Evaluación de la Equivalencia Terapéutica

Olga Delgado

Palma de Mallorca 6 marzo 2007

Equivalencia terapéutica

Equivalencia NO ES igualdad

Equivalencia NO ES Intercambio Terapéutico

Equivalencia NO ES Bioequivalencia

Equivalencia:

La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.

Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento

Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad

Igual eficacia

y mejor en otros aspectos

Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar

Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/

No-inferioridad

¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia?

1. Mayor seguridad

2. Eficacia difícil superar: se busca demostrar mayor comodidad, menor duración, adherencia, coste

3. Tratamientos alternativos o segundas líneas

4. Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar

de la superioridad a la equivalencia terapéutica

Full Text=LL|S.sh.15.3 Copyright © 2004 by the American College of Chest Physicians

Volume 125(3)             March 2004             pp 811-813

No More Equivalence Trials for Antibiotics in Exacerbations of COPD, Please

[Editorials]

Miravitlles, Marc MD; Torres, Antoni MD, FCCP

Barcelona, Spain

Dr. Miravitlles is Senior Researcher and Dr. Torres is Director, Institut Clínic de Pneumologia i Cirurgia Toràcica.

Reproduction of this article is prohibited without written permission from the American College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org).

Correspondence to: Antoni Torres, MD, FCCP, Servei de Pneumologia, Institut Clínic de Pneumologia i Cirurgia Toràcica (IDIBAPS), Hospital Clínic (escalera 12, planta 0), Villarroel 170, 08036 Barcelona, Spain; e-mail: atorres@clinic.ub.es

¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia?

Estadística clásica Test Hipótesis:

No es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar hipótesis nula.

HIPÓTESIS NULA H(o)

HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)

DIFERENCIA C=ESon iguales

E<>CSon diferentes

Ensayos de equivalencia

Ensayos no inferioridad

EQUIVALENCIA C<>ESon diferentes

C~E Son equivalentes

x

x

Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: 593-602.

Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: 345-53.

Comparación gráfica de tipos estudios

-% 0% +%

Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior

No-Superior

Equivalencia

Superior

InferiorNo-Inferior

Estudios para establecer la equivalencia

Equivalencia, No-inferioridad

JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

Metodología para el diseño de ensayos de equivalencia

Objetivo

Delta

IC 95%

P

Tamaño muestral

Análisis

Eficacia

Aspectos éticos

Objetivo

Delta

IC 95%

P

Tamaño muestral

Análisis

Eficacia

Aspectos éticos

Metodología para el diseño de ensayos de equivalencia

El valor delta

Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante

Delta no es un valor: es un intervalo que queda definido entre dos límite: 1 y 2

Se establece al inicio del estudio

Requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras

La directrices de FDA y EMEA no especifican un valor predefinido

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Ética

Superioridad

Equivalencia

0

011 22

Superioridad Experimental

E-C > 0

Superioridad Control

C-E > 0

Valores utilizados

FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos

FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:

10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable

FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

IIA

15%

TIG50mg/12h

IMI500mg/6h

TIG-IMI

301 Evaluable80,6

(75,1; 85,3)82,4

(77,1; 86,8)-1,8

(-9,0; 5,4)

301 ITTm75,5

(68,2; 78,3)78,2

(73,2; 82,7)-4,7

(-11,8; 2,2)

306 Evaluable93,6

(89,9; 96,2)93,4

(89,7; 96,1)0,2

(-4,4; 4,8)

306 ITTm86,6

(82,4; 90,2)84,6

(80,2; 88,4)2,0

(-3,7; 7,7)

PPBc

15%

TIG50mg/12h

VANCO 1g+AZTREONAM

2g/12H

TIG-VANCO+AZT

300 Evaluable82,9

(77,0; 87,9)82,3

(76,3; 87,4)0,6

(-7,4; 8,6)

300 ITTm75,5

(69,9; 80,4)76,9

(71,3; 81,9)-1,5

(-9,0; 6,1)

305 Evaluable89,7

(84,9; 93,3)94,4

(90,4; 97,1)-4,7

(-10,2; 0,8)

305 ITTm84,3

(79,3; 88,5)86,9

(82,1; 90,7)-2,6

(-9,0; 3,8)

PPBc

10%

DAPT4mg/Kg/

24h

VANCOOXACILLIN

CLOXACILLINNAFCILLIN

FLUCLOXCILLIN(+AZT; +METRO)

DAPT-Comparador

9801 547 pac Evaluable

75% 75% -8,2; 8,0

9801ITTm 67% 67% -9,0; 9,0

9901 571 pacEvaluable 88,6% 89,7% -4,3; 6,5

9901 ITTm 84,5% 83,9% -7,2; 6,0

0 5 10 15 20

P CE

0 5 10 15 20

P C

Fracción pequeña del efecto terapéutico del control (20%)

Menor a las diferencias observadas en ensayos de diferencias

Menor que el efecto mínimo esperado del grupo activo

:::

Delta no deriva de una regla matemática,

se basa en el razonamiento clínicoy características estudio

¿la post-equivalencia?

IC 95%

El valor medio de una medida no es el real

IC 95%

Equivalencia: todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de delta

El IC es la llave que nos permite

salir del ensayo clínicoObjetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Ética

Valor IC95%

-30 -20 -10 0 10 20 30

Control mejorExperimental mejor EQUIVALENTES-12 12

O%

IC 95%

4%

Significación de p en la equivalencia

Ensayos diferencia: rechaza Ho probabilidad error 5% p<0,05 es definitivo

Ensayos equivalencia: p no tiene valor, pues si es >0,05 no muestra equivalenciaLa interpretación se hace por el IC95%

Puede haber valores estadísticamente significativos y equivalentes

Estudios de equivalencia no se valora p

sino IC95%

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Ética

Superioridad

Equivalencia

0

011 22

Superioridad Experimental

E-C > 0

Superioridad Control

C-E > 0

p<0.05

p ICx

JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

-% 0% + %

Significación estadística

Interpretación

A Si No equivalentes

B Si ¿No concluyente?

C No Equivalentes

D Si ¿Equivalentes?

E No No concluyente

F Si No equivalentes

A

B

C

D

E

F

Equivalencia

Significación de p en la equivalencia

Tamaño muestral en ensayos equivalencia

“Los ensayos de equivalencia proliferan porque son más baratos ya que requieren menor tamaño muestral”.

Las fórmulas son similares, pero:

1. Concepto delta

Superioridad: buscamos un tamaño suficiente para que la diferencia sea significativa

Equivalencia: buscamos una diferencia suficientemente pequeña para que se considere igual

2. Margen seguridad

3. A menor IC mayor tamaño muestral

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Ética

IC95% y tamaño muestral

-30 -20 -10 0 10 20 30

IC 95%

Tamaño muestral/

Tiempo seguimiento

El tamaño muestral es superior en

estudios de equivalencia

Análisis resultados

Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización:

Las pérdidas no se deben al azar

Garantizar la comparación de los grupos

Dificulta las diferencias

Ensayos de equivalencia: Análisis por protocolo o de casos válidos:

Aumentan las diferencias

Dificulta la conclusión de que son iguales

Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay

El azar no existe, Dios no juega a los dados

A.Einstein

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Ética

Medidas términos relativos

Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces!

¡Equivalencia no es Eficacia!

Volume 124(8)             August 1998             pp 879-885

Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical StudyWeiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc

Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia

Inconsistente

Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Ética

Eficacia

Aspectos éticos de los ensayos equivalencia

Principio de incertidumbre

Beneficio para los participantes

Consentimiento informado

Tamaño muestral

Margen de equivalencia

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Ética

Superioridad Equivalencia

Objetivo Superior Equivalente

Delta No existe Fundamental

IC 95% Importante Base del análisis de los resultados

p Base de los resultados

No tiene importancia

Tamaño muestral Menor Mayor

Análisis IT PP / IT

Medida RAR RRR (RAR)

Eficacia Si No

Calidad

Contradicciones, mitos e inconsistencias de la equivalencia

Ensayos clínicos

Hipótesis Justifica-ción

Resultados RRA Conclusión

INJECTLancet 1995; 346: 329-36.

Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM

Equivalencia

<1,0%Mortalidad

35 días

En GUSTO I >1% era

importante

6010 pacientes

9,02 vs 9,53

0,51(;0.71)

Son equivalentes

COBALT

N Engl J Med 1997; 337: 1124-30.

Alteplase 2 bolus vs infusión rápida

Equivalencia

<0,4%mortalidad

30 días

Límite inferior IC GUSTO I

7169 pacientes

7,54 vs 7,98

0,44(;1,49)

Son diferentes

GUSTO IIIN Engl J Med 1997;337(16): 1118-1123Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM

DiferenciaRRR 20%

Mortalidad 30 días

15059 pacientes

7,47 vs 7,24

0,23 (-0,66 a

1,10)

Son similares

Volume 337(16)             16 October 1997             pp 1159-1161

Equivalence Trials[Editorials]

Ware, James H.; Antman, Elliott M.

los estudios de equivalencia pueden incluso evidenciar diferencias

PROVE IT-TIMI 22. N Engl J Med 2004; 350: april 8.Comparison of Intensive and Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes.

PROVE IT-TIMI 22: 100mg/dL pravastatina 40mg/día vs 70mg/dL atorvastatina 80mg/díaVariables: muerte o evento cardiovascular mayor 2000 noviembre-diciembre 2001. 4162 pacientes en 349 centros.Seguimiento: 18-36 meses (media 24 meses).Patrocinado Bristol Myers Squibb.Estudio de no-inferioridad: riesgo relativo a los 2 años 1,17Asumiendo 22% eventos a los 2 años atorvastatina

•¿Quién haría un estudio de equivalencia en vez de uno de no inferioridad?

•Con el mismo tamaño muestral puedo desmostrar algo más

•Además, se demuestra no-inferioridad para demostrar que se es mejor en algo.

•Estudios mixtos, varias variables primarias

¿pero quién haría hoy un estudio de equivalencia?

Ensayos, objetivos, variables mixtas

N Engl J Med 2006;354. 24 March.Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos.

Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractariaVariable principal seguridad: hemorragia mayorObjetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad

Margen No-inferioridad: 1.185 RR

Eficacia: 5,8 frente 5,7

Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13)

Seguridad: 2,2% frente 4,1%Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)

Estudios para establecer la equivalencia

Evidencia de Equivalencia

Ensayos directos de Equivalencia

Ensayos directos de No-inferioridad

En muchos casos la evidencia la vamos a estimar...

Ensayos negativos: superioridad que no resultan significativos

p > 0.05

Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente

Ocurre si:

muestra pequeña (poder insuficiente)

diferencias menores de lo esperado

dispersión datos

subgrupos de pacientes

a b RAR RRR P

Depresión 52%(25/48) 37% (18/48) 15% 29% >0,05 Equivalentes

J Clin Psychopharmacol. 1995 Aug;15(4 Suppl 2):24S-30S. Moclobemide versus clomipramine in depressed patients in general practice. A randomized, double-blind, parallel, multicenter study.

El riesgo de no rechazar la hipótesis nula

La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia

Altman DG. BMJ 1995; 311; 485.

0204060

Anti-TNF artritis reumatoide RAR

Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70)

Adalimunab+MTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60)

Infliximab +MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30)

Ensayos diferentes frente a un comparador común

Es frecuente: placebo u tratamiento activo

Misma población, tiempo de realización, condiciones de tratamiento

Ver respuesta del grupo control

Valoración subjetiva resultados

En la práctica se puede disponer de ensayos clínicos que muestran diferencias,

pero no se consideran importantes clínicamente

Fondaparinux

Eficacia. -Ha sido estudiada frente a enoxaparina

-Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15).

-En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64).

-Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad.

- Equivalente terapéutico 

Mismo ensayo con varios grupos control

Short-term and Long-term Outcomes of

Moxifloxacin Compared to Standard

Antibiotic Treatment in Acute

Exacerbations of Chronic Bronchitis

Wilson R et al. Chest 2004;125(3):953-964)

Equivalencia

Control: tto estándar (amoxicilina, claritromicina, cefuroxima)

A Comparison of Gemifloxacin and Clarithromicyn in Acute Exacerbations of Chromic Bronchitis and Long-Term Clinical Outcomes

Wilson R et al. Clinical Therapeutics 2002; 24(4): 639-649.

Tabla 2: Tratamiento antibiótico empírico según GRUPOS DE RIESGO

Grupo de Riesgo Elección

GRUPO I Telitromicina

Levofloxacino

Moxifloxacino

GRUPO II Levofloxacino

Telitromicina

Moxifloxacino

¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos?¿es la misma para todos?

Distintos estudios en diferentes indicaciones

Estudios No-inferioridad

Estudios Equivalencia

Estudio con varios comparadores

Distintos estudios frente a placebo

Distintos estudios frente a distintos medicamentos

Grados de Evidencia de Equivalencia Terapéutica

Niveles de Evidencia

Grados EvidenciaCalidad elevada

Calidad moderada

Evidencia1a Ensayos directos de equivalencia

Elevado Moderado1b Ensayos directos de no-inferioridad

Estimación

2a Ensayos directos de superioridad, sin relevancia clínica, estadísticamente significativos

Moderado Bajo2b Ensayos directos de superioridad, sin relevancia

clínica, no estadísticamente significativos

3 Ensayos frente a un tercer comparador común

Bajo Muy bajo4 Ensayos frente a comparadores diferentes

Equivalentes terapéuticos CFyT mayo 01 – marzo 06

Nivel de Evidencia

Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio)

Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC)

Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1)

Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria)

Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo)

Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia)

Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia)

Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante)

Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto)

Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor)

Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico)

Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)

1a 1b 2a 2b 3 4

1

2

2

1 1

4

2

2

1

3

1 1 1

2

1 1

Equivalentes terapéuticos CFyT mayo 01 – marzo 06

Grado de evidencia

Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Elevado

Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Elevado

Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Bajo

Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Moderado

Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Moderado

Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Bajo

Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Elevado

Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Elevado

Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Bajo

Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Elevado

Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico)

Bajo

Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Elevado

Equivalentes terapéuticos CFyT mayo 01 – marzo 06

Evidencia

Bajo33%

Moderado17%

Elevado50%

Nivel de Evidencia

Grado de Evidencia

•Consciente de las limitaciones que tenemos

•Evitar dar dosis tóxicas de conocimiento

•Dar una herramienta que luego puedan manejar

“porque los ensayos de No-inferioridad

han venido para quedarse”

Muchas gracias

1. Que los productos sean realmente igualmente eficaces

2. Que la diferencia en eficacia sea tan pequeña que se requirieran ensayos muy grandes para detectarla

3. Que la diferencia esperada sea inferior al margen de no inferioridad establecido o aceptado

¿cuándo necesitamos hacer estudios de no inferioridad?

Comparación gráfica de tipos estudios

-% 0% +%

Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior

Equivalencia

Superior

InferiorNo-Inferior

-% 0% +%

Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior

Equivalencia

Superior

InferiorNo-Inferior

0%

Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior

Superior

InferiorNo-Inferior

P<0.05

0% +%

Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior

InferiorNo-Inferior

Margen no-inferioridad 5%

P=0.15

No es que tenga más error, sino que establezco un margen para considerar la superioridad