Estres Oxidativo Por Oxigeno

7/24/2019 Estres Oxidativo Por Oxigeno

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Rev Andal Med Deporte. 2009;2(1):19-34

R e v i s t a A n d a l u z a d e

Medicina del DeporteRev Andal Med Deporte. 2009;2(1):19-34

www.elsevier.es/ramd

A B S T R A C T

Exercise-induced oxidative stress

Free radicals are extremely reactive compounds that are produced as a result of the metabolic activity ofthe cells in the biological systems. Both aerobic and anaerobic physical exercise provoke an increase inthe production of different free radicals. Some levels of these oxidant compounds exert positive effectson the bodys immune functions, on tissue turnover and on cellular resistance and even on the musclecontraction itself and adaptation to systemic stress. However, physical exercise and the different factorsassociated to it as well as climate conditions where they are practiced and some dietary and supplemen-tation habits may precipitate an unbalance between the production of the free radicals and antioxidant

defense mechanisms of the body. These may provoke different molecular damage, seen through the dif-ferent biological markers of molecular damage on lipids, proteins and DNA. This revision aims to analyzecritically the recently findings on oxidative stress, its main biological effects and its relationship withphysical exercise and diet.

2008 Revista Andaluza de Medicina del Deporte.

Correspondencia:J.M. Fernndez.Unidad de Lpidos y Arteriosclerosis.Servicio de Medicina Interna.Hospital Universitario Reina Sofa.Avda. Menndez Pidal, s/n.14004 Crdoba.

Correo electrnico: [email protected]

Historia del artculo:

Recibido el 26 de junio de 2008.Aceptado el 2 de septiembre de 2008.

Palabras clave:Especies reactivas de oxgeno.Estrs oxidativo.Ejercicio fsico.Msculo.

R E S U M E N

Los radicales libres son compuestos altamente reactivos que se producen como resultado de la actividadmetablica de las clulas en los sistemas biolgicos. Tanto el ejercicio fsico aerbico, como anaerbico,provocan un incremento en la produccin de diferentes radicales libres. Cierto nivel de estos compuestosoxidantes ejerce efectos positivos sobre las funciones inmunitarias del organismo, sobre el recambio tisulary la resistencia celular, e incluso sobre la propia contraccin muscular y adaptacin al ejercicio sistemtico.Sin embargo, el ejercicio fsico, as como diferentes factores asociados a su prctica, tal es el caso de lascondiciones climticas donde se entrena y algunos hbitos dietticos y de suplementacin, pueden desen-cadenar un desequilibrio entre la produccin de los radicales libres y los mecanismos de defensa antioxi-dante del organismo, provocando diferentes daos moleculares, evidentes a travs de diferentes marcado-res biolgicos de dao molecular sobre los lpidos, protenas y ADN. El objetivo de esta revisin es analizarde forma crtica los recientes hallazgos sobre el estrs oxidativo, sus principales efectos biolgicos y su re-lacin con el ejercicio fsico y la dieta.

2008 Revista Andaluza de Medicina del Deporte.

Revisin

Estrs oxidativo inducido por el ejercicio

J.M. Fernndeza, M.E. Da Silva-Grigolettobe I. Tnez-Fianac

aUnidad de Lpidos y Arteriosclerosis. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba. Espaa. bCentro Andaluz de Medicina del Deporte. Crdoba. Espaa. cDepartamento deBioqumica y Biologa Molecular. Facultad de Medicina. Universidad de Crdoba. Espaa.

Key words:Reactive oxygen species.Oxidative stress.ExerciseSkeletal muscle.

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Medicina del Deporte

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CENTRO A NDALUZ DE M EDICI NA DEL D EPORT E

Volumen. 1 Nmero. 2 Agosto 2008

Volumen.1

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osto2008

ISSN: 1888-7546RAMDEditorial Objetivo incrementarla calidadOriginales

Efecto deunmesociclo defuerza mxima sobrela fuerza, potencia

ycapacidad desalto enunequipo devoleibol desuperliga

Influencia del lugardeextraccinenla determinacindelos niveles

delactato duranteuna prueba de esfuerzo incremental

Revisiones Antioxidantes yejercicio fsico: funciones dela melatonina

La importancia delos ajustes dela bicicleta enla prevencin

delas lesiones enel ciclismo: aplicaciones prcticas

La superacinemocional yel rendimiento deportivo:

una perspectiva dela psicologa del deporte

Nuestro punto devista Hacia unnuevo concepto deolimpismo

umento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.


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J.M. Fernndez et al. / Rev Andal Med Deporte. 2009;2(1):19-3420

Introduccin

La prctica regular de ejercicio fsico y el cumplimiento de unas pautasalimentarias saludables aportan indiscutibles beneficios para la salud delas poblaciones, incluyendo el efecto preventivo sobre diferentes pato-logas crnicas como el cncer, la enfermedad cardiovascular y la diabe-tes1-4. Paradjicamente, durante la ltima dcada, tanto el ejercicio fsico

como determinados modelos dietticos han sido ampliamente estudia-dos como importantes inductores de estrs oxidativo.La induccin de estrs oxidativo durante el ejercicio fsico se ha pro-

puesto como una causa de dao a nivel de la membrana del miocito, loque conduce a una exacerbada respuesta inflamatoria5,6, y por consi-guiente al padecimiento de excesivo dolor y fatiga muscular posterior esal ejercicio7,8. Sin embargo, en la literatura actual existen evidentes dis-crepancias, tanto en la propia presencia de estrs oxidativo asociado adiferentes esfuerzos, como en los fenmenos adaptativos que podranresultar si este desequilibrio persiste durante un perodo determinado.Posiblemente, los principales condicionantes de estas discrepancias sonla elevada reactividad y la corta vida media de los radicales libres (FR)9,los errores en los sistemas de muestreo de material biolgico suscepti-

ble al anlisis10y las propias diferencias metodolgicas en cada protoco-lo de estudio (edad y sexo de los sujetos estudiados, la intensidad, laregularidad de la prctica del ejercicio y la modalidad de ste). Adems,otras variables asociadas al ejercicio, como la dieta previa y las propiascondiciones climticas bajo las que se realiza, han sido poco estudiadasen relacin con su efecto sobre la produccin de FR11. En consecuencia,la verdadera relevancia fisiopatolgica del estrs oxidativo inducido porel ejercicio y sus condiciones de prctica son an confusas y requierenuna revisin exhaustiva.

Estudios recientes han propuesto que la produccin de especiesreactivas del oxgeno (ROS), e incluso la propia presencia de estrs oxi-dativo inducido por el ejercicio ejercen un papel relevante en la efectivi-

dad de la contraccin muscular12, favoreciendo, adems, la remodela-cin de tejidos y constituyendo un estmulo natural que conduce a unamejora de las defensas antioxidantes13,14y a un descenso en la activacinde la vas inflamatorias15, lo que se traduce en una mayor resistencia delos organismos a la toxicidad de los FR16.

El presente artculo tiene como objetivo realizar una revisin sobre lapresencia de estrs oxidativo en relacin con el ejercicio fsico, intentan-do ayudar a la clarificacin de su papel y del posible efecto que tienensobre l diferentes acciones complementarias, como la dieta y el medioambiente en el cual se entrena. Asimismo, pretende analizar de formacrtica las recientes evidencias experimentales sobre los principalesefectos biolgicos del estrs oxidativo, tanto negativos como positivospara la salud del deportista.

Estrs oxidativo

El estrs oxidativo ha sido clsicamente definido como el desequilibrioentre los mecanismos fisiolgicos responsables de la produccin y laneutralizacin de compuestos reactivos capaces de causar un dao mo-lecular oxidativo. Ms recientemente Jones17defini el estrs oxidativocomo el desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes, en favor de losprimeros, que conduce a una ruptura del control y sealizacin fisiol-gica que normalmente ejerce el sistema redox, conduciendo a un daomolecular. Aunque esta definicin considera el dao molecular como la

condicin fundamental para hablar de un verdadero desequilibrio o es-

trs oxidativo, tambin deja claro que los compuestos oxidantes y an-tioxidantes del sistema redox desempean un papel de gran importan-cia en la fisiologa normal de los sistemas biolgicos. Por otra parte estadefinicin, aparentemente sencilla, implica un concepto amplio que ancontina siendo difcil de entender en la prctica habitual, y que generadificultades en la implementacin de medidas especficas.

Radicales libres y especies reactivas del oxgeno

La estabilidad de una molcula es alcanzada cuando los electronesdispuestos en su ltimo orbital se encuentran en forma apareada. Porel contrario, cuando un tomo o molcula gana o pierde un electrnpor diferentes circunstancias fsicas o qumicas, sta se vuelve alta-mente inestable y se denomina FR. As, un FR se puede definir comouna especie qumica, neutra o cargada, cuya capa perifrica contieneuno o ms electrones desapareados18, situacin que le confiere graninestabilidad desde el punto de vista cintico y energtico19. Aunquesu vida media es realmente corta, desde milisegundos a nanosegun-dos, en cada reaccin de oxidacin con otro tomo o molcula, un FRpuede generar nuevas formas con diferente nivel de estabilidad y

toxicidad.En los organismos de metabolismo aerbico las especies reactivas de

mayor importancia, son aqullas que se forman durante el metabolismodel oxgeno, y se denominan ROS. Es importante considerar que el tr-mino ROS incluye una variedad de FR propiamente dichos y otros to-mos o molculas que no son FR, pero que se consideran ROS por su altareactividad en el medio que les confiere la capacidad de generar ROS,como es el caso del perxido de hidrgeno (H2O2)18,20. Adems, existenotras familias derivadas del nitrgeno (especies reactivas del nitrgeno[RNS]), del azufre (especies reactivas del azufre) o del cloro (especiesreactivas del cloro) (tabla 1) que pueden o ser originadas por la interac-cin del tomo o molcula con algunas ROS o incrementar la produccin

de estas ltimas21.

Formacin de especies reactivas del oxgeno

La formacin de la FR est directamente relacionada con los fenmenosde xido-reduccin. A continuacin se describen los dos mecanismosfundamentales de formacin:

1) A partir de la adicin o la prdida de un electrn de la ltima capade la molcula: A e-= A.

2) A partir de la ruptura de una molcula estable, formada por dosfragmentos en forma equilibrada: A B= A .+ B.

En los organismos aerbicos la oxidacin de sustratos energticos,as como diferentes reacciones enzimticas, implican una formacin en-

Tabla 1Clasificacin y abreviatura de los radicales libres

Clasificacin Radical libre Abreviatura

Especies reactivas del oxgeno Oxgeno singulete 1O2 In superxido O2-

Radical hidroxilo OH

Perxido de hidrgeno H2O2 Radicales alcoxi y peroxi ROy ROO

Radical hidroperoxilo ROOH

Especies reactivas del nitrgeno xido ntrico NO

Dixido ntrico NO2

Peroxinitrito ONOO-

Especies radicales del azufre Radical tiilo RS

Especies reactivas del cloro cido hipocloroso HOCl



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1O2. Este compuesto es potencialmente oxidante para los lpidos demembrana, pero an no se ha demostrado que la contraccin musculardurante el ejercicio fsico incremente su produccin12.

xido ntrico

El NO es sintetizado por un grupo de enzimas especficas denominadasxido ntrico sintetasas (NOS) a partir del aminocido L-arginina. Las

NOS convierten la L-arginina en NO y L-citrulina utilizando NADPH. Estafamilia de enzimas se expresan de forma diferencial en mltiples tejidosy pueden clasificarse en: a) neuronal (NOS1), principalmente en clulasneuronales pero tambin en otros tejidos; b) inducible (NOS2) predomi-nante en condiciones inflamatorias y c) endotelial (NOS3) expresada enclulas del endotelio vascular. En el NO tiene un papel fundamental laclula por su habilidad para activar la enzima guanil ciclasa, resultandoen la formacin de cGMP28. Desde un punto de vista redox, la sntesisexcesiva de NO se asocia a estrs nitrosativo y a condiciones inflamato-rias y neurodegenerativas (desmielinizacin, dao neuronal y prdidaoligodendrtica)29,30a causa de su capacidad para reaccionar rpidamen-te con el O2-y producir ONOO-y con el oxgeno para formar NO231. Sinembargo, este potencial nitrosativo que deriva de su capacidad para for-

mar RNS, ha sido contrastado por diferentes estudios que muestran alNO como un compuesto antioxidante y neuroprotector32,33. En este sen-tido el S-nitrosoglutatin (GSNO) constituye una importante pero limi-tada fuente de NO, cuya funcin principal es la de actuar como un se-gundo mensajero, que regula a travs de la S-nitrosilacin la expresiny/o actividad de ciertas protenas como NF-kappaB29,34. Adems, unacantidad limitada de NO promueve la vasodilatacin y atena el daoendotelial bajo condiciones de isquemia35.

Peroxinitrito

La reaccin del NO con el O2-para producir ONOO-ocurre aproximada-mente tres veces ms rpido que la dismutacindel O2-para producir

H2O2O2.-+ NO = ONOO-

El ONOO- es un agente altamente oxidante, capaz de provocar daosal ADN y la nitracin de las protenas24. Adems, una formacin excesivade este compuesto conduce no slo a la deplecin de grupos tioles, sinotambin a una reduccin en la biodisponibilidad del NO.

Sistemas antioxidantes

Un antioxidante puede ser definido como un tomo o molcula queevita o bloquea las especies reactivas y el dao oxidativo, ya sea al in-

dgena continua de ROS. Entre las ROS ms comunes es necesario ha-blar de:

Anin superxido

El anin superxido (O2.-) es creado por la adicin de un electrn ala molcula de oxgeno, resultando en una especie altamente reac-tiva capaz de provocar oxidacin lipdica, peroxidacin y dao al

ADN:

O2+ e-= O2.-

Las molculas de O2.-pueden sufrir un proceso de dismutacin (xi-do-reduccin) en presencia de iones de H+determinando la formacinde oxgeno y H2O2:

O2.- + O2.- 2H+H2O2+ O2

La coexistencia de O2.-y H2O2determina la formacin del radical hi-droxilo (OH.) a travs de la denominada reaccin de Haber Weiss22:

H2O2+ O2.- = OH-+ O2+ OH.

ElO2-posee una carga negativa, y comparado con otros FR tieneuna vida media relativamente mayor, lo que le permite difundir den-tro de la clula e incrementar el nmero de potenciales dianas oxida-tivas12. Adems, algunas molculas de O2- pueden procederdirecta-mente de la reaccin del oxgeno con compuestos como lascatecolaminas, o a travs de las reacciones inmunitarias de fagocito-sis23,24(fig. 1). La siguiente ecuacin muestra la formacin de O2.-duran-te la activacin fagoctica:

2O2+ NADPH NADPH-oxidasa2O2.- + NADPH+ + H+

Perxido de hidrgeno

El H2O2es un compuesto no radical perteneciente al grupo de las ROSdebido a que puede generar fcilmente otros FR e inducir reaccionesoxidativas en cadena. En reacciones catalizadas por metales, como lareaccin de Fenton25, el H2O2 se descompone en un in OH-, que es in-ofensivo, y un radical OH, el ms reactivo y txico de las ROS, capaz deatacar estructuras orgnicas estables como los fosfolpidos de membra-na, colesterol y protenas.

Reaccin de Fenton:Fe3+O2.-= Fe2+ + O2

Fe2+ + H2O

2= Fe3+ + OH-+ OH.

Radical hidroxilo

El OH, aunque no tiene la capacidad de difundir a travs de las mem-branas celulares, posee un alto poder oxidante capaz de provocarperoxidacin lipdica y dao oxidativo a las protenas26. Debido a sualta reactividad ocasiona dao molecular en el propio sitio donde segenera.

Oxgeno singulete

El oxgeno singulete (1O2) es una forma no radical que, a pesar de sucorta vida media, tiene la capacidad de difundir a travs de la membranay participar en diferentes reacciones en las que acta con el oxgeno

molecular27. La dismutacin del O2-en agua puede producir tambin Fig. 1.Fuentes de O2-

.



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teractuar directamente con el oxidante formando un radical menosactivo, o al interferir en la cadena de reacciones oxidativas que condu-cen al dao de los sustratos, tales como lpidos, protenas, carbohidra-tos o el ADN36. Una definicin ms amplia incluye tambin aquellasmolculas encargadas de reparar el dao oxidativo provocado por lasespecies reactivas.

Los diferentes compuestos antioxidantes pueden ser de origen end-

geno (sintetizados por el organismo) o exgeno (provistos a travs de ladieta).Adems, todos los antioxidantes pueden ser agrupados de acuerdo a

su naturaleza en enzimticos y no enzimticos.

Antioxidantes enzimticos

La mayora de las clulas poseen una batera de enzimas que desechanlas ROS. Este sistema antioxidante enzimtico es modulado por variosfactores, entre los que el ejercicio fsico desempea un importante pa-pel, como ha sido demostrado en diferentes estudios37,38. Las enzimasantioxidantes incluyen la superxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT)y la glutatin peroxidasa (GPx).

La SOD posee dos isoformas clasificadas segn el in metlico ligado

a su sitio activo (cobre-zinc o manganeso)39. As la Cu/Zn SOD se encuen-tra fundamentalmente a nivel nuclear, citoplasmtico y vascular, siendocodificada en el cromosoma 21. La Mn SOD se halla en la matriz mito-condrial, siendo termoestable y codificada en el genoma nuclear. Ambasisoformas tienen similar eficiencia catalizando la dismutacin del O2-para formar H2O2y O2, segn la siguiente ecuacin:

2O2.-+ 2 H+ SODH2O2+ O2

La CAT es una hemoprotena de 4 subunidades que se encuentra enmayor concentracin en los peroxisomas que a nivel mitocondrial. Suprincipal funcin consiste en convertir el H2O2, producido por betaoxi-

dacin de cidos grasos en los peroxisomas, en H2O y O2, como se mues-tra a continuacin:

H2O2CAT2 H2O + O2

La GPx es una enzima constituida por 4 subunidades selenio-ciste-na, codificada por el triplete UAG (adenosina-uridina-guanosina), que seencuentra localizada a nivel del citosol, la mitocondria y la membranacelular. Se han identificado 5 isoformas de la GPx en mamferos40; todas

ellas catalizan la reduccin del H2O2en H2O y de hidroperxidos (ROOH)en H2O y alcohol (ROH). En su reaccin antioxidante utiliza glutatinreducido (GSH) y lo transforma en glutatin oxidado (GSSG), tal como semuestra en las siguientes ecuaciones:

H2O2+ 2 GSH GPxGSSG + 2 H2O2 GSH + ROOHGSSG + ROH + H2O

Si bien la GPx y la CAT poseen una redundancia en su funcin paraeliminar el H2O2, las diferencias en su afinidad para con este compuestodeterminan que la primera sea ms eficiente con bajas concentracionesde H2O2, mientras que la CAT lo es con altas concentraciones de H 2O241.Las enzimas SOD, CAT y GPx, junto con otros compuestos no enzimti-cos, como la ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina, constituyen el pri-mer nivel de defensa antioxidante.

Por otro lado, al nivel del citoplasma existen dos sistemas enzimti-cos de relevancia en el mantenimiento del equilibrio redox de las clu-las: son el sistema de las tiorredoxinas y de las glutarredoxinas42. Espe-cficamente las tiorredoxinas forman un potente sistema antioxidanteindependiente que permitira a las clulas sobrevivir incluso en condi-

ciones en las que el sistema glutation/glutarredoxinas fuera oxidado43;adems las tiorredoxinas tambin modulan diferentes procesos celula-res, incluyendo la sntesis de deoxirribonucletidos y la reparacin deldao oxidativo a las protenas44.

Antioxidantes no enzimticos

Existe una variedad de compuestos antioxidantes de naturaleza no en-zimtica que pueden actuar a nivel intracelular, extracelular o en amboscompartimentos (tabla 2).

Entre los antioxidantes intracelulares el GSH es un compuesto pept-dico de la familia de los tioles, que tiene un papel fundamental en ladefensa antioxidante del miocito, y por lo tanto es de gran inters en

relacin con el ejercicio. Adems del reciclaje intracelular de GSH a par-tir del GSGG formado por accin de la GPx, el GSH es sintetizado ex novoen el hgado y transportado posteriormente hacia los tejidos a travs dela circulacin sangunea. Su concentracin celular es dependiente de laactividad metablica del tejido45y su importancia se debe a que acta detres formas: a) reaccionando directamente con diferentes FR como undador de electrones; b) sirviendo como sustrato para la GPx en su reac-cin antioxidante y c) reduciendo las formas oxidadas, y por lo tantoreciclando el poder antioxidante de otros compuestos como las vitami-

Tabla 2Clasificacin de los antioxidantes no enzimticos segn su localizacin

Localizacin Compuesto Caractersticas generalesPreferentemente extracelular Transferrina Son aportados por la dieta o modulados por ella y el estado nutricional Lactoferrina

CeruloplasminaHemopexinaHaptoglobulinaAlbmina

Intra y/o extracelular Glutatin (intracelular) Son aportados por la dieta o sintetizados endgenamente a partir de nutrientes yMetionina reaccionan de forma directa, no catalticamente, por lo que pueden consumirse en elUrato (extracelular) proceso

AscorbatoTocoferolesCistenaTaurinaSelenioOtros



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nas C y E. Diferentes estudios han mostrado que el contenido muscular

de GSH se incrementa en respuesta a la prctica regular de ejercicios deresistencia de alta intensidad (> 80% VO2mx)46,47.

Estrs oxidativo y ejercicio fsico

Formacin de ROS y ejercicio fsico

La idea clsica que propone la hiperractividad mitocondrial como laprincipal fuente de ROS durante el ejercicio, ha sido progresivamentesustituida en las ltimas dcadas por una teora ms amplia, que consi-dera la participacin de diferentes fuentes metablicas de ROS48. El he-

cho de que la produccin de ROS no es estrictamente proporcional alconsumo de oxgeno durante el ejercicio, tal como fue descrito en con-diciones de reposo, evidencia la participacin de otras fuentes de gene-racin de ROS, como los fenmenos de isquemia reperfusin, las reac-ciones enzimticas e inmunitarias, la autoxidacin de catecolaminas, laproduccin de cido lctico, etc. Adems, las caractersticas del propioejercicio (por ejemplo la intensidad, la duracin, el tipo de contraccinmuscular), as como las condiciones ambientales en las que se entrena(dieta, temperatura, presin de oxgeno, etc.) podran potenciar la acti-vidad de estas fuentes de generacin de ROS y determinar un fallo o in-suficiencia de los mecanismos capaces de contrarrestar su formacin,conduciendo a un dao molecular y estrs oxidativo.

Aunque todas las fuentes de formacin de ROS durante el ejercicio seconsideran como fisiolgicas, podran clasificarse segn su capacidad deregulacin o previsin por parte de los sistemas de homeostasis delorganismo en:

1) Formacin regulada de ROS: en ella se incluye especficamente elsistema inmune que posee una necesidad fisiolgica de ROS. La forma-cin regulada de un ambiente oxidativo es una condicin esencial paraque los macrfagos y neutrfilos puedan desarrollar su metabolismonormal y realizar la eliminacin de antgenos y clulas apoptticas49.Desde el punto de vista bioqumico, dos molculas de oxgeno en pre-sencia de NADPH-oxidasa producen dos molculas de O2-en la reaccinllamada estallido oxidativo50. El objetivo final de esta reaccin es laformacin de H2O2 a travs de la reaccin de Fenton en presencia de

SOD51. Aunque su estructura no permite calificarlo como un FR, el H2O2

es considerado entre las ROS debido a su capacidad para generar otrosFR. En los leucocitos la mieloperoxidasa produce, a partir H2O2, un po-tente cido antimicrobiano denominado cido hipocloroso, que ademses un fuerte agente oxidante52.

2) Formacin no regulada de ROS: es decir, aqulla que se produceespontneamente y de una forma dosis-dependiente a los estmulosque la activan, como ocurre con los factores ambientales como el ejerci-

cio fsico, la dieta, la temperatura ambiental, las radiaciones, etc. Espec-ficamente en el caso del ejercicio esta produccin de ROS flucta deacuerdo a las necesidades de energa, nivel de estrs al que se somete elorganismo, temperatura central y otros fenmenos que pueden condu-cir a estrs oxidativo37.

Formacin de ROS durante el metabolismo aerbico

La necesidad de ATP para un ejercicio de baja o moderada intensidad esfundamentalmente cubierta a travs de la fosforilacin oxidativa. La ca-dena de transporte de electrones (CTE) es el proceso clave del metabo-lismo aerbico, que ocurre dentro de la mitocondria y conduce a la ge-neracin primaria de energa y secundaria de ROS53. Al finalizar laoxidacin de sustratos en el ciclo de Krebs se produce la formacin de

molculas reducidas (NADH y FADH), que posteriormente intervienenen el transporte de electrones a travs de la cadena, generando suficien-te energa para producir ATP desde ADP y Pi, segn complejos mecanis-mos explicados en la llamada hiptesis quimiosttica54. El oxgeno esclave en este proceso, al actuar como un aceptor de electrones al final dela cadena de transporte de los mismos, lo cual permite la continuidaddel sistema energtico. Sin embargo, a este nivel, adems de la forma-cin de molculas de agua, aproximadamente entre 1-5% de las molcu-las de oxgeno diatmico (O2) son activadas formando O2-a causa de laincorporacin de un electrn. La produccin de O2-es por lo tanto pro-porcional a la actividad de la CTE, siendo importante aclarar que estaltima no necesariamente es proporcional al consumo de oxgeno en el

humano55.La CTE contiene adems varios centros redox (como los complejos I,

II y III) que pueden agregar electrones a las molculas de O2constituyen-do fuentes primarias de O2-53(fig. 2). El O2-producido a nivel de la CTEpuede reducir al citocromo C (en el espacio intermembrana) o ser con-vertido en H2O2y O2 (en la matriz o espacio intermembrana). Si laactividad mitocondrial es incrementada y mantenida en el tiempo(como puede ocurrir con el ejercicio fsico), se puede constituir unestado estable de generacin de O2-, que puede reducir metales detransicin (favoreciendo la formacin de OH) o reaccionar con el NOpara formar ONOO-56. Sin embargo, la liberacin de ROS fuera de lamitocondria dependera de factores como el potencial de membranade la misma. En este sentido, diferentes estudios coinciden en que laliberacin de ROS ocurre principalmente cuando es alcanzado un po-tencial mximo (estado IV) de la membrana mitocondrial57,58.

Formacin de ROS durante el metabolismo anaerbico

En ejercicios intensos y de corta duracin, es decir, con un metabolismoenergtico predominantemente anaerbico (como aceleraciones y ejer-cicios isomtricos), la redistribucin del flujo sanguneo hacia el mscu-lo en contraccin y hacia los tejidos prioritarios, como el corazn y elcerebro, determina que otros rganos como los riones, el bazo e inclu-so el hgado, sean sometidos a periodos de hipoxia59. Sin embargo, al fi-nalizar la contraccin muscular, los tejidos hipxicos vuelven a recibir elflujo sanguneo de forma brusca, y por consiguiente reciben una gran

cantidad de oxgeno. Este fenmeno conocido como isquemia-reperfu-

Fig. 2.Sitios de formacin de O2- en la cadena de transporte de electrones.



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sin es, en importancia, la segunda fuente de produccin de ROS indu-cida por el ejercicio60. La activacin del sistema xantino-oxidasa (XO) enlos tejidos reperfundidos, cataliza la formacin de O2- en presencia de

oxgeno, hipoxantina y xantina como sustratos para la reaccin61. En lostejidos no hipxicos este sistema enzimtico se encuentra en la formade xantino-deshidrogenasa (XD), principalmente involucrado en la for-macin de cido rico, pero puede fcilmente ser convertido a XO du-

rante la isquemia-reperfusin48

. El fenmeno de isquemia-reperfusinpuede ocurrir tambin en algunas situaciones patolgicas, como es elcaso de intervenciones quirrgicas, estados de choque y en menor me-dida durante la apnea del sueo62.

Incremento de la temperatura central, lactato y catecolaminas

Se ha demostrado que el incremento de la temperatura central duranteel ejercicio fsico, a causa de ambiente caluroso y/o una inadecuada re-posicin hdrica, diminuye el rendimiento deportivo como resultado dela incapacidad del sistema cardiovascular para mantener un gasto car-daco efectivo63. Esto se traduce en un deterioro de diferentes variablesfisiolgicas y en una reduccin de la capacidad aerbica para producirenerga, lo que incrementa la secrecin adrenrgica y la produccin de

lactato como consecuencia de una mayor utilizacin de la va glucolticaanaerbica64. En este sentido, una mayor secrecin de adrenalina no sloincrementa la actividad mitocondrial a partir de la activacin de recep-tores -adrenrgicos, sino que tambin favorece los procesos de auto-oxidacin de la adrenalina a adrenocromo, conduciendo a un incremen-to en la produccin de O2-65,66; este mecanismo ha sido implicadoincluso en el dao cardaco posisquemia67. Por otra parte, diferentes es-tudios in vitrohan demostrado que el lactato por s mismo puede incre-mentar la produccin de O2-mediante la activacin de la NADH oxidasa,y por reduccin directa del pH de la clula68,69. La relacin de estos fen-menos con el desequilibrio redox en condiciones ambientales de calorha sido reforzada recientemente por McAnulty et al70, quienes hallaron

una mayor concentracin de F2-isoprostanos en plasma (indicador de laperoxidacin lipdica) en un grupo de individuos sanos que se ejercita-ron aerbicamente (50% VO2mx) en condiciones de calor hasta alcanzaruna temperatura central de 39,5 C, comparado con un grupo controlque se ejercit en un ambiente trmicamente neutro. Estos autorestambin observaron una significativa acumulacin del lactato sangu-neo en el grupo que se entren en condiciones de calor, reforzando laevidencia experimental que vincula el estrs metablico durante el ejer-cicio con la ocurrencia de estrs oxidativo.

Oxidacin de la hemoglobina y mioglobina

El incremento de la autooxidacin normal de hemoglobina (aproxima-damente 3% o menos) conducira durante el ejercicio fsico a la forma-cin de metahemoglobina y de O2-71. Por su parte, la mioglobina, asocia-da al transporte del O2 y a la defensa antioxidante del miocardio72,tambin puede zexperimentar fenmenos de autooxidacin a metmio-globina, siendo otra fuente importante de ROS que se ha relacionadoincluso con el dao oxidativo del miocardio durante la isquemia-reper-fusin73. Tanto la isquemia-reperfusin como los fenmenos de hipoxiaestaran directamente relacionados con la autooxidacin de la mioglobi-na y la hemoglobina debido al incremento de NADH, a la produccin deH2O2y a la acidificacin del medio celular74,75.

Hipoxia y ROS

En trminos qumicos las reacciones redox no se encuentran siempre en

equilibrio, por lo tanto una molcula o compuesto puede ser un oxidan-

te en una reaccin, o un reductacte en otra reaccin producida en elmismo medio. La hipoxia celular implica un estado que se caracterizapor una incrementada formacin de equivalentes reducidos (principal-mente NADH y FADH) debido a la insuficiente disponibilidad de O2paraser reducido en la CTE a nivel mitocondrial76. Estos equivalentes reduci-dos tambin incrementan la disponibilidad de electrones para generarreacciones reductivas, tales como la reduccin del O2a O2-(un ROS, pero

tambin un moderado reductante). El trmino estrs reductivo ha sidousado para describir el ambiente intracelular reductivo causado por unahipoxia que conduce a la formacin de ROS y RNS en cantidad suficientepara daar las estructuras biolgicas77.

Es importante considerar que la actividad de enzimas como la ciclooxi-genasa, NAD(P)H oxidasa y XO, junto con cierta disponibilidad de O2(comosustrato) son fundamentales para la formacin de las ROS en condicionesde hipoxia76, por lo que las situaciones que implican una baja disponibilidadde oxgeno (como exposicin a las condiciones de altitud con o sin ejerci-cio), o los perodos intermitentes de isquemia generados por el ejerciciopueden favorecer el desequilibrio redox62,78(fig. 3). En relacin con el ejer-cicio en altitud, tanto en modelos animales79como en humanos78,80,81ex-puestos a altitud extrema (entre 3.000 y 8.500 metros) la biopsia muscular

ha demostrado la ocurrencia de dao y de estrs oxidativo a travs de unincremento en la peroxidacin lipdica, oxidacin de protenas y dao oxi-dativo del ADN muscular. En condiciones de ejercicio sin exposicin a laaltitud, los perodos intermitentes de anoxia-reoxigenacin del tejido mus-cular (isquemia-reperfusin) pueden ser considerados como la fuente dehipoxia celular ms frecuente en el humano. Bailey et al82demostraron re-cientemente la importancia de la presin parcial del O2(PO2) en el msculosobre la generacin de ROS, radicales alcoxi y peroxi cuando un grupo desujetos fueron sometidos a un ejercicio de extensin de rodilla con una in-tensidad incremental (25, 70 y 100% de la fuerza mxima). Estos autorestambin hallaron un incremento en la liberacin de otros compuestos rela-cionados con el desequilibrio redox en estas condiciones (iones de hidrge-

no, catecolaminas, lactato deshidrogenasa y mioglobina).

Efectos biolgicos de ROS

Debido en parte a la bsqueda incesante de factores involucrados en lamejora del rendimiento deportivo y a la recuperacin frente al ejercicio,se han publicado hasta la fecha una gran cantidad de estudios enfocados

Fig. 3.Distribucin bimodal propuesta para la formacin de ROS segn la PO2intracelular. ROS: especies reactivas del oxgeno. Adaptada de Clanton76.

ROS

ROSFotmacindeROS

PO2intracelular (mmHg)



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principalmente en investigar la relacin de las ROS con la concurrenciade fatiga temprana83,84, reaccin inflamatoria y dolor muscular durantela recuperacin85. Sin embargo, recientes publicaciones tambin mues-tran a las ROS como compuestos esencialmente vinculados a efectospositivos en relacin con la salud del deportista. El efecto antiinflamato-rio asociado al ejercicio86, la biognesis muscular a partir de mecanis-mos sensibles al estado redox87,88, una mejora de la restitucin del glu-cgeno, e incluso un incremento de la contractibilidad y fuerzamuscular89,90, son algunos de los efectos positivos de las seales celula-res ejercidas por las ROS.

A continuacin se analizarn algunos de los principales efectos biol-gicos de la generacin de ROS a causa del ejercicio fsico agudo y crnico.

ROS y ejercicio fsico agudo

El tipo de ejercicio fsico, con mayor o menor componente de contrac-cin excntrica capaz de daar el msculo91, as como la intensidad y

duracin del esfuerzo y el grado de entrenamiento de los sujetos son lasprincipales variables que determinan la sobreproduccin de ROS en in-dividuos sanos y enfermos sometidos a protocolos agudos de esfuerzo92.Tras una sesin aguda de ejercicio fsico capaz de provocar estrs oxida-tivo se observan diferentes respuestas en los marcadores de dao mole-cular y de defensa antioxidante, analizadas tanto en muestras de sangrecomo en tejidos.

Implicaciones de ROS en la contraccin muscular

La efectividad de la contraccin muscular es altamente dependiente deuna modesta presencia de ROS. En 1993 Reid et al propusieron que lafuerza isomtrica mxima de un msculo no fatigado es alcanzada gra-cias a un equilibrio entre cantidades de ROS y especies reactivas de ni-trgeno, junto con otras formas qumicas reducidas que resultan de laaccin de los sistemas antioxidantes y/o de la suplementacin con an-tioxidantes exgenos (fig. 4)93,94. Segn esta hiptesis, pequeas canti-dades de ROS son imprescindibles para la contraccin isomtrica95-97, eincluso un incremento muy modesto en la generacin de estos com-puestos puede optimizar la produccin de fuerza mxima93. Por el con-trario, un incremento excesivo de las ROS reducira, en una forma dosis-

dependiente, la generacin de fuerza muscular isomtrica95,98.Entre las especies reactivas generadas en la clula muscular, el NO es

posiblemente uno de los principales moduladores de la contraccin y pro-duccin de fuerza del msculo esqueltico12. Por ello, mientras que unabaja produccin de NO es observada en condiciones de reposo, la contrac-cin repetida del msculo incrementa significativamente la sntesis deeste compuesto99,100. La NOS3expresada en la mitocondria del miocito y laNOS1, especialmente expresada en las fibras de contraccin rpida12,101,son las principales fuentes del NO liberado durante la contraccin muscu-lar. Adems, frente al uso de un inhibidor de la NOS, como el L-NAME, laspropiedades contrctiles del msculo son significativamente afecta-das100,102,103, lo que pone de manifiesto que ciertas cantidades de ste, y

posiblemente otras ROS, son necesarias para la funcin muscular normal.Es posible que en las fases iniciales de un ejercicio el msculo genere ROScomo un mecanismo fisiolgico que le permita alcanzar un nivel de oxi-dantes que favorezca una contraccin dinmica ptima (fig. 5). Sin em-bargo, en esta misma cintica, tambin es posible que si la duracin o in-tensidad del ejercicio superan un umbral determinado se produzca unasobreproduccin de ROS capaz de reducir la capacidad contrctil del ms-culo. En el caso del NO, este mecanismo podra ser fundamentado por lacapacidad de este compuesto para reaccionar muy rpidamente con elO2-y producir ONOO-, un agente oxidante capaz de provocar una deple-cin de los antioxidantes tilicos, un dao del ADN e incluso nitracin deprotenas. Adems, una reaccin secundaria de la formacin de ONOO-esla reduccin en la biodisponibilidad del ON, que cumple funciones clavecomo factor vasoactivo a nivel del endotelio.

ROS y fatiga muscular

Paradjicamente se ha demostrado que existe una relacin dosis y tiempodependiente entre la concentracin de ROS y la reduccin de la contracti-bilidad muscular y la ocurrencia de fatiga84,95. Diferentes mecanismoscomo la interferencia en la produccin mitocondrial de energa, es decir,en la eficacia de la funcin mitocondrial, es la hiptesis con mayor eviden-cia cientfica para explicar la ocurrencia precoz de fatiga muscular en con-diciones de estrs oxidativo84,104. Es fcil entender que el primer objetivopara el dao molecular por ROS, debido a su corta vida media, sean lasestructuras moleculares cercanas al sitio de produccin, como la mem-

brana mitocondrial y por ende la propia mitocondria. Este fenmeno fue

Fig. 4.Modelo terico sobre el efecto bifsico del estado oxidativo en la pro-duccin de fuerza muscular mxima. Adaptada de Reid MB et al93.A-1: fuerza mxima producida por un msculo no fatigado expuesto a suple-mentacin antioxidante intensa o a la adicin de agentes reductivos; A: fuerzaisomtrica mxima generada por un msculo no fatigado sin el agregado deoxidantes o antioxidantes; B: fuerza mxima alcanzada con un estado redoxptimo, que implica la exposicin a un nivel bajo de oxidantes, pero tambin acompuestos reductivos; C: empeoramiento de la fuerza mxima frente a unnivel excesivo de ROS en el msculo.

B

A C

100

50

0Fuerzadinmicam

xima(%)

Produccin muscular de ROS

Duracin y/o intensidad del ejercicio(min/W)

Fig. 5. Modelo terico sobre la fuerza dinmica mxima alcanzada por el ms-culo, segn el nivel de ROS producido durante un ejercicio con duracin y/ointensidad progresivas.A: Fuerza generada por un msculo no fatigado inmediatamente al iniciar unejercicio, sin incremento de la produccin muscular de ROS; B: fuerza mximaptima, alcanzada con un nivel ideal de generacin de ROS durante la contrac-cin repetida del msculo; C: reduccin de la fuerza mxima dinmica frente auna mayor generacin y/o acumulacin de ROS hacia el final de un ejercicio

progresivo; ROS: especies reactivas del oxgeno.



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demostrado en modelos animales donde las protenas mitocondriales,pero no citoslicas, fueron intensamente oxidadas por la exposicin agu-da a OHdurante el ejercicio26. Otras estructuras posiblemente afectadasen la clula eucariota, por su vecindad a las reacciones de origen oxidati-vo, son el ADN mitocondrial y protenas de membrana. Tonkonogi et al 105observaron una reducida produccin de energa (menor produccin deATP por unidad de oxgeno consumido), cuando un aislado mitocondrial

humano, sin suficiente defensa antioxidante, fue sometido a tratamientocon ROS. Estos mismos investigadores propusieron que el deterioro oxi-dativo de estructuras cercanas, como la membrana mitocondrial interior,afectara la eficiencia bioqumica de la fosforilacin oxidativa al reducir latransferencia de electrones y la formacin de ATP al final de la CTE, deri-vando en una mayor activacin de la va anaerbica. El redireccionamien-to hacia un metabolismo anaerbico y la modificacin del estado redoxfavoreceran as la acumulacin de fosfatos inorgnicos, una acidosis me-tablica y la fatiga muscular37,84.

Por otra parte, los resultados existentes sobre el uso de antioxidantespara lograr retrasar la fatiga muscular en humanos son contradictorios,y constituyen el principal foco de discusin acerca del papel de las ROSen la fatiga muscular. En este sentido la mayora de los suplementos con

dosis y megadosis de vitaminas antioxidantes como las A y C, no hanlogrado demostrar una mejora en el rendimiento deportivo en ejerciciosde larga duracin106-108. Sin embargo, otros compuestos antioxidantescomo la N-acetilcistena (NAC), un dador de grupos tioles reducidos, hamostrado ser efectiva en el retraso de la fatiga muscular durante ejerci-cios submximos en humanos109-112. Futuros estudios son necesariossobre el papel de los antioxidantes farmacolgicos en la inactivacin deROS y su efecto sobre la fatiga muscular. Sobre todo, cuando compuestoscomo el NAC parecen no tener la misma efectividad para retrasar la fati-ga en ejercicios de intensidad mxima que en submximos112,113.

Dao oxidativo de los lpidos: peroxidacin lipdica y lipoprotenas de

baja densidad oxidadasLa peroxidacin lipdica es un proceso degenerativo que ocurre en con-diciones de estrs oxidativo, daando las membranas celulares, lipopro-tenas y otras estructuras que contienen fosfolpidos insaturados, gluco-lpidos y colesterol114. El resultado es un incremento en la formacin deun gran nmero de productos primarios (dienos conjugados e hidrope-rxidos) y secundarios (malonildialdehdo [MDA], F2-isoprostanos, pen-tanos expirados, etanos o exanos). Si bien todos ellos han sido utilizadoscomo marcadores de la tasa de peroxidacin, la determinacin de pro-ductos secundarios como nica medicin de la oxidacin lipdica poseepotenciales desventajas108,115. La medicin de dienos conjugados, hidro-perxidos y MDA son probablemente los mtodos ms usados en el es-tudio de la peroxidacin lipdica, pero cada uno de ellos posee distintaespecificidad y reflejan fenmenos moleculares ocurridos en diferentesfases del proceso de peroxidacin37,115.

El ejercicio fsico puede inducir una produccin exacerbada de O2-

conduciendo tambin a un incremento subsiguiente de H2O2; ambasROS pueden por s mismas iniciar el proceso de peroxidacin lipdica116,aunque son especialmente lesivas cuando interaccionan con otras ROS.Un ejemplo de esta ltima situacin es la rpida reaccin entre el O2-

con el xido ntrico(NO), dando peroxinitrito (ONOO-), pero en mayormedida, generando cido peroxinitroso (ONOOH), un potente agenteoxidante y nitrante117,118. Por esta razn, la mayora de los estudios sobreestrs oxidativo inducido por el ejercicio incluyen uno o varios marca-dores de peroxidacin lipdica92, aunque muy pocos han comparado el

comportamiento de estos marcadores entre diferentes modalidades de

ejercicio, es decir, en esfuerzos aerbicos o anaerbicos. Bloomer et al119investigaron en individuos fsicamente entrenados el efecto indepen-diente de un ejercicio aerbico (30 minutos de pedaleo al 70% VO2mx) yotro anaerbico (30 minutos con ejercicios de media sentadilla, dividi-dos en sesiones intermitentes de 5-12 repeticiones al 70% de una repe-ticin mxima) sobre diferentes marcadores de estrs oxidativo en san-gre. Estos investigadores no observaron ningn aumento significativo

en los niveles de MDA despus de ambos ejercicios, aunque el anaerbi-co mostr una tendencia incremental en la concentracin de este par-metro. Resultados similares fueron publicados en otros estudios queinvestigaron el efecto de sesiones agudas de ejercicios aerbicos6,120yanaerbicos121-123de baja o moderada intensidad (< 75% VO2mx). Sin em-bargo, para el ejercicio aerbico continuo, el incremento de la intensi-dad del esfuerzo parece ser la variable determinante de la ocurrencia deperoxidacin lipdica124, lo cual explicara el aumento en los niveles desustancias reactivas al cido tiobarbitrico y MDA observado en estu-dios probando ejercicios con intensidades entre el 75 y el 80% delVO2mx125,126. Mientras que en los ejercicios anaerbicos la peroxidacinlipdica podra depender de los fenmenos de isquemia-reperfusinocasionados por los intervalos de esfuerzo de corta duracin y alta in-

tensidad (como ocurre en los ejercicios de fuerza con varias repeticio-nes, separadas por cortos intervalos de recuperacin). En este sentido,diferentes estudios han mostrado una incrementada peroxidacin lip-dica despus de ejercicios isomtricos capaces de generar frecuentesperiodos de isquemia-reperfusin127,128, al contrario de lo observado enejercicios isotnicos y excntricos que reducen la ocurrencia de estosfenmenos isqumicos123,129,130. En cualquier caso, parece haber sufi-ciente evidencia para sostener que los ejercicios anaerbicos podran enciertas circunstancias provocar un mayor dao oxidativo de los lpidosque los ejercicios aerbicos128,131.

La interpretacin biolgica actual sobre el incremento en los niveles delipoperxidos a causa del ejercicio es todava limitada. Mientras se ha de-

mostrado que en individuos sedentarios la lipoperoxidacin desempeaun importante papel en la fisiopatologa de enfermedades con estadoscrnicos de inflamacin132, como el sndrome metablico, la diabetes133,134,la disfuncin endotelial y la arteriosclerosis135, en personas fsicamenteactivas y deportistas el efecto negativo de la modificacin oxidativa de loslpidos podra ser parcial o totalmente compensada por la reduccin inde-pendiente del riesgo cardiovascular provocada por el ejercicio fsico. Msan, se ha propuesto que los hidroperxidos lipdicos generados duranteel ejercicio actan tambin como seales de transduccin de vas meta-blicas especficas que conducen a una mayor citoproteccin, como laregulacin positiva de la defensa antioxidante enzimtica136. La evidenciaactual muestra que cantidades moderadas de ROS, como la provocada porel ejercicio, desempean un papel importante en los procesos de creci-miento celular, modificacin postraslacional de protenas y en la expre-sin de genes a diferentes niveles, incluido el endotelio137.

Por otra parte, la oxidacin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL)circulantes es un indicador del dao oxidativo que tiene lugar en la fraccinlipdica del plasma, tanto en reposo como en condiciones de ejercicio, cuan-do la capacidad antioxidante total del plasma es superada por el estrs oxi-dativo. Especficamente el ejercicio fsico induce oxidacin de las LDL enhumanos, cuando los individuos son sometidos a programas profesionalesde entrenamiento con ejercicios de muy larga duracin, tambin llamadosde ultrarresistencia138. En este sentido, a pesar de las diferencias en la meto-dologa de estudio (medicinin vitro de la susceptibilidad a la oxidacin,concentracin de LDL oxidadas (ox- LDL) (o anticuerpos anti ox-LDL), dife-

rentes estudios han demostrado que un alto volumen de entrenamiento se



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acompaa de cambios oxidativos en las partculas LDL en jugadores profe-sionales de ftbol y baloncesto139, en corredores de maratn140e incluso enindividuos entrenados sometidos a una sesin aguda con ejercicios de muylarga duracin hasta la fatiga141-143.

Al igual que para los marcadores de peroxidacin lipdica, existe enindividuos sedentarios suficiente evidencia que muestra que la oxidacinde las LDL incrementa la citotoxicidad y el potencial aterognico de estas

partculas, siendo clave en el proceso de quimiotaxis, inflamacin y for-macin de la placa de ateroma144-146, y por consiguiente en la progresinde la arteriosclerosis y en la aparicin de enfermedades cardiovasculares.Sin embargo, no hay evidencias que muestren que este fenmeno oxida-tivo se acompae a corto plazo de manifestaciones clnicas en los atletasprofesionales. Hasta la fecha, tampoco est claro que la oxidacin de lasLDL pueda disminuir si persiste el estmulo oxidante, o que se produzcaun incremento de la capacidad antioxidante del plasma, como se ha ob-servado frente a periodos prolongados de entrenamiento de moderadaintensidad147,148. Esta ltima posibilidad fue sugerida por Liu et al140, quie-nes mostraron en maratonianos que un aumento en la concentracin deox-LDL se acompa de un ligero incremento en la capacidad antioxidan-te total del plasma, fenmeno que pone de manifiesto la posibilidad de la

existencia de un mecanismo de adaptacin del sistema antioxidante. Sinembargo, son necesarios ms estudios a la luz de los resultados para veri-ficar este fenmeno y aclarar los mecanismos involucrados.

Es interesante considerar que la oxidacin de las LDL tambin de-pende de la composicin lipdica del plasma. En individuos sanos y enpacientes con diabetes tipo 2 se ha demostrado que la hipertrigliceride-mia se correlaciona positivamente con la ox-LDL149,150. Frente a un incre-mento en la concentracin plasmtica de las lipoprotenas de muy bajadensidad (VLDL) se produce una modificacin en el tamao, composi-cin y densidad de las partculas de LDL151,152. Esta modificacin estruc-tural afecta la funcionalidad y el equilibrio oxidativo de la partcula, yocurre a travs de diferentes mecanismos:

1) Incremento de transferencia de triglicridos desde VLDL a LDL.2) Reduccin del tamao de las partculas enriquecidas en triglicri-

dos por accin de las lipasas.3) Deplecin lipdica y de antioxidantes, junto con un incremento de

la densidad de las partculas pequeas. Las partculas pequeas y densasde LDL sufren, en consecuencia, un incremento en su susceptibilidad a laoxidacin in vivo153-155. Aunque esta situacin no ha sido estudiada espe-cficamente en condiciones de ejercicio, resultara plausible que una al-teracin de la regulacin lipdica, como la hipertrigliceridemia, pudierainteractuar con el ejercicio e incrementar as la generacin de las ROS, ypor consiguiente la oxidacin de las LDL circulantes. Hallazgos recientesde nuestro grupo apoyan la idea de la existencia de esta interaccin (al-teracin lipdica/estrs oxidativo) en condiciones de ejercicio e ingestaprevia de fructosa156. En este estudio, un significativo incremento en laconcentracin de ox-LDL durante un ejercicio aerbico de moderada in-tensidad se acompa de un aumento de la trigliceridemia, junto a unareduccin del tamao de las partculas de LDL, medida indirectamente atravs de la ratio LDL/ApoB (datos no publicados).

ROS y sistemas antioxidantes intracelulares

Entre los antioxidantes no enzimticos el GSH es el principal compuestoantioxidante intracelular. El GSH pertenece al grupo de los tioles, un tipode molculas caracterizadas por la presencia de residuos sulfidrilos ensu sitio activo45. Este compuesto tiene un papel central, actuando indi-rectamente como sustrato para la GPx o directamente eliminando las

ROS y reciclando los compuestos oxidados resultantes de la interaccin

oxidante/vitaminas E y C157. Asimismo, las ROS oxidan el GSH a GSSG,por lo que el estrs oxidativo puede resultar en una reduccin de lasreservas celulares de GSH y/o un aumento de las concentraciones deGSSG. Por ello, el GSH y el ratio GSH/GSSG son indicadores de gran inte-rs en la determinacin de la respuesta frente al estrs oxidativo, conespecial especificidad para el estrs oxidativo inducido por el ejerci-cio158. En este sentido, una reduccin de la ratio GSH/GSSG ha sido ob-

servada en diferentes condiciones de estrs oxidativo inducido por elejercicio agudo45,159,160.El contenido de GSH y la actividad de las enzimas antioxidantes de-

pendientes del GSH pueden ser medidos en sangre, en plasma o en tejidosespecficos como el msculo, el corazn, el hgado, el cerebro, etc. En lasangre ms del 90% del GSH se encuentra en los eritrocitos, y menos del1%, en el plasma161. Una reduccin rpida, pero temporalmente breve delglutatin sanguneo, es el fenmeno clsicamente descrito sobre la ho-meostasis del glutatin, tanto durante ejercicios muy intensos160,162-165como en esfuerzos submximos de tipo aerbico166,167. Esta deplecin delGSH se acompaa de forma paralela de un incremento igualmente agudoen los niveles de GSSG, que puede ser de hasta un 100% de los nivelesbasales en los primeros 15 minutos de ejercicio166. Sin embargo, no exis-

ten evidencias de un efecto acumulativo o persistente de este fenmenosobre el estado redox del glutatin, cuando se realizan sesiones repetidasde ejercicio en un periodo de tiempo168. Ms an, la mayora de los estu-dios mencionados han mostrado una normalizacin de los niveles de GSHen los primeros 15 minutos del periodo de recuperacin al ejercicio. Debi-do a la participacin rpida del GSH en la defensa antioxidante, la intensi-dad del estrs oxidativo inducido por el ejercicio en individuos sanos estdirectamente influenciada por la homeostasis previa del glutatin (es de-cir, por la relacin GSH/GSSG observada antes de realizar el esfuerzo)169.Por esta razn el control del estado oxidativo previo a una intervencincon ejercicio fsico es de crucial importancia, a fin de reducir la variabili-dad del estrs oxidativo inducido por el esfuerzo.

Entre los antioxidantes enzimticos, un grupo de enzimas intracelula-res que tiene una importancia fundamental est constituido por: SOD,CAT y GPx. Uno o varios de estos complejos enzimticos se incrementanagudamente a causa del estrs oxidativo inducido por el ejercicio 9,37,138.Sin embargo, determinar la actividad de estas enzimas permite, ms queun anlisis individual, realizar una interpretacin cualitativa acerca de laintensidad del estrs oxidativo observado. Dkny et al observaron endiferentes estudios que algunos ejercicios de elevada intensidad, como elciclismo en montaa y el balonmano, incrementan sustancialmente lasconcentraciones de SOD, y que este aumento puede correlacionarse posi-tivamente con la actividad de la CAT, pero no con la GPx o viceversa170,171.Segn este comportamiento enzimtico es posible interpretar que algu-nos ejercicios pueden inducir un estrs oxidativo, cuya intensidad incre-menta la actividad de la SOD y a continuacin posiblemente satura elcomplejo GPx (con afinidad a bajas concentraciones de H2O2), aumentan-do la actividad de un complejo menos saturable, como el de la CAT. Con-trariamente, ante un estrs oxidativo leve es posible que el incremento deH2O2, derivado de la activacin de la SOD, sea suficientemente contrarres-tado por el aumento de la actividad de la GPX, sin recurrir a la CAT.

ROS y ejercicio fsico crnico: regulacin positiva

de las defensas antioxidantes

El ejercicio fsico, especialmente el de resistencia o larga duracin, incre-menta las demandas de energa a nivel muscular, aumentando la capa-

cidad oxidativa del miocito. A nivel molecular esto se refleja en un



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aumento de la densidad mitocondrial, un incremento de la cantidad deATP producido172,173y, por consiguiente tambin en una mayor produc-cin de ROS. Adems, entre las fuentes extracelulares de ROS, la produc-cin de O2-mediada por efecto de la XO ejercera un papel igualmenteimportante, por su activacin durante el ejercicio tanto aerbico comoanaerbico174. Sin embargo, la posibilidad de una regulacin positiva delsistema antioxidante frente al ejercicio fsico crnico como fuente de

ROS es una de las principales cuestiones a clarificar sobre la relevanciadel estrs oxidativo inducido por el ejercicio. En humanos, el estudio delnivel de entrenamiento de los sujetos (segn su VO2mx) y su relacin conel comportamiento de los sistemas antioxidantes ha mostrado resulta-dos contradictorios. Mientras que inicialmente se propuso la existenciade una relacin lineal entre los niveles musculares de SOD y el estadoentrenamiento175, otros autores no hallaron ninguna vinculacin entrelas enzimas SOD, GPx y glutatin reductasa con la actividad metablicadel msculo esqueltico176. Estas discrepancias podran ser debidas adiferencias metodolgicas en relacin con el muestreo y anlisis de teji-do muscular, procedente de msculos humanos con diferente caracte-rstica metablica. En modelos animales se ha demostrado que los ms-culos con predominio de fibras oxidativas, como es el caso del sleo,

tienen un contenido de GSH, GPx y glutatin reductasa significativa-mente mayor que otros msculos menos oxidativos45,177. En consecuen-cia, es posible que la modulacin especfica de uno o varios de los siste-mas de defensa antioxidante a causa del entrenamiento crnico tambinsea altamente dependiente de la lnea muscular analizada. Este fenme-no explicara el hecho de que un cambio en la capacidad oxidativa delmsculo no predice linealmente la adaptacin crnica del sistema an-tioxidante178.

Desafortunadamente, pocos estudios longitudinales han evaluadoen humanos las adaptaciones especficas de los sistemas antioxidantesdespus de un periodo sistemtico de entrenamiento con ejercicio fsicode tipo aerbico. Tonkonigi et al105observaron que un programa de 6

semanas de entrenamiento aerbico moderado, que result en un incre-mento del 40% en la capacidad oxidativa mxima del msculo (medidadirectamente a travs del consumo de O2en aislado mitocondrial), nogener ningn incremento de la capacidad enzimtica antioxidante nidel estado del glutatin del msculo. Estos autores especularon que lapersistencia de la situacin mencionada podra conducir al desequilibriooxidativo, siendo el paso previo a la regulacin positiva de las defensasantioxidantes. En otro estudio, un mayor periodo de entrenamiento(8 semanas) con ejercicio fsico de tipo aerbico, tambin indujo adap-taciones fisiolgicas del metabolismo energtico (incremento del VO2mxy la efectividad del ciclo de Krebs) que no se acompaaron de modifica-ciones en la actividad enzimtica antioxidante, ni en la homeostasis delglutatin55.

Es evidente que la duracin del estmulo sistemtico, desempeadopor el ejercicio como fuente de ROS, es la variable menos conocida en re-lacin con la regulacin positiva del sistema antioxidante frente al ejerci-cio crnico. Por el contrario, existe un consenso sobre la importancia dedos factores: la intensidad moderada y la repeticin sistemtica del ejer-cicio. En este sentido se ha sugerido que un ejercicio de tipo aerbico conuna intensidad de al menos un 50% del VO2mxes necesario para que laproduccin de ROS supere una capacidad antioxidante normal, inducien-do as una situacin de estrs oxidativo179. Por consiguiente, cada sesinde ejercicio provocara seales basadas en una cantidad no patolgica deestrs oxidativo, que conduciran por efecto acumulativo a una adapta-cin crnica del sistema de defensa. Este mecanismo fue propuesto a par-

tir del fenmeno observado en ratas crnicamente entrenadas, en las que

la regulacin positiva del sistema antioxidante (incremento actividad mi-tocondrial de SOD y GPx, entre otras) fue suficiente para reducir el daooxidativo provocado por un ejercicio fsico extenuante, en comparacincon ratas sedentarias sin la adaptacin del sistema antioxidante180. Estu-dios posteriores en modelos animales sobre las adaptaciones del sistemaantioxidante frente al ejercicio fsico crnico han demostrado que de 6 a10 semanas de entrenamiento de resistencia incrementan significativa-

mente el contenido de GSH en el msculo y otros tejidos, como el hgadoo el cerebro, en comparacin con animales no entrenados181-183; un efectosemejante ha sido descrito por diferentes estudios tras 10 semanas deentrenamiento, en relacin con la GPx y glutatin reductasa a nivel mus-cular184,185. Hollander et al186propusieron adems que la regulacin posi-tiva del sistema antioxidante enzimtico sera activada a travs de las vasde sealizacin ejercidas por un incremento en la trascripcin del factorde nuclear (NF-) despus del ejercicio. Esta idea fue reforzada msrecientemente en humanos, donde la activacin de las vas de transcrip-cin de NF-en linfocitos fue inhibida por el tratamiento con alopurinol(un inhibidor de la XO) durante una carrera de maratn187.

Ingesta diettica, ejercicio y estrs oxidativo

Existen factores extrnsecos al ejercicio fsico que pueden incrementarla produccin de ROS en el organismo o deteriorar la efectividad delsistema de defensa antioxidante, como es el caso de las condiciones am-bientales y la dieta del deportista. Estos factores pueden ser considera-dos como co-factores de riesgo oxidativo (fig. 6), puesto que aumentanel riesgo de dao y estrs oxidativo a causa de su efecto acumulativosobre las propias fuentes de ROS del ejercicio fsico.

Dieta, ejercicio y ROS

Un modelo diettico con una ingesta variada de frutas y vegetales, comopor ejemplo la dieta mediterrnea, no slo tiene un efecto favorable sobrelos lpidos sanguneos, sino tambin protege contra el estrs oxidativo de-bido a su elevado aporte de nutrientes con funciones antioxidantes188.Contrariamente a un modelo diettico con escasa variedad y cantidad deestos alimentos, que aporta un exceso de caloras, sal y grasas saturadas,incrementa el riesgo de estrs oxidativo al favorecer la formacin de ROS yal reducir el aporte de antioxidantes exgenos (vitaminas E, C, carotenoi-des y polifenoles) y micronutrientes como el selenio189-191. Por lo tanto, esevidente que la dieta del deportista puede actuar como un factor de pro-teccin contra el estrs oxidativo, o como un factor de riesgo para su ocu-rrencia. Diferentes estudios han mostrado que los deportistas tienen in-gesta diettica de vitaminas antioxidantes (C y E) dentro de lmitesrecomendados o incluso por encima de ellos192,193. Adems, una ingestanormal de vegetales y frutas no slo asegura una ingesta adecuada de vita-minas liposolubles e hidrosolubles, sino tambin precursores de la sntesisde GSH, como el cido lipoico, hallado en su forma de lipoil-lisina en dife-rentes alimentos vegetales como espinacas, brcoli, tomates y guisantesverdes y en alimentos animales, especialmente vsceras y derivados194. Sinembargo, es posible que algunos grupos de deportistas tengan una ingestainadecuada de nutrientes antioxidantes a causa de un consumo reducidode vegetales y frutas, como aqullos que realizan dietas altas en CHO, odebido tambin a la restriccin en la ingesta de aceites y grasas ricas envitaminas liposolubles (bailarinas, gimnastas, etc.)192,195. Otros atletas po-dran tener una demanda incrementada de antioxidantes debido al entre-

namiento en condiciones ambientales extremas (altitud, temperatura,



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etc.) o al hbito de fumar196. En cualquier caso, el rendimiento deporti-vo parece no estar afectado significativamente por deficiencias margi-nales de vitaminas antioxidantes195, mientras que los estudios con suple-mentacin vitamnica no han demostrado que una ingesta superior a lasrecomendadas pueda mejorar del rendimiento deportivo197. Adems, anteel riesgo de posibles efectos pro-oxidantes de una ingesta excesiva de vita-minas antioxidantes a travs de suplementos en dosis farmacolgicas198, laestrategia ms segura para reducir el riesgo de estrs oxidativo inducidopor el ejercicio es una dieta variada y rica en alimentos vegetales.

Estado postprandial, ejercicio y ROS

Durante el reposo en situacin postprandial la hiperglucemia y la hiper-trigliceridemia pueden, de forma independiente, inducir estrs oxidati-vo tanto en individuos sanos como en enfermos199. La hiperglucemiaprovoca de forma dosis-dependiente un rpido incremento en los nive-les de MDA, as como la respuesta de los sistemas enzimticos de defen-sa antioxidante (SOD, CAT y GPx)200. La autooxidacin de las molculasde glucosa es uno de los mecanismos asociados a la generacin de ROSdurante la hiperglucemia201. Las ROS directamente derivadas de este fe-nmeno son: O2-, OH-y H2O2, que puedenprovocar dao oxidativo enlpidos y protenas, activar el sistema enzimtico de la lipooxigenasa202e

inactivar importantes compuestos de la homeostasis vascular, como el

NO o interferir en su produccin al inhibir la actividad de la NOS 203-205.Otra fuente de ROS depende de la formacin secundaria de compuestosque dependen del destino metablico no oxidativo del hidrato de carbo-no (HC) ingerido, como es el caso de los triglicridos sintetizadosex novotras la ingesta aguda o crnica de los CHO, o la propia acumulacin deglucosa o productos metablicos intermedios en diferentes comparti-mentos.

En relacin con el ejercicio fsico es posible que los fenmenos vin-culados a la respuesta glucmica sean los que coinciden en mayor fre-cuencia con la produccin de ROS dependiente del esfuerzo fsico. Lasuplementacin ergognica con alimentos ricos en carbohidratos, osimplemente el hbito diettico de las personas fsicamente activas,seran la causa de esta asociacin. Al igual que fue demostrado en con-diciones de reposo, el estado postprandial podra ser un importantefactor de riesgo oxidativo, incrementando la produccin de ROS propiadel esfuerzo fsico206. Adems, las caractersticas aerbicas o anaerbi-cas del esfuerzo determinan diferentes necesidades de carbohidratospara la produccin de energa, lo que podra modificar tambin el des-tino metablico de los HC ingeridos. En este sentido, existe poca infor-macin acerca de este posible efecto de interaccin dieta-ejercicio so-bre el estado oxidativo en individuos sanos. En un reciente estudiopublicado por nuestro grupo156, 20 deportistas sanos ingirieron en dos

situaciones consecutivas 50 g de glucosa o 50 g + 15 g de fructosa 15

Fig. 6. Fuentes primarias deROS durante el ejercicio y co-factores de riesgo oxidativoasociados al ejercicio.

ingesta

partir de inflamacin



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minutos antes de realizar un ejercicio aerbico de moderada intensi-dad. Aunque la tolerancia glucmica no fue modificada en este estudiopor la dosis extra de fructosa, un significativo incremento de la trigli-ceridemia y del estrs oxidativo fue observado durante y despus delesfuerzo con el suplemento combinado. Este fenmeno relacionadocon la respuesta lipdica y el estado oxidativo no ocurri cuando losmismos sujetos realizaron, en una ocasin diferente, una sesin de

ejercicio predominantemente glucoltico (10 series de 10 repeticionesde media sentadilla, 80% de 10 RM) con el mismo suplemento (datosno publicados) o cuando ingirieron antes de los mismos ejercicios unsuplemento formado slo por glucosa, lo cual nos conduce a pensarque la necesidad de glucosa durante el ejercicio podra modular deforma diferencial el destino metablico del CHO ingerido, y por lo tan-to su posible efecto sobre la generacin de ROS.

La fructosa es un monosacrido que posee especial relevancia a cau-sa de la relacin con la existencia de estrs oxidativo, y por su frecuenteinclusin en bebidas deportivas y alimentos que tienen por objeto unincremento del rendimiento deportivo207,208. En condiciones de reposoeste HC provoca en las 24 horas siguientes a su ingesta menor glucemia,insulinemia y secrecin de grelina que una dosis isocalrica de gluco-

sa209; sin embargo, el incremento de su concentracin en la va portal yen el hgado activa diferentes vas de estrs metablico asociadas a laproduccin de ROS210. Adems, debido a que la fructosa evita dos pasosreguladores de la gluclisis (la accin de la glucocinasa y fosfofructoci-nasa) provocara la acumulacin de productos glucolticos intermedia-rios para la sntesis de triglicridos, como el gliceraldehdo-3-fosfato,que puede servir de sustrato para la generacin de productos finales deglucacin y ROS, as como activar las vas inflamatorias a travs de NF-211. Por otra parte, la fructosa es combinada frecuentemente en dife-rentes proporciones con glucosa (resultando sacarosa o jarabe de mazalto en fructosa), cuya ingesta ha demostrado inducir un incrementoagudo de la concentracin de los triglicridos del plasma212-214. La snte-

sis ex novo de triglicridos en el hgado resultara de la activacin de re-guladores transcripcionales de la sntesis de cidos grasos como el SRE-BP-1c, cuya activacin ha mostrado ser dos veces ms rpida en ratonestras la ingesta de glucosa combinada con fructosa que despus de con-sumir slo glucosa215. Estos triglicridos que son transportados fuera delhgado por las VLDL, tambin podran sufrir procesos de autooxidacino modificar el estado oxidativo del plasma al interactuar con las partcu-las de LDL, como se describi previamente. En cualquier caso, se precisade ms estudios que amplen el conocimiento sobre la suplementacincon carbohidratos y el estado oxidativo durante el ejercicio.

Conclusiones

El ejercicio fsico induce, en grado variable, un estrs metablico y me-cnico que puede provocar un desequilibrio de la homeostasis oxidan-tes/antioxidantes en favor de los compuestos oxidantes. No uno, sinovarios mecanismos fisiolgicos, participan en la produccin de las ROSdurante el ejercicio; pero adems, existen otros factores extrnsecos alejercicio (factores de riesgo oxidativo) que pueden favorecer la ocurren-cia de estrs oxidativo, como la dieta, la situacin postprandial, la tem-peratura, el grado de hidratacin, el nivel de entrenamiento del indivi-duo, etc. Aunque el estrs oxidativo es potencialmente relevante entrelos mecanismos vinculados a la fatiga muscular, la recuperacin frenteal ejercicio, e incluso quizs tambin para un mejor rendimiento depor-

tivo, existe un creciente nmero de publicaciones que lo vinculan con la

ocurrencia de fenmenos adaptativos del sistema inmunolgico y de ladefensa antioxidante del deportista, lo que conduce en ltima instanciaa una mayor citoproteccin y resistencia biolgica del organismo.

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Estres Oxidativo Por Oxigeno