer fosfato sa-lino (PBS), pH 7,2 previamente gaseado con N2.

El procedimiento general para la preparación delcomplejo 99mTc-ior-C5 fue el siguiente: un kit deMDP de la Amsterham fue reconstituido con 5 ml desolución salina 0,9%, del mismo se añadió a cada pre-parado un volumen de 50 µl por mg de proteína.

Finalmente fueron adicionados 1,85 GBq (50 mCi) deTcO4

- para una concentración radiactiva de 1,85 GBq/ml,incubando la mezcla durante 15 min a temperatura am-biente. A través de la cromatografía de capa fina instan-tánea (ITLC) en Metiletilcetona como fase móvil, fue de-terminado el rendimiento de 99mTc asociado a la proteína.

Protocolo de pacientes

Se estudiaron 7 pacientes (3 con tumores prima-rios y 4 con sospecha de recidiva), cuyas caracterís-ticas de edad, sexo y raza aparecen en la tabla I.

La tabla II nos muestra el estadio clínico y el tipo

Tabla I

DISTRIBUCIÓN DE PACIENTES SEGÚN EDAD, SEXO Y RAZA

Nº. Inclusión Edad Sexo Raza

1 66 M B2 63 M B3 57 M B4 30 F B5 68 M N6 78 F B7 46 M M

Tabla II

DISTRIBUCIÓN DE PACIENTES SEGÚN EDAD, SEXO Y RAZA

Nº. Inclusión Etapa Clínica Diagnóstico histológico

1 IV Adenocarcinoma bien diferenciadode recto.

2 I Adenocarcinoma en un adenomatúbulo-papilar de sigmoides.

3 No definido Adenocarcinoma de colon.4 IV Adenocarcinoma moderadamente

diferenciado de sigmoides.5 IV Adenocarcinoma pobremente

diferenciado de recto.6 II Adenocarcinoma de ciego.7 I Adenocarcinoma de sigmoides.



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histológico del tumor en el momento de la Cirugía.Los pacientes con un tumor primario (Nº 1, 2, 5) ha-

bían sido diagnosticados previamente por una recto-sigmoidoscopía y/o colonoscopía, seguida de biopsia.

En tres de los pacientes con sospecha de recidiva(Nº 3, 4, 6), fue confirmada histológicamente la pre-sencia de la misma. En el caso del paciente Nº 7 lahistología arrojó que se trataba de un pólipo adeno-matoso degenerado.

Las determinaciones de CEA por la técnica de RIAy del CA 19,9 por la técnica del IRMA fueron hechasempleando kits comerciales de la firma CIS-bio ysiempre se realizaron antes de la realización de la IC,cuyos valores normales del CEA se encuentran pordebajo de 7 ng/ml y 32 U/ml respectivamente.

Todos los pacientes firmaron su consentimientopara participar en este estudio, de acuerdo a las re-gulaciones del CECMED, organismo rector de los en-sayos clínicos en nuestro país y como establecen lasbuenas prácticas clínicas para las investigaciones conseres humanos.

Protocolo de Estudio

Se administró 1 mg del AcMo marcado con 1,85GBq (50 mCi) de 99mTc por vía endovenosa en unavena antecubital y en un volumen de 1 ml (diluciónprevia del preparado), en un tiempo no inferior a 2minutos. Durante la inyección y hasta 30 minutos des-pués, el paciente permaneció controlado en los si-guientes signos vitales: tensión arterial, temperaturacorporal, frecuencia respiratoria y pulso arterial.

Muestras de sangre fueron extraídas a los 7 pa-cientes antes de la aplicación intravenosa del AcMoy post-inyección en el período entre 15 días hasta 6meses, con vista a la determinación de los anticuer-pos humanos antimurinos (HAMA). Estos fueron de-terminados de acuerdo a un ensayo indirecto inmu-noenzimático en fase sólida en placas de 96 pozoscubiertos con anticuerpos antimurinos. Se considerócomo positivo si el valor de HAMA en la determi-nación post-administración era mayor que el valormedio de la determinación pre-administración máscinco desviaciones estándar, siendo el número de lasdeterminaciones igual a 3.

Las imágenes planas fueron realizadas a los 10 mi-nutos, así como a las 4-6 horas y 18-24 horas poste-rior a la administración del AcMo de la pelvis, ab-domen y tórax (indicándosele al paciente evacuar lavejiga antes de realizar la imagen).

La primera imagen plana realizada fue la de pelvisposterior luego de evacuar la vejiga. Las imágenestempranas (10 minutos) fueron adquiridas con 1,5 mi-llones de conteos y las tardías con 1 millón de con-teos empleando una Cámara Gamma SOPHA ME-DICAL y un sistema procesador de imágenes SOPHA,con un colimador paralelo de baja energía (140 keV)y alta resolución y con una matriz de 256 × 256.

La Tomografía de Emisión Computarizada(SPECT) fue realizada a las 4-6 horas y 18-24 horasdespués de la inyección con una matriz de 64 × 64,30 segundos por imagen y 360 grados de rotación.

La reconstrucción tridimensional de todas las imá-genes fue realizada empleando el filtro HammingHenn o Wiener.

Interpretación de los resultados

Las imágenes fueron interpretadas por dos dife-rentes especialistas de Medicina Nuclear de acuerdoa los siguientes criterios:

– En las imágenes planares se busca áreas «ca-lientes» («hot spots») como signo de positividad.

– Un estudio SPECT se consideró positivo cuandoéste confirmó la localización de la zona «caliente» ob-servada en la proyección planar y cuando se observóen al menos 2 cortes consecutivos de diferentes pla-nos topográficos.

– En los pacientes portadores de tumores primariosse conocía la localización del mismo y en el caso de lasrecidivas la sospecha era solamente clínica, sin conoci-miento de la localización exacta de la posible lesión.

RESULTADOS

Marcaje

La pureza radioquímica del anticuerpo monoclo-nal marcado fue de 97-99%, comprobándose en en-sayos pre-clínicos por FPLC que el anticuerpo mar-cado permanecía estable por más de 6 horas ypresentaba el mismo patrón de reconocimiento queel anticuerpo nativo11.

Reacciones adversas

No existieron reacciones adversas que pudieran re-lacionarse con la administración del AcMo. Ningúncambio fue observado en los signos vitales de los pa-



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cientes durante o después de la administración delAcMo. Y no se observaron cambios entre los resul-tados anteriores y de seguimiento en los exámenes he-matológicos de química sanguínea, y de orina.

Imágenes Tumorales

De los 3 pacientes portadores de tumor primario(Nº 1, 2, 5), en uno de ellos no fue posible visualizarla lesión. Se trataba de un adenocarcinoma injertadoen una adenoma túbulo-papilar de sigmoides (Nº. 2).En los otros dos pacientes la IC fue capaz de detec-tar la lesión (tabla III) (Fig. 1).

De los 4 pacientes restantes, operados previamentey remitidos por sospecha de recidiva tumoral (Nº 3, 4,6, 7), sólo en uno de ellos la IC fue negativa (Nº 7).El mismo había sido operado previamente por mediode la cirugía endoscópica y posteriormente a los cua-

tros meses de operado, presentó síntomas que hacíanpensar en una recidiva del tumor primario. La To-mografía Axial Computarizada (TAC) y dos colo-noscopías realizadas resultaron también negativas.

Sin embargo, el paciente Nº 3, en el cual se sos-pechaba solamente una recidiva tumoral IC no solodetectó la misma sino que detectó dos metástasis he-páticas desconocidas. Se realizó una laparotomía y larecidiva pre-sacra fue detectada, no pudiendo hacerseningún proceder quirúrgico por tratarse de un bloquetumoral irresecable (Fig. 2).

La respuesta HAMA en todos los casos estudiadosfue considerada como negativa. Los niveles séricosdel CEA y del CA 19,9 (tabla III), estuvieron sola-mente elevados en uno de los tres pacientes portado-res de tumor primario (Nº 1) y en uno de los cuatropacientes con sospecha de recidiva tumoral (Nº 3). En

FIG. 1.—Paciente 1. Imágenes planasanterior y posterior de pelvis tomadasa las 24 horas p.i., donde se observauna vejiga urinaria de gran tamañosin definición alguna del tumor pri-mario. En las imágenes sagitales delSPECT se observa el tumor primario.Véase la superioridad del SPECT en

delimitar el tumor.

Tabla III

DISTRIBUCIÓN DE PACIENTES SEGÚN RESULTADOS DE LA IC RELACIONADOS CON LOS MARCADORES TUMORALES(CEA Y CA 19,9) SEGÚN EL DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO Y LA LOCALIZACIÓN DEL TUMOR

Nº Inclusión Diagnóstico Localización CEA CA 19,9 IChistológico (ng/ml) (ng/ml)

1 Adenocarcinoma Recto 22,6 45,95 +2 Adenocarcinoma Sigmoides 3,50 2,50 -3 Adenocarcinoma Colon 84,50 240,00 +4 Adenocarcinoma Sigmoides 0,80 5,65 +5 Adenocarcinoma Recto 1,70 3,43 +6 Adenocarcinoma Ciego 0,30 0,40 +7 Adenocarcinoma Sigmoides 2,1 0,50 -



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este último paciente la utilización del SPECT mejoróconsiderablemente la capacidad diagnóstica de la IC,demostrando la existencia de la recidiva tumoral re-trovesical, que no había sido bien delimitada en laimagen planar, por la superposición de estructuras queocurre en este nivel (Fig. 3).

DISCUSSION

La introducción de los AcMos anti-CEA en el diag-nóstico de los tumores colorrectales, abrieron lapuerta de la Medicina Nuclear para la aplicación clí-nica de la IC en el estudio de los tumores primarioscolorrectales, sus recurrencias y metástasis. Las pri-meras experiencias clínicas con estos AcMos mos-traron que debido a su alta sensibilidad y especifici-

dad eran de fácil aplicación y permitían obtener imá-genes planas y de SPECT con calidad suficiente parala detección de las lesiones colorrectales. Debido alo anterior, la IC ha ganado una firme posición entrelos procedimientos diagnósticos convencionales parael estudio de estos tumores13-16.

Sin embargo, varios laboratorios han desarrolladoanticuerpos monoclonales contra antígenos tumor-es-pecíficos de colon, con vistas a disminuir las posiblesreacciones cruzadas y aumentar la sensibilidad y es-pecificidad diagnóstica de la técnica inmunogamma-gráfica17, 18.

Tal es el caso del ior-C5, que fue desarrollado comoanticuerpo monoclonal contra un antígeno específicode colon por el Centro de Inmunología Molecular.

De los estudios inmunohistoquímicos de este anti-cuerpo se pudo concluir que, a pesar de que el epítopeque reconoce el ior-C5 estaba expresado tanto en eltejido normal como en el adenocarcinoma de colon,sus patrones de reconocimiento diferían. El tejido nor-mal brindaba un patrón homogéneo, mientras que eltejido tumoral mostraba un patrón heterogéneo12. Estosugería que el epítope se expresaba en mayor pro-porción en la membrana celular del tumor, comparadacon la del tejido normal. Basándonos en este hecho,la utilización del ior-C5 como agente inmunocente-llográfico podría conducir a elevar la eficacia de la téc-nica gammagráfica para los tumores colorrectales.

Por otra parte, la sobreexpresión del epítope en lamembrana del tejido tumoral puede favorecer además elacceso del monoclonal a dicho epítope, cuestión esta im-portante, ya que estamos en presencia de un anticuerpomonoclonal intacto, cuya penetrabilidad se dificulta.Conduciendo así, a una mejor detección del tejido ma-ligno respecto al tejido normal por parte del anticuerpo.

De los 7 pacientes estudiados, el ior-C5 se acu-muló en 5 pacientes. El caso negativo de los tumo-res primarios, como expresamos en los resultados, setrataba de un adenocarcinoma injertado en un ade-noma túbulo-papilar. A pesar de que este caso es con-siderado como un falso negativo, la causa de la no-detección del tumor primario pudiera estar asociadaal hecho del predominio de la lesión benigna sobrela maligna, confirmado por los cortes histopatológi-cos, haciendo un efecto de bloqueo o apantallamientoa los antígenos expresados en el tumor. De ahí queel anticuerpo no pudiera reconocer a estos últimos.

En cuanto a las recidivas tumorales estudiadas, elior-C5 se acumuló específicamente en 3 de ellas, eincluso detectó metástasis hepáticas no diagnostica-

FIG. 2.—Paciente 3. Imagen plana de pelvis posterior de 6 horas p.i.donde se observa un acúmulo específico del AcMo en la región pél-vica derecha pero superpuesta sobre una zona vascular lo cual hacedifícil precisar la posible recidiva. Sin embargo la recidiva se deli-mita perfectamente en las imágenes coronales del SPECT. Obsérvese

la superioridad del SPECT en delimitar la recidiva.



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das previamente, además de la recidiva sospechada (Nº6). Por otra parte, el paciente (Nº 7), en el cual se sos-pechaba una recidiva, se trataba de un adenocarci-noma de sigmoides que fue extirpado por cirugía en-doscópica y a los 4 meses comenzó con unasintomatología que hacía pensar en una posible reci-diva. Se realizaron dos colonoscopías y una TAC lascuales fueron negativas, al igual que la IC. El pacientefue posteriormente intervenido quirúrgicamente ex-tirpándosele un pólipo benigno. Con lo cual se rati-ficó el resultado negativo de la IC en este paciente.

De nuestros resultados podemos inferir que elAcMo ior-C5 cumple con las expectativas esperadasa pesar del reducido número de casos estudiados eneste trabajo, ya que de los 6 casos con confirmaciónpositiva histopatológica, solamente uno resultó ser unfalso negativo y el séptimo fue un verdadero negativo.

Por otra parte, como ya ha sido reportado por otrosautores19-21, la IC hace posible explorar regiones delcuerpo que no pueden ser alcanzadas por otras téc-nicas diagnósticas. En dos de nuestros pacientes, ade-más del tumor primario se detectaron lesiones des-conocidas extrapélvicas a través de la misma.

Igualmente, los resultados obtenidos en los nive-les séricos del CEA y el CA 19,9 no se correlacio-nan con los resultados de la inmunocentellografía (ta-

bla III), tal como ha sido descrito por otros autores7, 8.Los valores de HAMA fueron negativos para todos

los casos, durante el período de seis meses controlado.Finalmente no se detectó reacción alérgica ni ana-

filáctica provocada por la inyección del AcMo en nin-gún paciente, lo que permite, a pesar del bajo númerode casos estudiados con el ior-C5, abordar su utili-zación en una experimentación clínica más amplia.

CONCLUSIONES

Podemos concluir, por tanto, que el ior-C5 es unAcMo útil para IC con pronóstico de diagnóstico, es-tadiaje y seguimiento de los cánceres colorrectales.Los alentadores resultados presentados permienabordar sin problemas la realización de un estudio clí-nico programado, con el objetivo de introducir estenuevo radiofármaco en la clínica oncológica diaria.

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FIG. 3.—Paciente 4. Imagen planaposterior donde no es posible delimi-tar la vejiga urinaria de la recidiva.Esto se logra en las imágenes sagita-les del SPECT 24 horas p.i., donde seobserva la recidiva sospechada queforma cuerpo con la vejiga urinaria.

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