IX Jornada Tcnica

Entenent la resposta antitumoralespecfica:

El futur ja s aqui

E. Azucena Gonzlez NavarroServei dImmunologia. CDB - Hospital Clnic Barcelona Servei Immunologia

CDB - HC

El Sistema Inmunitario (S.I.):

Un sistema vigilante-defensivo (y ofensivo!!!)

El sistema inmunitario es un sistema de RECONOCIMIENTO Y DE ATAQUE (R.I.)

Discrimina lo que es propio de lo que es extrao

Especificidad

Clonalidad

Memoria

Cmo se reconoce lo propio de lo extrao?

Interaccin TCR-HLA

El Ag puede ser reconocido por el TCR slo cuando es presentado

por una molcula HLA

El TCR no puede unirse a una molcula HLA si su surco no est

cargado con un pptido

El TCR adems de interaccionar con el pptido debe tener una cierta afinidad por la molcula

HLA

HLA-I

TCR

pptido

Garland Science Inc

Cmo se reconoce lo propio de lo extrao?

Interaccin MHC-Peptido-TCR

Sinapsis Inmunolgica

Presentacin antgnica: Mecanismo efector

Son los genes humanos ms polimrficos

Cada alelo HLA se une a determinadospptidos antignicos

El polimorfismo HLA afecta el reconocimiento del antgeno por parte de los linfocitos T

Diferentes individuos de una poblacinresponden diferente a un determinadopatgeno Por ej: B53 en malaria; fatal

Desequilibrio de ligamiento Por ej: A1-B8-DRB1*03

Polimorfismo de las molculas HLA

3399

4242

2950

1883

127

911644

NMERO DE ALELOS HLA JUNIO 2016: 14473

Rechazo

Rechazo: Eliminacin activa del injerto

Rechazo

La R.I. fi Reconocimiento de antgenos en el injerto

AntgenosMayores

HLA

AntgenosMenores

Otrosantgenos

Respuesta antitumoral especfica

Clula Tumoral:Molculas nuevas

Sistema inmune:Elementos efectores

El cncer, un fracaso en la inmunovigilancia

La Inmunoedicin como desequilibrio real

Antgeno tumoral

Elementos de la Respuesta Antitumoral

Anticuerpos: Baja eficacia Linfocitos T citotxicos Clulas NK- ADCC Citocinas antineoplsicas (??)

Respuesta Inmune Antitumoral =Reconocimiento de Antgeno + Accin antitumoral

Ms all de la Respuesta Innata (las NKs por si solas pueden ser antitumorales), el reconocimiento de

antgeno por los receptores antignicos (BcR y TcR) es fundamental

Antgeno tumoral

Antgeno tumoral

Antgeno tumoral

Antgeno tumoral (TA) = Molcula o parte de molcula de untumor capaz de ser reconocida especficamente por el sistema inmune delhusped.

Antgeno tumoral

Tipos de TA; segn su patrn de expresin: TSA: Tumor-Specific Antigens -> slo presentes en las clulas del tumor. TAA: Tumor-Associated Antigens -> presentes en algunos tumores pero tambin en

clulas normales.

Coulie et al.Nature Reviews Cancer 14, 135146 (2014)

Presentes en tejidos/clulas normales, pero en algunos tumores tambin (normalmente los derivados del tipo celular):

TAA: Tumor Associated Antigens

-CD19 (Sd linfoproliferativo B)

-Idiotipo (Sd linfoproliferativo)

-Tirosinasa (Melanoma)

-Responsables de cuadros paraneoplsicosautoinmunes:

- HuD (ELAV-like protein 4) en CMP -> Encefalitis Lmbica

-ACh-R en Timoma -> Miastenia Gravis

Coulie et al.Nature Reviews Cancer14, 135146 (2014)

Presentes en tejidos/clulas normales, pero en algunos tumores tambin (normalmente los derivados del tipo celular):

-WT-1 10-1000 veces ms expresado en

leucemias

Coulie et al.Nature Reviews Cancer14, 135146 (2014)La sobrexpresin en el tumor suele ser lo ms carcterstico

(aunque quizs menos relevante desde el punto de vista S.I.).

TAA: Tumor Associated Antigens

Coulie et al.Nature Reviews Cancer 14, 135146 (2014)

Como se trata de molculas que ya se expresan en otros tejidos:

(A) suele existir tolerancia natural que hay que romper si se quiere que exista RI antitumoral

(B) La RI puede generar sndromes autoinmunes no deseados (efectos secundarios de la inmunoterapia)

TAA: Tumor Associated Antigens

TSA: Tumor Specific Antigens

TSA que casi son TAA

TSA embrionarios o de expresin en tejidos inmunolgicamente privilegiados:

Familia MAGE: melanoma-antigen encodinggenes(Melanoma, Mama, Glioma, ).- BAGE, GAGE, - CTAG / NY-ESO-1

Coulie et al.Nature Reviews Cancer 14, 135146 (2014)

Slo presentes en las clulas del tumor: Ag de virus oncognicos/ oncovirus:

- EBV : Linfoma de Burkitt,

- HBV Baruch Blumberg (NP 1976): Hepatocarcinoma

- HTLV-1 : Leucemia

- HHV8 : Sarcoma Kaposi

- HPV (16 & 18) Harald zur Hausen (NP 2008) : Carcinomade cervix

- Merkel cell polyomavirus: Sarcoma de Merkel

Neoantgenos tumorales:Coulie et al.Nature Reviews Cancer 14, 135146 (2014)

TSA: Tumor Specific Antigens

Slo presentes en las clulas del tumor

Neoantgenos tumorales: Las mutaciones necesarias para el proceso del tumor generan nuevas

secuencias

Mutanoma

Coulie et al.Nature Reviews Cancer 14, 135146 (2014)

TSA: Tumor Specific Antigens

Modificaciones post-traduccionales anmalas: MUC-1 (Mama, pncreas)

Oncogenes y protenas mutadas:

Neoantgenos tumorales

Mutacionespasajeras

Mutanoma

www.ci-3.de

Circos Diagram showing the Mutanome of the mouse CT26 colon carcinoma. Credit: TRON

Mutanoma

Mutanoma

Neopeptidoma en Leucemia Linftica Crnica

521 pacientes15 sin mutaciones somticascodificantes

Mutanoma y R.I.

Alena Gros, Marcela Maus y Francisco Borrego Captulo 5. Monografas SEI Elsevier Inmunoterapia antitumoral adoptiva con linfocitos T o clulas NK: pasado, presente y futuro.

Mutanoma y R.I.

Alena Gros, Marcela Maus y Francisco Borrego Captulo 5. Monografas SEI Elsevier Inmunoterapia antitumoral adoptiva con linfocitos T o clulas NK: pasado, presente y futuro.

Mutanoma y R.I.

Coulie et al.Nature Reviews Cancer 14, 135146 (2014)

Neoantgenos y HLA

El S.I. responde contra el tumor al reconocer Ag.

Existen TAA y TSA. Los TSA son los que permiten una R.I. ms dirigida(menos efectos fuera de la diana el tumor).

Todas las mutaciones (Mutanoma) no generan R.I.

El HLA del individuo es determinante.

Son necesarios mtodos para valorar la respuesta inmunitaria anti-tumoral.

Mensajes para recordar

Gracias!!!!

Preguntas??

39

Dr. Joaquim Bellmunt07/01/2014

40

The cancer immunity cycle

Microambiente (microbiota)

42

AgsTumorales

(TA)SI innato

Tumor

SI adaptativo

APC

Linfocito Tefector

Especificidad

Memoria

NKs

43

Triunvirato de la oncognesis:Tres elementos interconectados

Onco-microbios

Microbiota

Sistema Inmune

Clulas Tumorales(y normales)

44

Cllula Tumoral

2.- Proliferaci / Producci de Citocines

3.- Supervivncia

Limfcit T Citotxic

"Figura de creacin propia".

Les opcions teraputiquesen el cncer

46

Elements Lesionals(TUMOR)

Mesures

de suportFsic

IMMUNOTERPIA

47

Retocs histrics: Inicis de la IT anti-T

Fa ja ms de 100 anys, William B. Coley (cirurgide New York; 1862-1936) en linici de la sevacarrera va observar regressions en pacients ambcncers quan havia una infecci del tumor.

Ms tard (1891), comena a emprar extractesbacterians inyectats en el tumor com a tractamentanti-tumoral:

La injecci en teixits tumorals tous li permetia obtenir una taxa de respostes del 10% (resultats molt variables con relativament importants efectes secundaris).

The cancer immunity cycle

49

Retocs ms freqentsBloquejando els bloqueig: vies CTLA-4 o PD1.

Ribas A. N Engl J Med 2012

50

+ -

Marta Compte Grau, Antoni Ribas y Laura Sanz AlcoberCaptulo 3. Monografas SEI Elsevier. Anticuerpos monoclonales: realidades y perspectivas en el tratamiento del cncer

Cllula Tumoral

Limfcit T Citotxic

PD-L1

DurvalumabAvelumab

NivolumabPembrolizumab

CTLA-4

IpilimumabTremelimumab

UrelumabCD137

PD-1

APCB7

-

-+

CD28

Microambiente (microbiota)

52

AgsTumorales

(TA)SI innato

Tumor

SI adaptativo

APC

Linfocito Tefector

Especificidad

Memoria

NKs

The cancer immunity cycle

DCs

CARs

TILs

54

IMMUNOTERPIA CELLULAR ANTITUMORAL

TILS CARTs

&

CELLbots(engineered

T-cells)

CDs

Coneixement + Infrastructures (Sales Blanques) + Legislaci

55

Ensayos Clnicos Cancer Immunotherapy = 1480

www.clinicaltrials.org

Octubre 2016

56

Ensayos Clnicos Cancer Cell Immunotherapy = 1220

www.clinicaltrials.org

Octubre 2016

57

IMMUNOTERPIA CELLULAR ANTITUMORAL

TILS CARTs

&

CELLbots(engineered

T-cells)

CDs

Coneixement + Infrastructures (Sales Blanques) + Legislaci

58

Assajos Clnics TIL = 163

www.clinicaltrials.org

Octubre 2016

59

Assajos Clnics Dendritic cell cancer vaccine = 357

www.clinicaltrials.org

Octubre 2016

https://clinicaltrials.govOctubre 26, 2016

Assajos Clnics CARs = 163

https://clinicaltrials.gov

61

Perez-Garca JL et al Cur Op Immunol 2014

Grcies

Nmero de diapositiva 1Nmero de diapositiva 2Cmo se reconoce lo propio de lo extrao?Nmero de diapositiva 4Interaccin TCR-HLACmo se reconoce lo propio de lo extrao?Sinapsis InmunolgicaNmero de diapositiva 8Nmero de diapositiva 9Nmero de diapositiva 10Nmero de diapositiva 11Nmero de diapositiva 12Nmero de diapositiva 14Nmero de diapositiva 15Nmero de diapositiva 16Nmero de diapositiva 17Nmero de diapositiva 18Nmero de diapositiva 19Nmero de diapositiva 20Nmero de diapositiva 21Nmero de diapositiva 22Nmero de diapositiva 23Nmero de diapositiva 24Nmero de diapositiva 25Nmero de diapositiva 26Nmero de diapositiva 27Nmero de diapositiva 28Nmero de diapositiva 29Nmero de diapositiva 30Nmero de diapositiva 31Nmero de diapositiva 32Nmero de diapositiva 35Nmero de diapositiva 36Gracias!!!!Nmero de diapositiva 38Nmero de diapositiva 39Nmero de diapositiva 40The cancer immunity cycleNmero de diapositiva 42Triunvirato de la oncognesis:Tres elementos interconectadosNmero de diapositiva 44Nmero de diapositiva 45Les opcions teraputiques en el cncerRetocs histrics: Inicis de la IT anti-TThe cancer immunity cycleNmero de diapositiva 49Nmero de diapositiva 50Nmero de diapositiva 51Nmero de diapositiva 52The cancer immunity cycleNmero de diapositiva 54Nmero de diapositiva 55Nmero de diapositiva 56Nmero de diapositiva 57Nmero de diapositiva 58Nmero de diapositiva 59Nmero de diapositiva 60Nmero de diapositiva 61Nmero de diapositiva 62