Esclerosis múltiple

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Luis Esteban Ramírez González R1MI

Introducción Trastorno inflamatorio primario del

SNC caracterizado por una infiltración linfocitica focal que conlleva a daño en el la mielina y los axones.

Patrón fluctuante, se alternan periodos de disfunción neurológica y recuperación.

Evoluciona de manera progresiva y continua a la neurodegeneracion

Fernández, Fernández, Esclerosis múltiple, 2da edición 2005 Mc Graw Hill

Epidemiologia En EUA se calculan entre 250,000 y

300,000 pacientes con la enfermedad.

En México se estima la presencia de 1.2 a 12 casos por cada 100,000 habitantes.

Se estiman que hay 3 mujeres con el diagnostico de la enfermedad por cada hombre.

Fernández, Fernández, Esclerosis múltiple, 2da edición 2005 Mc Graw Hill

Prevalencia mundial de la enfermedad

Multiple sclerosis Lancet 2008; 372: 1502–17

Consideraciones genéticas La EM tiene una recurrencia reportada en familias del

20%.

El riesgo varia de 3% en familiares de primer grado a 1% en familares de segundo grado

Se ha encontrado una asociación de los alelos HLA DR15 y DQ6 del MHC con la esclerosis múltiple. Recientemente se identifico una asociacion inversa de la enfermedad con HLA C5 y HLA-DRB1


Riesgo de recurrencia de EM en familias


Etiología La etiología autoinmunitaria ha

sido un mecanismo propuesto en el desarrollo de la EM.

La predisposición hereditaria, combinada con factores desconocidos, mantiene células T autoreactivas.

El linfocito penetra la BHE, y al ser expuesto de nuevo a su autoantigeno iniciaran una reacción inflamatoria mediada por Th1.

Medical Progress, Multiple Sclerosis NEJM 2000; 938-50

El contacto del linfocito con la CPA que expresa en su superficie el antígeno causante de la EM. Estimula la producción de citocinas proinflamatoria

La proteína básica de mielina ha sido considerado un candidato primario para el ataque autoinmune de las células T. Las células T que responden a la PBM, ha sido encontrado en sangre periférica en personas normales y en personas con la enfermedad.

Otras proteínas candidatas: Son la proteolipina y la glicoproteína de mielina del oligodendrocito.

Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis NEJM 2006; 354;9

Agentes infecciosos en la EM El VHH-6, VEB, VVZ, y la C. pneumoniae han

sido estudiados como posibles desencadenantes de EM.

No existe evidencia definitiva de un agente infeccioso como desencadenante de la EM.

El aislamiento de material viral en autopsias o biopsias no ha dado éxito. La evidencia serológica resulta difícil de interpretar


Patogénesis

1.Aumento linfocitos auto reactivos alrededor de B.H.E.

2. Citocinas efectoras, no apoptosis de CD4.

3. Producción de IL-17 por linfos T inicia respuesta inflamatoria

IL 17 y 22 facilita penetración linfos B.H.C

4. Los linfos T, B, Macrófagos acumulan citocinas pro inflamatorias

5. La respuesta inflamatoria recluta microglía.

6. La microglia se liga al oligodendocito después haber sido opsonizado

La lesión letal originada por TNF

7. La muerte del oligodenrocito origina desmielinización con lesión axonal difusa

8. Los folículos linfoides se acumulan alrededor de las meninges

Se producen anticuerpos contra mielina.

Fisiopatología

• Interrupción de la despolarización

• Disminución velocidad conducción

• Hiperpolarizacion neuronal

• En nodos de Ranvier la onda de despolarización salta un nodo a otro permitiendo conducción saltatoria.

• La conducción saltatoria permite una mayor velocidad de conducción.


Axones parcialmente desmielinizados

Disminución en capacidad de transmisión axonal

Interrupción sinapsis criticas

Síntomas negativos

Generación de descargas

espontaneas en axones

Disestesias, fenómeno de Lhermitte y

Uthoff

Transmisión efaptica axonal

Generación de edema

periplaca


Neuropatología lesiones agudas Perdida mielina y

oligodendrocitos Edema periférico Hipercelularidad

intensa Infiltrado perivascular

linfocitario Ausencia de

cicatrización glial

Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

Neuropatología lesiones crónicas

Centros de lesiones hipocelulares

Axones desnudos Manguitos

perivasculares Macrófagos cargados

con mielina Degeneración axonal de

mielina


Manifestaciones clínicas Inicio de los síntomas puede ser abrupto o

insidioso.

El grado de variabilidad incluye edad de inicio, manifestaciones iniciales, frecuencia y severidad de recurrencias.

Los síntomas y signos de la EM reflejan bloqueo en la conducción de segmentos desmielinizados y daño axonal.


Formas evolutivas de la EM

Recurrente remitente Secundariamente progresiva

Representa el 85% de los casos iniciales de EM.

Disminución importante de los síntomas entre los ataques

Siempre inicia como una EMRR

Desarrollo de deterioro progresivo no relacionado con ataques

Riesgo anual de 2.5%

Fauci, Casper, Braunwald, Harrison´s principles of internal medicine 17th edition.

Formas evolutivas EM

Primariamente progresiva Progresiva recurrenteRepresenta 15% de los casos

No presentan ataques, en su lugar presentan deterioro progresivo y funcional

Progresión a mayor velocidad

Representa 5% de los casos

Deterioro progresivo con sobreposición de ataques


Manifestaciones inicialesSíntomas % casos Síntomas % casos

Alteraciones sensitivas

37 Lhermitte 3

Neuritis Óptica 36 Dolor 3

Debilidad 35 Demencia 2

Parestesias 24 Perdidas visuales 2

Diplopía 15 Parálisis facial 1

Ataxia 11 Impotencia 1

Vertigo 6 Mioquimia 1

Ataques paroxisticos 4 Epilepsia 1

Alteraciones vesicales

4 Caidas 1

Manifestaciones en nervios craneales

Alteraciones en vías visuales.Neuritis óptica

Alteración en vías oculares motorasOftalmoplegia internuclearNistagamoOcilopsia

Alteracion a otros nervios cranealesNeuralgia del trigeminoMioquimia facialVertigoHipoacusia


Neuritis óptica Forma mas común de afección a

vías visuales Dolor ocular unilateral agudo o

subagudo acentuado por movimientos oculares

Grado variable de perdida visual, de predominio central.

90% de los pacientes recuperan visión normal de 2 a 6 meses.


Oftalmoplegia internuclear Aducción anormal, con

nistagmo horizontal al abducir el ojo.

Secundario a lesión del fascículo longitudinal medial .

Cuando se encuentra bilateralmente usualmente se asocia a nistagmo horizontal con la mirada vertical


Alteraciones en nervios craneales Mioquimia facial:

Contracciones faciales finas de carácter ondulante.

Vértigo: Síntoma común en la EM, comúnmente asociado a disfunción de NC.

Neuralgia de trigémino: Signo temprano de EM en jóvenes.


Alteraciones en vías sensitivas Síntomas

Dolor•Se presenta en mas del 50% de los pacientes.• Localización variable y migratoria.

Otras alteraciones sensoriales• Sensación de “banda” “abdominal• Sensación de humedad• Sensación de edema •Compresión• Formicación

Síntomas comunes• Prurito• Parestesias• Sensación de pinchazos • Hipoestesia

Dolor radicular• Uní o bilateral• Particularmente en regiones torácicas bajas


Alteraciones en vías sensitivas Exploración física

Síndrome de mano torpe•Alteración en propiocepcion sin alteración en fuerza

• Hipoestesia• Apalestesia

Reducción tacto fino• Predominio distal

Sensación descargas eléctricas• Sensación descarga electica al dar pinchazo.• De carácter expansivo.

Niveles sensoriales• Alteraciones sensitivas debajo de línea horizontal•Mas frecuente que el hemisensorial.


Alteraciones en vías motoras

Síntomas: Debilidad, paraparesia, paraplegia

Debilidad ascendente: Patrón común de que inicia con una extremidad inferior y luego a las superiores.

Exploración física• Espasticidad• Amiotrofia• ROTS +++/++++ (pueden estar disminuidos)• Respuesta plantar extensora


Alteraciones en vías cerebelaresSignos y síntomas Dismetría Hipotonía Disartria Temblor de intención Marcha atáxica Nistagmo Dificultad en accione

combinadas Dismetría


Alteraciones en vejiga, intestino y funciones sexuales

Alteraciones urinariasUrgencia miccionalIncontinenciaAlteraciones vaciado vesical.

Alteraciones digestivasConstipaciónIncontinencia fecal

Disfunción sexualDisfunción eréctilInactividad sexual


Alteraciones cognitivas Se reportan alteraciones cognitivas en 34 a 65% de los

pacientes.

Alteraciones mas frecuentes:Memoria corto plazoAtención y velocidad procesamiento informaciónConceptualización abstracta

Afasia, ceguera cortical, trastornos del comportamiento y alteraciones cognitivas severas son raras.


Alteraciones afectivas Depresión común. Sensación de euforia poco frecuente y

se asocia a alteraciones cognitivas severas.

El riesgo de presentar depresión es del 50%.

Las tasas de suicidio son 7.5 veces mas altas que en población general.


Embarazo y EM Se presentan menos

ataques que en etapas previas a la gestación

El numero de ataques posparto se incrementa.

No modifica la evolución global de la enfermedad.

Se recomienda suspender tratamiento


Consejo medico??

Tomar en cuenta

1. Estado físico mujer

2. Capacidad para cuidar a su hijo

3. Disponibilidad de apoyo social

Escala de Krutzke Escala clínica ampliamente utilizada para medir el

grado de discapacidad.

Se enfoca principalmente en capacidades de deambulación.

Escala de características no lineares, con gran variabilidad entre observadores.

Proporciona dato sobre rapidez y pronostico de la enfermedad

Puntuación expandida de Kurtzke del estado de discapacidad (EDSS) 1.0 = No hay discapacidad, signos mínimos en un FS

1.5 = No hay discapacidad, signos mínimos en varios FS

2.0 = Discapacidad mínima en un FS

2.5 = Mínima discapacidad en dos FS

3.0 = Moderada discapacidad en un FS

3.5 = Persona totalmente ambulatoria, pero con discapacidad moderada en un FS (uno grado 3) y uno o dos FS de grado 2; o dos FS de grado 3, o cinco FS de grado 2 (otros en 0 o 1)

4.0 = Sujeto ambulatorio que no necesita auxilio ni reposar en un tramo 500 m

4.5 = Persona ambulatoria que no necesita auxilio ni reposar en una distancia 300 m

5.0 = Sujeto ambulatorio que no necesita auxilio ni reposar en una distancia 200 m

5.5 = Sujeto ambulatorio que no necesita auxilio ni reposar en una distancia 100 m

6.0 = Se necesita auxilio unilateral para caminar 100 m con lapsos de reposo o sin ellos.

6.5 = Se necesita auxilio bilateral constante para caminar 20 m sin reposar

7.0 = Imposibilidad de caminar más de 5 m incluso con auxilio; persona en silla de ruedas obligadamente; conduce por sí mismo la silla.

7.5 = No puede caminar más que pocos pasos; obligadamente requiere de silla de ruedas; puede necesitar auxilio para cambios de sitio o transferencia

8.0 = Persona confinada esencialmente a la cama o silla de ruedas o que apenas se desplaza en esta última, pero fuera del lecho la mayor parte del día; aún es autosuficiente en muchas de las funciones.

8.5 = Persona confinada esencialmente a la cama gran parte del día; retiene todavía parte del uso eficaz de los brazos y puede desempeñar algunas funciones de cuidado personal.

9.0 = Persona en cama, totalmente dependiente; se puede comunicar y comer.

9.5 = Individuo en cama, totalmente dependiente que no puede comunicarse ni comer

10.0 = Fallecimiento por MS* FS: Sintomas cerebelosos, tallo encefalico funciones mentales superiores, visuales, vesicales e intestinales

¿Se trata de esclerosis múltiple?

Sugerente de EM

• Inicio entre 15 y 20 años• Afección de múltiples

áreas del SNC• Signo de Lhermitte• Neuritis óptica• Oftalmoplegia

internuclear.• Fatiga• Empeoramiento con

aumento de la temperatura

No sugerente de EM• Inicio antes de 10 y despues de 60 años.•Afeccion de SNP•Rigidez sosteinda•Distonia•Hemianopsias•Afasia, apraxia, alexia, defecit neurólogico•Demencia temprana


Criterios Diagnósticos

1. Anormalidades objetivas en el SNC a la exploración física.

2. Afección predominante de materia blanca usualmente: a) Vía piramidal, b) vía cerebelar, c) fascículo longitudinal medial, d) Nervio óptico, e) columnas posteriores

3. La exploración o la historia clínica debe de implicar afección en 2 o > áreas del SNC.a. La IRM puede ser utilizada para documentar una segunda lesión cuando solo

existe un foco de lesión probado clínicamente.

b. Confirmación por potenciales evocados cuando una segunda lesión no es aparente.

4. El cuadro clínico debe tener las siguientes características:a. Dos o mas episodios de empeoramiento en dos o mas sitios del SNC, con

duración mayor de 24hrs y con una separación de al menos 1 mes entre ellos.

b. Progresión gradual por al menos 6 meses acompañadas de aumento de IgG o bandas oligoclonales en el LCR. Puede utilizarse IRM para documentar diseminación de la enfermedad.

5. La condición neurológica no puede ser atribuida a otra enfermedad.

En caso de un solo episodio1. Una lesión que realce con

gadolinio 3 meses después de inicio enfermedad

2. Una lesión en T2 30 días después de una RM de referencia

Episodios estereotipados recurrentes (3 o mas de las siguientes)1. 1 lesión c/gadolinio o 9 en T22. Una o > lesiones infratentoriales3. Una o > lesiones yuxtacortilaes4. 3 o > lesiones periventriculares

Auxiliares diagnósticos Ningún estudio remplaza al diagnóstico clínico

Neuroimagen: La R.M. proporciona información temprana de regiones de desmielinización

Análisis LCR: por si mismo no puede diagnosticar ni excluir E.M.

Potenciales evocados: Es de utilidad detectando anormalidades subclinicas.


Resonancia magnéticaCaracterísticas de las placas

Típicamente localizadas en región periventricular y cuerpo calloso.

Apariencia ovoidea, hiperintensas en T2 e hipointensa en T1.

Lesiones agudas tienen a tener un mayor tamaño y bordes no bien definidos.

En enfermedad progresiva, lesiones mas pequeñas y disminución en la “carga de la enfermedad”.


Resonancia magnética

Lesiones agudas refuerzan con gadolinio en T1 y persisten por 4-8 semanas.

Espectroscopia: disminución del NAA en relación con colina, aumento en la señal de creatina


Análisis de liquido cefalorraquídeo Liquido de apariencia visual normal, la cuenta leucocitaria es

normal en la mayoría de los casos.

La cantidad de albumina en el LCR por lo general es normal. Su presencia indica disrupción de la B.H.E.

Los niveles de Ig comúnmente se elevan en relación a otros componentes proteicos.

Las bandas oligoclonales comúnmente encontradas en la E.M, se asocia con elevación de IgG.


Análisis de liquido cefalorraquídeo

ALBUMINA IgG/TP IgG/ALBUMINA

BANDAS OLIGOCLONAL

ESPacientes con Diagnóstico de E.M.

23% 67% 60%-73% 85%-95%

Controles normales

3% 36% 7%[*]


http://www.mdconsult.com/book/player/linkTo?type=bookPage&isbn=978-0-7506-7525-3&eid=4-u1.0-B978-0-7506-7525-3..50092-3--cetablefn2&appID=MDC

Potenciales evocados Utilidad radica en detectar anormalidades no

aparentes clínicamente.

Los PESS muestran anormalidades en 65 a 80%, la mitad de ellos sin signos o síntomas de la enfermedad

Utilizando PEVE se detectan anromaldiades en mas del 90% de los pacientes de NO


Diagnostico diferencialInflamatorias

Enfermedades infecciosas

Otras

Enfermedades granulomatosas

• LES• Poliarteritis nodosa

• Síndrome de Behçet • Encefalopatías paraneoplasicas• Encefalopatías agudas y pos infecciosas

•Neuroborreliosis

• Infección por VIH

• Adrenomieloleucodistrofia•Enfermedades espinocerebelares

• Sarcoidiosis


Variantes de EMNeuropatía óptica recurrente Enfermedad de Devic

Neuropatía óptica recurrente + Mielopatia.

Mielopatia de mayor severidad y menor tendencia recuperación que en la EM.

Relacionado con presencia de anticuerpo anti-acuaporina IV.

Enfermedad confinada a nervios ópticos.

Afección secuencial e inclusive bilateral del nervio óptico.

Puede haber afección simultanea a regiones del SNC.


EM Aguda Pseudotumoral

Estos pacientes se presentan con una lesión amplia y aguda en un hemisferio.

Puede ocurrir efecto de masa al ocurrir compresión ventrículos laterales.

Espectro clínico variable

Gran parte del volumen en las lesiones en T2 es secundario a edema, suele responder rápidamente a esteroides


Pronostico A los 15 años de la enfermedad solo 20% de los

pacientes no tienen ninguna limitación funcional.

A los 25 años de la enfermedad 80% presentan EMSP y requieren asistencia para la deambulación.

En el primer evento la RM proporciona información pronostica.3 o mas lesiones tipicas el riesgo de EM a 10 años es

de 70 a 80%Imagen normal riesgo de desarrollarla es <20%


Signos de buen pronostico

Signos de pronostico desfavorable

Inicio enfermedad con N.O. o síntomas sensoriales.

Menos de dos recurrencias en el primer año enfermedad.

Perdida mínima funcionalidad a los 5 años.

Inicio temprano de la enfermedad

Sexo masculino Ataxia truncal Síntomas piramidales Desarrollo de temblor de

intención Desarrollo progresivo de

la enfermedad

Pronostico


Tratamiento Metas del tratamiento

Acortar la duración y limitar los efectos residuales en las agudizaciones.

Eliminación o modificación de los síntomas.

Reducir la frecuencia de las agudizaciones.

Prevenir la progresión o llevar a la desaceleración de la enfermedad.


Manejo de agudizaciones

Manejo de recurrencias en la EM

Paciente estable

- Ataque único o ataques con baja frecuencia?

- Examen neurológico normal?- Baja carga de la enfermedad?

- Profilaxis con IFN B1a o 1b ó - Acetato de Glatiramer

Si Repetir examen clínico y RM en 6 meses

Examen normal, vigilancia semestral

No Deterioro clínico

Continuar con ciclos sucesivos

Sin respuesta

Natalizumab

Sin respuestaBuena Respuesta

Continuar con tratamiento


Modificadores del curso de la enfermedad

Mecanismo de acción

Dosis Efectos adversos Precio en USD

INF-1b Desconocidoposible efecto

antiproliferativo y alteración secreción IL

250 µg SC en días alternos

Síntomas influenza “like”, depresión, reacción sitio inyección depresión, leucopenia, PFH

$2935 caja 14 dosis

INF-1a Perfil similar al de INF-1b

44 µg SC 3 días a la semana

Síntomas influenza “like”, anemia leve, no reacciones cutáneas

$2570 mensual

Acetato de Glatiramer

Desconocido, posible interferencia con presentación Ag.

20 mg SC c/3 dias

Reacciónes transitorias pos inyección: Dolor torácico, disnea, palpitaciones y ansiedad. Cardiotoxicidad >140 mg/m2

$2220 por 28 dosis

Natalizumab Anticuerpos contra molécula de adhesión

α4 de la integrina

300 mg IV mensual

Cefalea, fatiga, depresión, artralgias, infecciones oportunistas

$3109 mensual

Ransohoff R. N Engl J Med 2007;356:2622-2629

Polman, C. et al. N Engl J Med 2006;354:899-910

Polman, C. et al. N Engl J Med 2006;354:899-910

Efectividad a dos añosMedicamento Tasa de

ataque, media

Cambios en la severidad de la enfermedad

Nuevas lesiones en T2

Carga de la enfermedad

INF-1b 250 µg SC, cada 2 días

-34%a -29% (ns) -83%b -17%a

INF-1a 33 µg SC 3 veces x semana

32%a -30%c -78%a -15%a

Glatiramer 20 mg SC cada dia

-29%b -12% (ns) -38%b -8%b

Natalizumab 300 mg IV c/12

-68%a -42%a

-83%a -18%a

ap = .001bp =.01.cp = .05


Manejo EM progresivaPrimariamente progresiva

Manejo sintomático

Secundariamente progresiva

Sin agudizaciones

Con agudizaciones

No hay tto. efectivo

IFN B 1a ó 1b

Intolerante ó pobre respuesta

1. Mitoxantrona2. Azatioprina3. Metotraxate

4. Ciclofosfaminda5. Ig IV6. Metilprednisona


Mitoxantrona Análogo de antracicilna, reservado para enfermedad

rápidamente progresiva.

El riesgo de cardiotoxicidad y el riesgo de desarrollo de L.A. lo hace imposible de utilizar por tiempo prolongado.

La FEVI debe ser valorada previa a toda administración y debe descontinuarse con una FEVI <50%

La dosis habitual es de 12mg/m2 IV c/3 meses con una dosis máxima de 140mg/m2

Hartung, HP, Gonsette, R, Konig, N, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 360:2018.

Hartung, HP, Gonsette, R, Konig, N, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised,

multicentre trial. Lancet 2002; 360:2018.

Manejo sintomáticoSíntomas Eficacia probada Eficacia dudosa

Cerebro • Disfunción cognitiva• Epilepsia • Trastornos afectivos• Alteraciones focales

AntiepilépticosAntidepresivos

Entrenamiento cognitivo

Nervio óptico •Alteraciones visuales Auxiliares visuales

Cerebelo •Temblor

• Trastornos del equilibrio

Carbamazepina, β bloqueadores, clonazepam, talamotomia

Tallo cerebral • Diplopía• Vértigo• Alteraciones deglución• Alteraciones lenguaje

AnticolinergicosTriciclicos

Baclofeno y gabapentina

Terapia de lenguajeTerapia lenguaje

Medula espinal • Debilidad•Rigidez y espasmos

•Disfunción vesical

Baclofeno, dantroleno, benbenzodiacepinas, tizanidinaAnticolinergicos, talla suprapubica

Canabinoides

Jugo de arándano

Otros •Dolor•Fatiga

Carbamazepina, GabapentinaAmantadina

Pemolina, Fluoxetina

Tratamientos en desarrollo para la Esclerosis Múltiple

N Engl J Med 2008;358:676-88.

Kappos L et al. N Engl J Med 2010;362:387-401

Kappos L et al. N Engl J Med 2010;362:387-401

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