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Estudio de la oferta de medicamentos en el sistema de salud público de México. La
dinámica de mercado de los medicamentos oncológicos
Tesis doctoral presentada por Israel Adán Rico Alba para la obtención del título de Doctor en Farmacología de la Universitat
Autònoma de Barcelona
Director: Dr. Albert Figueras Suñé
Firma: _________________________
Doctorando: Israel Adán Rico Alba
Firma: _________________________
Junio de 2015
Departamento de Farmacología, Terapéutica y Toxicología
Facultat de Medicina
Universitat Autonoma de Barcelona
ii
Índice Pág. Glosario…………………………………………………… iii Resumen….….…………………………………………….. iv Summary….….……………………………………………... vii Introducción….……………………………………………… 1 1.-El mercado de medicamentos y su problemática…..... 6 1.1.- Valor terapéutico y “racionalidad” de un medicamento......................................................... 13 1.1.1.- Medicamentos oncológicos…..…… 14 2.- El mercado de medicamentos en México…………… 17 3.- Los estudios de utilización de los medicamentos… 20 3.1 Estudios de utilización en medicamentos en México……………............................................. 21 Justificación………………………………………………… 23 Objetivos……………………………….…………………… 25 Métodos…………………………………..………………… 27 Resultados…………………………..……………………… 38 Discusión……………………………………………………. 58 Conclusiones……………………………………………… 87 Referencias………………………………………………... 91 Anexo . Material suplementario……………………………………………….... 97
iii
Glosario
ATC: sistema de clasificación Anatómico Terapéutico y Químico, por sus siglas en Inglés
AcMo: Anticuerpos monoclonales
AR: Medicamentos con un Avance terapéutico Real
B: Medicamentos Bravo
CBM: Cuadro Básico y catálogo de Medicamentos
CENETEC: Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud
CIE: Clasificación Internacional de Enfermedades
CSG: Consejo de Salubridad General
CCNPMIS: Comisión Coordinadora para Negociación de Precios de Medicamentos y otros Insumos para la Salud
DDD: Dosis Diarias Definida
EUA: Estados Unidos de Norteamérica
EUM: Estudios de Utilización de Medicamentos
FDA: Food and Drug Administration
FNM: Formularios Nacionales de Medicamentos
FNT-α: Factor de Necrosis Tumoral Alfa
GPC: Guías de Práctica Clínica
IF: Industria Farmacéutica
IMSS: Instituto Mexicano del Seguro Social
iTQ: inhibidores de Tirocin-Quinasa
JR: Medicamentos en los que se tiene un Juicio Reservado
LME: Lista Modelo de Medicamentos Esenciales
ME: Medicamentos Especializados
MNE: Medicamentos No Especializados
NA: Medicamentos No Aceptables
NN: Medicamentos que no representan Nada Nuevo
n-O&I: Medicamentos No Oncológicos ni Inmuno-moduladores
O&I: Medicamentos Oncológicos e Inmuno-moduladores
OMS: Organización Mundial de la Salud
OCDE: Organización para la Cooperación y Desarrollo Económico
OV: Medicamentos que Ofrecen alguna ventaja terapéutica
PIB: Producto Interno Bruto PU: Medicamentos Posiblemente Útiles
PU: Medicamentos Posiblemente Útiles
SG: Supervivencia Global
SLP: Supervivencia Libre de Progresión
URM: Uso Racional de Medicamentos
$US: Dólares americanos
iv
RESUMEN
v
Introducción
El uso de medicamentos inseguros, ineficaces y a costos
insostenibles son preocupaciones globales, especialmente en
relación con los nuevos medicamentos antineoplásicos o para
tratar dolencias como la artritis reumatoide. Las consecuencias
del uso inapropiado de los medicamentos representan un
desperdicio de recursos para los pacientes e instituciones, así
como la exposición a riesgos injustificables. Para mejorar el uso
apropiado de los medicamentos las autoridades sanitarias
establecen instrumentos como los formularios o cuadros básicos
de medicamentos (CBM) y las guías de práctica clínica (GPC).
Desafortunadamente, este tipo de herramientas presentan
problemas en su contenido, recomendaciones o implementación.
En México, el CBM es el instrumento de referencia para atender a
más de 112 millones de habitantes; además, en los últimos años,
el ministerio de salud elaboró y actualizó más de 700 GPC con la
finalidad de fomentar el uso racional de los fármacos. Hasta la
fecha, el contenido del CBM y la concordancia con las
recomendaciones de las GCP no han sido evaluadas.
El análisis presentado tiene por objetivos estudiar la oferta y
racionalidad del CBM; así como entender su composición,
proceso de elaboración y concordancia con las GPC, con énfasis
especial en algunos grupos como los nuevos medicamentos
utilizados en oncología.
Métodos
Estudios de utilización de medicamentos para analizar: (1) La
cobertura de necesidades básicas y sobreoferta en el CBM 2010
considerando las recomendaciones de la Lista Modelo de
Medicamentos Esenciales (LME) de la OMS, así como el valor
terapéutico añadido de cada fármaco tomando como referencia
las valoraciones de la revista Prescrire. (2) la configuración del
CBM entre 1996 y 2013, identificando las 10 indicaciones con
vi
mayor número de medicamentos (Top-10). Adicionalmente, se
llevó a cabo un análisis de la evolución del gasto en oncológicos.
Resultados: El CBM carece de un 14,0% de los medicamentos
esenciales recomendados en el LME y, por otro lado, un 47% de
los medicamentos que incluye se consideran una sobreoferta,
sobre todo fármacos sin valor terapéutico añadido y me-too.
Desde 1996 hasta el 2013 el CBM incrementó el número de
medicamentos, que se concentraron en pocas indicaciones: un
26% de la oferta son fármacos para sólo 10 indicaciones de uso
(tres neoplasias, artritis reumatoide y diabetes, entre otras).
Asimismo, una cuarta parte de los medicamentos del CBM no se
encuentran entre los recomendados por las GPC.
Conclusiones
El CBM se caracteriza por un doble patrón de irracionalidad:
carece de medicamentos esenciales para la atención de
enfermedades prevalentes e incluye una sobreoferta de
medicamentos con poco valor terapéutico adicional. En las últimas
dos décadas los medicamentos e indicaciones de uso aprobados
en el CBM fueron concentradas y redundantes en torno a un
número limitado de indicaciones lo cual disminuye la calidad de la
oferta de medicamentos e incrementa la posibilidad de errores en
la prescripción.
vii
SUMMARY
viii
Introduction
The use of unsafe and ineffective medicines, besides their
unsustainable costs, is a global concern especially regarding the
new anticancer medicines or rheumatoid arthritis treatments. The
inappropriate use of medicines represents a waste of resources
for patients and institutions, as well as the exposure to
unreasonable risks. To improve the use of medicines, the health
authorities established instruments such as national formularies
(NF) or clinical practice guidelines (CPG). Unfortunately, these
tools present problems either in content, therapeutic
recommendations or implementation. In Mexico, the NF is the
reference instrument to meet the needs of more than 112 million
inhabitants. In order to promote the rational use of medicines, the
Ministry of Health developed and updated over 700 CPGs
recently. To date, the content of the NF and its concordance with
the CPGs recommendations have not been evaluated. The
objectives of the present analysis were: to study the offer and
rationality of the NF; to understand and describe its composition,
configuration process and concordance with the GPCs, focusing in
some groups such as the new Oncology treatments.
Methods
Drug utilization studies to analyze: (1) the coverage of basic needs
and oversupply of medicines in the NF 2010 according to the
recommendations of the WHO Model List of Essential Medicines
(LEM), and the added therapeutic value for each drug according to
the evaluations of the Prescrire journal; and (2) the conformation
of the NF between 1996 and 2013, through the analysis of the top-
10 indications with the highest number of medicines (Top-10).
Additionally, an analysis of the evolution of spending on oncologic
medicines was performed.
ix
Results
On the one hand the NF lack 14.0% of the essential medicines
recommended by the LEM and, on the other hand, 47% of the
included medications were considered an oversupply, especially
medicines without added therapeutic value and me-too. From
1996 to 2013 the NF increased steadily the number of medicines,
which were concentrated in a few indications of use: 26% of the
offer were medicines to be prescribed only for the Top-10
indications (three tumors, rheumatoid arthritis and diabetes,
among others). Furthermore, a quarter of the medicines included
in the NF were not among those recommended by the CPGs.
Conclusions
The Mexican NF is characterized by a double pattern of
irrationality: it lacks essential medicines to attend prevalent
diseases and includes an oversupply of medicines with little or any
additional therapeutic value. In the last two decades the approved
medicines and their indications of use in the NF were concentrated
in a limited number of indications of use, a fact that reduces the
quality of medicines supply and increases the possibility of
selection and prescription errors.
INTRODUCCIÓN
1
El uso de medicamentos seguros, eficaces y disponibles a un costo
razonable son preocupaciones recurrentes en todos los países.(1-2) Con
la finalidad de lograr estos tres objetivos, las diferentes instancias
rectoras en salud nacionales e internacionales han promovido e
implementado una serie de estrategias para mejorar el Uso Racional de
los Medicamentos (URM). Se considera que existe un uso racional,
adecuado o correcto cuando: los pacientes reciben el medicamento
apropiado, en la dosis que satisface sus requisitos individuales, durante
un periodo de tiempo necesario y al menor costo tanto a nivel individual
como, comunitario.(3) En contraparte, se considera que el uso es
irracional cuando no se cumple alguna de las condiciones expresadas
anteriormente. Desafortunadamente, datos internacionales muestran
que este último fenómeno es el más frecuente ya que, más de la mitad
de los medicamentos prescritos, dispensados o vendidos no cumple
con las condiciones necesarias para asegurar un uso racional.(4-10)
El uso irracional puede expresarse de diferentes maneras, ya
sea porque el insumo en sí mismo es irracional (p.ej. medicamentos
inseguros, de bajo valor terapéutico adicional a los ya existentes, en
combinaciones irracionales o cuando se utilizan medicamentos que no
cuentan con pruebas concluyentes sobre su beneficio) o bien cuando el
medicamento, aun siendo racional, es utilizado en condiciones no
racionales (p.ej. en un uso no justificado científicamente para el
padecimiento del paciente, como ocurre en indicaciones no aprobadas
o la polifarmacia). En ambos casos, el uso irracional representa un
desperdicio de recursos y daños tanto a nivel individual como
2
colectivo.(11-16) Al respecto de estos últimos, se encuentran los daños al
no mejorar el nivel de salud de las personas, la resistencia microbiana,
el incremento en los días de estancia hospitalaria, los costos
ascendentes en los servicios, las muertes evitables, las demandas y la
pérdida de confianza en el prescriptor e institución.(4)
Con la finalidad de favorecer el URM, diferentes sistemas de
salud han implementado mecanismos de control como son: los
Formularios Nacionales de Medicamentos (FNM), las Guías de
Práctica Clínica (GPC) y los procesos de autorización por doble
instancia (doble check).(1,3) Todos estos instrumentos cuentan con
particularidades y problemáticas en su implementación, que merece la
pena detallar a continuación. El entendimiento de éstas características
permite explicar, en parte, algunas causas del frecuente uso
inapropiado de los medicamentos.
Los FNM son listados de medicamentos autorizados por las
instancias rectoras para ser utilizados en determinado sistema de
salud. Contienen, en teoría, los insumos cuantitativa y cualitativamente
necesarios para responder a la mayor parte de los problemas de salud
de una población determinada. Los insumos contenidos suelen ser
seleccionados con base a criterios estandarizados como eficacia,
seguridad, costo-.efectividad o costo minimización, con lo cual se
pretende mejorar la forma cómo se usan los medicamentos. Los FNM
tienen su origen conceptual en el Listado modelo de Medicamentos
Esenciales (LME) de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
propuesto en 1977.(2) A partir de entonces, la LME se actualiza cada 2
3
años por el Comité de Expertos de Medicamentos con la finalidad de
poder atender el 85% de las necesidades prioritarias de salud. De
acuerdo con su metodología, el 15% de necesidades de salud no
sugeridas puede seleccionarse en función de las necesidades
específicas de cada país.(2) El LME ha demostrado que la oferta de
número limitado de insumos (en la actualidad cuenta con poco más de
300 medicamentos) mejora la disponibilidad y abasto de
medicamentos, permite un uso más racional y favorece el uso eficiente
del gasto.(3,5) Desafortunadamente, la evidencia empírica disponible
muestra que la implementación del FNM en diversos países presenta
problemas importantes. Por una parte, se identifican listados con
múltiples medicamentos irracionales(7-11) y por otra, listados que
carecen de los insumos considerados como necesarios para mantener
y mejorar la salud de la población.(4,7)
Las GPC son acuerdos consensuados en los que un sistema de
salud traza los algoritmos de atención y tratamiento de los pacientes.
De acuerdo con el fundamento teórico, estos instrumentos deben
seguir los principios de la medicina basada en pruebas para la
selección de los tratamientos pero, también, procuran respetar las
prácticas institucionales (p.ej. en cuanto a insumos disponibles por
servicio de salud). Estos instrumentos, junto con otras herramientas
como el financiamiento o la alineación de recomendaciones entre el
FNM y las GPC producen un impacto (moderado) en el URM. Por
desgracia, las GPC presentan problemas sistémicos y recurrentes en
muchas partes del mundo como son: falta de actualización continua,
4
recomendaciones no factibles, falta de difusión y consenso nacional;
además de no estar alineadas con las recomendaciones
independientes y haber conflictos de interés en su confección. Todo lo
cual, les resta impacto.
En años recientes, el incremento sostenido en el gasto de
medicamentos condujo a diversos proveedores de servicios de salud a
establecer mecanismos para mejorar el uso y prescripción de los
medicamentos. Entiéndase como "mecanismos de racionalización" a
los mecanismos administrativos en los que para poder utilizar un
medicamento se requiere de la prescripción justificada del
medicamento por parte del personal de salud y de la aprobación por un
auditor o comité de control que permite o no el uso de un determinado
medicamento para un padecimiento específico. Este sistema de doble
control de la prescripción o double check se encuentra muy difundido
entre aseguradoras o sistemas que desean primordialmente controlar
el gasto en los medicamentos de más alto costo o en aquellos de alta
prescripción.(15-17) Hasta la fecha si bien el sistema muestra efectos de
contención del gasto en el corto plazo, el impacto en términos del URM
ha sido poco evaluado. Sin embargo, dado que en ocasiones los
criterios de racionalización se enfocan más en usar menos
medicamentos independientemente de si tienen un uso racional o no
(lo que puede denominarse racionamiento del recurso) podrían darse
efectos tanto positivos como, negativos en cuanto al URM.
Así pues, puede observarse que existen esfuerzos por los
sistemas de salud de mejorar el URM. Sin embargo, los resultados son
5
limitados. Existen además otros mecanismos como la educación a
prescriptores y pacientes, las campañas de difusión de información y
los mecanismos de co-pago o co-aseguro; a pesar de ello, en el
contexto global, la existencia y operación de los FNM, las GPC y los
procesos de autorización por doble instancia explican en mayor medida
el uso irracional de los medicamentos a nivel de los sistemas de salud.
1.- EL MERCADO DE MEDICAMENTOS Y SUS PROBLEMÁTICAS
Los medicamentos son bienes de consumo masivo con
particularidades importantes en cuanto a su valor social, impacto
financiero, riesgos y beneficios potenciales. Estas características los
diferencian sustancialmente de otros insumos que se utilizan en la
sociedad (p.ej. los automóviles o los perfumes). A continuación, se
señalan sucintamente éstas características y sus implicaciones en el
URM.
Los medicamentos tienen un papel importante para los pacientes
e instituciones ya que, independientemente de su perfil de riesgo-
beneficio y costo, modulan la percepción de calidad y/o eficiencia de
los servicios. Además, suelen ser la representación simbólica y tangible
del sistema de salud una vez que se ha brindado la atención a los
pacientes. Así pues, estos insumos cuentan con un amplio
atesoramiento social por lo cual, pacientes, sociedad e instituciones
justifican su amplio uso e incluso, su demanda activa a pesar de que en
6
algunos casos sean irracionales (p.ej. costos elevados o no justificables
en función de sus riesgos y beneficios, o uso inadecuado de
antibióticos en infecciones virales).
En las últimas tres décadas, el envejecimiento poblacional, el
incremento en la cobertura de servicios de salud para la población, el
descubrimiento y comercialización de nuevos medicamentos; así como
su alta valoración social aumentó el uso de los medicamentos. Con
ello, se elevó de manera sostenida el gasto en este rubro, lo cual,
sumado al incremento anual del costo de los medicamentos (por
encima del precio de otros insumos, la inflación o el poder adquisitivo)
evidenció su impacto financiero. Como resultado de estos fenómenos,
el gasto mundial en medicamentos alcanzó entre el 20 a 30% del
presupuesto anual de las instituciones.(18-21) Si bien dicho gasto podría
ser justificable si se reflejara en beneficios tangibles en salud como
mayor esperanza de vida, tiempo libre de enfermedad o mejor calidad
de vida, diferentes autores han señalado que una proporción sustancial
de este gasto es atribuible, en realidad, a un uso irracional de los
medicamentos.(22-27) El consumo de medicamentos de bajo valor
terapéutico en detrimento de los de mejor perfil,(8) el uso en
indicaciones no aprobadas,(12,13) y en dosis o poblaciones sin
suficientes pruebas científicas,(14) pone en riesgo la sustentabilidad
financiera de los tratamientos a nivel individual y de las
organizaciones.(15,16) Máxime cuando estos recursos compiten contra
otros recursos de igual o mayor importancia como son las acciones
7
preventivas, presupuestos de mantenimiento del equipo e
infraestructura o el entrenamiento del personal.
Un medicamento tiene como objetivos principales prevenir
enfermedades y mejorar o mantener el nivel de salud de los pacientes
que lo consumen. Si bien existen otros bienes que contribuyen de igual
manera, en muchos de estos casos, su consumo o la calidad del
insumo no condiciona el nivel de salud de las personas. Las pruebas
empíricas muestran que cuando una empresa pone en el mercado un
bien como puede ser un automóvil, éste siempre funciona
correctamente, por lo menos los primeros kilómetros; de no ser así, no
entra en el mercado. Además, si el bien en cuestión presenta un perfil
de riesgo-beneficio desfavorable, se retira del mercado.(6) En contraste,
ello no ocurre de manera estricta con los medicamentos, en donde
llegan a existir medicamentos que permanecen en el mercado por
mucho tiempo aun cuando existan pruebas confiables y consistentes
del riesgo asociado a su consumo o de falta de eficacia. ¿Por qué
ocurre esto? Existen al menos 2 causas:
1) Los sistemas de evaluación de los medicamentos son
imperfectos. Debido a que todo medicamento presenta diferentes
grados de eficacia, seguridad y costos, su evaluación es
compleja.(31-33) Más aún cuando se considera que un fármaco
presenta un conjunto de atributos o valor terapéutico en una
indicación específica y un valor distinto para otra indicación. Lo cual
dificulta la evaluación de un medicamento dado que este depende
el uso que se le dé al fármaco. En fechas recientes el concepto de
8
valor terapéutico se ha ampliado hasta incluir el valor terapéutico
añadido o comparativo contra las opciones terapéuticas ya
existentes en un determinado sistema de salud. De tal manera que
el valor de un medicamento está contextualizado a la disponibilidad
de otras opciones terapéuticas. Ello da como resultado diferentes
evaluaciones para el mismo fármaco dependiendo de la indicación
de uso (p.ej. un insumo puede tener un bajo valor terapéutico pero,
al ser la única opción disponible, su valor terapéutico añadido se
incrementa, o viceversa). Estas condiciones limitan el uso de
información comparativa entre diferentes países o prestadores de
servicios de salud, pero mejora la selección y URM en un contexto
determinado. Desafortunadamente, en muchas partes del mundo
las instancias rectoras no realizan este tipo de evaluación
comparativa, motivo por el que se siguen utilizando medicamentos
que solo son superiores a placebo o no muestran inferioridad frente
a otros medicamentos que no son el estándar de tratamiento, lo
cual no favorece el URM. Las causas más generalizadas para no
realizar este tipo de evaluaciones son que no se cuenta con la
información relevante y oportuna sobre el resto de medicamentos
para poder realizar las comparaciones; además, en pocos sitios del
mundo existe el requisito de solicitar la información comparativa
como criterio para incluir o no un nuevo medicamento. En
consecuencia, el sistema de evaluación es imperfecto para
determinar el valor adicional de un nuevo medicamento en las fase
de incorporación a un FNM: De igual manera, es imperfecto
9
cuando, una vez comercializado, no se actualizan regularmente las
evaluaciones con la nueva información publicada o recolectada a
través de los sistemas de farmacovigilancia (con excepción de las
alertas de seguridad de los medicamentos).(26-33) La falta de
regulación en este sentido permitiría explicar la ausencia de
evaluaciones posteriores periódicas.
2) La estructura del mercado de los medicamentos es un
sistema complejo conformado, principalmente, para incluir
medicamentos más que excluir o racionalizar su consumo. La
estructura del mercado depende de la participación de diferentes
actores, sus niveles de interrelación y el grado de poder que
ejercen para modificar la conducta sobre el resto de participantes,
así como de los mecanismos que regulan su participación. En este
sector confluyen múltiples valores e intereses representados por
actores individuales (pacientes, familiares de pacientes o
prescriptores) o colectivos (asociaciones de pacientes, entes
rectores, prestadores de servicios, aseguradoras y el gremio
farmacéutico). Si bien cada uno de estos grupos es muy
heterogéneo, algunos de ellos cobran preponderancia por su mayor
homogeneidad y poder para influir en el comportamiento del resto
de grupos (lobby).(22-24) Tal es el caso de la Industria Farmacéutica
(IF) o las instancias rectoras en los ministerios de salud. Con
respecto a la IF, este grupo tiene como objetivo primario
rentabilizar sus inversiones, lo cual logra aprovechando las
10
condiciones estructurales del mercado y/o modificándolas en su
favor. En las últimas dos décadas, los pilares de la rentabilidad
farmacéutica se modificaron drásticamente ya que han pasado del
modelo industrial de investigar y producir nuevos medicamentos de
cierto valor terapéutico, a comercializar alternativas terapéuticas
con un limitado valor terapéutico añadido (p.ej. medicamentos me-
too) o nulo (p.ej. combinaciones irracionales, medicamentos sin
evidencia concluyente que son aprobados prematuramente). Estos
fenómenos son consecuencia de múltiples factores entre los que
destacan una menor tasa de innovación real(17,18) y la mayor
competencia por la participación de los productores de
medicamentos genéricos al perderse las patentes de los
medicamentos innovadores.(19,20) Como respuesta a este entorno,
la IF utiliza algunas estrategias para mantener o aumentar sus
beneficios económicos como son: concentrar sus esfuerzos en los
problemas de salud rentables aun cuando no siempre atienda a las
necesidades reales de toda la población,(18-21) enfocarse en
padecimientos con cierto grado de reembolso asegurado aun
cuando ya existan variadas opciones de tratamiento, generar
medicamentos me-too que requieren una menor inversión en
desarrollo tanto del producto como del mercado y que tienen
retornos económicos acelerados,(8-9) entre otras. Todas estas
estrategias apoyadas en el uso del marketing como técnica de
diferenciación de productos permite mantener la idea de que un
medicamento nuevo es mejor que sus antecesores y por tanto
11
necesario.(22-24) A pesar de todos estos cambios, unos en favor y
otros en contra de la oferta y URM, el balance muestra que cada
año se aprueban más medicamentos con bajo o nulo valor
añadido,(25) por lo cual las estrategias de compensación utilizadas
por la industria estarían teniendo algún grado de impacto. Cabe
puntualizar que si bien las acciones de la IF son un factor
importante para entender el grado de racionalidad en la oferta y
consumo de medicamentos, no son las únicas variables
explicativas de este fenómeno. El mercado de la oferta y consumo
también está conformado con base a las necesidades de la
población de acuerdo con sus problemas epidemiológicos, así
como la eficiencia de los entes rectores en la evaluación y
actualización de la oferta de medicamentos como se ha señalado
previamente.(25-33) Diversos estudios reportan importantes
problemas en el desempeño de las autoridades reguladoras en el
proceso de evaluación y URM lo cual impacta negativamente en el
tipo de oferta de medicamentos y en los mecanismos que
favorecen el uso adecuado de estos insumos. Dentro de los
problemas en los mecanismos para implementar el URM se
encuentran: 1) las deficiencias en los marcos de regulación y su
implementación, 2) la falta de armonización entre la oferta de
medicamentos y los instrumentos que promueven el URM (p.ej.
entre las GPC y los FNM), así como la limitada actualización de los
listados.(34,35) Todo ello se pone en evidencia al observar que el
número de medicamentos incluidos crece de forma importante
12
mientras que el número de medicamentos excluidos es muy
limitado, o al observar la notable frecuencia de uso de
medicamentos en indicaciones no aprobadas.(12)
En consecuencia, la oferta de medicamentos depende tanto de la
existencia de medicamentos para cubrir necesidades reales de la
población como de la modulación de la demanda que realiza la IF en
pacientes, médicos y sistemas de salud. Ambos fenómenos están
regulados por la existencia y cumplimiento de los marcos normativos
de cada país. Desafortunadamente, dadas las condiciones
estructurales del mercado, el grado de efectividad de los entes
reguladores y la necesidad de la IF (y sus inversores) se espera que el
número de medicamentos irracionales y el uso imprudente de
medicamentos continúe aumentando en los próximos años.
1.1.- VALOR TERAPÉUTICO y “RACIONALIDAD” DE UN MEDICAMENTO
Los medicamentos con valor terapéutico añadido son insumos
necesarios y valiosos dentro del proceso de atención. Cuando son
utilizados de forma racional, mejoran la esperanza y calidad de vida de
las poblaciones(36,37) e, incluso, disminuyen el gasto total en atención
por complicaciones de la enfermedad o por la atención derivada del
tratamiento de los efectos adversos.(38) Desafortunadamente, en
muchos mercados existe una oferta amplia de medicamentos
irracionales que, contrario a lo que podría esperarse, coexisten con los
13
medicamentos racionales; esto ocurre en todos los países y es difícil de
evaluar por las causas anteriormente citadas. En este contexto, vale
preguntarse: ¿por qué llegan ambos tipos de productos al mercado? y
¿cuáles son sus consecuencias? Responder este tipo de preguntas
puede dar una directriz sobre cómo comenzar a mejorar el URM.
1.1.1.- MEDICAMENTOS ONCOLÓGICOS
El problema de la oferta y consumo irracionales de medicamentos está
presente en la mayor parte de los grupos terapéuticos, sino en todos.
Sin embargo, actualmente uno de los temas de mayor interés en los
sistemas de salud es el impacto social, económico y en salud de
fármacos tan especializados como los medicamentos oncológicos.
Los padecimientos neoplásicos u oncológicos representan el
13% de todas las causas de muerte del mundo.(39) Se estima que, de
no existir cambios importantes en el tratamiento y su prevención, la
mortalidad asociada a estos padecimientos se habrá duplicado en el
año 2030.(39-41) En los últimos veinte años, el grupo terapéutico de los
antineoplásicos ha mostrado uno de los avances más importantes en el
conocimiento de nuevos mecanismos de acción o “targets”
terapéuticos. Por ello, diferentes centros de investigación universitaria,
gobiernos y productores de medicamentos centraron sus proyectos de
desarrollo en este grupo, aumentando así el número de medicamentos
oncológicos ofertados en el mercado. Ante la amplitud de la oferta y la
promesa de nuevos y mejores medicamentos, la IF, los médicos y la
sociedad en su conjunto presionan a los proveedores de medicamentos
14
y sistemas de salud para aumentar la disponibilidad y acceso a estos
recursos, aun cuando algunos de ellos reproducen los patrones de
irracionalidad observados en otros grupos de medicamentos.
El crecimiento en la necesidad de algunos de estos tratamientos
debido a fenómenos como la transición epidemiológica y demográfica,
el mayor financiamiento de los sistemas de salud, así como las
estrategias de marketing, han permitido la masificación del consumo de
los nuevos oncológicos.(22,42,43) En consecuencia, no solo la oferta, sino
también su consumo se incrementa año tras año.(16-19) Si bien este tipo
de tratamientos podría aumentar la supervivencia, el tiempo libre de
enfermedad y/o la calidad de vida en las “life-threatening illnesses” (lo
cual es un impacto social deseable), diferentes autoridades reguladoras
y compradores han llamado la atención sobre la importante carga
financiera que generan, los frecuentes efectos adversos a los que se
asocian y, en algunos casos, los limitados beneficios terapéuticos
adicionales que producen en función de sus costos.(41-46) Si bien la
sustentabilidad financiera también es un tema frecuente en otros
grupos de medicamentos que consumen importantes recursos (p.ej.
cardiovasculares, antibióticos o antidiabéticos que, utilizados a gran
escala, socaban los presupuestos), los nuevos antineoplásicos cuentan
con la particularidad de comprometer la sustentabilidad a partir de
tratar con medicamentos caros a un número limitado de pacientes, con
lo cual comprometen de manera adicional la equidad en la distribución
de los recursos. Estudios de costos realizados en 2014 muestran que
el tratamiento mensual es incosteable, incluso para los que tienen un
15
seguro, ya que oscila entre los 4.000 y 105.800 americanos ($US)
mensuales.(47-49)
El gasto en medicamentos es una de las principales
preocupaciones de los diversos sistemas de salud del mundo. En el
2002, los países miembros de la Organización para la Cooperación y
Desarrollo Económico (OCDE) destinaban el 1,4% de su Producto
Interno Bruto (PIB) al rubro de medicamentos, con un gasto per cápita
de 381 $US. En el 2012, el gasto total era igualmente del 1,4% del PIB;
sin embargo, el gasto per cápita había aumentado a 414 $US.(50)
Durante este periodo de tiempo, uno de los componentes más
importantes para entender el incremento del gasto fue el aumento en el
costo de los medicamentos oncológicos. En particular, los
considerados como Medicamentos Especializados (ME), los cuales,
han duplicado su precio de referencia en menos de 10 años.(16,51) Se
denomina ME al grupo de fármacos utilizados en los servicios de
atención especializada y que representan un avance importante como
primera o segunda línea de tratamiento en padecimientos en los que
existía una baja respuesta clínica a la terapéutica convencional o
resistencia al tratamiento.(42) Dentro de ellos se encuentran los
anticuerpos monoclonales (AcMo), inhibidores de Tirocin-Quinasa
(iTQ), interferones e interleucinas. Estos medicamentos son conocidos
como la aplicación de la medicina personalizada, ya que están
indicados en fases clínicas de la enfermedad muy puntuales (p.ej.
“carcinoma de mama localmente recurrente o metastásico”) y/o solo
16
para pacientes con perfiles genéticos específicos (p.ej. “pacientes con
leucemia mieloide crónica y con cromosoma Filadelfia positivo”).(54-55)
Es en este escenario de mayor necesidad de tratamientos, de
más alternativas farmacológicas disponibles para tratar los problemas
de salud sin opciones adecuadas, y de fármacos cada vez más
costosos, los medicamentos oncológicos resultan ser un punto de
encuentro importante del proceso de atención para pacientes, sistemas
de salud e IF.
México no es una excepción a los problemas de uso irracional
de medicamentos, coexistencia de una oferta racional e irracional, y
gasto excesivo en medicamentos. Por estos motivos, se planteó
realizar el diagnóstico situacional de la oferta y uso de medicamentos
oncológicos en este país. Antes de ello, revisaremos el tema
analizando la situación particular de México y el tipo de estudios que
permiten analizar la oferta y el consumo de medicamentos.
2.- EL MERCADO DE MEDICAMENTOS EN MÉXICO
En 2012 el gasto en medicamentos en México fue del 1,7% del PIB, lo
cual representó el 28% del gasto total en salud; ambas cifras son
superiores al promedio de la OCDE.(21) En los últimos 10 años, el país
ha incrementado de manera sostenida la cobertura de los programas
de salud y el gasto en medicamentos. Por ello, las evaluaciones
internacionales lo incluyen en los países emergentes con mejores
condiciones para el crecimiento del mercado e incorporación de nuevos
17
medicamentos.(18,21,56) México se encuentra dentro de los 15 mercados
más importantes del mundo y ocupa el segundo lugar en consumo de
medicamentos de la subregión de América Latina. De acuerdo con
reportes internacionales, en 2012 contaba con un valor de mercado
estimado en 8.200 millones de dólares americanos.(21) La creciente
disponibilidad de recursos económicos en México, su limitada e
ineficiente regulación en materia de medicamentos y la fragmentación
de los servicios que existe en el sistema de salud público favorecen la
introducción y comercialización de medicamentos e indicaciones
irracionales.
Desde 1977, el sistema de salud mexicano dispone de un
formulario nacional ─el Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos
(CBM)─ cuya finalidad es aprovechar al máximo los recursos con que
se cuenta para la atención a la salud y “obtener el uso más racional y
eficiente de los medicamentos”.(57,58) El CBM es obligatorio para todas
las instituciones de salud públicas, las cuales atienden a cerca del 79%
de los más de 112 millones de habitantes que México tenía en 2012.(54)
La selección de los medicamentos incluidos se realiza a través de una
Comisión Interinstitucional que evalúa la eficacia, seguridad y costo-
efectividad comparativa de los medicamentos ya incluidos. Dicha
Comisión (conformada por siete miembros, cada uno representante de
las principales instituciones públicas y uno de ellos el presidente de la
Comisión), cuenta con la facultad de realizar la actualización del CBM
por lo menos tres veces por año. El proceso de actualización se realiza
a través de la inclusión, modificación o exclusión de los insumos
18
contenidos.(55,59) Hasta 2011, el procedimiento de aceptación de
medicamentos establecía que los siete miembros deberían evaluar de
manera independiente cada una de las solicitudes de inclusión de
medicamentos, tras lo cual votarían, y el dictamen se tomaría en base
a la mayoría de votos. En caso de existir un empate, cuando algún
miembro se abstiene de votar o no acude a la sesión evaluadora, el
presidente de la Comisión podrá decidir el fallo a favor o en contra de la
inclusión del medicamento.(59) A partir de la inclusión o modificación al
CBM, cada institución decidirá si compra o no cierto medicamento de
acuerdo con sus necesidades y preferencias. A finales del 2012, el
procedimiento de inclusión se modificó; a partir de entonces, los
medicamentos se incorporan sólo cuando existe unanimidad en el
dictamen de los representantes institucionales. Esto aumentó el
porcentaje de rechazo a nuevos medicamentos y, en teoría, mejoró el
proceso de inclusión para potenciar el URM.
En México, el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) es la
principal institución de los servicios de salud pública, ya que atiende a
más de 50 millones de habitantes (también llamados
derechohabientes), lo cual representa cerca de la mitad de la población
del país. Por este motivo, el IMSS es la institución pública que cuenta
con el mayor presupuesto total para la prestación de servicios.
Históricamente, el IMSS proveía el formulario de medicamentos más
extenso de todas las instituciones públicas del país. Este cubría
completamente el costo de todos los medicamentos incluidos con la
excepción de aquellos en los que se hubiera agotado el presupuesto
19
anual. En fechas recientes, la carga financiera de la atención de los
servicios de seguridad social (pensiones y atención médica,
principalmente) han desequilibrado sus finanzas y ponen en riesgo la
sostenibilidad económica de la institución. En consecuencia, el IMSS
ha implementado algunos programas de control de costos y eficiencia
en la prestación de los servicios, dentro de los que se encuentra el
CBM institucional.(60) Con la finalidad de controlar el gasto de los
medicamentos de alto costo (la mayoría de ellos medicamentos
oncológicos, inmunomoduladores y medicamentos para enfermedades
de depósito lisosomal), a partir del 2009 se elaboró un mecanismo de
doble aprobación, como los previamente expuestos en este
documento, al que denominaron Catálogo II del CBM o coloquialmente
“torre de control”. Hasta la fecha, este mecanismo ha generado ahorros
sustanciales; sin embargo, se desconoce su impacto sobre el URM.
3.- LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS
Los Estudios de Utilización de Medicamentos (EUM) se definen como
“los estudios que analizan la regulación, comercialización, distribución,
prescripción, dispensación y uso de fármacos en una sociedad,
haciendo especial hincapié en las consecuencias médicas, económicas
y sociales de este uso”.(61) Los EUM permiten identificar la magnitud de
los problemas relacionados con el uso irracional de medicamentos, sus
causas y consecuencias. A partir de sus resultados, se pueden
establecer directrices o políticas de acción para mejorar la utilización de
20
los fármacos en las diferentes etapas de la cadena de utilización de los
medicamentos que abarca desde la incorporación de los medicamentos
a la oferta del mercado, hasta su uso por parte del paciente. En un
contexto en el que la atención de la salud se centra en la prescripción
de medicamentos, este tipo de estudios ayuda a entender cómo y por
qué estos valiosos insumos son pensados, comercializados y
consumidos bajo ciertos patrones y no otros. Así pues, son
herramientas de análisis que permiten monitorizar las estrategias
implementadas por gobiernos e industria farmacéutica para generar
información oportuna y confiable. Es por ello que son herramientas
útiles para valorar los medicamentos en la práctica clínica diaria, al
igual que su grado de adecuación con respecto a las necesidades y
preferencias de las poblaciones.
3.1 ESTUDIOS DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS EN
MÉXICO
Hasta la fecha, los EUM publicados en México son escasos y suelen
abarcar un número limitado de temas. Se han concentrado en
problemas de abasto y desabasto de medicamentos, problemas de
acceso a los medicamentos, adherencia al tratamiento, prácticas
prescriptivas irracionales, patrones de consumo a nivel comunitario de
algunos grupos de medicamentos y costos de la provisión de
medicamentos en unidades hospitalarias; también han abordado temas
como la compra de medicamentos en algunos subsistemas de salud o
los costos del tratamiento de una enfermedad puntual.(9, 62-70) Si bien
21
todos estos temas son relevantes ─ya que las imperfecciones en la
cadena de utilización medicamentos disminuyen el URM─, la oferta de
medicamentos en el sistema nacional de salud y en el consumo de
medicamentos oncológicos en una de las instituciones del sector
público de salud ha sido menos abordada. Con respecto a la oferta,
cabe resaltar que los estudios disponibles analizan el desabasto en la
oferta, pero no su composición ni su grado de racionalidad. Ambos
factores son determinantes sobre los medicamentos que se pueden
seleccionar y prescribir a un paciente. Además, hasta ahora, los
estudios publicados no analizan la situación en todo el país ni analizan
las indicaciones para las que se ofertan los medicamentos. Con
respecto al gasto de medicamentos, en los últimos 10 años se ha
estudiado más frecuentemente el impacto económico y el gasto
catastrófico que supone la compra de medicamentos tanto para las
familias como, para el país. Sin embargo, estos análisis se han
realizado sólo en algunos tipos de enfermedades de alta prevalencia y
elevado costo (p. ej. diabetes, infección por virus de inmunodeficiencia
adquirida, cáncer de mama). Dado que el rubro de gasto en
medicamentos oncológicos desde la perspectiva del sector público de
salud aún no ha sido analizado, centramos nuestro interés en este
grupo de medicamentos, ya que además ninguno de los estudios
publicados se aboca a este tema de manera explícita.
22
JUSTIFICACIÓN
23
En México, los estudios de utilización de medicamentos son limitados,
tanto cuantitativa como cualitativamente. Hasta la fecha, la mayor parte
de las investigaciones publicadas se han enfocado en evaluar las
condiciones que favorecen el URM como son el acceso y desabasto de
medicamentos, así como la prescripción inadecuada y la
automedicación. Existen, en menor número, otro grupo de
investigaciones que evalúan el uso y gasto de los medicamentos; en
algunos casos, se han estudiado las consecuencias económicas del
uso de los fármacos, aunque el análisis del gasto en medicamentos es
solo un componente más de todo el proceso de atención en
enfermedades específicas (p.ej. diabetes, enfermedad renal).
Así, pues, el estudio de los medicamentos en México ha pasado
por alto el análisis de la racionalidad de los medicamentos que se
ofertan en dicho país, además, los estudios del costo analizan
padecimientos o instituciones específicas, pero no grupos terapéuticos.
Ambos puntos son de suma importancia ya que la oferta de
medicamentos puede explicar cómo se usan algunos medicamentos, y
el análisis por grupo terapéutico permite identificar padecimientos o
problemas de salud cubiertos desde el punto de vista farmacológico de
una manera poco racional.
24
OBJETIVOS
25
Los objetivos de la línea de investigación que se plasma en la presente
Memoria son:
(1) identificar la cobertura de necesidades y el grado de
racionalidad de la oferta de medicamentos del Formulario
Nacional de México;
(2) describir cómo se configuró la oferta de dicho formulario y su
grado de armonización con las Guías de Práctica Clínica
nacionales, y
(3) identificar el consumo de los medicamentos de especialidad con
indicación inmunomoduladora y oncológicos en la principal
institución de servicios de salud pública en México.
26
MÉTODOS
27
Para lograr los objetivos propuestos, se realizó un estudio cuantitativo y
cualitativo de la oferta de medicamentos contenidos en el FNM de
México, prestando particular atención a la oferta y consumo del grupo
de medicamentos oncológicos. Teniendo en cuenta la diversidad de
problemas que existen en la oferta y consumo de medicamentos
identificados en diferentes estudios fuera de México, en esta Tesis se
plantearon distintos abordajes complementarios. Así, se llevaron a
cabo tres etapas sucesivas; en las dos primeras (denominadas en
adelante Fases I y II), se analizó la oferta y la evolución de la oferta de
los medicamentos. Como resultado de las dos primeras etapas se
realizaron dos publicaciones en las revistas European Journal of
Clinical Pharmacology (en 2013) y British Journal of Clinical
Pharmacology (en 2014). Se llevó a cabo una tercera fase para
analizar el consumo y gasto de los medicamentos. Puesto que los
resultados de esta tercera fase están siendo procesados para ser
publicados, se presentan íntegramente en el Anexo I (Material
complementario).
A continuación se describen los métodos de cada una de las dos
primeras Fases.
28
Fase I – Estudio de la cobertura de necesidades y racionalidad de los medicamentos incluidos en el Cuadro Básico de Medicamentos 2010
Se realizó un análisis cuantitativo y cualitativo de los medicamentos o
ingredientes activos contenidos en el Formulario de Medicamentos de
México o CBM del 2010.(57) Los principios activos listados se
compararon con los ingredientes activos de la LME de la OMS para el
mismo año.(5) Los detalles completos del método utilizado se
encuentran en el artículo publicado.
1.1.- El formulario de medicamentos de México
En 1977 surge en México el primer formulario de medicamentos del
sector público. Este se generó con el objetivo de establecer un mínimo
de insumos a proveer entre las diferentes instituciones del sector salud
y así “aprovechar al máximo los recursos que se cuentan para la
atención de la salud”.(58) A partir de entonces el formulario ha sufrido
cambios en su composición sea incrementado o disminuyendo el
número de insumos. Desde 1984, una comisión Intersectorial evalúa la
seguridad, eficacia y costo-efectividad de los medicamentos propuestos
por las compañías farmacéuticas y determina qué ingredientes activos
deberán incluirse en el formulario. En 2010, el CBM contenía más de
1.300 productos para cubrir las necesidades de salud de más de 112
millones de personas.(57) Con la finalidad de cumplir con los objetivos
de la investigación, se analizaron todos los medicamentos incluidos en
el CBM y se codificaron según el sistema de clasificación Anatómico
29
Terapéutico y Químico propuesto por la OMS (ATC; Anatomical
Therapeutic Chemical classification system, por sus siglas en
Inglés).(71)
1.2. - Medicamentos de referencia en el formulario mexicano
Para estudiar la cobertura de necesidades de salud por el CBM, se
utilizó el listado de la OMS o LME, el cual es considerado una
referencia internacional aceptada. En el análisis se tuvieron en cuenta
los medicamentos para adultos y los referidos para niños hasta marzo
del 2010. Se consideró que existía una "cobertura apropiada de
necesidades" cuando los medicamentos del CBM contenían los
fármacos recomendados por la OMS, dado que son medicamentos con
un adecuado perfil de seguridad y eficacia para tratar los problemas de
salud más prevalentes de la población. En este estudio, a los
medicamentos que concordaban exactamente en ambos listados se les
denominó medicamentos de referencia.
En los casos en los que la OMS recomendaba un medicamento,
pero este no se encontraba en el formulario mexicano se buscó cubrir
con un medicamento equivalente, ya sea que perteneciera a la misma
clasificación ATC y/o tuviera la misma indicación. A estos
medicamentos se les denominó sustitutos. A los fármacos que no se
encontraban en el listado de la OMS y que no formaban parte de los
sustitutos, se les consideró como necesidades no satisfechas. Los tres
grupos de medicamentos fueron analizados y tabulados. El resto de
30
medicamentos que no pertenecían a los medicamentos de referencia o
sustitutos fueron considerados como medicamentos no referentes.
1.3. - Racionalidad de la sobreoferta de medicamentos
Para que un nuevo medicamento con una indicación de uso específica
obtenga la autorización de comercialización en un país se requiere de
un análisis detallado de la evidencia científica disponible que permita
evaluar su eficacia y seguridad. Aún con esta información, ello no
significa que necesariamente el fármaco aprobado represente la mejor
alternativa o la más segura para una indicación específica, y ello es
especialmente relevante en aquellos fármacos que no se encuentran
en listas de referencia como la LME de la OMS.
Con la finalidad de evaluar la racionalidad de todos los
medicamentos incluidos en el formulario mexicano, se decidió utilizar
un estándar internacional. Se partió de las evaluaciones de
medicamentos realizadas por las revistas Prescrire y Prescrire
International desde enero de 1981 a febrero del 2011, considerando el
dictamen más reciente como la evaluación más válida del
medicamento.(14) Las evaluaciones de Prescrire se consideran un
estándar internacional en la evaluación independiente, sistemática o no
sesgada de los medicamentos comercializados en Francia durante los
últimos 30 años. El equipo realiza un análisis cualitativo de un
medicamento específico y su indicación de uso, seguido de la
evaluación del valor terapéutico añadido de ese medicamento e
31
indicación.(14) En la Tabla 1 se muestran las categorías clásicas de
Prescrire.
En el presente estudio se llevó a cabo un sub-análisis posterior
agrupando los medicamentos de las cuatro categorías que aportaban
algún beneficio (Bravo, Avance Real, Ofrece una ventaja o
Posiblemente útil) como medicamentos con un valor terapéutico
añadido. Por contra, que pertenecían a las tres categorías restantes
(Nada Nuevo, No aceptable y Juicio Reservado) se consideraron como
medicamentos sin valor terapéutico añadido. Cabe señalar que, aun
cuando los medicamentos pertenecientes a la categoría de Juicio
Reservado pueden tener algún valor terapéutico a futuro, en este
estudio se prefirió una aproximación pragmática basada en la utilidad
probada del medicamento (en base a las pruebas y alternativas
disponibles para la misma indicación de uso); por tanto, se
consideraron "sin valor terapéutico añadido".
32
Tabla 1. Clasificación y descripción de la escala de evaluación propuesta por Prescrire(14) en términos de racionalidad y clasificación del grado de valor terapéutico añadido propuesto por los autores.
Categoría Descripción Grado de utilidad
terapéutica
Bravo (B) Es un avance terapéutico mayor en un área en la cual previamente no existía
un tratamiento disponible
Útil o con cierto valor terapéutico
añadido
Avance real (AR)
Es una innovación terapéutica importante pero presenta ciertas
limitaciones
Ofrece alguna ventaja (OV)
Tiene cierto valor pero no cambia fundamentalmente la práctica
terapéutica actual
Posiblemente útil (PU)
Tiene un valor adicional mínimo y no debería cambiar los hábitos
prescriptivos excepto en circunstancias raras
Nada nuevo (NN)
Puede ser una nueva substancia pero es superflua debido a que no proporciona mejoras clínicas
adicionales comparadas con las obtenidas con los productos ya
disponibles. En la mayoría de los casos se refiere a productos me-too
No útil o sin valor
terapéutico añadido Juicio
reservado (JR)
Los editores posponen su dictamen hasta que existan mejores datos y
evaluaciones más completas
No aceptable (NA)
Productos sin beneficio evidente u con desventajas reales o potenciales
33
Fase II – Estudio de la conformación del Cuadro Básico de Medicamentos por medicamento e indicaciones de 1996 al 2013, así como de la concordancia de medicamentos e indicaciones con las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica
Se realizó una investigación cuantitativa y cualitativa para caracterizar
la manera en la que se estructura el FNM, identificar las indicaciones
de uso aprobadas por padecimientos y analizar la concordancia de
recomendaciones entre el formulario y las recomendaciones plasmadas
en las GPC.
Se analizaron las modificaciones cuantitativas y cualitativas de
todos los medicamentos incluidos y excluidos, así como sus
respectivas indicaciones de uso aprobadas desde 1996 (el año más
lejano con datos completos y confiables) hasta 2013 (momento en el
que se contaba con la información más actualizada). Las vacunas,
soluciones hidroelectrolíticas y formulas nutricionales fueron excluidos
de este análisis, al no ser considerados propiamente como
medicamentos.
2.1. - Conformación de la oferta
Se definió como “indicación” a cualquier uso clínico aprobado para ese
medicamento tal y como se definía en el formulario del año
correspondiente. En consecuencia, un medicamento podía tener
diferentes indicaciones de uso y diferentes medicamentos podían
compartir la misma indicación. Así pues, se listaron todas las
34
indicaciones de uso aprobadas para cada medicamento. De acuerdo
con el formulario de 2013, se identificaron las 10 indicaciones con el
mayor número de medicamentos (se denominaron indicaciones Top
10). Este listado de indicaciones y sus medicamentos fueron
analizados retrospectivamente hasta 1996, con la finalidad de entender
cómo estos medicamentos y sus indicaciones alcanzaron tanta
relevancia y cómo eran las dinámicas de inclusión y exclusión de los
medicamentos y sus indicaciones. Además, se estimó el ratio de
inclusiones y exclusiones tanto entre los medicamentos en general
como en los medicamento Top 10.
En la actualidad la acumulación de información básica, el
desarrollo de fármacos personalizados y las estrategias de marketing
han popularizado la idea de que existe un medicamento para cada
condición clínica e, incluso, para cada persona; a este fenómeno se le
ha llamado medicina personalizada.(43) Con la finalidad de describir el
comportamiento de las indicaciones bajo este concepto, se realizó un
sub-análisis de los medicamentos personalizados contenidos en el
FNM. Para fines de clasificación, si la indicación señalada en el
formulario mexicano aparecía en los códigos de "causas externas" de
la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) era
considerada como una indicación de uso general.(72) En contraparte, si
la indicación de uso no aparecía en la CIE-10, era considerada como
una indicación más especializada, por lo que se denominó indicación
específica.
35
Por citar un par de ejemplos: (1) en las neoplasias de mama se
consideraron como indicación general lo medicamentos cuya indicación
era neoplasia maligna de mama, mientras que se consideró una
indicación específica cuando se había aprobado para uso en cáncer de
mama en mujeres premenopaúsicas o cáncer de mama en mujeres
postmenopáusicas, y (2) en la diabetes mellitus, se consideró
indicación específica cuando el medicamento incluía la indicación
diabetes mellitus en pacientes con respuesta inadecuada a los
hipoglucemiantes orales o pacientes en los que ganaron peso y les
ocasiona problemas.(57) La clasificación utilizada permitió para
categorizar ocho de las 10 indicaciones Top-10; sin embargo, en el
caso de “tromboprofilaxis” y “antibióticos de amplio espectro”, no se
contó con más codificaciones en la CIE-10.
Se calculó y analizó la proporción de indicaciones generales e
indicaciones específicas para todos los años, así como el número de
los medicamentos aprobados
2.2. - Armonización de los instrumentos de control del uso racional de medicamentos
El URM depende de la puesta en marcha de diferentes mecanismos de
control o racionalización de los medicamentos. Estrategias como
listados negativos de medicamentos, terapias escalonadas,
mecanismos de aprobación entre dos dependencias u organizaciones,
así como los formularios y las GPC son algunos de los mecanismos
más utilizados. Con el objetivo de incrementar el impacto de dichas
intervenciones es importante la participación de dos o más estrategias
36
y que éstas se encuentren lo más armonizadas posible (p.ej. que la
aprobación de una indicación de uso específica se encuentre
recomendada en las GPC). En consecuencia durante esta fase de la
investigación, se evaluó la concordancia de la oferta de las
indicaciones Top-10 del CBM más reciente con las recomendaciones
de las GPC del país. En enero de 2014, las autoridades sanitarias de
México habían actualizado o creado por primera vez más de 642
GPC,(73) que sirvieron de referencia.
Se realizó el cálculo del porcentaje de medicamentos Top-10
incluidos en el CBM, pero que no se consideraban de relevancia para
la atención institucional por parte de las autoridades reguladoras en la
publicación de las GPC más actualizadas. Se graficaron y tabularon
cada uno de los resultados.
37
RESULTADOS
PHARMACOEPIDEMIOLOGYAND PRESCRIPTION
The fuzzy line between needs, coverage, and excessin the Mexican Formulary List: an example of qualitativemarket width analysis
Israel Rico-Alba & Albert Figueras
Received: 12 June 2012 /Accepted: 30 September 2012 /Published online: 23 October 2012# Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012
AbstractPurpose To assess the rationality of the Mexican FormularyList (MEX-LIST).Methods MEX-LIST was compared with the World HealthOrganization Essential Medicines List (WHO-LIST) to iden-tify drugs classified as unmet needs. For the MEX-LISTrationality evaluation, the assessment of a non-sponsored,systematic and unbiased source (Prescrire Journal) was usedfor medicines not listed in WHO-LIST. The rating scale ofPrescrire classifies medicines as Bravo, Real Advance, Offersan Advance, Possibly Helpful, Nothing New (NN), JudgmentReserved (JR), or Not Acceptable (NA) depending on theircomparative therapeutic value. The NN, JR, and NA catego-ries of medicines are further classified as non-added value.Results The MEX-LIST contains 771 medicines, which is2.4-fold more than the WHO-LIST (n0321). Up to 236 med-icines in the MEX-LIST perfectly match the WHO-LISTmedicines, 40 could be considered as reasonable substitutes,but 45 (14.0 %) present in the WHO-LIST are not present inthe MEX-LIST, including an oversupply of 495 medicines.Rationality level could be analyzed for 353 of these: 43.1 %(n0152) were classified as NN, 12.2 % (n043) as NA, and6.2 % (n022) as JR due to limited available information. Insummary, 61.5 % of the evaluated medicines present in theMEX-LIST but not included in the WHO-LIST (n0217) canbe considered drugs that do not add substantial therapeutic
benefits, this accounts for 28.1 % of the medicines in theMEX-LIST.Conclusions MEX-LIST is characterized by a twofold irra-tionality in that essential medicines to treat prevalent dis-eases are missing and medicines without any rational addedvalue are in oversupply. This type of study can be easilyapplied to other countries with the aim of providing a forumfor further discussion and improvement of the medicinesoffered by their national formularies.
Keywords Essential medicines list . Me-too drugs . Drugutilization study . Rational use ofmedicines . Formulary list .
Mexico
Introduction
The efficacy, safety, and cost of marketed medicines aremajor concerns in all countries [1]. In 1977, the WorldHealth Organization (WHO) first proposed a Model List ofEssential Medicines (WHO-LIST), which is a list intendedto satisfy 85 % of the basic health needs of all residents inany country of the world [2]. The WHO-LIST is revised andupdated every 2 years, and the current WHO-LIST, includ-ing the pediatric list, contains around 300 active ingredients.Despite being adopted by many countries, several studies oflocal formularies have shown either a lack of WHO-LISTdrugs [2] and/or an excess of ineffective and unfavorablebalance of risk–benefit drugs [3, 4], as well as an oversupplyof me-too medicines [4] and drugs with no-compelling evi-dence to assess their alleged benefit [4, 5].
A healthy use of medicines [6] depends on the selectionof the most appropriate drug for a given patient following anaccurate assessment of its efficacy, safety, suitability, andcost [7]. Measures such as the adoption of a limited catalog,inspired by the WHO-LIST, controlled access to marketingactions by manufacturers, and/or compulsory prescription
I. Rico-AlbaDepartament de Farmacologia,Universitat Autònoma de Barcelona,Barcelona, Spain
A. Figueras (*)Fundació Institut Català de Farmacologia, Departamentde Farmacologia, Terapèutica i Toxicologia, Universitat Autònomade Barcelona, Hospital de la Vall d’Hebron,Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129,08035 Barcelona, Spaine-mail: [email protected]
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69:949–956DOI 10.1007/s00228-012-1421-4
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by active ingredient instead of trademark are governmentalpolicies that also play an important role in facilitating morerational prescribing behavior [8]. An important factor to beremembered is that once a drug enters the market, it takesyears or decades to be replaced or withdrawn [9], even in thecase of those medicines with a well-known unfavorablerisk–benefit ratio [10].
Unfortunately, irrational medicines are widespread in manydrug markets [11]. It is therefore important to carry out studiesaimed at determining how these drugs are marketed andpromoted and what their economical and health impact isgoing to be when used, as well as to analyze factors thatfacilitate or even stimulate their prescription and consumption.The Brazilian pharmaceutical market is the most importantLatin American market, followed by that of Mexico; in 2009,the Mexican pharmaceutical market amounted to 10.4 billiondollars [12]. Studies that analyze the medicines available inMexico are scarce, although there are specific studies thathave focused on specific therapeutic groups (e.g., antimicro-bials [13], antihypertensive [14], and antidiarrhoeals) [15] oreconomical aspects of pharmaceutical expenditure [16, 17].
The aims of this study were twofold: to evaluate thecoverage of basic health needs provided by drugs includedin the Mexican Formulary List, the medicines and drugsreference catalog for the national Mexican Health Service,and to measure the rationality of the drugs in the List.
Methods
This was a quantitative and qualitative analysis of the activeingredients included in the Mexican Formulary List (MEX-LIST) [18] up to December 2010. Active ingredients in theMEX-LIST were compared with those in the updated 2010WHO-LIST to identify unmet needs in the MEX-LIST and tostudy the therapeutic rationality of the medicines present in theMEX-LIST, but not included in the WHO-LIST.
The Mexican Formulary List
The first MEX-LIST was compiled in 1984 in order toachieve a more rational and efficient use of medicines inthe whole public health system of the country [19]. It consistsof a list of active ingredients that are included following aselection process by an Interagency Commission (with repre-sentatives from all public health institutions) that assesses theefficacy, safety, and cost-effectiveness of drugs submitted formarketing by pharmaceutical companies [18]. The MEX-LIST currently contains more than 1,300 products to coverthe needs of more than 112 million inhabitants. For ouranalysis, all of the included drugs were coded according tothe Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classificationsystem (14 subgroups) proposed by the WHO [20]. For the
quantitative and qualitative analysis, the drugs originally codedas N02 (analgesics) were added to the M group (anti-inflam-matory agents) due to similarities in their therapeutic use.
Reference medicines in the MEX-LIST
To study the coverage of the basic needs of the active ingre-dients included in the MEX-LIST, we used the WHO-LISTasan internationally accepted reference. All medicines includedin the updated lists for children and adults [21] until March2010 were considered as the reference list of medicines thatshould appear in the MEX-LIST in order to ensure an appro-priate coverage of products to treat the most prevalent healthproblems. In this study, these medicines are referred to as“reference medicines.”
The WHO-LIST includes a core list (a list of the minimummedicine needs for a basic health care system) and a comple-mentary list (essential medicines to treat priority diseases, forwhich specialized diagnostic or monitoring facilities and/orspecialist medical care and/or specialist training are needed)[22]. For the present analysis, both lists were considered toinclude reference medicines.
Alternatively, if a given medicine appeared in the WHO-LIST but (or its pharmacological equivalent) was not includedin the MEX-LIST and could not be covered by other medi-cines, called a “substitute,” it was considered a case of “unmetneed.” Substitutes were initially chosen by the ATC code andsecondly by clinical indication. Medicines classified as casesof covered need, substitute, and unmet need in theMEX-LISTwere analyzed and tabulated. The remaining medicines thatappeared in the MEX-LIST but not included in the WHO-LIST were considered as “non-reference medicines.”
It should be noted that the WHO-LIST medicines eflorni-thine, melarsoprol, and nifurtimox were excluded from theanalysis because they are used for the management of Africantrypanosomiasis, a disease that is not present in Mexico.Oxygen was also excluded from analysis because it is not amedicine stricto sensu.
Rationality of the non-reference medicines includedin the MEX-LIST
Although the marketing authorization of a new medicine fora given indication of use in a country requires a detailedanalysis of the available scientific evidence to enable aninformed judgment on its efficacy and safety, this premisedoes not necessarily mean that a specific medicine is thebest option, or even a safe option, for a given indication.
If all of the active ingredients included in the referencemedicines are considered options that offer clear advantagesin terms of their indications of use, then the rationality of thenon-reference medicines is far less studied. In order to carryout the qualitative analysis of the rationality of the non-
950 Eur J Clin Pharmacol (2013) 69:949–956
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reference medicines included in the MEX-LIST, we chosean international standard. Prescrire [23] and Prescrire In-ternational are independent, unsponsored, and unbiasedFrench journals that are well known for their systematicevaluations of medicines marketed in France during the last30 years. The assessment team of Prescrire first performs aqualitative analysis of a given medicine and its indication ofuse, followed by classification of the therapeutic value of eachmedicine or clinical indication according to a seven categoryscale (Table 1). In some sub-analyses of our study, the fourcategories given to a drug that offers a benefit (i.e., Bravo,Real Advance, Offers an Advantage, and Possibly Helpful)were grouped as “added-value” medicines; the remainingthree categories (i.e., Nothing New, Not Acceptable, andJudgment Reserved) were grouped as “non-added-value”medicines. Even though Judgment Reserved medicines couldbe of some therapeutic value in the future, our study was apragmatic assessment of present usefulness based on currentlyavailable evidence and the alternatives already marketed forthe same indications of use. For our qualitative analysis of thenon-reference medicines, we revised all available informationin the Prescrire database and hard-copy journals from January1981 to February 2011. Drugs with two or more indicationsand ratings were also included; the latest evaluation wasconsidered as the most valid assessment.
Results
The 2010 MEX-LIST contains 771 active principles, half ofwhich are concentrated in four therapeutic groups: antiinfective
(n0104; 13.4 %), anticancer (n096; 12.4 %), central nervoussystem (n094; 12.2 %), and digestive drugs (n089; 11.5 %)(see Fig. 1). In comparison, the 2010 update of theWHO-LISTincludes 321 active ingredients, 51.7 % of which belongto four therapeutic groups: antibiotics (n075; 23.4 %),digestive drugs (n033; 10.3 %), central nervous system(n030; 9.3 %), and antiparasitic products (n028; 8.7 %).Our comparison of the number of products included in theMEX-LIST and WHO-LIST revealed a ratio of 2.4:1 activeingredients; for specific therapeutic groups, the ratio is evenhigher (e.g., the MEX-LIST:WHO-LIST ratio was 4.2:1 forantineoplastic and immunomodulator medicines, and 4:1 formusculoskeletal system medicines). Alternatively, theMEX-LIST contains a similar proportion of antiinfectives(1.4:1) and far fewer antiparasitic products (0.6:1) than theWHO-LIST.
Reference medicines in the MEX-LIST
Of the 771 active ingredients included in the MEX-LIST,236 (30.6 %) can be considered to be reference productsbecause they perfectly match the products included in theWHO-LIST; however, the proportion of perfect matchesvaries from one therapeutic group to another. For example,of the 104 antiinfectives in the MEX-LIST group, 61.5 %(n064) are reference products, while the proportion of ref-erence drugs in the MEX-LIST is much lower for the mus-culoskeletal group (n010/40 products, 25.0 %). Figure 1shows the distribution of reference, non-reference, and sub-stitute products in the MEX-LIST across the different ATCtherapeutic groups.
Table 1 Classification and de-scription of the rating ofPrescrire in terms ofrationality of medicines andclassification of the degree ofusefulness proposed by theauthors (see Methods) [4]
Rating by Prescrire Description Degree of usefulnessproposed by the authors
Bravo (B) The product is a major therapeutic advance in anarea where previously no treatment was available
Added value
Real Advance (RA) The product is an important therapeuticinnovation but has certain limitations
Offers andAdvantage (OA)
The product has some value but does notfundamentally change the presenttherapeutic practice
Possibly Helpful (PH) The product has minimal additional value and,should not change prescribing habitsexcept in rare circumstances
Nothing New (NN) The product may be a new substance but issuperfluous because it does not add to theclinical possibilities offered by previousproducts available. In most cases it concernsa me-too product.
Non-added value
Judgment Reserved (JR) The editors postponed their rating until betterdata and a more thorough evaluationof the drug are available.
Not Acceptable (NA) Product without any evident benefit butwith potential or real disadvantages
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Essential needs coverage
The MEX-LIST includes only 236 products that perfectlymatch those on the WHO-LIST. Based on this comparison,the MEX-LIST only covers 73.5 % of the essential needs metby the WHO-LIST.
Analysis of the category of unmet essential needs (85products, 26.5 % of the WHO-LIST) showed that almost halfof these (40 products, 47.0 %) could be replaced with sub-stitutes that are already included in the non-reference MEX-LIST. Thus, the true unmet needs in the MEX-LIST consist of45 active ingredients from among the 321 proposed by theWHO-LIST (14.0 %). Most of the products not includedbelong to the antiparasitic, antiinfectives, and digestive systemproducts groups. Table 2 details these unmet needs included inthe MEX-LIST according to the ATC classification (seeTable 3).
Rationality of the non-reference medicines
Of the 771 products of the MEX-LIST (n0535), 69.4 % areactive ingredients not included in the WHO-LIST; after areassessment of these products, 40 of these could be considered
substitutes of the WHO-LIST medicines lacking in the MEX-LIST. Consequently, 495 products in the MEX-LIST can beconsidered non-reference medicines Only 353 products(71.3 % of the non-reference medicines) had been previouslyanalyzed by Prescrire. No evaluation was found for 142 prod-ucts, of which 97 (68.3 %) are mostly old products or fixed-drug combinations of existing medicines (e.g., cinnarazine,several kinds of hormones, and multivitamins).
Taken as a whole, 43.0 % (n0152) of the 353 assessed non-reference products were rated as Nothing New (NN), a cate-gory followed in frequency by Possibly Helpful (PH; n091;,25.8 %), Not Acceptable (NA; n043, 12.2 %), Offers anAdvantage (OA; n040, 11.3 %), and Judgment Reserved (JR;n022, 6.2 %). Only four products were rated as a Real Ad-vance (RA; n04, 1.1 %) and one drug was rated as Bravo (B;n01, 0.3%). Grouping these non-reference products accordingto the similitude of categories (see Methods and Table 1),61.5 % (n0217) of the evaluated non-reference medicines ofthe MEX-LIST could be considered as non-added-value med-icines and 38.5 % (n0136) as added-value medicines.
The analysis of the rationality of the non-reference productsby therapeutic group showed that in almost all groups (11/13)more than 50 % of the evaluated medicines are non-added-
Fig. 1 Distribution of reference, non-reference, and substitute medicines included in the Mexican Formulary List [Anatomical TherapeuticChemical (ATC) classification system subgroups]
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valuemedicines based on currently available evidence. Figure 2shows the distribution of the evaluated non-reference productsby therapeutic group and the Prescrire rationality score.
Discussion
The results of our study of the products included in theMexican drug formulary reveal a twofold irrationality
underlying the MEX-LIST: several essential products fortreating important and prevalent diseases according to thereference WHO-LIST are not included in the MEX-LIST,while at the same time there is an oversupply of drugs withlittle or no added therapeutic value. Both problems shouldbe highlighted to cover the unmet needs and to improve theprescribing quality of the second largest country in LatinAmerica. It is essential to note that the rationalization ofmedicines included in a country’s reference formulary is animportant way to improve the use of available medicines andto make the most efficient use of the economic resourcesneeded to pay for them.
The 2010 version of the MEX-LIST contains more thandouble the 321 products included in the 2010 update of theWHO-LIST. The philosophy of the WHO is to provideguidance to different countries—and not a compulsory cat-alog; consequently, a given country can add active ingre-dients or change them [2]. For this reason, differencesbetween the WHO-LIST and national medicines lists are tobe expected, some larger than others. Our critical analysisattempted to answer two questions: (1) whether the minimumneeds covered by the WHO-LIST are met by the MEX-LISTand (2) whether the inclusion of the almost 500 additionalnon-reference medicines in the MEX-LIST is supported bysuch rational criteria such as the added therapeutic value andthe unbiased and soundness of evidence.
One of the first results of our analysis is that 45 activeingredients proposed by the WHO-LIST (or reasonable sub-stitutes for them) are not present in the MEX-LIST. Thus,there are uncovered needs by the Mexican medicines cata-log, mainly belonging to the antiparasitic, antiinfective, anddigestive system therapeutic groups. All these missing prod-ucts are cheap, have no patent protection, and are thereforeof poor marketing interest (e.g., benznidazole, cefixime, andparomomycin). On the other hand, there are almost 500products included in the MEX-LIST that are, according toWHO criteria, neither essential nor reasonable substitutes
Table 2 WHO essential medicines that are lacking in the 2010 Mex-ican Formularya (i.e., unmet needs)
ATC Group Active principles
Antiparasitic productsinsecticides andrepellents(n015)
Amodiaquine, artesunate, artemether,artemether + lumefantrine,sulfadoxine + pyrimethamine
Mefloquine, proguanil
Benznidazole
Meglumine antimoniate,sodium stibogluconate
Triclabendazole, oxamniquineb
Ivermectin, diethylcarbamazineb,suramin sodiumb
Antinifectives forsystemic use (n011)
Cefixime
Trimethoprim
Ethambutol + isoniazid + rifampicin,isoniazid + rifampicin, rifabutin
p-aminosalicylic acidb, capreomycinb,cycloserinb, etionamideb
Efavirenz + emtricitabine + tenofovir,lamivudine
Alimentary tract andmetabolism (n06)
Cholecalciferolc, ergocalciferol,nicotinamide, sodium fluoride, rivoflavin,
Paromomycinc
Miscellanea (n05) Dimercaprol, methionine, calcium edatate,sodium nitrite, sodium thiosulfate
Dermatologicals (n03) Benzoic acid + salicylic acid
Aluminium diacetate
Salicylic acid
Cardio-vascularsystem (n02)
Amiloride
Prostaglandin Ec
Genito-urinary systemand sex hormones(n01)
Mifepristoneb
Nervous system (n01) Caffein citrate
Respiratorysystem (n01)
Promethazine
WHO, World Health Organization; ATC, Anatomical TherapeuticChemical classification systema Eflornithine, melarsoprol, and nifurtimox were excluded because theyare medicines for the treatment of second-stage African trypanosomias,which is a not a prevalent disease in Mexicob Complementary listc Children’s list
Table 3 Summary of the differences between the MEX-LIST and theWHO-LIST
MEX-LIST WHO-LIST
n % n %
236 30.6 Essential medicines in MEX-LIST 236 73.5
40 5.2 Substitutes of lacking essentialmedicines in MEX-LIST
40 12.5
Unmet needs in the MEX-LISTaccording to the WHO-LIST
45 14.0
495 64.2 Additional non-reference medicinesin the MEX-LIST
771 100 Total medicines 321 100
MEX-LIST, Mexican formulary list; WHO-LIST, WHO Model List ofEssential Medicines
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for those included in the WHO-LIST. The question here is:What do these products really add to the therapeutic arsenal?It is difficult to answer this question, but as a reasonableapproximation, we took the evaluations of a standard andinternationally highly regarded information source into ac-count (i.e., the Prescrire evaluations) [23]. The results ofour second analysis showed that 61.5 % of these non-reference products could be classified as non-added-valuemedicines. As many of 152 products belong to the NN cate-gory, with most being me-too products, which are alwaysmuch more expensive than the reference molecules [4, 5].Although it seems counterintuitive, an oversupply of drugsis not necessarily associated with better health outcomes; onthe contrary, excess medicines usually increase the likelihoodof making amistake during the drug selection and prescriptionprocesses. Additionally, the availability of both many medi-cines to treat the same condition and me-too drugs in a givenmarket is a well-known factor that favors irrational drug useand unnecessarily increases pharmaceutical expenditure [24].
It is important to try to reflect on how this oversupply canbe explained because any new drug being considered for
inclusion in the Mexican Formulary is assessed by a spe-cialized Committee. There are three possible explanations.
First, updating not only means to include new medicines,but to include those that really have an added therapeuticvalue over those already marketed—and to withdraw thosewith a poor risk–benefit relationship. According to severalinternational references, in any given country, the number ofnewly approved drugs per year ranges from 10 to 37 [5, 11,25], while only two to four drugs are withdrawn [3, 9]. Thesefigures are not always reflected in a country formulary. Itshould be noted that for a new drug to be included in theMEX-LIST it has to meet explicit criteria, and entry mecha-nisms are clear [26]. However, the regulations and proceduresby which the Committee can monitor the safety of the newprescribed drugs and, if necessary, withdraw the drugs fromthe formulary are not as explicit.
Second, there are no criteria to determine how many prod-ucts are needed to treat a certain health condition. Pharmaceu-tical manufacturers identify and amplify potential therapeuticgaps to design a marketing strategy, to submit a given product,and to justify it as a need [27]. Empirical reports have shown
Fig. 2 Rationality level of the non-reference medicines (n0353) dis-tributed according to the ATC classification system. For clarity, theJudgement Reserved, Not Acceptable, and Nothing New categories are
grouped and represented below the 0 % line, whereas the Bravo, RealAdvance, Offers an Advantage, and Possibly Helpful categories aregrouped and represented above the 0 % line
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that almost every drug submitted to a Committee is accepted,despite the soundness of the evidence supporting their thera-peutic role [28]. The excess of medicines included in nationalformularies, especially those medicines classified as being ofnon-added value, is becoming a problem, not only in devel-oping countries, but also in developed ones. In this scenario,initiatives such as the proposal to take into account the addedtherapeutic value of any new medicine to be approved [24]could be a helpful way to rationalize the choice of medicineson offer.
Third, Mexico has a heterogeneous and fragmented pub-lic health system in which each public subsystem has itsown formulary list based on the MEX-LIST [29, 30]. It isvery likely that this political–administrative fragmentationfavors the inclusion of manyme-too drugs because the systemreceives many applications from different institutions, makingthe selection of the best choice much more difficult. This iseven more prevalent in countries such as Mexico without aclear price policy for new medicines, which translates intooverpricing [17, 31].
The WHO-LIST as a standard of reference for the essentialmedicines, as well as independent and high-quality evalua-tions (e.g., that of Prescrire for new medicines used in a givenindication), are useful tools continuously updated by commit-tees following well-defined guidelines. According to theresults of our study, Prescrire evaluations could also besuggested as a first step to assess new drugs submitted forinclusion in national formularies, especially in countrieswhere these evaluations can be used as a high-quality externalreference guideline to offset the internal pressures exerted bymedical societies and even patients’ associations before newdrugs are included in a country’s formulary.
We used the NN and PH categories as cut-offs to classifythe drugs as added-value or non-added-value medicines. Inorder to be not very restrictive, among the former productswe included those drugs that really have some value and/ormodify local therapeutic practices, but also those for whichthere is some doubt due to the present lack of conclusiveevidence (possibly helpful medicines). A more restrictiveinterpretation without the PH drugs would have led to adecrease in the number of added-value drugs from 136 to45. On the other hand, the products included in the NNcategory depend, in part, on the pre-existing medicines thatcover the same therapeutic need. As we have considered theWHO-LIST as a reference basis, the probability of havingmissed an important active ingredient (i.e., to have classifiedit as non-added value or certainly useless instead of addedvalue) seems remote. The fact that 142 (28.7 %) drugs couldnot be evaluated because of the lack of an assessment byPrescrire for a given indication of use does not substantiallychange our general conclusions, mostly because many ofthese are old medicines or fixed-dose combinations thatcould be easily substituted by reference medicines.
In some cases, substitutes to the WHO-LIST had to beidentified in the MEX-LIST. In this case, most of these sub-stitutes are newer and more expensive than the medicinesproposed by the WHO-LIST (e.g., clarithromicyn, L-aspara-ginase, and thyrotropin alpha). This situation highlights theneed to further analyze the economic impact and comparativetherapeutic effectiveness of the substitutes and non-referencemedicines.
A deep concern is that 12.2 % (n043) of the medicines ofthe MEX-LIST were not acceptable products according topublished evidence. It is important to remember that for acommittee or health authority to issue a negative report ismuch more difficult than to issue a positive inclusion reportbecause negative answers require technical justifications and asufficient clinical, pharmacological, and methodologicalbackground to defend the decision.
Despite the expert evaluations to include medicines to theMEX-LIST, NA drugs are present. Active ingredients, suchas sibutramin or dextroproxyphene, are included in theMEX-LIST, despite the worldwide recommendations thatthese medicines should be withdrawn from most countries.In order to have a more rational MEX-LIST, the NationalHealth Authorities should be even more cautious to avoidnot only these NA medicines but also those labeled as JR oreven NN, at least until there is published comparative evi-dence that they provide real clinical or economic benefits.There are several satisfactory experiences where these NNor JR drugs were replaced by more efficient options of theWHO-LIST, as well as experiences detailing the effects ofthe withdrawal of these drugs (e.g., experiences to try toincrease the rational use of antimicrobial [32], antihyperten-sive [14], antipsychotic drugs [33], or those for the treatmentof chronic obstructive pulmonary disease) [34] that haveshown almost immediate benefits in the prescribing qualityand have translated into savings for the public health system.
It should be highlighted that the assessment of a newmedicine with the aim of establishing its therapeutic value isa complex process that ideally has to be carried out bytaking into account both available evidence for each activeingredient and the local situation, such as the epidemiolog-ical profile, as well as similar, alternative or substitute med-icines for the same indication already available in the localmarket. The use of a reference tool such as Prescrire toassess medicines marketed in Mexico could be a limitationof our study because the recommendations of Prescrire areaimed at the French drug market. However, when designingour study, the main idea was to make a first approach tostudying the rationality of the reference formulary used inpublic Mexican institutions and to exemplify how availabletools, such as Prescrire, could be used at least to have abasis for a first critical approach. That we have identifiedthat 12.2 % of the MEX-LIST product are medicines con-sidered to be “not acceptable” in other countries is an
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important result that justifies a further careful reassessmentof the included products.
Our analysis also shows that it is important that allcountries carry out studies to classify the medicines includedin their formularies according to criteria such as those pro-posed herein. Such an exercise will help not only to have amore rational provision of medicines, but also to overcomepart of the economic burden associated with the prescriptionof certain medicines. The rational use of medicines dependson several links and actors involved in the therapeutic chain;it never depends on a single factor. The revision of thepharmaceutical market and the medicines on offer is animportant step, not only because it is limiting, but also becauseit helps to change the selection and prescription processesfrom the current mostly marketing-based approach to a moreclinical-based one.
Acknowledgments This study was carried out as part of the doctoralthesis of one of the authors (I. Rico-Alba), who would like to thank theFundació Institut Català de Farmacologia and its personnel for theirsupport.
Conflict of interest statement None.
References
1. World Health Organization (2011) The world medicines situationreport 2011. WHO, Geneva
2. Laing R, Waning B, Gray A, Ford N, 't Hoen E (2003) 25 Years ofWHO essential medicines list: progress and challenges. Lancet361:1723–1729. doi:10.1016/S0140-6736(03)13375-2
3. Abraham J, Davis C (2005) A comparative analysis of drug safetywithdrawals in the UK and the US (1971–1992): implications forcurrent regulatory thinking and policy. Soc Sci Med 61:881–892
4. Anonymous (2010) A look back at 2009; one step forward, twosteps back. Prescrire Int 106: 89–94
5. Baena Díez JM, del Val García JL, Alemany Vilches L, DeixensMartínez B, Amatller Corominas M, Núñez Casillas DK (2005)Analysis of the new active principles sold in Spain (1992–2002).Aten Primaria 36:378–384
6. Buschiazzo H, Chaves A, Figueras A, Laporte JR (2003) Drugutilization in Latin America—the example of DURG-LA. EssentialDrug Monitor 32:18–19
7. de Vries TPGM, Hennig RH, Hogerzeil H, Fresle DA (1994)Guide to good prescribing. WHO/DAP/94.11. WHO, Geneva
8. Diogène E, Figueras A (2011) What public policies have been moreeffective in promoting rational prescription of drugs? J EpidemiolCommunity Health 65:387–388. doi:10.1136/jech.2009.101311
9. Hoyle M (2010) Historical lifetimes of drugs in England: applica-tion to value of information and cost-effectiveness analyses. ValueHealth 13:885–892. doi:10.1111/j.1524-4733.2010.00778.x
10. Gaubert S, Vié M, Damase-Michel C, Pathak A, Montastruc JL(2009) Dextropropoxyphene withdrawal from French universityhospital; impact on analgesic drug consumption. Fundam ClinPharmacol 23:247–252. doi:10.1111/j.1472-8206.2008.00661.x
11. Vidotti CC, de Castro LL, Calil SS (2008) New drugs in Brazil: Dothey meet Brazilian public health needs? Rev Panam Salud Publica24:36–45. doi:10.1590/S1020-49892008000700005
12. Services IM (2009) Country profiles IMS Mexico. IMS, México
13. Wirtz V, Reich M, Leyva Flores R, Dreser A (2008) Medicines inMexico, 1990–2004: systematic review of research on access anduse. Salud Publica Mex 50:S470–S479. doi:10.1590/S0036-36342008001000008
14. Altagracia-Martínez M, Kravzov-Jinich J, Guadarrama-AtrizcoMD, Rubio-Poo C, Wertheimer AI (2006) Consumption and costsof antihypertensive drugs in Mexico: are diuretic agents a standingtechnological trajectory? Res Social Adm Pharm 2:22–37.doi:10.1016/j.sapharm.2005.10.001
15. Rivas JF, Molina R (2001) Promoción y mercadeo de antidiarrei-cos en el mercado mexicano. Hitos Cienc Econ Administr 17:7–14
16. Jasso L, Santos JI (2010) Perfil comparativo de medicamentos enel hospital infantil de México y el Instituto Mexicano del segurosocial. Gac Med Mex 146:304–310
17. Molina RE, Rivas JF (1998) Sobreprecio y acceso a los medicamen-tos: el caso de los medicamentos esenciales en México. Cad SaudePublica 14:501–506. doi:10.1590/S0102-311X1998000300006
18. Consejo de Salubridad General (2009) Cuadro básico y Catálogode medicamentos. Secretaría de Salud, Mexico City.
19. Durán-González L, Becerra-Aponte J, Franco F, Kravzov-Jinich J,Viso-Gurovich F, Frenk-Mora J (1990) Uso del cuadro básico demedicamentos en el primer nivel de atención. Salud Pública México32:543–551
20. World Health Organization.Available at:http://www.whocc.no/atc_ddd_index/. Accessed 21 Mar 2012
21. World Health Organization. Available at: http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/index.html. Accessed21 Mar 2012
22. World Health Organization (2007) The selection and use of essentialmedicines. Report of the WHO expert committee. WHO, Geneva
23. Prescrire. Available at:http://www.prescrire.org/fr/ Accessed 21Mar 2012
24. Morgan SG, Bassett KL, Wright JM et al (2005) “Breakthrough”drugs and growth in expenditure on prescription drugs in Canada.BMJ 331:915. doi:10.1136/bmj.38582.703866.AE
25. Gosh A, Hazra A, Mandal SC (2004) New drugs in India over thepast 15 years: analysis of trends. Natl Med J India 17:10–16
26. de Salud S (2010) Cuarta actualización de la edición 2009 delcuadro básico y catálogo de medicamentos. DOF, Mexico
27. Moynihan R (2010) Who benefits from treating prehypertension?Br Med J 341:484–485. doi:10.1136/bmj.c4442
28. Alfaro-Lara ER, Galván-Banqueri M, Prado-Mel E et al (2010)Analysis of the selection process for new drugs in a tertriary hospital2004–2007. Farm Hosp 34:76–84. doi:10.1016/j.farma.2009.09.004
29. de Salud S (2010) Lista de medicamentos asociados al catálogo debeneficios médicos del seguro popular de salud. Seguro popular,Mexico City
30. Instituto Mexicano del Seguro Social (2010) Cuadro básico delIMSS. IMSS, Mexico City
31. Molina-Salazar RE, González-Marín E, Carbajal-de Nova C(2008) Competencia y precios en el mercado farmacéutico mex-icano. Salud Publica Mex 50:S496–S503. doi:10.1590/S0036-36342008001000011
32. Bassetti M, Di Baggio A, Rebesco B, Cenderello G, AmalfitanoME, Bassettis D (2000) Impact of an antimicrobial formulary andrestriction policy in the largest hospital in Italy. Int J AntimicrobAgents 16:295–299. doi:10.1016/S0924-8579(00)00249-1
33. Walthour A, Seymour L, Tackett R, Perri M (2010) Assessment ofchanges in utilization of health-care services after implementationof a prior authorization policy for atypical antipsychotic agents.Ann Pharmacother 44:809–818. doi:10.1345/aph.1M620
34. Rodríguez Escolar C, Fidalgo García ML (2008) Impacto de lasnovedades terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad pul-monar obstructiva crónica y el asma en atención primaria deMadrid, entre 1996 y 2005. Gac San 22:105–114. doi:10.1157/13119317
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The evolution of ReferenceDrug Lists and ClinicalPractice Guidelines in thepublic health system of amiddle-income countryIsrael Rico-Alba1,2 & Albert Figueras2,3
1Health Sciences School, University of the Valley of Mexico, Mexico City, Mexico, 2Departament de
Farmacologia, Terapèutica i Toxicologia, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona and3Fundació Institut Català de Farmacologia, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Spain
CorrespondenceDr Albert Figueras, Fundació InstitutCatalà de Farmacologia, Hospital de laVall d’Hebron, Passeig de la Vall d’Hebron,119-129, Barcelona E-08035 #, Spain.Tel.: +34 9 3428 3029Fax: +34 9 3489 4109E-mail: afs@icf.uab.cat-----------------------------------------------------------------------
Keywordsdrug utilization study, marketingstrategies, medicines indications of use,rational use of medicines, Mexico-----------------------------------------------------------------------
Received26 April 2013
Accepted25 January 2014
Accepted ArticlePublished Online12 February 2014
AIMSThe aims were to analyze the dynamics of the medicines formularyin a middle-income country and to analyze the concordance of theincluded medicines with the national Clinical Practices Guidelines(CPG).
METHODSMedicines and their indications of use included in the MexicanReference Drug List (Mex-RDL) from 1996 to 2013 were analyzed. Thetop 10 indications with the highest number of medicines in 2013 wereanalyzed retrospectively until 1996 in order to identify the increase inthe number of medicines to treat each one, as well as the progressivespecificity of the indication according to the International statisticalClassification of Diseases (ICD-10). The concordance between the CPGand medicines approved for the top 10 indications was studied.
RESULTSThe number of medicines included in the Mex-RDL kept constantlygrowing from 454 drugs in 1996 to 811 in 2013. Up to 26.3% of thesemedicines were approved to treat only 10 indications (1.5% of allpossible indications of use). Many of these new medicines had beenapproved for more and more specific indications, while the oldestones had been approved for general indications. Up to 27.6% of themedicines approved for these top 10 indications do not appear in theupdated recommendations of the specific CPG for those indications.
CONCLUSIONSDuring the last 18 years, the new medicines and indications included inthe Mex-RDL were redundant and concentrated into few similar clinicalconditions. This is a factor that promotes an irrational use of thesemedicines and, thus, unnecessarily raises the price of health care,undermines the quality of the health system and probably increasesthe uncertainty of treatments.
WHAT IS ALREADY KNOWN ABOUTTHIS SUBJECT• The pharmaceutical industry develops
medicines focusing in prevalent andprofitable diseases.
• Drug formularies include an oversupply ofmedicines to treat similar clinical conditions,some of them with little or non-addedtherapeutic value over the others, but withrelevant cost increase.
• Marketing strategies are useful to modulatethe medicines demand independently oftheir rationality.
WHAT THIS STUDY ADDS• In two decades, more than a quarter of the
offer of new medicines in Mexico hasconcentrated on only 10 health problems orclinical conditions.
• These 10 conditions represent just 1.5% ofall possible indications of use of medicines.
• More than one quarter of the medicines totreat these top 10 health problems are notharmonized with the recommendations ofthe updated Mexican clinical guidelines.
British Journal of ClinicalPharmacology
DOI:10.1111/bcp.12337
410 / Br J Clin Pharmacol / 78:2 / 410–421 © 2014 The British Pharmacological Society
Introduction
The supply of medicines is irrational. On the one hand,there are few or no options to treat some frequent diseaseswith high health and socio-economic impact [1, 2] and onthe other hand, there is an oversupply of medicines con-centrated in a few diseases or clinical conditions [3–5].Additionally, the cost of these medicines does not alwayscorrelate with their need as a therapeutic option, anoptimal risk–benefit relationship or an appropriate use[6, 7].
To rationalize the quality and quantity of the medicinesoffer, the World Health Organization proposed an EssentialMedicines List (EML) [8] that established rational criteria toselect drugs and the minimum of medicines to be offered.Unfortunately, these goals have not been attained [8, 9].Ideally, the progressive configuration of the market supplyshould be consequence of the clinical needs according tothe epidemiological profile of a given country, but fre-quently this growth seems to be related to strategies ofthe manufacturers aimed at modifying prescriber’s prefer-ences and patient’s consumption of medicines, as well asthe performance of the regulatory agencies [10–12].
Manufacturers use different marketing strategies tomaximize the uses of medicines and obtain the best ben-efits, thus modulating the demand of the products inde-pendently of their rationality [13, 14]. Different studies onmarketing strategies and their impact on physicians’ andpatients’ behaviour regarding the prescription and use ofmedicines identified the conformation of the marketsupply as an influent marketing strategy [15, 16]. With theaim of addressing a potential irrational offer of medicinesand marketing influences, some regulatory agencies haveimplemented reference drug lists and therapeutic guide-lines, but sometimes these approaches are not as effec-tive as planned. A recent study carried out in Mexicoshowed that the Reference Drug List (RDL) used by theMexican public health system (the ‘Formulario Nacional’)doubled the number of medicines recommended bythe EML, but nearly 50% of the analyzed oversupply weremedicines without any therapeutic added value [3]. It isplausible to think that this RDL (as others in similarcountries) had been partly shaped following marketingstrategies.
In 1977 the first edition of the Mexican RDL (Mex-RDL)was published with the aim of improving the use of medi-cines [17]. The Mex-RDL is mandatory for the whole publichealth system of the country (that covers 79% of the 112million of Mexicans) but, not for the private health system(used by 21% of the Mexicans) [18]. Active ingredients areincluded in the Mex-RDL through a selection process inwhich an Interagency Commission (with representatives ofall public health institutions) assesses the efficacy, safetyand cost-effectiveness of the medicines submitted by thepharmaceutical companies [19]. Additionally, the Commis-sion has the mandate to keep updated the Mex-RDL
through the inclusion, modification or withdrawal of medi-cines, at least three times a year [20].
Studies to describe the approved medicines includedin a RDL and their authorized indications are useful toidentify potential problems that can partly explain inap-propriate prescription of medicines. So, the study of theinclusion dynamics for medicines in a formulary could helpto understand these marketing strategies and be the basisto design interventions with the aim of improving the uti-lization of new medicines, trying to avoid prescriptionsprompted by novelty and not by clinical need after anaccurate risk–benefit analysis.
The present study was carried out to describe thesedynamics in the Mex-RDL configuration, as an example ofthe inclusion process of medicines and their indications.Additionally, the concordance between the Mex-RDL offerand the recommendations of the national Clinical PracticeGuidelines (CPG) was analyzed.
Methods
In order to characterize the medicines included in the Mex-RDL, describe the approved indications of use and identifytheir concordance with the standard recommendationsin Mexico, a quantitative and qualitative analysis wasdesigned.
All medicines and their approved indications includedor withdrawn in the different editions of the Mex-RDLbetween 1996 and 2013 were collected and classified[17, 19]. Vaccines, hydroelectrolytic solutions and nutri-tional formulae were not analyzed because they are notmedicines.
Analysis of indications‘Indication’ was defined as any clinical use for a givenmedicine included in the formularies. So, one medicinecan have different indications, and different medicines canshare the same indication of use.
All the indications of use approved for each medicineincluded in the Mex-RDL 2013 were listed. Additionally,the 10 indications with the highest number of medicines inthe Mex-RDL 2013 were selected (these were called ‘top 10indications’). In order to understand how the top 10 indi-cations reached such relevance and how the inclusiondynamics was for the different medicines approved totreat them, these indications were tracked retrospectivelyuntil 1996 (the first year with systematic, complete andreliable data available).
For classification purposes, if the indication of usedescribed in the Mex-RDL appeared as an entry under the‘External Cause’ codes or their subentries in the Interna-tional Statistical Classification of Diseases and RelatedHealth Problems 10th Revision (ICD-10) [21], it was consid-ered as a ‘general indication’. Nevertheless, if the preciseindication of use did not appear in the ICD-10, it was con-
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sidered an indication more specialized than a ‘general’one, and it was referred to as ‘specific indication’. Forexample ‘breast cancer in premenopausal women’ and‘breast cancer in post-menopausal women’ or ‘inadequateresponse to oral hypoglycaemic drugs’ and ‘patients withweight gain that causes problems’ were specific indica-tions of general indications that would be ‘malignant neo-plasm of breast’ and ‘diabetes mellitus’, respectively.
Two exceptions were ‘thromboprophylaxis’ and‘broad-spectrum antibacterial’ as indications, becausethey could not be classified properly by using an ICD-10code. Notwithstanding this, due to the high number ofapproved medicines, as well as their economic impactfor populations and institutions, the involved medicineswere analyzed. ‘Thromboprophylaxis’ was considered a‘general indication’ when it was described without anydetailed statement, and a ‘specific indication’ when thedrug was used for certain types of patients or surgical pro-cedures (e.g. ‘prevention of ischaemic complications inangioplasty’ or ‘percutaneus transluminal atherectomy’,‘prevention of acute coronary syndrome in percutane-ous coronary intervention scheduled’ and ‘thrombopro-phylaxis in elective total hip replacement and knee ororthopaedic surgery in adults’. In the case of broad-spectrum antibacterials, all medicines were approved withthe same clinical use and without specifications regardingdiseases. All were classified as ‘general indication’. Theproportion of general and specific indications and thenumber of approved medicines were analyzed year byyear.
As the study did not involve patients or medicalrecords, no Ethics Committee approval was requested.
Concordance analysisThe rational use of medicines is based upon differentmechanisms [22]. Closed lists of medicines, hospital for-mularies and CPGs are among the most important. In orderto increase their effect, it is important that both are asharmonized as possible (i.e. that the medicines approvedfor a specific indication match with the medicines recom-mended in CPGs). Since January 2010, the Mexican Minis-try of Health began the review, modification and edition ofCPGs for a large number of indications (642 until January2014) [23]. To assess the concordance between CPGs andthe Mex-RDL 2013 recommendations, both informationsources were thoroughly reviewed.
Results
The Mex-RDL 2013 included 811 medicines approved for681 different indications of use. In contrast, the Mex-RDL1996 included 454 medicines and 690 different indica-tions. That means a 78.6% increase in the number of medi-cines (n = 357) and a 1.3% decrease in the number ofdifferent indications (n = 9) in the last 18 years. During the
same period, only 59 medicines with 96 indications of usewere withdrawn; so, an average of 20 new medicines wasincluded and three were withdrawn each year.
Medicines to treat the top 10 indicationsIn 2013, the top 10 indications were: malignant neoplasmof breast (n = 31 medicines; 14.6%;), essential hypertension(n = 30; 14.1%), broad-spectrum antibacterials (n = 25;11.7%), rheumatoid arthritis (n = 22; 10.3%), type 2 diabetesmellitus (n = 22; 10.3%), asthma (n = 20; 9.4%), throm-boprophylaxis (n = 18; 8.5%), generalized idiopathic epilepsy(n = 16; 7.5%;), malignant neoplasm of bronchus and lung(n = 15; 7.0%) and Hodgkin’s lymphoma (n = 14; 6.6%).
These top 10 indications of use represented 1.5% of allthe 681 possible indications for the medicines included inthe Mex-RDL 2013. Notwithstanding, it is noteworthy thatup to 26.3% of the medicines included into the Mex-RDL2013 (n = 213) were approved to treat one of these top 10indications.
In 1996, these top 10 indications represented 1.4%of the 690 possible indications. Almost half of the 213medicines for the top 10 indications appearing in theMex-RDL 2013 (n = 98; 46.0%) were already available in1996. These 98 medicines represented the 21.6% ofthe 454 medicines included in the Mex-RDL 1996. Thatmeans that 115 new medicines had been included to treatthese top 10 indications of use in the last 18 years, 6.4medicines yearly and a net 117.3% increase (Figure 1).During the same period only seven medicines with 11indications of use were withdrawn (three broad-spectrumantibacterials, two antihipertensive medicines and twothromboprophylactics).
General and specific indicationsA more detailed analysis of the 213 drugs included in theMex-RDL 2013 for these top 10 indications showed that78.4% of them (n = 167) were approved for ‘general indi-cations’ and 21.6% (n = 46) for ‘specific indications’. In1996, 89.8% of the 98 medicines (n = 88) were approved for‘general indications’ and 10.2% (n = 10) for ‘specific indica-tions’. Thus, the number of medicines to treat a ‘generalindication’ increased by 89.8% (n = 79) and those to treat a‘specific indication’ increased by 360.0% (n = 36) in the last18 years.
The growth dynamics of ‘general’ and ‘specific’ indica-tions differed in each one of the top 10 indications.Figure 2 shows the evolution of ‘general’ and ‘specificindications in 1996 and 2013. In 1996, five of the top 10indications included medicines with ‘specific indications’(thromboprophylaxis, malignant neoplasm of breast,asthma, essential hypertension and rheumatoid arthritis),but this proportion grew up to eight out of the top 10indications in 2013. Only the medicines approved forHodgkin’s lymphoma and broad-spectrum antibacterialsremained as ‘general indications’.
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It is interesting to analyze how new medicines hadbeen added to each of these top 10 indications alongthe study period (1996–2013). Figure 3 depicts a break-down of four of these indications of use and showshow medicines with very specific indications were pro-gressively added to the medicines with ‘general indica-tion’. So, in the case of drugs for malignant neoplasm ofbreast, most of them were approved as general indica-tions, but medicines to treat ‘metastasis of breast cancer’,‘breast cancer in premenopausal women’, ‘advancedbreast cancer in post-menopausal women’, ‘breast cancerin menopausal women’, ‘breast cancer in women withHer2Neu oncogene’, ‘breast cancer locally recurrent ormetastasic’, ‘advanced cancer or metastasis in womenwith ErbB2 overexpression breast cancer and priortreatment, capacitabine is needed’, and ‘breast cancer inpost-menopausal women with locally advanced or meta-static ER+ receptor and progression to prior endocrinetherapy’ progressively appeared (Figure 3A). The samecan be observed in anti-rheumatoid arthritis medicines
(Figure 3B), antidiabetics (Figure 3C) and thrombopro-phylaxis (Figure 3D).
Concordance with CPGThe 642 CPGs were carefully reviewed in order to find theconcordance between the medicines recommended totreat the top 10 indications in the Mex-RDL 2013. As thereis no CPG for Hodgkin’s lymphoma (n = 14) in Mexico, theanalysis was performed with the 199 medicines approvedto treat the remaining nine indications. It is interesting tohighlight that 27.6% of the medicines (n = 55) were notincluded in the equivalent recently updated CPG. Table 1shows some examples of these discordances.
Discussion
The present study found that the number of medicinesincluded in the reference list of drugs to be used in theMexican public health system kept constantly growing at a
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Figure 1Distribution of the medicines in the MEX-LIST 1996 (n = 98) and the Mex-RDL 2013 approved for the top 10 indications of use (n = 213). ( ) 1996, ( ) 2013
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mean yearly rate of 20 new medicines, from 454 drugs in1996 to 811 in the 2013 edition of the Mex-RDL. The moststriking results are (i) one-quarter of these medicines wereapproved to treat only 10 indications (1.5% of all possibleindications of use), (ii) more than one-quarter of the medi-cines appearing in the Mex-RDL for these top 10 indica-tions do not correspond with the recommendationsincluded in the recently updated national CPG approvedfor these indications and (iii) a growing number of thesenew medicines had been approved for more and morespecific indications. All these factors could fuel the inap-propriate use of medicines, especially when they are notaccompanied by independent continuous education andnational campaigns to potentiate rational drug prescrip-tion, as is the case of Mexico.
A previous study of the Mex-RDL content in 2010showed a two-fold irrationality in that some essentialmedicines recommended by the World Health Organiza-tion to treat prevalent diseases were missing, and medi-cines without any rational added value were in oversupply
[3]. Medicines oversupply seems to be a worldwide phe-nomenon driven by the manufacturers who push theirproducts into the medicines market probably facilitated bypermissive or loose regulations. This panorama allows themarketing of new medicines not driven by their need(according to what is already marketed, efficient and in usefor a specific indication), but by commercial purposes[4–7]. Thus, the present study was designed to analyze theevolution of the inclusion of new medicines in a middle-income country during the last 18 years. Additionally, dueto the need that a formulary is accompanied by the corre-sponding CPGs, an analysis of the concordance betweenthe medicines approved to treat the top 10 indications ofuse and those recommended in the CPGs was performed.
Inclusion of new medicines and update of thereference listIn 2013, the Mex-RDL contained 811 medicines to coverthe needs of more than 112 million inhabitants. The meannumber of new medicines included by year during the
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Figure 2‘General’ and ‘specific’ indications of use approved in the Mex-RDL 1996 and the Mex-RDL 2013 for the top 10 indications. ( ) Specific indication, ( )General indication
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study period was 20, a figure similar to that found in othercountries [4, 24, 25]. Unfortunately, this tendency is notaccompanied by the withdrawal of obsolete medicines,thus leading to an endless and steady growth of the list[17, 19]. Curiously, despite this increase in the number ofmedicines, the number of qualitatively different indica-tions of use, showed a slight decrease, thus resulting inmore new medicines concentrated in already existing indi-
cations. This is particularly worrying, because physicianswho began their clinical practice 18 years ago, should havelearnt (either by themselves or through continuous educa-tion programmes) pharmacokinetics, pharmacodynamics,efficacy and toxicity information about 357 new medicinesnot explained during their undergraduate courses in orderto be able to carry out the selection process necessary fora good prescription. Unfortunately, the health system
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Figure 3Indications of use of the medicines approved to treat malignant neoplasm of breast (A), rheumatoid arthritis (B), antidiabetic medicines (C) andthromboprophylaxis (D) included in different Mexican Reference Lists since 1996 to 2013. A ( ) Post-menopausal women with locally advanced ormetastatic ER positive receptor and progression to prior endocrine therapy, ( ) Advanced cancer o metastasis if there is ErB2+ (HER2+) overexpression andprior treatment, trastuzumab included, capecitabine is needed, ( ) locally recurrent or metastatic, ( ) menopausal women, ( ) woman with oncogeneHer2Neu, ( ) metastasis, ( ) premenopausal women, ( ) advanced cancer in post-menopausal women, ( ) general indication (malignant neoplasm ofbreast). B ( ) refractory to DMARDS (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) and one or more biological agents in moderate to severe disease. Shouldbe administered in combination with methotrexate, ( ) resistant to other treatments, ( ) inflammatory joint diseases in general such as rheumatoidarthritis, ( ) general indication (rheumatoid arthritis). C ( ) non-response to metformin alone or patient with linaglipin + metformin controlled but fixeddoses is prefered, ( ) inadequate response to two oral hypoglycaemics in patients with body mass index >35 kg m2 or before insulin therapy, ( )non-appropriate control with oral hypoglycaemics (metformin or sulfonylureas) or insulin (alone or with metformin or any sulfonylureas), ( ) inadequateresponse to oral hypoglycaemics, ( ) non-response to metformin and sulfonylureas, ( ) patients with weight gain ‘that causes problems’, whenthiazolidinediones are contraindicated or if the patient had a poor response or intolerance to them in the past or in patients who are currently stable withmetformin + vildagliptin but fixed doses, ( ) non-response to metformin alone, with or without obesity, ( ) general indication (diabetes mellitus type 2).D ( ) prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation, ( ) prevention of acute coronary syndrome in patients scheduled for percuta-neous coronary interventions, ( ) prevention of ischemic complication in angioplasty or percutaneous transluminal atherectomy, ( ) thrombopro-phylaxis in post-reperfusion coronary patients with thrombolytic agents, ( ) prophylaxis of clotting in the extracorporeal blood circulation, ( )thromboprophylaxis in elective hip and knee replacement, ( ) general indication (thromboprophylaxis)
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rarely offers updating and continuous education pro-grammes for prescribers in order to provide independentand unbiased information that help to go beyond thepurely marketing messages [13, 26].
Towards the rationality of the market width:the need of harmonized toolsPerhaps the equilibrium between the medicines marketedin Mexico and those included in a country formularyintended for the public health system such as the Mex-RDLshould be desirable, and the way to reach this equilibriumwould be a reasonable concordance between the well-based decisions of the Therapeutic Committees (TC) toinclude or exclude a particular medicine and the contentsof independent and periodically reviewed CPGs. To studythe concordance between the medicines approved totreat the top 10 indications of use in the Mex-RDL and therecommendations of the guidelines for these 10 indica-tions of use was one of the objectives of the presentresearch. Obviously, the fact that a medicine is included ina CPG does not imply that this medicine is used rationally,but being there, at least improves this probability.
Common sense suggests that if there is the possibility toprescribe a medicine in the public health system (becauseit is included in the Mex-RDL), but this medicine is notrecommended in the CPG of that country, the chances foran inappropriate use of that product or an inappropriatetreatment of that disease, greatly increase [22].
The study described herein showed that 27.6% of the199 medicines approved for the top 9 indications are notrecommended to treat these indications in the corre-sponding CPG. A detailed review of these disparities andthe reasons that led to the present situation would help toimprove the situation in Mexico and to improve the use ofmedicines. In the previous 3 years the National Center forthe Excellence Technology in Health (NCETH), a branchcommission of the Ministry of Health, has been updated orwritten 642 CPGs. This process followed a high standardmethodology to select and discuss the different therapeu-tic options, and included some of the most recognizedclinical experts of the different public health institutions[23]. In fact, the lack of harmonization between the offer ofthe Mex-RDL (that depends on the national TC) and theCPG (that depends on the NCETH) translates a problem
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common to several health systems: the absence of coordi-nation and collaboration between institutions [27, 28]. Thepresent results add more evidence to propose a jointassessment in order to fill the gaps or reorder the offer ofmedicines. Such an approach could help to improve theuse of medicines.
Evolution of the indications of useOne of the most striking observations of the presentstudy is the fact that one quarter of the Mex-RDL medi-cines were approved to be prescribed in only 1.5% ofall the possible indications of use (rop 10 indications).Although this situation is well-known, the present studywas an opportunity to quantify it. Such ‘concentration’ ofmedicines competing for a few health problems can beexplained by the incidence and characteristics of theinvolved diseases. Hypertension, diabetes mellitus, breastcancer, rheumatoid arthritis or the need for anticoagula-tion are, at the same time, prevalent diseases and condi-tions that are considered good marketing opportunities[12, 29, 30].
Additionally, a 360% increase in the specification of useof the approved medicines was also observed during thestudy period, but specifically in the last years. To requestthe inclusion of a new medicine for a new and highly spe-cific indication probably has more chances to result in apositive answer than to ask for the inclusion of a newmedicine for an indication that already has a vast numberof alternatives to be selected for.
In Mexico, the Interagency Commission approves theinclusion of new medicines according to some well-established criteria that do not include a limit in thenumber of medicines by indication [19, 20]. The Mexicandrug policy promotes the theoretical idea that an increasein the number of therapeutic choices will stimulate pricecompetition (i.e. the appearance of cheaper medicines)[10]. In fact, these conditions allow the approval of moreand more medicines with similar risk–benefit, but in oli-gopoly markets such as the Mexican one, price elasticity isalmost non-existent [31].
In other countries, the approval rate of the TCs isbetween 47.0 to 88.4% of the applications [32–35]. The
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Table 1Medicines included in the Mexican Reference Drug List (Mex-RDL) but not included in the Clinical Practice Guidelines (CPG) for each of the top 10 approvedindications of use† (see Methods)
Indication of useIn Mex-List In Mex-List but not in CPGn n (%) Medicines
Malignant neoplasm of breast 31 10 (32.3%) Idarubicin, ifosfamide, fulvestrant, goserelin, lapatinib, melphalan, mitomycin,testosterone, thiotepa, vinblastine
Essential hypertension 30 11 (36.7%) Azilsartan, clonidine, isosorbide, telmisartan, valsartan, candesartan + HCT*,irbesartan + HCT*, losartan + HCT*, telmisartan + HCT*, amlodipine + valsartan +HCT*, irbesartan + amlodipine
Broad-spectrum antibacterials 25 1 (4.0%) RoxithromycinRheumatoid arthritis 22 5 (22.7%) Acetylsalicylic acid, aurothiomalate, dexamethasone, etofenamate, ketoprofen
Diabetes mellitus 22 6 (27.3%) Exenatide, linagliptin + metformin, liraglutide, lixisenatide, tolbutamide, vildagliptin +metformin
Asthma 20 5 (25.0%) Epinastine, isoprenaline, terbutaline, zafirlukast (+)
Thromboprophylaxis 18 4 (22.2%) Abciximab, apixaban, cilostazol, prasugrelGeneralized idiopathic epilepsy 16 3 (18.8%) Lacosamide, pregabalin, vigabatrin
Malignant neoplasm of bronchus and lung 15 10 (66.6%) Cyclophosphamide, crizotinib, doxorubicin, erlotinib, gefitinib, ifosfamide,mechlorethamine, mitomycin, pemetrexed, vincristine
Total 199 55 (27.6%) –
*HCT, Hydrochlorothiazide; (+) Zafirlukast was approved for two different indications. None of these uses appears into the CPG. †In Mexico, there is no CPG for Hodgkins’lymphoma.
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observed oversupply [3] as well as the concentration of alot of options for very few health problems probably donot help to promote a rational use of medicines. Althoughit is difficult to know how much is ‘excessive’ in the case ofmedicines and health problems, it has been described thatan oversupply is associated with an increase of the inap-propriate treatments and the appearance of adverse drugreactions [36]. In this context, there are a couple of paralleldiscussions without any answer at the moment: (i) howmany different options should there exist to cover eachindication of use? and (ii) what is an ‘indication of use’? TheMexican medicines’ regulations lack explicit criteria aboutthese questions, thus the deeper the medical knowledgeon a disease, the more specific indications are describedand the more medicines are approved. At this moment,both the Interagency Commission and the NCETH are veryactive and prone to improve the access to efficient, safe,cost-effective and quality medicines, so it should be desir-able to begin the discussion on these topics in order tobridge the existing gaps [23, 35]. To harmonize these twoinstruments in order to align the official recommendationsand the supply of medicines in the public health systemwould certainly improve the use of medicines.
The results of the present study should be interpretedtaking into account several limitations. On the one hand,it is an observational study carried out in Mexico, a veryspecific Latin American medicines market, and some con-siderations are necessary before extrapolating the con-clusions of the research to other health systems or coun-tries. Notwithstanding, the increase in the medicinesapproved during the last two decades and the idea tofocus more and more the indications of use in order to tryto create a ‘therapeutic gap’, as well as the strategies topush a new medicine into the market are common prac-tices everywhere, especially in the present globalizationera [12, 37]. On the other hand, it is logical that the moreevolved the medical, physiological and pharmacologicalknowledge, the more can be detailed the alleged mecha-nism of action of the medicines. Notwithstanding, itshould be kept in mind the number of ‘new’ mechanismsof action claimed for medicines that have been sold asreal novelties fated to mark a milestone, but ended withimportant label alerts or even quick drug withdrawalsdue to risk–benefit imbalances that were not well evalu-ated. A few recent examples (e.g, dabigatran among anti-coagulant medicines [38], bevacizumab in breast cancer[39, 40], rofecoxib in arthritis [41] or rosiglitazone in dia-betes mellitus [42, 43]) should be remembered and usedfor educational purposes.
Studies of drug formularies or reference drug listsusually are focused on the medicine’s risk–benefit profile,costs and inappropriate or off-label uses, but not fre-quently in their indications of use. In the present study wetried to turn the table through approaching the medicineuses in more realistic conditions, and this could be consid-ered one strength of the research. Studies such as the
present one could be carried out in other countries withsimilar epidemiological profile, health system coverage,income health budget and permissive or loose legislationin order to identify common patterns of medicinesapproval and the marketing strategies applied for. Consid-ering the present pharmaceutical pipelines in therapeuticareas such as schizophrenia, cancer, depression, dementiaor glaucoma, specific indications in these fields are to beexpected [12, 37].
This knowledge could help to strengthen medicinesauthorities and improve their regulatory decisions accord-ing to well-established criteria such as efficacy, safety, con-venience and cost, thus improving the quality of themedicines offer in a country [44]. It should be noted thatsome recent changes in the inclusion process have beendone, but there is room for additional improvement (e.g.limitation of the number of products per indication, inclu-sion of new products only when advantages over analready effective medicine have been shown, or takinginto account the ‘need’ factor for the approval of a newmedicine, as well as the periodical review and withdrawalof useless drugs). Additionally, the description of inconsist-encies between the reference list and the recommenda-tions of the CPGs are a necessary step to reduce theprescription of medicines not based on the best availableevidences.
The appropriate use of medicines is a sign of quality inhealthcare, a way to improve patient healing and to limitunnecessary adverse drug effects. This appropriate usedepends on many factors and actors along the life cycle ofa given medicine. A critical and independent review of themedicines included in a reference list, as well as theirapproved indications of use, together with their inclusionin clinical practice guidelines are actions that could help toimprove the quality of the medicines market, and thequality of the health care.
Competing Interests
There are no competing interests to declare. All authorshave completed the Unified Competing Interest form athttp://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf and declare: nosupport from any organization for the submitted work, nofinancial relationships with any organizations that mighthave an interest in the submitted work in the previous 3years and no other relationships or activities that couldappear to have influenced the submitted work.
This study was carried out as part of the doctoral thesisof one of the authors (I. Rico-Alba), who would like to thankthe Fundació Institut Català de Farmacologia and theDepartament de Farmacologia, Terapèutica i Toxicologia dela Universitat Autònoma de Barcelona for their support.
New inclusions in a Reference Drug List
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REFERENCES
1 WHO. The Pursuit of Responsible Use of Medicines.Geneva: World Health Organization, 2012; Available athttp://apps.who.int/iris/bitstream/10665/75828/1/WHO_EMP_MAR_2012.3_eng.pdf (last accessed 5 March 2014).
2 WHO. The World Medicines Situation Report 2011. Geneva:World Health Organization, 2011; Available athttp://www.who.int/nha/docs/world_medicine_situation.pdf(last accessed 5 March 2014).
3 Rico-Alba I, Figueras A. The fuzzy line between needs,coverage, and excess in the Mexican Formulary List: anexample of qualitative market with analysis. Eur J ClinPharmacol 2013; 69: 949–56.
4 Baena Díez JM, del Val García JL, Alemany Vilches L,Deixens Martínez B, Amatller Corominas M, Núñez CasillasDK. Analysis of the new active principles sold in Spain(1992–2002). Aten Primaria 2005; 36: 378–84.
5 Morgan SG, Bassett KL, Wright JM, Evans RG, Barer ML,Caetano PA, Black CD. ‘Breakthrough’ drugs and growth inexpenditure on prescription drugs in Canada. BMJ 2005;331: 815–6.
6 Debré B, Even P, eds. Guide Des 4000 Médicaments Utiles,Inutiles Et Dangereux. Paris: Le Cherche-Midi, 2012.
7 Rodríguez Escolar C, Fidalgo García ML. Impacto de lasnovedades terapéuticas para el tratamiento de laenfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma enatención primaria de Madrid, entre 1996 y 2005. Gac San2008; 22: 105–14.
8 Laing R, Waning B, Gray A, Ford N, ‘t Hoen E. 25 years ofWHO Essential Medicines List: progress and challenges.Lancet 2003; 361: 1723–9.
9 Li Y, Ying C, Sufang G, Brant P, Bin L, Hipgrave D. Evaluation,in three provinces, of the introduction and impact of China’sNational Essential Medicines Scheme. Bull World HealthOrgan 2013; 91: 184–94.
10 Secretaría de Salud. Hacia Una Política Farmacéutica IntegralPara México. México: Secretaría de Salud, 2005.
11 Fugh-Berman A, Melnick D. Off-label promotion, on-targetsales. PLoS Med 2008; 5: e210.
12 IMS. The Global Use of Medicines: Outlook through 2016.Parsippany, NJ: IMS, 2016 [online]. Available at http://www.imshealth.com/deployedfiles/ims/Global/Content/Insights/IMS%20Institute%20for%20Healthcare%20Informatics/Global%20Use%20of%20Meds%202011/Medicines_Outlook_Through_2016_Report.pdf (last accessed 5 March 2014).
13 Busfield J. A pill for every ill: explaining the expansion inmedicines use. Soc Sci Med 2010; 70: 934–41.
14 Brody H, Light DW. The inverse benefit law: how drugmarketing undermines patient safety and public health. AmJ Public Health 2011; 101: 399–404.
15 Al-Areefi MA, Hassali MA, Mohamed Ibrahim MI. The role ofpharmaceutical marketing and other factors in prescribingdecisions: the Yemeni experience. Res Social Adm Pharm2013; 9: 981–8.
16 Sufrin C, Ross J. Pharmaceutical Industry Marketing:understanding its impact on women’s health. ObstetGynecol Surv 2008; 63: 585–96.
17 Secretaría de Salubridad y Asistencia. Cuadro Básico deMedicamentos. Diario Oficial de la Federación 1996–2013,México [online]. Available at http://dof.gob.mx/nota_to_imagen_fs.php?codnota=4664105&fecha=02/12/1977&cod_diario=200898 (last accessed 5 March 2014).
18 Encuesta Nacional de Salud y Nutrición. SíntesisEjecutiva. México: INSP, 2012 [online]. Available athttp://ensanut.insp.mx/doctos/ENSANUT2012_Sint_Ejec-24oct.pdf (last accessed 5 March 2014).
19 Consejo de Salubridad General. Cuadro Básico y Catálogode Medicamentos. México: CSG, 2012 [online]. Available athttp://www.csg.gob.mx/contenidos/CB2013/cuadro_basico(last accessed 5 March 2014).
20 Consejo de Salubridad General. Reglamento Interior de laComisión Interinstitucional del Cuadro Básico y Catálogode Insumos del Sector Salud. México. México: CSG, 2011[online]. Available at http://www.csg.gob.mx/descargas/pdfs/cuadro_basico/Reglamento_CI_CByCISS_05092011.pdf(last accessed 5 March 2014).
21 WHO. International Statistical Classification of Diseases andRelated Health Problems 10th Revision ICD-10 Version: 2010.Geneva: WHO, 2013 [online]. Available at http://apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en (last accessed 5March 2014).
22 WHO. Medicines Use in Primary Care in Developing andTransitional Countries. Geneva: WHO, 2011 [online].Available at http://www.who.int/medicines/publications/who_emp_2009.3/en/ (last accessed 5 March 2014).
23 CENENTEC. Nuevo Catálogo Maestro De Guías De PrácticaClínica. México: CENETEC, 2013 [online]. Availableat http://www.cenetec.salud.gob.mx/interior/catalogoMaestroGPC.html (last accessed 5 March 2014).
24 Vidotti CC, de Castro LL, Calil SS. New drugs in Brazil: dothey meet Brazilian public health needs? Rev Panam SaludPublica 2008; 24: 36–45.
25 Gosh A, Hazra A, Mandal SC. New drugs in India over thepast 15 years: analysis of trends. Natl Med J India 2004; 17:10–6.
26 Moynihan R, Smith R. Too much medicine? BMJ 2002; 324:859–60.
27 WHO. The World Health Report 2000 – Health Systems:Improving Performance. Geneva: WHO, 2000 [online].Available at http://www.who.int/whr/2000/en/ (lastaccessed 5 March 2014).
28 WHO. The World Health Report 2008. Primary Health Care(Now More Tan Ever). Geneva: WHO, 2008 [online]. Availableat http://www.who.int/whr/2008/en/index.html (lastaccessed 5 March 2014).
29 Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, AboyansV, Abraham J et al. Global and regional mortality from 235causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: asystematic analysis for the Global Burden of Disease Study2010. Lancet 2012; 380: 2095–128.
I. Rico-Alba & A. Figueras
420 / 78:2 / Br J Clin Pharmacol
30 PAHO. Health Situation in the Americas. Basic Indicators2012. Panamerican Health Organization. Washington, DC:PAHO, 2012 [online]. Available at http://ais.paho.org/chi/brochures/2012/BI_2012_ENG.pdf (last accessed 5 March2014).
31 Torres Guerra S, Gutiérrez JP. Mercado farmacéutico enMéxico: tamaño, valor y concentración. Rev Panam SaludPublica 2009; 26: 46–50.
32 Durán-García E, Santos-Ramos B, Puigventos-Latorre F,Ortega A. Literature review on the structure and operationof Pharmacy and Therapeutics Committees. Int J Clin Pharm2011; 33: 475–83.
33 Alfaro-Lara ER, Galván-Banqueri M, Prado-Mel E,Santos-Ramos B, Varela-Aguilar JM, Torrelló-Iserte J,Castellano Zurera MM, Bautista Paloma FJ. Analysis of theselection process for new drugs in a tertriary hospital2004–2007. Farm Hosp 2010; 34: 76–84.
34 Sridhara R, Johnson JR, Justice R, Keegan P, Chakravarty A,Pazdur R. Review of oncology and haematology drugproduct approvals at the US Food and Drug Administrationbetween July 2005 and December 2007. J Natl Cancer Inst2010; 102: 230–43.
35 Galindo-Suárez RM, Melchor-Martínez F. 10 años defarmacoeconomía en México. ISPOR 2013 [online]. Availableat http://www.ispor.org/consortiums/latinamerica/articles/vol1issue5_healthpolicy_spanish.asp (last accessed 5 March2014).
36 Lenzer J. Unnecessary care: are doctors in denial andis profit driven healthcare to blame? BMJ 2012; 345:e6230.
37 Anonymous. From Vision to Decision. Pharma 2020. NewYork: PWC, 2012.
38 FDA. FDA Drug safety communication: Pradaxa (dabigatranetexilate mesylate) should not be used in patients withmechanical prosthetic heart valves. Maryland: FDA, 2012[online]. Available at http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm332912.htm (last accessed 5 March 2014).
39 D’Agostino RB. Changing end points in breast-cancer drugapproval – the Avastin story. NEJM 2011; 365: e2.
40 FDA. FDA Commissioner announces Avastin decision.Maryland: FDA, 2011 [online]. Available at http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm280536.htm (last accessed 5 March 2014).
41 FDA. Vioxx (Rofecoxib) Sep 2004. Maryland: FDA, 2004[online]. Available at http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm166532.htm (last accessed 5 March 2014).
42 Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk ofmyocardial infarction and death from cardiovascular causes.NEJM 2007; 356: 2457–71.
43 European Medicines Agency recommends suspension ofAvandia, Avandamet and Avaglim. Anti-diabetes medicationto be taken off the market. 2011. London: EMA, 2011[online]. Available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2010/09/WC500096996.pdf (last accessed 5 March 2014).
44 De Vries T, Henning R, Hogerzeil HV, Fresle DA. Guide togood prescribing. A practical manual. Geneva: World HealthOrganization, 1994 [online]. Available at http://whqlibdoc.who.int/hq/1994/who_dap_94.11.pdf (last accessed 5March 2014).
New inclusions in a Reference Drug List
Br J Clin Pharmacol / 78:2 / 421
DISCUSIÓN
59
La presente investigación se realizó con la finalidad de contar con un
diagnóstico situacional de la oferta, consumo y gasto de medicamentos
en un sistema de salud que atiende a más de 117 millones de
habitantes. Con ello, se buscó completar los vacíos de información
existente sobre las características de esa oferta, el tipo y volumen de
fármacos consumidos, así como su nivel de racionalidad desde el
punto de vista terapéutico, todo ello con la finalidad de identificar
oportunidades de mejora para aumentar el uso apropiado de los
medicamentos en general y los oncológicos en particular.
A continuación se discutirán, en general, los principales
resultados de los estudios realizados en las Fases I y II.
Posteriormente, se recogerán las principales aportaciones del estudio
descrito en el Anexo I, que versa específicamente sobre el consumo de
medicamentos oncológicos en el mercado mexicano.
De acuerdo con lo estudiado hasta el momento, se puede
afirmar que el CBM contiene una oferta amplia de medicamentos; sin
embargo, a pesar de ello se detectan dos problemas importantes. Por
un lado, una oferta insuficiente de fármacos útiles para satisfacer las
necesidades de salud básicas de la población y, por otro, la presencia
de una sobreoferta de medicamentos que, en su mayoría, o bien tienen
un bajo valor terapéutico añadido o bien su inadecuada relación riesgo-
beneficio no justifica su presencia.
El análisis realizado también ha permitido detectar un
crecimiento constante (y, por el momento, sin techo aparente) del
60
número de medicamentos incluidos en el CBM; además, estos
medicamentos tienden a concentrarse en un número llamativamente
limitado de indicaciones de uso. Parece que los medicamentos
incluidos en el CBM tienen cabida en el formulario a través de
indicaciones de uso redundantes o, más recientemente, mediante
"subindicaciones" de un mismo problema de salud. Ante la ineficiencia
en los esfuerzos intersectoriales para fomentar el uso apropiado de los
medicamentos, la presencia de uno o más de los factores expuestos,
favorece el uso irracional de los medicamentos.
La difusa línea entre la cobertura de necesidades y el exceso de medicamentos
La oferta de medicamentos contenida en el formulario de
medicamentos mexicano es doblemente irracional. Ello es así porque el
CBM carece de insumos esenciales para atender necesidades de salud
prevalentes en México y, además, presenta una sobreoferta de
medicamentos con un bajo o ningún valor terapéutico añadido. Es
importante hacer notar que este doble patrón es irracional tanto
cualitativamente, como cuantitativamente, y se presentó en todos los
grupos terapéuticos analizados.
El formulario mexicano del 2010 es un interesante ejemplo de
cómo una amplia oferta de medicamentos no siempre resulta una
situación benéfica para los sistemas de salud y pacientes. En aquél
año, el CBM contenía más del doble de los 321 medicamentos
recomendados por el LME de la OMS para satisfacer el 85% de los
61
problemas de salud de las naciones. Ahora bien, la situación real era
que, aún con una amplia oferta de medicamentos, existían necesidades
farmacológicas no satisfechas, mientras que, por el otro lado, existía
una sobreoferta de medicamentos con bajo valor terapéutico añadido o
riesgos importantes.
El CBM carecía de 45 principios activos propuestos por la OMS.
El análisis cualitativo de los medicamentos faltantes evidenció que,
todos ellos, eran medicamentos sin protección de patente y baratos
(por ej., benznidazol, cefexima y paromomicina). En una situación
diametralmente opuesta, se encontraban los cerca de 500 fármacos
incluidos en el CBM que, de acuerdo con el LME del 2010, no eran
medicamentos esenciales ni sustitutos. Si bien, vista en general, la
oferta de medicamentos en México era 1,4 veces mayor que la del
LME, la pregunta que se debería hacer todo regulador es: "¿Cuál es el
valor adicional que aportan estos productos al arsenal terapéutico ya
establecido?". Para superar las dificultades de dar respuesta a esta
pregunta, se optó por evaluar cada uno de estos medicamentos
comparándolos contra una fuente de información internacional que
fuera confiable, algo difícil debido a los obvios conflictos de interés. Por
este motivo, se optó por revisar las valoraciones llevadas a cabo por la
revista Prescrire, que desde hace más de 30 años es una referencia
internacionalmente aceptada por su independencia de los fabricantes y
el rigor de sus evaluaciones.
Aunque de los 500 principios activos, sólo se pudieron evaluar
353, el que se denominó análisis de la "racionalidad" de la sobreoferta
62
de medicamentos mostró que más de la mitad de los medicamentos
evaluados (61,5%) habían sido clasificados por Prescrire como no
útiles o sin un valor terapéutico añadido. Buena parte de estos
medicamentos eran fármacos me-too que, como es bien sabido, son
opciones habitualmente menos evaluadas, más nuevas (y, por tanto
menos conocidas), y que suelen añadir confusión al prescriptor,
especialmente en países como México donde la formación continuada
para fomentar el URM por parte del sistema de salud, es inexistente.
No se puede pasar por alto que, con las pruebas publicadas en
aquél momento, 43 medicamentos presentes en el CBM no se
consideraban aceptables debido a su inadecuada relación riesgo-
beneficio; algunos de los principios activos habían sido retirados o
estaban prohibidos en otros países (p. ej., sibutramina o
dextropropoxifeno).
Mención aparte merece un tercer grupo de 22 medicamentos
que, tras ser evaluados, Prescrire no pudo determinar su valor
terapéutico al revisar las pruebas existentes. Por ello, parecería lógico
no incluirlos en un formulario nacional como el CBM hasta contar con
elementos sólidos para ello. Desafortunadamente, estos tres últimos
grupos de medicamentos siguen ofertándose en el CBM, y no de forma
simbólica, sino con una presencia importante.
En consecuencia, considerando el mejor escenario posible, el
CBM contiene 236 fármacos recomendados por el LME, 40 sustitutos
razonables y 136 medicamentos con algún valor terapéutico adicional;
63
esto representaba solamente el 53% de los medicamentos contenidos
en el formulario de México en 2010 (412 de 771).
La evolución del formulario nacional de medicamentos
Tras observar la heterogeneidad del contenido del CBM, parecía
pertinente tratar de entender la manera cómo se conforma la oferta de
dicho formulario nacional. Para ello, se realizó un análisis retrospectivo
de 18 años, con la finalidad de documentar de manera razonable esta
dinámica de incorporación, y una de las vías consistía en describir las
indicaciones de uso de los distintos medicamentos, puesto que uno de
los datos que llamaban la atención desde el primer momento era la
gran concentración de productos para unas pocas indicaciones de uso
o problemas de salud, mientras que el gran número de problemas de
salud restante disponía de un pequeño número de medicamentos.
El resultado más impactante de este estudio, por su magnitud,
fue encontrar que, desde 1996, un 20% de los medicamentos se
habían incluido en el CBM para tratar sólo 10 problemas de salud, y
éstas indicaciones solamente representaban el 1,4% de todas las
indicaciones de uso de los medicamentos incluidos en el CBM.
Este fenómeno de concentración ayuda a explicar la alta
frecuencia de medicamentos me-too identificados en la sobreoferta de
medicamentos del CBM 2010.
64
Estrategias de incorporación de los nuevos medicamentos: pasado y presente
La concentración de medicamentos es una situación es reconocida en
otras partes del mundo, el presente estudio fue solo la oportunidad
para medir su frecuencia en un país en desarrollo y nivel de ingresos
medio. El análisis de la incorporación de nuevos medicamentos por
indicaciones generales y específicas entre las indicaciones de uso Top-
10 aportó luz sobre la dinámica de inclusión. En los últimas dos
décadas, el principal mecanismo de incorporación de los
medicamentos fue a través de indicaciones de uso generales. Sin
embargo, los medicamentos con indicaciones de uso específicas
mostraron un crecimiento porcentual muy notable.
Estrategias intersectoriales para favorecer el uso apropiado de los medicamentos
Conseguir un uso apropiado de los medicamentos es una tarea
compleja. Para ello se cuenta con algunas herramientas que permiten
aumentar la probabilidad de un uso adecuado de los fármacos. Los
formularios (que representa los insumos farmacológicos disponibles) y
las Guías de Práctica Clínica (GPC; que representan las
recomendaciones basadas en pruebas científicas y/ó preferencias
institucionales) son algunas de ellas. Por tanto, lograr el equilibrio o la
armonización entre las recomendaciones del CBM y las GPC reduce el
uso inadecuado de los medicamentos y por ende, es un objetivo
deseable de alcanzar.
65
En los últimos años, el Ministerio de Salud de México, a través
del Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC),
ha actualizado o generado 710 nuevas GPC para la atención de
pacientes en el sistema de salud público de México.(73) Por tanto, esta
era una buena oportunidad para identificar posibles contradicciones o
incongruencias. El análisis de concordancia entre ambas herramientas
mostró que más de una cuarta parte de los 213 fármacos aprobados
para las indicaciones de uso Top-10 no se encontraban en las GPC
correspondientes. Esto representa una pérdida de oportunidades
valiosas ya que la alineación de recomendaciones debería ayudar a
limitar la sobreoferta de medicamentos.
Existen una serie de denominadores comunes que se repiten en
diferentes sistemas de salud del mundo, y México no es la excepción.
Distintas investigaciones han mostrado cómo la presión de los
fabricantes de medicamentos por utilizar sus productos, el marketing no
ético, la ausencia de regulación o la existencia de normativas
permisivas e ineficiencias del sistema pueden explicar la presencia de
medicamentos irracionales en un mercado dado.
Las causas de la oferta irracional
En México la presencia de, al menos, 3 defectos estructurales en los
mecanismos de actualización del CBM pueden ser las causas del
exceso de medicamentos con bajo valor terapéutico añadido. Existen
fallas en:
66
1) El cumplimiento de funciones de la institución rectora encargada
de actualizar el CBM. De acuerdo con el Reglamento Interior de
la Comisión Interinstitucional del Cuadro Básico y Catálogo de
Insumos del Sector Salud (RICBCISS) el Consejo de Salubridad
General (CSG) es el encargado de actualizar el CBM.(59) Bajo
ésta normativa se entiende como actualizar a la incorporación,
modificación y exclusión de los medicamentos. Con base en ello,
el CSG solamente realiza de manera activa las dos primeras
funciones mientras que, en la exclusión ha sido un actor más
reactivo o incluso, negligente. Ello con base en los datos de ésta
investigación que documentan por años la presencia de
medicamentos peligrosos, sin evidencia sólida y sin un aporte
terapéutico añadido. El CBM si bien cuenta con mecanismos
para racionalizar la entrada de medicamentos, su
comportamiento tiende más a incluir que a excluir
medicamentos. Los resultados sobre la manera en la que se
conforma la oferta del CBM muestran que por cada 6
medicamentos incluidos sólo uno se retira (357 frente a 59). Este
fenómeno es replicado con mayor intensidad entre los
medicamentos concentrados en las principales indicaciones de
uso. El análisis en las indicaciones Top-10 mostró que por cada
16,4 medicamentos incluidos solo se retira uno (115 frente a 7).
Como señalan otros estudios,(3,5,9,11,25) es más fácil incluir o
modificar los medicamentos ya incluidos que retirarlos; pero no
por ello es menos importante.
67
2) La estrategia de fomento del URM. Con la finalidad de lograr un
uso más razonado o prudente de los medicamentos, se
requieren de múltiples intervenciones en distintos niveles. En
México, CENETEC ha realizado un esfuerzo importante por
generar o actualizar las GPC para atender a la población del
sistema público de salud. Al igual que en muchas partes del
mundo, estos esfuerzos son mal coordinados o se realizan
aislados del trabajo realizado por otras dependencias como el
CSG.(79,80) Además, lógicamente no basta con que haya GPC;
es necesario conocerlas y utilizarlas. La consecuencia es que se
desperdician recursos duplicando esfuerzos y se pierde la
oportunidad de actualizar el formulario de medicamentos.
3) El marco normativo que regula la incorporación de
medicamentos. En este rubro ocurren tres problemáticas. En
primer lugar, existe una laguna regulatoria que es aprovechada
por los productores de medicamentos. Hasta la fecha, no existe
un límite de medicamentos por indicación de uso, lo cual abre
una puerta de oportunidad a los fabricantes de medicamentos
con indicaciones generales y más aún, los que tienen
indicaciones específicas. De esta forma los fabricantes de
medicamentos identifican, amplifican o justifican la presencia de
ese medicamento aun cuando no sea una necesidad real o la
necesidad ya se encuentre cubierta. Esto se observó más
68
frecuentemente en las indicaciones de antidiabéticos con casos
como el del medicamento aprobado para "pacientes con
ganancia de peso que causa problemas, cuando las
tiazolidinedionas están contraindicadas o si el paciente tiene
baja respuesta o intolerancia a este tipo de medicamentos en el
pasado o en pacientes que actualmente están estables con
metformina + vidagliptina pero prefieren la combinación a dosis
fijas".(57) Desafortunadamente, este caso no fue el único. En
segundo lugar, el reglamento se basa en fundamentos teóricos
correctos, pero inadecuados para el CBM. De acuerdo con el
mismo RICBCISS se debe promover la presencia de insumos
con características equivalentes.(59) Es probable que ello
obedezca a la idea teórica de que un incremento en el número
de opciones terapéuticas disminuye los costos al tener más
ofertantes. Esto ha contribuido en buena medida el crecimiento
sinfín de los medicamentos dentro del CBM.
Desafortunadamente, la evidencia empírica demuestra que, en
países con oligopolios como en México, la elasticidad de los
precios es casi inexistente.(81) En tercer lugar, existe una
implementación irracional del CBM al interior de las diferentes
instituciones públicas de salud. De acuerdo con el RICBCISS los
representantes de 7 principales instituciones públicas de salud
evalúan y seleccionan los insumos que debe contener el CBM.
Antes del año 2011, el proceso de inclusión se daba por mayoría
de votos y todos los votos tenían el mismo peso. Debido a que el
69
mismo reglamento señala que todas las instituciones del sector
público deben utilizar los medicamentos del CBM, pero no las
obliga a utilizar todos los medicamentos aprobados, durante
años cada institución elaboraba su propio CBM a partir del
formulario nacional. Esto dio pie a diferentes cuadros básicos.
Así pues, cuando se sometía a evaluación un nuevo insumo si
cuatro instituciones no lo tenían, pero consideraban que lo
necesitaban en su formulario institucional, lo aprobaban aun
cuando existieran otras alternativas del mismo grupo
terapéuticos. De tal forma que, en buena medida, la
acumulación de medicamentos de bajo valor terapéutico se dio
durante muchos años por este motivo. A partir del 2011 el
proceso de aprobación de los nuevos medicamentos sufrió
modificaciones que han disminuido el número y tipo de insumos
incluidos. Dos de ellas son: el cambio en el proceso de
actualización (ahora se aprueban los medicamentos por
consenso de los 7 miembros) y la solicitud desde el 2003 de
presentar estudios de farmacoeconomía (estudios de costo-
efectividad, costo-beneficio, costo-utilidad y costo-minimización)
para la inclusión de medicamentos. Con ello, se esperaría que la
inclusión de medicamentos fuera más racional. Sin embargo, el
proceso aún es imperfecto ya que, en el 2013, se aprobó el
medicamento antidiabético al que hacíamos referencia
previamente. Es de llamar la atención que este medicamento
con una indicación de uso tan específica haya sido aprobado en
70
un grupo terapéutico que contaba ya con más de 20
medicamentos.
Dos causas adicionales (no estructurales) que ayudan a explicar
el crecimiento constante, ininterrumpido y concentrado de los
medicamentos de bajo valor terapéutico en las mismas indicaciones de
uso son las características de la enfermedad o padecimiento en la que
se aprueban los medicamentos. Esto ocurre por: i) la alta incidencia y
prevalencia de los padecimientos (diabetes, artritis reumatoide,
hipertensión, cáncer de mama) que genera un espacio atractivo para
los fabricantes de medicamentos en enfermedades que generalmente
son financiadas por un tercer pagador o que pueden ser accesibles
para algunos pacientes (en especial dentro de los medicamentos con
indicaciones generales) y ii) las características de la enfermedad en los
que en la complejidad del padecimiento, cronicidad y desarrollo de
medicamentos personalizados hace justificable casi cualquier
indicación con su respectivo medicamento (tal y como ocurre con
múltiples medicamentos oncológicos e inmunomoduladores).
Consecuencias de la oferta irracional de medicamentos
El crecimiento sinfín de nuevos medicamentos aprobados y su
concentración en las mismas indicaciones de uso se asocia con
importantes consecuencias negativas tanto a nivel individual como del
propio sistema de salud. Contrariamente a lo que suele pensarse, la
sobreoferta de medicamentos no se asocia a mejores resultados de
71
salud. En el plano individual, deben considerarse los efectos que tiene
sobre el médico prescriptor: un exceso de medicamentos incrementa
las probabilidades de cometer un error durante la selección o
prescripción de los medicamentos. Tómese como ejemplo un médico
que egresa de la carrera hace 18 años. En este caso, el médico en
cuestión tendría que haber aprendido (potencialmente) las
características de 357 nuevos medicamentos. Dado que estos
fármacos no los estudió durante su periodo universitario, el aprendizaje
lo podría hacer de manera individual o a través de un programa de
educación médica continua. Desafortunadamente, los sistemas de
salud rara vez ofrecen este tipo de recursos con información no
sesgada para aprender la farmacocinética, farmacodinamia, eficacia y
toxicidad de los nuevos medicamentos. Con ello, se pierde una
oportunidad importante para mejorar el URM y se deja el tema de la
actualización, bien a voluntades individuales o, sobre todo, a las
empresas productoras del medicamento. Por lo que respecta a los
sistemas de salud, la sobreoferta se asocia con un uso irracional de los
medicamentos y un incremento innecesario del gasto en
medicamentos.(1-3, 9,11,34) En buena medida esto ocurre por los
medicamentos me-too y los medicamentos NA.
Medicamentos oncológicos
La Fase III del análisis presentado en esta Memoria se dedica a los
medicamentos oncológicos y la evolución del gasto que originan en
72
México. Se describe el estudio con detalle en el Anexo I; se discuten
aquí los principales hallazgos.
Las neoplasias son problemas de salud de importancia social y
económica crecientes. De acuerdo con las proyecciones
internacionales, en las próximas décadas el número de casos nuevos,
muertes y costos asociados a su atención continuarán a la alza.(39,42,43)
El estudio realizado en la Fase I mostró que entre los
medicamentos oncológicos, la cobertura mínima de medicamentos es
racional; no así su sobreoferta, ya que existían 4,2 fármacos por cada
uno recomendado por la OMS. También cabe decir, que posiblemente
algunas neoplasias entrarían en el 15% de padecimientos que quedan
fuera del LME de la OMS.
Realizando el mismo ejercicio que se hizo previamente con la
oferta de medicamentos general del CBM de 2010, puede afirmarse
que, en el mejor escenario posible (donde el CBM contiene los 23
medicamentos O&I recomendados por el LME y 45 medicamentos con
algún terapéutico adicional), el 70% de los medicamentos contenidos
en el formulario nacional son racionales (n = 68/95).
Es importante señalar que, en el análisis de construcción del
CBM, el fenómeno de concentración de medicamentos en las mismas
indicaciones se repite entre los oncológicos igual como sucede con el
resto de medicamentos; incluso, se intensifica. En la Fase II se observó
que 3 de las indicaciones de uso Top-10 correspondían a problemas
oncológicos. En 1996, las indicaciones cáncer de mama, cáncer de
73
pulmón y linfoma de Hodgkin incluían, en su conjunto, el 4,7% de todos
los medicamentos del formulario (n = 32/681). En 2013, estas
indicaciones incluían 28 medicamentos nuevos (un crecimiento
porcentual del 87,5%); ese mismo año, ya representaban el 7,4% de
todos los medicamentos incluidos en el CBM (60/811).
Tras analizarse la dinámica de incorporación de medicamentos e
indicaciones en el CBM, se identificó que ocurre, principalmente, a
expensas de medicamentos con indicaciones de uso específicas, en
ocasiones poco racionales desde el punto de vista tanto médico como
del sistema de salud. Se observó que bastante más de una cuarta
parte de los medicamentos analizados en las indicaciones Top-10 no
existe concordancia entre las recomendaciones de las GPC y lo que se
oferta en el CBM.
Todas estas situaciones pueden condicionar un uso irracional de
los medicamentos; sin embargo, aun existiendo una sobreoferta e
indicaciones irracionales, cabe la posibilidad de que tanto el médico
prescriptor como la institución tengan mecanismos para favorecer la
selección y utilización de los fármacos adecuados y se desestimen los
medicamentos menos recomendados.
Todo lo anterior conduce a la pregunta: "¿En qué medicamentos
se gasta el presupuesto?" y el consiguiente: "¿Qué impacto tiene el
consumo de medicamentos oncológicos sobre el gasto total en
medicamentos y cómo ha evolucionado?". Para tratar de encontrar las
respuestas, se planteó estudio de la Fase III.
En resumen, los principales resultados de la Fase III:
74
i) en un contexto de austeridad financiera y crecimiento en el
número de la población afiliada al IMSS, se produjo una férrea
competencia por los limitados recursos económicos, en
donde, los ME incrementaron y concentraron el gasto a
expensas de consumir los recursos económicos del resto de
medicamentos;
ii) el mayor financiamiento de O&I se reflejó en una mayor
cobertura de medicamentos de este grupo, en especial, en los
medicamentos más económicos y mejor conocidos;
iii) las diferencias de costo por día de tratamiento entre los ME y
MNE se incrementó cada año dependiendo de la aparición y
precio de un número limitado de medicamentos, y
iv) el beneficio terapéutico de algunos de los nuevos
medicamentos oncológicos es limitado, y controlar el consumo
de estos últimos, podría representar un ahorro visible en el
gasto.
La competencia por los recursos en los medicamentos de especialidad
En las últimas décadas múltiples estudios se han centrado en el
impacto financiero y de cobertura de los medicamentos O&I. Los temas
a discusión son su elevado precio, el crecimiento anual por encima del
precio promedio de otros medicamentos, su limitado valor terapéutico
en diversos casos y la concentración de beneficios en un número
pequeño de pacientes.(47,49,52,53,55) La expresión de estas condiciones
75
supone consecuencias negativas para las instituciones proveedoras de
los medicamentos y los pacientes o sus familiares, en los sistemas de
salud que no cubren los tratamientos.
Los resultados del estudio muestran que, en un contexto de
austeridad en el gasto y crecimiento de la demanda de personas,
ocurrió una notable distribución de los recursos financieros. Los
medicamentos O&I, pero en particular los ME, parecen un grupo
privilegiado y protegido dentro del CBM; en sólo 6 años, el gasto en ME
creció 69 millones $US. Esta cantidad procede de los recortes de 51
millones $UD en el gasto en medicamentos n-O&I , de 10 millones $US
en MNE, así como 8 millones $US de incremento en el presupuesto de
2012. Es importante resaltar que, durante los dos recortes de
presupuesto detectados en 2009 y 2012, los ME tuvieron recortes 4 a 5
veces menores en comparación al resto de grupos analizados.
Las causas del aumento y concentración del gasto en ME
Existen diferentes razones técnicas y/ó comerciales que explican el
aumento del gasto en los ME. Dentro de las primeras se encuentra la
posibilidad de contar, cada día más, con mayor número de
medicamentos personalizados, mayor financiamiento en los sistemas
de salud para las enfermedades en las que se usan estos fármacos y
los fenómenos como la transición epidemiológica - demográfica.(42,43,60)
Dentro del segundo grupo, se encuentran las presiones y
estrategias comerciales de la IF que encuentran o generan espacios
76
para incluir sus medicamentos.(22-24) En base a los resultados previos,
se observa que todos los factores enunciados pueden estar
participando en México. Sirva recordar el aumento en el número de
indicaciones específicas, el mayor presupuesto destinado en O&I, el
envejecimiento de la población mexicana y la inclusión de indicaciones
no racionales.
Existen tres razones no enunciadas previamente que pueden
incrementar y concentrar el gasto en los ME. Son: las características de
cronicidad de la enfermedad y su tratamiento, los beneficios en salud
que se alcanzan con este tipo de fármacos, y el efecto protector que
tiene la torre de control en el gasto. Las dos primeras causas son más
evidentes en los medicamentos TNF-α e iTQ que, una vez
administrados, no pueden suspenderse hasta que el paciente presente
resistencia al tratamiento, progrese la enfermedad o fallezca.(54,82) Así
pues, en el caso de los TNF-α el tipo de padecimiento indolente y
crónico mantiene al paciente en tratamiento, mientras que el efecto
benéfico de los iTQ aumentan el tiempo de vida de los pacientes; todo
ello ocasiona un efecto acumulativo pues a los pacientes ya tratados se
les suman los nuevos pacientes. La tercera causa podría encontrarse
en el mismo sistema de monitoreo y control de estos medicamentos;
con la finalidad de controlar el gasto institucional, el IMSS creó el
programa de torre de control. En la actualidad, este programa ha
logrado algunos resultados positivos, como el ahorro del 70 al 80% del
presupuesto total anual al controlar el gasto de menos de 30
medicamentos (8 de ellos ME).(83) Este logro también significa que los
77
medicamentos y pacientes en tratamiento están más monitoreados, de
modo que aumenta la adherencia terapéutica pero, al mismo tiempo, se
mantiene el presupuesto para estos productos. Este efecto protector
contribuiría al incremento progresivo en el gasto en los ME en los
pacientes que logran una aprobación del medicamento para su
enfermedad.
Al inicio del estudio la diferencia de gasto por día de tratamiento
en los ME era 5,6 veces mayor al de los MNE; al final del estudio, era
casi 10 veces superior. Si se observa el crecimiento en cobertura,
ambos grupos crecieron de manera similar. Por lo tanto, si la brecha se
incrementó, obedeció más al aumento en el gasto y en el número de
medicamentos. Es importante señalar que la participación de los ME en
el presupuesto es mayor que por ejemplo en los EUA.(84) Esto hace
pensar si en sistemas en desarrollo, el impacto de incorporar estos
fármacos sin un financiamiento adecuado puede tener un impacto
negativo mayor.
Los nuevos ME muestran cambios muy importantes en periodos
muy breves de tiempo (p. ej. crecimientos por arriba del 500% de un
año a otro). Esto implica retos importantes no solo en el control de
gasto, sino en el manejo médico e institucional de estos medicamentos.
Debe recordarse que ciertos ME aportan valor terapéutico, pero
también presentan mayores riesgos y/ó requieren planes de manejo
adicional con el paciente (p.ej., farmacovigilancia intensiva) o con la
institución (p. ej., controles de preparación y mantenimiento especiales,
mecanismos administrativos).(85) Entre los riesgos, no debe olvidarse
78
que en los últimos 10 años diferentes medicamentos que prometían ser
un parteagüas terapéutico, fueron objeto de alertas de
farmacovigilancia sobre efectos no evaluados previamente, o tuvieron
que salir del mercado de manera abrupta. Estas experiencias se
deberían recordar y utilizar para fines educativos (p.ej., las experiencias
vividas con dabigatrán y los problemas de anticoagulación,
bevacizumab en cáncer de mama, rofecoxib en enfermedades
osteoarticulares o rosiglitazona en diabetes mellitus).(28-33)
Limitaciones del estudio
La evaluación realizada ha buscado en todo momento generar
información de valor a través de una metodología pragmática y sencilla.
La idea fundamental es que pueda ser replicada en otros contextos con
situaciones similares a las de CBM y el IMSS, en donde se carezca de
información sobre estos temas. Como toda investigación los resultados
tendrán interpretarse tomando en cuenta las limitaciones de contexto,
metodología y fuentes de información de las que se sirvió el estudio. A
continuación se señalan las más importantes para contextualizar la
validez de los resultados.
El estudio desarrollado representa la realidad de un país
emergente que cuenta con un sistema de salud con sólo 70 años de
existencia y fragmentado.(56-58) Esto se refleja en sus actividades
implementadas para promover el URM; por ejemplo, si bien el CBM
existe desde 1977, éste solo funcionaba en una de las instituciones. Es
hasta 1984 que realmente se conforma un formulario nacional y solo en
79
el presente siglo que se hace obligatorio para todas las instituciones del
sector público. La máxima expresión de esto es que la política de
medicamentos existe, por escrito, desde hace solo 10 años. Por tanto
el mercado de medicamentos se ha desarrollado entre todas estas
tortuosidades. Por ello, el análisis de la oferta, gasto y consumo de
medicamentos podría ser representativo de sitios similares como otros
países de Latinoamérica, pero no de otros países del mundo como los
países con sistemas de salud menos heterogéneos y con mejores
políticas de control del URM.
Para cumplir con los objetivos de la investigación se
implementaron diferentes metodologías y se generaron o adecuaron
definiciones ya existentes. Por ello, los datos podrían estar
subestimados, sobreestimados o incluso ser erróneos, por lo que
abordaremos las limitaciones más importantes:
En la Fase I, para evaluar la cobertura de necesidades y la
racionalidad de la oferta de medicamentos se utilizó el LME y las
evaluaciones de medicamentos publicadas en los últimos 30 años
(hasta el 2011) de la revista Prescrire.(5,14) Ambas fuentes de
información son reconocidas como recomendaciones de alta calidad
metodológica, no sesgadas por conflictos de intereses y actualizadas
por lo que se consideran estándares de calidad mundiales. A pesar de
esto, también han recibido críticas. El LME ha recibido críticas como la
de ser muy limitado y no incluir los medicamentos más recientes (y
caros).(2) No obstante, es reconocido por su aporte metodológico para
evaluar racionalmente a todos los medicamentos y asegurar un mínimo
80
de medicamentos seguros, efectivos y costo-efectivos en todos los
países. Así pues, sigue siendo un buen parámetro para establecer la
base de todo formulario aunque no para marcar el techo de las
necesidades. Para nuestra investigación utilizamos como punto de
corte las categorías de NN, y PU. A partir de ellas, se determinó qué
medicamentos tenían un valor terapéutico añadido y cuáles no. Con el
objetivo de no ser tan restrictivos, se incluyeron todos los
medicamentos que tenían alguna utilidad (por mínima que fuera) dentro
del grupo clasificado con valor terapéutico añadido. A través de esta
decisión, se esperaba captar el máximo de fármacos que debería
proveerse en el formulario nacional. Un análisis más restrictivo en el
que este tipo de productos fuera considerado sin valor terapéutico
añadido disminuiría de 136 a 45 el número de medicamentos que
aportan valor a la atención de los pacientes. En este escenario, el CBM
contaría con 321 medicamentos (sin incluir los medicamentos no
cubiertos) y se obtendrían beneficios como mayor control de su uso y
gasto. En contraparte, hay que considerar que la evaluación de
medicamento NN o incluso, me-too, es una definición contextualizada
ya que depende del tipo de medicamentos ya existentes en un
mercado dado. Debido a que se utilizó el LME como nuestra de
referencia base, la probabilidad de haber excluido un medicamento
importante, parece remota. Con respecto a las valoraciones de
Prescrire, estas fueron un referente adecuado, ya que permitió evaluar
el 71,3% de los medicamentos no referentes. En el 28,7% restante no
se contaba con la información necesaria. Sin embargo, dado que la
81
mayoría de estos insumos son medicamentos viejos o combinaciones a
dosis fijas no consideramos que sean mejores que los del LME o que si
fueron evaluados. Por lo cual, no cambiaría nuestra evaluación de la
baja racionalidad de la sobreoferta de medicamentos. Utilizar las
valoraciones de Prescrire podría haber sido una limitante de nuestro
estudio pues las evaluaciones están hechas para el mercado francés,
no el mexicano. Sin embargo, cuando se diseñó el estudio, teníamos
como objetivo principal utilizar las herramientas disponibles para hacer
una aproximación inicial. Afortunadamente, la alta frecuencia de
medicamentos concordantes entre ambos mercados permitió ampliar la
muestra de medicamentos evaluados y así incrementar la confiabilidad
en las conclusiones.
En la Fase II se utilizaron nuevamente dos herramientas: el CIE-
10 (para definir las indicaciones generales y específicas) y las GPC
(para evaluar la concordancia de recomendaciones institucionales para
mejorar el URM). En el caso de la CIE-10, se utilizó por ser la
herramienta más importante, estandarizada a nivel mundial para
clasificar la morbimortalidad y motivos de asistencia sanitaria en el
mundo. Esta clasificación no es perfecta ya que no tiene un eje de
clasificación definido, en unos capítulos el eje es etiológico (p.ej.
anticoagulantes) y en otros es anatómico (p.ej. en las neoplasias) lo
que ocasiona heterogeneidad en sus clasificaciones.(86) Otra de sus
limitantes es que la última versión data desde 1994. Esto para los fines
de la investigación es importante, pues se esperaba captar la mayoría
de las indicaciones específicas para saber cómo es que los nuevos
82
medicamentos se han ido incorporando al CBM. Sin embargo, la CIE-
10 sigue siendo la clasificación con mayor consenso desde hace 20
años para tipificar las enfermedades. Por este motivo la utilizamos.
Debido a que la clasificación no sigue un mismo criterio para clasificar
diferentes grupos de condiciones de salud decidimos hacer un análisis
menos pero igual de estandarizado para todas las indicaciones. Así
pues definimos que una indicación sería general si se encontraba en
alguno de los códigos de la CIE y específica si no se encontraba. Esta
decisión tendió a subestimar la frecuencia de las indicaciones
específicas y sobre estimar las indicaciones generales ya que dentro
de las entradas generales existían algunas indicaciones específicas
que, en otras circunstancias, podrían haber sido consideradas como
tales. De forma que es muy probable que la incorporación y crecimiento
de las indicaciones específicas sea mayor a lo calculado en este
estudio. Con respecto a las GPC, estos son instrumentos muy
criticados en el mundo y poco utilizados. Algunos de los problemas que
presentan son la falta de recomendaciones adecuadas al contexto en el
que se aplican, su falta de difusión, la presencia de recomendaciones
no factibles y la presencia de sesgos comerciales. La agencia
evaluadora de tecnología en México ha trabajado arduamente con
representantes de las 7 instituciones públicas del sector de salud y
hasta enero del 2015 existían 710 GPC elaboradas. El proceso ha
recuperado las prácticas institucionales y las ha incorporado a las
recomendaciones que se han obtenido siguiendo la metodología de la
agencia de evaluación de tecnología Inglesa. De tal manera que por un
83
lado parece que son productos actualizados, basado en la evidencia
más reciente. Sin embargo, no podemos descartar que las guías
presenten problemas, por ejemplo, tener recomendaciones no
racionales (p.ej. por la influencia directa de la IF o indirecta a través de
la opinión de un actor clave en el proceso de estructurar las
recomendaciones de las GPC). Aún con estas salvedades para los
fines del estudio nos pareció pertinente aprovechar la oportunidad de
evaluar dos esfuerzos institucionales por mejorar el URM. De acuerdo
con los resultados 1 de cada 4 medicamentos está en el CBM pero las
Guías no lo recomiendan. En el estudio de concordancia no se pudo
evaluar el 6,6% de todos los medicamentos top 10 ya que no existían
(y a la fecha no existen) GPC para atender al linfoma de Hodgkin. Si
bien el no evaluar 14 medicamentos podría afectar los resultados
pensamos que, en el mejor escenario (todos los medicamentos están
en ambos instrumentos), la falta de concordancia general sería del
21,6%. Una cifra aún considerable para dos instrumentos tan
importantes. Sin embargo, considerando que son medicamentos
oncológicos y que este fue un grupo con un alto porcentaje de
discordancias (66,6% en cáncer de pulmón y 32,3% en cáncer de
mama) pensaríamos en un escenario de menor concordancia de la
calculada entre el CBM y las GPC.
84
Recomendaciones
Lograr un uso racional de los medicamentos es una tarea compleja. En
ella participan múltiples determinantes e intereses. La coexistencia de
dos problemas en la oferta, escases de insumos valiosos y exceso de
medicamentos de bajo valor, es reflejo de las complejas fuerzas que
modifican la conformación del CBM y determinan su utilización. En
relación con el formulario mexicano, se vislumbran dos acciones
posibles: cumplir las necesidades no satisfechas en el tema de
medicamentos incluyendo los fármacos faltantes (que además forma
parte de convenios supranacionales con la OMS) y, al mismo tiempo,
excluir aquellos que representan una relación de riesgo-beneficio
desfavorable (los medicamentos NA identificados). Idealmente,
siguiendo el espíritu del LME, los medicamentos clasificados como
substitutos, deberían cambiarse por los medicamentos esenciales
originales, pues su costo es menor y su experiencia de uso es
mayor.(9,87-89)
Asimismo, se identificaron fallos estructurales importantes;
algunos apuntan a la falta de normativas adecuadas para los tiempos
actuales y la indefinición de conceptos. Pensamos que estos vacíos
deberán de corregirse. De acuerdo con la OMS, fomentar el URM
también significa restringir el uso o acceso a ciertos medicamentos. En
el caso del marco normativo, no existe un número máximo de
medicamentos por indicación, ni un principio que guíe esta decisión
85
(¿medicamento por enfermedad?, ¿por indicación?, ¿por mecanismo
de acción?). Este asunto debería discutirse y comenzarse a definir para
aclarar términos como "indicación de uso" o a partir de qué punto se
considera un exceso de medicamentos.
El análisis del gasto mostró la concentración de recursos en un
grupo particular y mostró los efectos negativos en otros grupos cuando
el financiamiento se estanca. Paradójicamente mientras en otros
sistemas de salud se pugna por mayor financiamiento, en México se
contiene. Si bien en México la proporción de gasto en medicamentos
comparado con el gasto en otras áreas es de los más altos de la
OCDE, el gasto bruto total es bajo. Mientras se gastan 55 $US per
capita, la media de los países de la OCDE es de 414 $US.(50) Por tanto,
se recomienda incrementar el gasto, pero sólo en los medicamentos
con algún valor terapéutico.
Los padecimientos oncológicos constituyen la segunda causa de
muerte en el mundo. Los estilos de vida no saludables, la exposición a
más factores de riesgo y la ineficiencia en el acceso y tratamiento de
los sistemas de salud permiten entender su crecimiento sostenido.(39)
Ante este escenario, los medicamentos seguirán teniendo un papel
central en la respuesta social a este conjunto de padecimientos. Los
datos de desarrollo de moléculas de las principales compañías
farmacéuticas muestran que antes de terminar esta década el número
de medicamentos nuevos en el mercado crecerá. Una de las áreas
terapéuticas con mayor crecimiento son los oncológicos.(18,19,21) Hasta
la fecha, la actuación de las autoridades sanitarias que estructuran el
86
CBM ha sido pasiva y reactiva al URM. La recomendación es que se
mejore el funcionamiento de este organismo, no solo actualizando el
CBM y coordinándose con la acciones de CENETEC al momento de
hacer o modificar la GCL, sino además buscando activamente, fuera de
México, los medicamentos realmente innovadores que permitan
mejorar los resultados en salud de la población. Además, es necesario
desarrollar mejores métodos para evaluar estos medicamentos
complejos.
Finalmente, el uso apropiado de los medicamentos es un signo
de la calidad de la atención en el sistema de salud, es una manera de
mejorar el bienestar de las personas y limitar los eventos adversos o
evitarlos. El uso apropiado depende de múltiples y complejos factores
que afectan en toda la cadena de utilización del medicamento. Una
revisión crítica e independiente de las medicinas que se ofertan y
consumen en México, así como de sus indicaciones de uso,
conjuntamente con otros mecanismos que favorecen el URM como las
GPC pueden ayudar a conformar un mercado de medicamentos más
saludable.
87
CONCLUSIONES
88
1. La oferta del cuadro básico de medicamentos en México es
doblemente irracional, ya que carece del 14% de medicamentos
esenciales para atender los problemas de salud prevalentes de
la población, mientras que un 47% de los medicamentos
incluidos en él corresponden a grupos terapéuticos ya cubiertos
por otras alternativas o están indicados en los mismos
problemas de salud que otros.
2. Paradójicamente, los medicamentos faltantes en el cuadro
básico de México son asequibles o fácilmente sustituibles,
mientras que los medicamentos en sobreoferta (especialmente
los nuevos medicamentos oncológicos de alto costo) exponen a
riesgos financieros y de salud tanto a la población como a las
instituciones.
3. En el cuadro básico de medicamentos de 2013, más de una
cuarta parte de los fármacos incluidos estaban indicados para
tratar sólo diez problemas de salud, entre los que destaca
cáncer de mama, cáncer broncopulmonar, linfoma de Hodgkin y
artritis reumatoide.
4. Más de una cuarta parte de los medicamentos para tratar las
diez indicaciones de uso con mayor oferta incluidos en el cuadro
básico de México, no figuran en la última versión de las guías de
práctica clínica actualizadas por el propio sistema de salud del
país.
5. Existe un crecimiento constante e ininterrumpido de la oferta de
medicamentos incluida en el cuadro básico de México, que se
89
puede explicar tanto por presiones externas de los fabricantes
de medicamentos como por fallos estructurales en el proceso de
actualización de medicamentos que realiza la máxima autoridad
sanitaria de México.
6. En entornos de austeridad financiera, recortes presupuestarios y
mecanismos de control de costos, los diferentes grupos de
medicamentos compiten por los limitados recursos. El análisis de
la evolución del formulario de medicamentos mexicano ha
permitido observar que esto condiciona situaciones de inequidad
en las que: (1) los medicamentos que aseguran su
financiamiento, protegen las necesidades de un pequeño grupo
de pacientes mientras que, (2) los medicamentos que pierden el
financiamiento desprotegen las necesidades de un enorme
grupo de pacientes. Todo esto condiciona la falta de acceso
universal a los medicamentos y con ello, el derecho a la salud.
7. Los estudios de utilización de medicamentos son herramientas
de análisis poco utilizados en México. Esta situación es en parte
comprensible por la falta de recursos humanos capacitados en el
área y las limitantes para acceder a información completa y
confiable de insumos tan sensibles como es el gasto y
distribución de los medicamentos. Sin embargo, resultan ser
herramientas prácticas y útiles que permiten identificar puntos
sobre los que incidir para mejorar cómo se utilizan los
medicamentos y se gestionan los recursos públicos.
90
8. Los problemas derivados de un uso irracional de los
medicamentos tanto en México como en países similares, no
son recientes. En contraste, la implementación de soluciones, si
lo es. De acuerdo con los resultados de crecimiento de la oferta
y gasto en los medicamentos sobre todo oncológicos, y ante la
necesidad de actuar de forma expedita, se requiere aplicar
nuevos y mejores métodos para lograr cambios de actitud sobre
la visión que se tiene de los medicamentos, de su papel en la
salud de las personas y de su gestión pública.
91
REFERENCIAS
92
1. World Health Organization. The selection and use of essential medicines. Report of the WHO expert committee. Geneva: WHO; 2007.
2. Laing R, Waning B, Gray A, Ford N, 't Hoen E. 25 Years of WHO essential medicines list: progress and challenges. Lancet. 2003;361(9370):1723–1729.
3. Organización Mundial de la Salud. Promoción del uso racional de medicamentos: componentes centrales. Perspectivas políticas de la OMS sobre medicamentos. Ginebra: OMS; 2002.
4. Li Y, Ying C, Sufang G, Brant P, Bin L, Hipgrave D. Evaluation, in three provinces, of the introduction and impact of China’s National Essential Medicines Scheme. Bull World Health Organ. 2013;91(3):184–194.
5. World Health Organization. WHO Model List Essential Medicines. [Acceso 21de Marzo 2012] Disponible en: http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/
6. Hoyle M. Historical lifetimes of drugs in England: application to value of information and cost-effectiveness analyses. Value Health. 2010;13(8):885–892.
7. Asma M, Kowalski S. A comparative analysis of the Libyan national essential medicines list and the WHO model list of essential medicines. Libyan J Med. 2010;5: 5403.
8. Morgan SG, Bassett KL, Wright JM, Evans RG, Barer ML, Caetano PA, Black CD. “Breakthrough” drugs and growth in expenditure on prescription drugs in Canada. BMJ. 2005;331(7520):815-816.
9. Altagracia-Martínez M, Kravzov-Jinich J, Guadarrama-Atrizco MD, Rubio-Poo C, Wertheimer AI. Consumption and costs of antihypertensive drugs in Mexico: are diuretic agents a standing technological trajectory? Res Social Adm Pharm. 2006;2(1):22–37.
10. Gaubert S, Vié M, Damase-Michel C, Pathak A, Montastruc JL. Dextropropoxyphene withdrawal from French university hospital; impact on analgesic drug consumption. Fundam Clin Pharmacol. 2009;23(2):247–252.
11. Vidotti CC, de Castro LL, Calil SS. New drugs in Brazil: Do they meet Brazilian public health needs? Rev Panam Salud Publica. 2008;24(1):36–45.
12. Van Allen E, Miyake T, Gunn N, Behler C, Kohlwes J. Off-label use of rituximab in multiplayer insurance system. J Oncol Pract. 2011;7(2):76-79.
13. Fugh-Berman A, Melnick D. Off-label promotion, on-target sales. PLoS Med. 2008;5(10):e210.
14. Anonymous. A look back at 2009; one step forward, twosteps back. Prescrire Int. 2010;106:89–94.
15. Rodríguez Escolar C, Fidalgo García ML. Impacto de las novedades terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma en atención primaria de Madrid, entre 1996 y 2005. Gac San. 2008;22(2):105–114.
16. Zapata JG, Bernal S, Castillo J, Garzón K Hacia una política integral de medicamentos biotecnológicos en Colombia. Medellín: Cuadernos Fedesarrollo; 2012.
17. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. Drug discovery development: Understanding the R&D process. Washington, DC: PhPRMA; 2014.
18. Eye of pharma. Reporte market Access México 2014. Estrategias para demostrar el valor añadido de nuevas tecnologías farmacéuticas a las autoridades mexicanas. www.eyeforpharma.com/MAMexico-report/ (ultimo acceso 16 de septiembre del 2014)
19. IMS. The Global Use of Medicines: Outlook through 2016.Parsippany, NJ: IMS; 2016.
20. Price Waterhouse Coopers. From Vision to Decision. Pharma 2020. New York: PWC; 2012.
93
21. Decision resources Group. Market Access tracker- México. México: Decision
resources Group; 2013.
22. Brody H, Light DW. The inverse benefit law: how drug marketing undermines patient safety and public health. Am J Public Health. 2011;101(3):399–404.
23. Al-Areefi MA, Hassali MA, Mohamed Ibrahim MI. The role of pharmaceutical marketing and other factors in prescribing decisions: the Yemeni experience. Res Social Adm Pharm. 2013;9(6):981–988.
24. Sufrin C, Ross J. Pharmaceutical Industry Marketing: understanding its impact on women’s health. Obstet Gynecol Surv. 2008;63(9):585–596.
25. FDA. Novel drugs summary. New Jersey: NEJM; 2013.
26. Durán-García E, Santos-Rams B, Puigventos-Latorre F, Ortega A. Literature review on the structure and operation of Pharmacy and Therapeutics Committees. Int J Clin Pharm. 2011;33(3):475–483.
27. Alfaro-Lara ER, Galván-Banqueri M, Prado-Mel E, Santos-Ramos B, Varela-Aguilar JM, Torrelló-Iserte J, Castellano Zurera MM, Bautista Paloma FJ. Analysis of the selection process for new drugs in a tertriary hospital 2004–2007. Farm Hosp. 2010;34(2):76–84.
28. FDA. FDA Drug safety communication: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) should not be used in patients with mechanical prosthetic heart valves. Maryland: FDA; 2012. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm332912.htm (ultimo acceso 5 de marzo del 2014)
29. D’Agostino RB. Changing end points in breast-cancer drug approval – the Avastin story. NEJM. 2011;365(2):e2.
30. FDA. FDA Commissioner announces Avastin decision. Maryland: FDA; 2011. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm280536.htm (ultimo acceso 5 de marzo del 2014)
31. FDA. Vioxx (Rofecoxib) Sep 2004. Maryland: FDA; 2004. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm166532.htm (ultimo acceso 5 de marzo del 2014)
32. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. NEJM. 2007;356(24):2457–2471.
33. European Medicines Agency recommends suspension of Avandia, Avandamet and Avaglim. Anti-diabetes medication to be taken off the market. 2011. London: EMA; 2011. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2010/09/WC500096996.pdf (ultimo acceso 5 de marzo del 2014)
34. Organización Mundial de la Salud. ¿Cómo se protege el interés público? En: Informe sobre la salud en el mundo 2000: Mejorar el desempeño de los sistemas de salud. Ginebra: OMS; 2000. p.135-162.
35. Carthey J, Walker S, Deelchand V, Vincent C, Griffiths WH. Breaking the rules. BMJ. 2011;343:d5283
36. Hostenkamp G, Lichtenberg F. The impact of recent chemotherapy innovation on longevity of myeloma patients: US and international evidence. Soc Sci Med. 2015;130:162-171.
37. Lichtenberg F, Tatar M, Caliskan Z. The effect of pharmaceutical innovation on longevity, hospitalization and medical expenditure in Turkey, 1999-2010. Health Policy. 2014;117(3):361-373.
94
38. Roebuck, M.C, Liberman JN, Gemmill-Toyoma M, Brennan TA. Medication adherence leads to lower health care use and cost despite increased drug spending. Health Affairs. 2011;30(1):91-99.
39. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2095–2128.
40. Framer P, Frenk J, Knaul F, Shulman L, Alleyne G, Armstrong L, Atun R. Expansion of cancer and control in countries of low and middle income: a call to action. Lancet 2012;376(9747):1186-1193.
41. Chalkidou K, Marquez P, Dhilon P, Teerawattananon Y, Anothaisintawee T, Grabois CA, et al. Evidence-informed frameworks for cost-eff ective cancer care and prevention in low, middle, and high-income countries. Lancet Oncol. 2014;1470-2045:70547-3.
42. Hanahan D. Rethinking the war of cancer. Lancet. 2014;383(9616):558-563.
43. DeVita V, Rosenberg S. Two hundred years of cancer research. NEJM. 2012;366(23):2207-2213.
44. Singh JA, Christensen R, Wells GA, Suarez-Almazor ME, Buchbinder R, Lopez-Olivo MA, et al. Biologics for rheumatoid arthritis: an overview of Cochrane reviews. Sao Paulo Med. 2010;128(5):309-310.
45. Fleck LM. Just caring: assessing the ethical and economic costs of personalized medicine. Urol Oncol. 2014;32(2):202-206.
46. Plenge R, Bridges SL. Personalized medicine in rheumatoid arthritis: Miles to go before we sleep. Arthritis Reumatism. 2011;63(3):590-593.
47. Lotvin A, Shrank W, Singh S, Failt B, Troyen A. Traditional and novel tool can address rising spending on these costly drugs. Health Affairs. 2014;33(10):1736-1744.
48. Trish E, Joyce G, Goldman D. Speciality drug expending trends among medicare and medicare advantage enrollees, 2007-2011. Health Aff (Milwood). 2014;33(11):2018-2024.
49. Chambers J, Thorat T, Pyo J, Chenoweth M, Peter J. Despite High cost, speciality drugs may offer value for money comparable to that of traditional drugs. Health Affairs (Milwood). 2014;10:1751-1760.
50. OECD Health statistics 2014 Health profile. Expenditure trends. http://www.oecd.org/health/health-systems/oecd-health-statistics-2014-frequently-requested-data.htm (ultimo acceso 5 de marzo del 2014) [26.08.2014]
51. Experts in Chronic Myeloid Leukemia. The price of drugs for chronicmyeloid leukemia (CML) is a reflection of the unsustainable prices of cancer drugs: from the perspective of a large group of CML experts. Blood. 2013;121(22):4439-4442.
52. Hirsch B, Balu S, Schulman K. The impact of specialty phamaceuticals as drivers of health care cost. Health Affairs (Milwood). 2014;33(10):1714-1720.
53. Robinson J, Howell S. Specialty pharmaceuticals: policy initiatives to improve assessment, pricing, prescription, and use. Health Affairs (Milwood). 2014;33(10):1745-1750.
54. Consejo de Salubridad General. Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos. México: CSG; 2012.
55. Fojo T, Mailankody S, Lo A. Unintended consequences of expensive cancer therapeutics- The pursuit of marginal indications and a me-too mentality that stifles innovation and creativity. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;140(12):1225-1236.
56. Juan M. Hacia un sistema nacional de salud. Cir Cir. 2014;82:98-108.
95
57. Consejo de Salubridad General. Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos. México: CSG; 2010.
58. Secretaría de Salubridad y Asistencia. Cuadro Básico de Medicamentos. Diario Oficial de la Federación 1996–2013. México: DOF; 2015. http://dof.gob.mx/nota_to_imagen_fs.php?codnota=4664105&fecha=02/12/1977&cod_diario=200898 (ultimo acceso 5 de marzo del 2014)
59. Consejo de Salubridad General. Reglamento Interior de la Comisión Interinstitucional del Cuadro Básico y Catálogo de Insumos del Sector Salud. México. México: CSG; 2011. http://www.csg.gob.mx/descargas/pdfs/cuadro_basico/Reglamento_CI_CByCISS_05092011.pdf (ultimo acceso 5 de marzo del 2014)
60. Instituto Mexicano del Seguro Social. Memoria estadística 2013. México: IMSS; 2013.
61. Ministerio de salud de Nicaragüa. Estudios de utilización de medicamentos. Manual práctico. Managua: MinSal: 2003.
62. Wirtz V, Reich M, Leyva Flores R, Dreser A. Medicines in Mexico, 1990–2004: systematic review of research on access and use. Salud Publica Mex. 2008; 50(S4): S470–S479.
63. Murayama-Rendón C. Adquisición de medicamentos en el seguro popular: ineficiencia e inequidad. Gac Med Mex. 2011;147:497-503.
64. Jasso-Gutierrez L, Castellanos-Solis EW, Santos-Preciado JI. Costo de los medicamentos por grupo terapéuticos y tipo en un hospital pediátrico de tercer nivel de atención. Bol Med Hosp Infant Mex. 2007;64:349-361.
65. Arredondo A, Avilés R. Hypertension and its effects on the economy of the health system for patients and society: suggestions for developing countries. Am J Hypertens.. 2014;27(4):635-636.
66. Barquera S, Campos-Nonato I, Aguilar-Salinas C, Lopez-Ridaura R, Arredondo A, Rivera-Dommarco J. Diabetes in Mexico: cost and management of diabetes and its complications and challenges for health policy. Global Health. 2013;9:3.
67. Cabello HR, Diaz LC, Arredondo A. The economic impact of mental health services and the need for cost reduction programs: suggestions from middle-income countries. Acta Psychiatr Scand. 2012;126(4):298-299.
68. Arredondo A, Rangel R, de Icaza E. Costs of interventions for patients with chronic renal disease. Rev Saude Publica. 1998;32:255-261.
69. Rivas JF, Molina R. Promoción y mercadeo de antidiarreicos en el mercado mexicano. Hitos Cienc Econ Administr. 2001;17:7–14.
70. Jasso L, Santos JI. Perfil comparativo de medicamentos en el hospital infantil de México y el Instituto Mexicano del seguro social. Gac Med Mex. 2010;146(5):304–310.
71. World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology Norwegian Institute of Public Health. DDD. http://www.whocc.no/ddd/definition_and_general_considera/ (ultimo acceso 5 de junio del 2015)
72. World Health Organization. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision ICD-10 Version: 2010. Geneva: WHO; 2013. http://apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en (último acceso 6 de junio 2015)
96
73. CENETEC. Nuevo Catálogo Maestro De Guías De Práctica Clínica. México: CENETEC; 2013.
74. Tipo de cambio de venta: peso mexicano-US dólar (Mxn-USD) http://portalweb.sgm.gob.mx/economia/es/tipos-de-cambio/449-tablas-peso-mexicano-us-dolar.html (ultimo acceso 30 de agosto del 2014)
75. World Health Organization. Defined Daily Doses. http://www.whocc.no/atc_ddd_index/ (último acceso 5 de junio del 2015)
76. FDA. FDA Approved drug products. Maryland: FDA; 2014. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm (último acceso 5 de junio del 2015)
77. Información para prescribir. Vademecum.es http://www.vademecum.es (último acceso 5 de junio del 2015)
78. Calculadora de la superfície corporal. http://www.egfr.roche.es/calculadoras_medicas/index.php?id=muestra_calculadora&calculadora=superficie_corporal (último acceso 20 de enero del 2015)
79. World Health Organization. The World Health Report 2000 – Health Systems: Improving Performance. Geneva: WHO; 2000.
80. World Health Organization. The World Health Report 2008. Primary Health Care (Now More Than Ever). Geneva: WHO; 2008.
81. Molina RE, Rivas JF. Sobreprecio y acceso a los medicamentos: el caso de los medicamentos esenciales en México. Cad Saude Publica. 1998;14(3):501–506.
82. van Leeuwen RW, van Gelder T, Mathijssen RH, Jansman FG. Drug-drug interactions with tyrosine-kinase inhibitors: a clinical perspective. Lancet Oncol. 2014;15(8):e315-326.
83. IMSS. Catalogo II de Medicamentos. Sistema de análisis y evaluación de casos específicos (SAnECE). Presentación interna. PPT. 15 marzo 2013.
84. Express scripts. The 2013 drug trend report. The express scripts labs. Washington;Express scripts:2013.
85. Dusentzina S, Muluneh B, Khan T, Richards K, Keating N. Obstacles to affordable cancer treatments. NCMJ. 2014;75(4):257-260.
86. Rodríguez Jústiz F, Fernández A, Baly A. Apreciaciones sobre la clasificación internacional de enfermedades. Rev Cubana Hig Epidemiol. 2000;38(3); 215-219.
87. Bassetti M, Di Baggio A, Rebesco B, Cenderello G, Amalfitano ME, Bassettis D. Impact of an antimicrobial formulary and restriction policy in the largest hospital in Italy. Int J Antimicrob Agents 2000;16:295–299.
88. Walthour A, Seymour L, Tackett R, Perri M. Assessment of changes in utilization of health-care services after implementation of a prior authorization policy for atypical antipsychotic agents. Ann Pharmacother. 2010;44(5):809–818.
89. Rodríguez Escolar C, Fidalgo García ML. Impacto de las novedades terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma en atención primaria de Madrid, entre 1996 y 2005. Gac San. 2008;22(2):105–114.
97
ANEXO
MATERIAL SUPLEMENTARIO
Fase III – Estudio no publicado
98
Expenditure and use of immunomodulators and antineoplastic agents in a public health
system of an emerging country: the specialty drugs in an austerity context.
Rico-Alba, Israel. Health Sciences School, University of the Valley of Mexico, Mexico
city, Mexico. Doctoral candidate, Departament de Farmacologia, Universitat Autònoma de
Barcelona, Barcelona, Spain.
Figueras, Albert, MD. Fundació Institut Català de Farmacologia, Departament de
Farmacologia, Terapèutica i Toxicologia, Universitat Autònoma de Barcelona, Hospital Vall
d’Hebron, Barcelona, Spain.
Correspondence:
Albert Figueras. Fundació Institut Català de Farmacologia.
Hospital de la Vall d’Hebron. Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129.
E-08035-Barcelona,Spain.
e-mail: [email protected]
Running head: The specialty drugs cost in an emergent country
Key words: high cost medicines, specialty pharmaceuticals, treatment cost, utilization drug
study, rational use of medicines, oncologic drugs
.
Word count:
0 Table; 5 Figures
What is already known about this subject?
The specialty drugs have the higher rates of growth in spending and use into developed countries.
They are mostly a therapeutic advance in specific indications of use that benefit a limited number of patients.
Its price, complexity of management and health risks represent a challenge for health systems.
What this study adds?
Almost one of every five dollars of the Mexican Social Security Institute drugs budget was spent in the 3.3% of all drugs: the specialty drugs.
In an austerity era the specialty drugs undermine the economic resources of all the other groups of drugs, in very short periods of time, endangering the welfare of large groups of population.
In an emergent country such as Mexico, the budget and coverage gap between specialty drugs and other drugs grew steadily, mainly by the new Protein kinase inhibitors and the olds Tumor Necrosis Factor alpha inhibitors.
INTRODUCTION
In the last decade the so-called specialty drugs showed a significant growth in use and spending
in developed countries.(1-3) This class of drugs receive that name because they are mainly
prescribed in specialized health care services for a limited number of complex diseases with low
rates of responses to conventional therapy or treatment resistance.(3,4) The new
Immunomodulators and Antineoplastic agents (I&A) represent a progress as standard of care in
first or second-line treatment in patients with articular inflammatory conditions, cancer, multiple
sclerosis, hepatitis and in immunosuppression treatments.(5,6)
The specialty drugs belonging to the I&A are marketed as therapeutic alternatives for
patients with certain precise genetic profiles (e.g. patients with chronic myeloid leukemia and
Philadelphia chromosome positive), precise indications of use (e.g. active rheumatoid arthritis
moderate to severe refractory to conventional treatment and resistant to a previous biological
product) or for very specific clinical stages (e.g. progressive, well-differentiated pancreatic
neuroendocrine tumors in patients with unresectable locally advanced or metastatic disease).(7)
Due to their precise indications of use they are also referred to as ‘personalized medicine’.(8-10)
The growing expenditure on drugs and treatments are Global concerns. In 2002, the
member countries of the Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD)
spent a mean of US$ 366 per capita or 1.4 percent of its Gross Domestic Product (GDP) in these
components of healthcare.(11) Ten years later, the percentage of GDP remains without changes,
but the per capita expenditure had risen to US$ 414 mainly by the cost of the new drugs (that
include all specialty products). Recent studies have shown that the cost of several specialty drugs
threatens the financial sustainability of health systems.(12-15)
Mexico is an emerging country which has steadily increased its expenditure on drugs and
coverage of health programs in the past decade.(16) Therefore, different international assessments
place it among the OECD countries with better conditions for the early incorporation of new
drug treatments.(17-20) In 2012, twenty-eight percent of the whole Mexican health budget was
spent on medicines, that represents a 1.7 percentage of its GDP.(20) This figure was higher than
the mean of spending on drugs among the OECD countries.(11)
Mexico has a complex and fragmented health system. In order to promote the rational use
of medicines, it has established a unique national formulary to cover the needs of its different
public health institutions. Unfortunately, recent studies have identified several problems related
with the irrationality of the Mexican national formulary. One of the most striking result was that
its formulary had an oversupply of medicines with any or little therapeutic benefit into the
I&A.(26,27)
In Mexico, each public health institution has the possibility to develop their own
formulary, but only with the medicines included into the National Formulary (NF), so they can
include all the medicines contained in the NF or just some of them. For that reason the different
formularies could have different degrees of rationality. The Mexican Social Security Institute
(MSSI) is the biggest public health system in in Latin America and the most important public
health institution in Mexico -covering more than 50 million of inhabitants-.(23) Until now there
are not any study of the utilization of medicines in the whole institution but it is reasonable to
expect an irrational supply and use of medicines.
Drug utilization studies are defined as “those focusing on the marketing, distribution,
prescription, and use of drugs in a society, with special emphasis on the resulting medical, social
and economic consequences”. This methodology could set a diagnosis of the use and expenditure
of medicines at the MSSI and help to identify their indications of use and impact. Nowadays the
majority of the studies of spending and consumption of specialty drugs have been done in
developed countries, mostly the US.(1,2,4,11,24-28) The studies carried out in emergent countries,
such as Mexico, are scarce and they usually only analyzed part of all the immunomodulators or
antineoplastic.(13-15)
The purpose of the present study was to analyze the evolution of the expenditure and use
of specialty drugs and its impact in a middle income country such as Mexico between 2007 and
2012. Additionally, the contribution of their different drug classes was assessed.
METHODS
In order to characterize the expenditure and use of the specialty drugs at the MSSI and assess
their institutional impact a quantitative and qualitative study was performed. According to the
institutional records, all the drugs that were used between 2007 and 2012 were collected by
active ingredient, pharmaceutical presentation, dosage, number of packages consumed and
expenditure. Subsequently these drugs were grouped by therapeutic class according to the World
Health Organization Anatomical Therapeutic Chemical (WHO-ATC) classification system (4th
level) (29) in order to make a sub-analysis by their therapeutic classes and specific medicines.
The spending on immunomodulators, antineoplastics and specialty drugs
The annual expense of every active ingredient was collected in order to calculate the
overall expenditure by individual medicines, anatomical group, and chemical subgroup. For the
purposes of this research, the analysis of the Immunomodulators and Antineoplastic agents
(I&A) include both the L group (Antineoplastic and immunomodulating agents) as the V03AF
group (Detoxifying agents for antineoplastic treatment), since the latter are medicines required to
support some of the antineoplastic therapies. For methotrexate (which has indications as
immunomodulatory and antineoplastic) the expenditure and use was included in the ‘other
immunosuppressants’ category. The remaining drugs, that did not correspond to L and V03AF
groups were classified as ‘non-Immunomodulators nor Antineoplastic agents’ (non-I&A).
To study the expense of the all specialty drugs all the I&A with indications to treat
articular inflammatory conditions, cancer, multiple sclerosis, hepatitis or immunosuppressive
medicines used in organ transplantation were identified. Therefore, in the present study these
medicines are referred as specialty drugs. The remaining I&A not included as specialty drugs
were considered as non-specialty drugs. The expense on drugs was calculated at US dollars
based on the average exchange rate of the corresponding year.(30)
Use of immunomodulators, antineoplasic agents and specialty drugs
To assess the drug use the Defined Daily Dose (DDD) of all the I&A were calculated. If the
DDD value had not been established for a specific drug, it was calculated following the
recommendations of the WHO and the Centre for Drug Statistics of the Norwegian Institute of
Public Health.(31) The main indication of use and treatment doses were obtained through the last
prescribing information approved for the Food and Drug Administration (FDA) (until August
2014).(32) In the few cases that the FDA had not such information, the prescribing information of
the European Medicines Agency was used.(33) For the doses calculation, the body surface
formula of Dubois and Dubois was preferred because it is a more accurate measure than the
doses calculated with kilograms.(34) For a person of 1.70 m and 70 kg a 1,81m² of body surface
was considered. For a full list of the estimated DDD, see Appendix 1.
Impact of specialty drugs
Finally, in order to measure the institutional impact of the specialty drugs its expenses
and use were compared against the rest of medicines, and the number of inhabitants per year at
the MSSI.(23) The changes over the years of study were calculated. To evaluate in one single
measure the difference in coverage and cost between specialty and non-specialty drugs the mean
ratio of cost by DDD was calculated.
As the study did not involve patients or medical records, no Ethics Committee approval
was requested.
RESULTS
In 2007 the Mexican Social Security Institute (MSSI) bought 511 medicines. In 2012, this
number of medicines increased a 5.7% (n=29). At the beginning of the study the
Immunomodulators and Antineoplastic agents (I&A) represented a 15.1% of all medicines
(n=77). Six years later, they increased their number in a 6.5%, but still remains as the 15.2%
(n=82) of the bought medicines. In 2007, the specialty drugs represented a 2.6% of all medicines
(n=13). At the end of the study, only the specialty drugs increased their number in a 38.5%
(n=18). This group of medicines gathered all the new medicines included for the I&A (n=5).
According to the WHO-ATC classification the specialty drugs were into four chemical
subgroups or drug classes: Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-a) inhibitors and Interferons (the
Immunomodulators) and the Monoclonal Antibodies (mAbs) and Protein kinase inhibitors (Pki)
(the Antineoplastic agents). In 2007, the Immunomodulators and the Antineoplastic agents
represented the 1.6% (n=8) and 1.0% (n=5) of all medicines, respectively. During all the period
of study the number of the immunomodulators did not change, but the antineoplastic agents
doubled their number (n=10) as a consequence of gather all the new I&A. In 2007 the mAbs and
Tki represented the 0.8% (n=4) and 0.2% (n=1) of all the medicines, respectively. In 2012, the
number of medicines increased a 25% (n=5) into the mAbs and a significant 400% into the Tki
(n=5). See table 1.
During the study period six new specialty drugs (two mAbs and four Pkis) were
incorporated into the MSSI and only one was left to use (the mAb daclizumab).
Expenditure.
In 2007 the MSSI spent US$1,106 million in medicines. Six years later the expense just grew a
0.7 % (US$ 8 million). Despite the small growth in the overall expense, their distribution into the
different drug classes suffered intense changes. At the beginning of the study the I&A
represented 28.1% of the expenditure (US$ 311 million), but at the end of the study they had
grown a 19.0% (US$ 59 millions). In contrast, the non-I&A decreased their expenditure a -6.4%,
almost the same amount of money allocated to the I&A (US$ 51 million).
During the study period, the spending on specialty drugs showed a significant
concentration of the economic resources. In 2007, the 13.1% of the budget was expended in the
specialty drugs (US$ 145 million). In 2012 their expense had grown a 47.6% (US$ 69 million).
In contrasts, the non-specialty drugs (as well as the non-I&A) decreased their expenditure a -
6.0% (-US$ 10 million).
Interestingly, in 2009 and 2012 there were two major budget cuts. At both years, the cuts
suffered in the specialty drugs were smaller (-8.6% and -17.0%, respectively) than the cuts in the
non-specialty drugs (-48.0% and -27.8%, respectively) or in the non-I&A (-28.5% and -24.5%,
respectively). Figure 1 shows the trends and variations of expenditure for every analyzed group.
The sub-analysis by drug class showed that, in 2007, the immunomodulators and the
antineoplastic agents represented a 7.2% (US$ 80 million) and 5.9% ($US 65 million) of the
expenditure, respectively. For the 2012, they had grown a 57.5% (US$ 46 million) and 35.4%
(US$ 23 million). These changes in the expenditure depended on the significant growth in the
spending of the TNF-α (182.2%; $US 51 million) and Tki (223.1%; $US 29 million), and the
decreasing in expenditure in the interferons (-9.6; US$-5 million) and mAbs (-11.5%; US$ 6
million). It should be noted that the drug class behavior is more understandable when we analyze
the significant changes which suffered in a few active ingredients (e.g. nilotininb, sunitinib,
dasatinib, bevacizumab, adalimumab, and rituximab). Figure 2 shows seven representative
examples of these dynamics and expenditure changes.
Coverage
At the beginning of the study the I&A´s coverage reached the 351 DDD per 100,000
inhabitants. For the 2012, their coverage had a significant growth of a 47.3% (166 DDD). In
2007, the specialty drugs accounted the 11.7% of the coverage of the I&A (40.6 DDD). At the
end of the study, they had grown a 44.3% (18 DDD), but their participation in the whole
coverage diminished a 0.3%.
In 2007, the immunomodulators and the antineoplastic agents accounted the 11.2% (39.1
DDD) and 0.5% (1.5 DDD) of the I&A coverage, respectively. Six years later, they had grown a
36.8% (14.4 DDD) and 240.0% (3.6 DDD).During the study period, the Tki, TNF-α and mAbs
increased remarkably their coverage a261.5%, 203.1% and 100.0%, respectively, meanwhile, the
interferons decreased a -17.3% its coverage.
Impact of the specialty drugs
In a six years period the number of inhabitants incorporated to MSSI´s moved from 48.6 million
to 57.5 million. This means that the number of inhabitants grew a 18.1% (8.9 million of
additional people), figure below of the growth showed by the expenses and the coverage of I&A
(19.0% and 47.3%, respectively).
Finally, in 2007 the mean ratio of cost by DDD between specialty and non-specialty
drugs were 6.6-fold higher in the former ($105,668.8 vs $15,943.5, respectively). In 2012, the
gap grew deeper a 89.4% ($130,121.9 vs $12,221.8, respectively). See figure 3.
DISCUSSION
In recent years many studies have focused on the impact of the high-cost drugs in the
institutional budget and its care coverage. Unfortunately, most of them were performed in
developed countries, therefore the impact of the expensive drugs in developing countries is
poorly known. The present study was designed to analyze the spending, use and institutional
impact of the specialty drugs on the biggest system of Social Security in Health of Latin
America. The results of this study found that in a context of austerity and cost controls a
remarkable redistribution of the spending and use of medicines occurred. It should be noted that
this phenomena favored only to certain group of medicines and took place in a very short period
of time.
Three are the most remarkable results of this study were: (i) the specialty drugs showed a
hyperconcentration of the economic resources as a result of undermine the resources for all the
other medicines (ii) the coverage of immunomodulators and antineoplastic agents (I&A) at MSSI
grew notably, especially in the cheaper and well-known non-specialty drugs, and (iii) the gaps
of cost per day of treatment between specialty drugs and non-specialty drugs have grown year by
year even if there were cost control mechanisms. These conditions represent important
challenges to reach the universal drug coverage and promote their rational use.
The effect of the cost constraint program: A fierce competence for the same
resources.
The specialty drugs followed a very common pattern into the health systems: a lot of
resources are concentrated in very few people or services.(1,3,35,36) This irrational behavior is
already known. However, what is not well documented is that in a real scenario of health
spending constraints or budget cuts (e.g recession, administrative cost control) the different
groups of medicines compete against each other by the limited economic resources. Until now
the available evidence was scarce or only came from economic models.(1,10) In six years the
MSSI only increased 0.7% the overall budget, but increased the need to coverage more patients
(8.8 million of additional inhabitants) and the number of new expensive drugs (n=29). In this
austerity context, with increasing financial pressures, the specialty drugs turn out privileged since
every year they got more and more money at the expenses of the rest of medicines. During the
period of the study the specialty drugs moves from 13.1% of the entire budget (US$ 145
millions) to 19.0% (US$ 214 million). Even though they just represented the 2.6% and 3.3% of
all the medicines. Besides they were more protected from cuts than all the other medicines (e.g.
in the latter the cuts were four to five-fold higher). Thus, the specialty drugs could undermine or
even deplete the budget of important drugs that are needed to treat many diseases. Consequently,
this unequal distribution of resources would limit the universal drug coverage.
The emergence of new personalized medicines besides the aging population,
epidemiological transition and marketing strategies have enabled an important growth in the
spending of the specialty drugs.(1,16,20) . In order to control and rationalize the expenditure of
specialty drugs and other expensive medicines in 2010 the MSSI began the implementation of an
administrative program named control-tower. This program, similar to many others around the
world,(37,38) involves the review of every medical prescription by a medical committee which
authorize the use of the medicine when the patient meet the specific indication of use or when it
is recommended into the institutional guides of clinical practices.(39)
The control-tower has begun to show some positive results such as cost saving, which seems
appropriate in a constraint context (since 2011 avoid expenses close to the 70-80% of the whole
budget). In fact, part of the spending reduction seen in 2012 in this study is attributed to it.(39)
Unfortunately, the program has negative effects too. An important problem is the delays to begin
the treatment or the interruption of treatments because the bureaucratic and slow process to
obtain the medicines. This situation compromises the level of health of the patients. Perhaps the
origin of the problem is that many times the program is misunderstood by their operators as a
cost saving mechanism instead of a program to promote the Rational Use of Medicines (RUM).
Otherwise, access barriers are created in order to increase the savings, but this type of actions has
significant side effects in the RUM between doctors and patients (e.g. disincentives to prescribe a
drug when it is well indicated or disincentive the patients to attend for its medicines). For this
reason, the control-tower program had earned severe critics from patients, physicians, and the
pharmaceutical industry. (20,40,41)
In our opinion the objective of this type of programs should be rationalized the
specialized prescription through actively identified patients who benefit the most of the
personalized medicines, but once this is done, they should facilitate them get the drugs on time
and during all their treatment. The correct focus of the program (expanding the use of specialty
medicines to the fit patients) and an appropriate implementation would be the principal
objectives these type of programs. This is a lesson to be learnt for similar health systems.
The increasing coverage of the Immunomodulators and antineoplastic agents
During the period of the study the number of patients at MSSI grew almost a fifth part.
Fortunately, the growing use of the I&A was bigger and faster (almost a 50% in six years). For a
emergent country with limited and delay access to the health services it is a remarkable fact.(42,43)
Paradoxically, almost nine of ten DDDs came from the non-specialty drugs whom had suffered a
10 million budget cut. Is this a good formula? From the side of the non-specialty drugs it is: the
cheaper drugs with lesser resources every year reached 148 additional DDDs. In contrast, the
specialty drugs with a similar growth (47.7% vs 43.9%, respectively) reached only 18 additional
DDD, but with more expenditure. This is the typical behavior expected for the specialty drugs
since they are new and expensive drugs targeted to a small number of patients.
The sub-analysis by drug class showed that the DDD coverage was different depending
on the drug class. Meanwhile only the interferons diminished its consume, the TNF-α, mAbs and
Pki increased their DDDs above the average growth shown in the non-specialty drugs (54.0 to
200%). This could mean more coverage of personalized medicines in previously untreated
antineoplastic and immunomodulating diseases.
In this study we do not calculate the DDDs in the non-I&A. It would be interesting to
know if, as well as the specialty drugs undermine the budget for all the other treatment, they had
an impact on the coverage the rest of medicines. It is plausible to think that, but we do not have
these data. Future researches should explore it
.
The cost and coverage gaps between specialty and non-specialty drugs
Our study found a deepening in the gap of cost by daily doses between the specialty drugs and
non-specialty drugs. Although each year the growth of DDD in the non-specialty drugs was
slightly higher than in the specialty drugs these increases were insufficient to diminish or close
their gap. At the balance, when both groups has a similar growth in DDDs (only 4.0% of
difference) the changes observed were caused by the introduction of new medicines and their
costs. Indeed the introduction of only six new antineoplastic agents (usually 30 to 50% most
expensive than the drugs already included)(44) explains most of the gap. Interestingly, the
increasing gap is better explained by the behavior of a limited number of specific medicines (e.g.
nilotinib, sunitinib,, bevacizumab, and adalimumab) instead their entire drug class. These
specialty drugs showed spectacular growths above 3 to 4 digits in short periods of time. In the
opposite direction, the two digit reductions of two drugs (peginterferon alpha 2b, rituximab)
impacts on reducing the gap. Unfortunately, this positive impact is diluted by the increase in the
cost of drugs and the emergence of new medicines. Through the 2007-2012 period, only one
mAb was stopped buying (daclizumab); this almost had no impact in the use and spending of the
specialty drugs.
The MSSI experience highlights the relevance of a right selection and control of the new
specialty drugs in order to maintaining the financial sustainability of the health provider.
Previous studies points out their concern over the lack of control in the rising price of the TNF-α,
mAbs, and more recently Pki.(1,12-15) In the MSSI until 2013 (one year before the end of this
analysis) no one of the TNF-α were in the control tower. In contrast, four of the five Pki drugs
and two of six mAbs were in this program. This variations help to explain the uncontrol cost in
the TNF-α and partial cost control differences within the mAbs and Pki.
Currently the Pki are an interesting example of a new type of specialty drugs to be
analyzed. Although the Pki were in the control-tower they had the biggest growth in spending
and use of all the specialty drugs (above 200%). This growth could be due to three reasons: 1)
because their superior clinical responses compared with the conventional treatments they would
be preferred to treat the patients, 2) owing to more patients live with these treatments and they
are use chronically (until progression of the disease or death of the patient) the old patients are
treated at the same time of the new patients, so part of the increased is for an accumulative effect
of the treated patients and 3) the doctors prefer them by their easy administration (oral posology)
compared with the rest of specialty drugs (infusion or injections) and their specific action
mechanism. However, clinical experience had shown some of limitations such as a decreased
response with the use, frequent interactions, and off course cost.(45) So, the new specialty drugs
illustrate the complexity to manage this type inputs in the present. Currently to promote the
RUM is not enough to approve or not the medicine, a comprehensive strategy throughout all the
chain of utilization of the product is needed.
Thus far the analysis of the specialty drugs let us to identify that the non-specialty drugs
and other important drugs (for their volume of consumption for example) do not have a similar
control mechanism for rationalize their use. In some ways having this type of mechanisms
protect the medicines from budget fluctuations because points out their relevance. Consequently
in scenarios of economic restriction the non-I&A drugs are unprotected and suffered the
unintended effects of the budget cuts.
Analyze the use and spending of drugs is not easy. The drug utilization studies had two common
ways for measure the use of drugs: (i) counting the packages of the drugs, or (ii) calculating the
DDDs. Because we chose the latter, our study has the same limitations associated to this
methodology (e.g. one unique dose by drug for all the possible indications). However, as the
study included antineoplastics agents the DDDs were a more accurate measure since many of
them are dosed by weigh not for the number of packages. A limitation in the interpretation of the
DDD´s of the specialty drugs is that is difficult to know if they meant more patients or an
increasing in the dose per patient (probably both effects are present). That is because the
accumulative effect of patients describe for the Pki is plausible in TNF-α too and the mAbs have
been extending their time of treatment.(46,47) Thus this could be a limitation in our study. Future
studies with patient data are recommended to clarify this situation. For the non-specialty drugs
we did not have this problem because almost all of them had standardized treatments.
One blurred topic is defined which are the specialty medicines?(14) As a new field there is
no consensus. Some reports include all drugs cover by a health plan or the new high-cost
medicines but with this definitions the specialty drug included into the studies will change with
the time.(1) Other studies defined it as all the drugs used in a specific disease. Because this
definition does not change over the time we chose this approach to analyze the drugs with
specific indications for antineoplastic, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, hepatitis C or B
and immunosuppression uses included into the L group of the ATC-WHO system.(3,4,35) We
encourage other researchers to agree a standard definition in order to make easier comparisons in
the future.
A Shocking data shows that, in 2012, the percentage of spending on the analyzed
specialty drugs in the MSSI was higher than the same class of drugs in US (19.0% vs 15.16%
respectively), a develop country with the biggest pharmaceutical market in the world.(49) This
situation could reflect the financial vulnerability of the emergent countries to the specialty drugs
and the need to increase the perform of the rationalization mechanisms. Until now this is the first
study of the specialty drugs performed in an emergent country. For that reason the impact of its
cost constraints strategy with unintended side effects could be good experience for similar health
systems. We highlight one big lesson:
The health system approach to financial risk associated with specialty drugs is misguided.
In contexts of restriction or budget cuts seems reasonable rely on cost constraints mechanism.
However, implementing this strategy in isolation without a deep understanding of their effects
has negative consequences both for patients not being benefited by the program and by the
potential beneficiaries. For the former the competition for resources unprotected many
medications, which ultimately represents patients who are left untreated, affecting the
universality of the drug coverage. For the latter, when the program is focused predominantly on
controlling costs generates administrative access barriers that limit the benefits for those who
would be target of these programs. As seen in this study a narrow vision to handle the spiral of
costs forgot that the origin of these programs is promoting the RUM.
A more appropriate approach would benefit the whole population through bring nearer
the knowledge-frontier to the patients, and at the same time it would generate additional
mechanisms to encourage the RUM in the rest of the medicines. Thus, the task of the
mechanisms of rationalization must be refocused to transform them from rationing mechanisms
of inputs to mechanisms of timely selection of patients and facilitation of high-cost inputs when
is indicated. An additional task (not only for the containment mechanisms) is to have strategies
to ensure the correct use of the medication throughout the time that is used. Here so far has been
a gap and sometimes a short circuit that in the presence of the new immunomodulators and
antineoplastic agents of chronic use is urgent to correct.
Propose this strategy without increasing the budget would be to perpetuate the vicious
cycle of competition between patients and their treatments. Therefore it is not enough to refocus
the rationalizing programs and increase its efficiency, also they must increase the spending on
drugs. Certainly, Mexico allocates a larger percentage of money to buy medicines comparatively
with other OECD countries, but the expenses by person are clearly low (USD $55 vs USD $414,
respectively). The spending on drugs shows the social effort against health problems. Faced with
chronic and expensive treatments medicines are alone a part of the whole care spending;
nevertheless they are one of most social value expenses, and well used one of the most
profitable. So a major investment is needed. This might be the first step to fulfill the promise of
the personalized medicine, ensuring that not only reaches a limited number of persons.
Acknowledgments: This study was carried out as part of the doctoral thesis of one of the authors
(I. Rico-Alba), who would like to thank the Fundació Institut Català de Farmacologia and its
personnel for their support.
Competing interest: There are no competing interests to declare.
"All authors have completed the Unified Competing Interest form at
http://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf and declare: no support from any organisation for the
submitted work; no financial relationships with any organisations that might have an interest in
the submitted work in the previous 3 years; no other relationships or activities that could appear
to have influenced the submitted work”.
Table 1. Inhabitants, medicines, expenditures, and coverage of medicines used in the Mexican Social Security Institute (MSSI), 2007 and 2012.
2007 2012 Inhabitants (million)
48,650,488
57,475,897
Number of medicines Total (%) Immunomodulators and Antineoplastic agents (%) Non‐specialty drugs (%) Specialty drugs (%)
511 (100.0 %)
77 (15.1%)
64 (12.5%)
13 (2.6%)
540 (100.0%)
82 (15.2%)
64 (11.9%)
18 (3.3%)
Immunomodulators 8 (1.6%) 8 (1.5%) Interferons Tumor Necrosis Inhibitors‐α
5 (1.0%) 3 (0.6%)
5 (0.9%) 3 (0.6%)
Antineoplastic agents 5 (1.0%) 10 (1.8%) Monoclonal antibodies Tyrosine kinase inhibitors
4 (0.8%) 1 (0.2%)
5 (0.9%) 5 (0.9%)
Expenditure (million of US dollars) Total (%) Immunomodulators and Antineoplastic agents (%) Non‐specialty drugs (%) Specialty drugs (%)
$1,106 (100%)
$311 (28.1%)
$166 (15.0%)
$145 (13.1%)
$1,114 (100%)
$370 (33.2%)
$156 (14.0%)
$214 (19.2%)
Immunomodulators $80 (7.2%) $126 (11.3%) Interferons Tumor Necrosis Inhibitors‐α
$52 (4.7%) $28 (2.5%)
$47 (4.2%) $79 (7.1%)
Antineoplastic agents $65 (5.9%) $88(7.9%) Monoclonal antibodies Tyrosine kinase inhibitors
$52 (4.7%) $13(1.2%)
$46 (4.1%) $42 (3.8%)
Defined Daily Doses (DDD/100,000) Immunomodulators and Antineoplastic agents (%)
351 (100%)
517 (100%)
Non‐specialty drugs (%) Specialty drugs (%)
310 (88.3%)
40.6 (11.7%)
458 (88.6%)
58.6 (11.4%)
Immunomodulators 39.1 (11.2%) 53.5 (10.4%) Interferons Tumor Necrosis Inhibitors‐α
29.5(8.4%) 9.6 (2.8%)
24.4 (4.7%) 29.1 (5.7%)
Antineoplastic agents 1.5 (0.5%) 5.1 (1.0%) Monoclonal antibodies Tyrosine kinase inhibitors
0.2 (0.1%) 1.3 (0.4%)
0.4 (0.1%) 4.7 (0.9%)
Figure Immunoagents (
1. Trends oomodulator(I&A), non-
of expenses rs nor Antin-specialty d
in the overaneoplasic agdrugs and sp
all expense gents (non-I&pecialty drug
on medicin&A), Immugs since 200
nes and for tunomodulat07 to 2012.
the Non-ors and Anttineoplasic
Figure variatioand inte
2. Yearly pons in the merferons sub
percent chanmonoclonal abchemical A
nge of sevenantibodies, pATC groups
n specialty dprotein kinas.
drugs that sase inhibitor
hown impors, tumor ne
ortant expenecrosis facto
nses or alpha
Figure non-spe
3. Yearly cecialty drug
changes of thgs since 200
he mean rat7 to 2012.
tio of cost bby defined ddaily doses bbetween speecialty and
