35 GENES 122 SNPS

EVALUACIÓN GENÉTICA DE PREDISPOSICIÓN A LA OBESIDAD Y

OTRAS ENFERMEDADES RELACIONADAS

ClasificaciClasificacióón etioln etiolóógica de la obesidad:gica de la obesidad:

Obesidad neuroendocrina:Obesidad neuroendocrina:Obesidad Obesidad hipotalhipotaláámicamicaSSííndrome de ndrome de CushingCushing

HipotiroidismoHipotiroidismoSSííndrome de ovario ndrome de ovario poliqupoliquíísticostico

Deficiencia de hormona de crecimientoDeficiencia de hormona de crecimiento

Obesidad inducida por fObesidad inducida por fáármacosrmacos

Enfermedades congEnfermedades congéénitas y gennitas y genééticasticas

Obesidad común

Hormonal Imbalance and

ObesityObesity statistics provided Mayo Clinic (2010)

indicate that less than 2 percent of obesity cases can

be traced to hormonal

imbalance.

ClasificaciClasificacióón etioln etiolóógica de la obesidad:gica de la obesidad:

Obesidad neuroendocrina:Obesidad neuroendocrina:Obesidad Obesidad hipotalhipotaláámicamicaSSííndrome de ndrome de CushingCushing

HipotiroidismoHipotiroidismoSSííndrome de ovario ndrome de ovario poliqupoliquíísticostico

Deficiencia de hormona de crecimientoDeficiencia de hormona de crecimiento

Obesidad inducida por fObesidad inducida por fáármacosrmacos

Enfermedades congEnfermedades congéénitas y gennitas y genééticasticas

Obesidad común

http://www.hivehealthmedia.com/ingredients-calories/leptin-ghrelin-appetite-reg/

> 50% de las personas ≥ 18 años tienen sobrepeso. Este problema afecta en mayor medida a los hombres (62,8%) que a las mujeres

(44,6%).

El porcentaje de personas con obesidad alcanza el 16,0%.

La obesidad se acrecienta con la edad en ambos sexos (afecta al 22,7% de hombres y al 23,7% de las mujeres mayores de 54 años).

En sentido contrario, cabe destacar que el 8,4% de las personas de 18 a 24 años tiene peso insuficiente. Por sexo, el porcentaje

aumenta al 13,3% en el caso de las mujeres, frente al 3,6% de los hombres de este tramo de edad.

SITUACISITUACIÓÓN EN ESPAN EN ESPAÑÑAA

INE. Encuesta Europea de Salud en EspaINE. Encuesta Europea de Salud en Españña 2009a 2009

Prevalencia

SegSegúún la OMS, en 2008 habn la OMS, en 2008 habíía en todo el mundo:a en todo el mundo:

1500 millones de adultos (mayores de 20 a1500 millones de adultos (mayores de 20 añños) con sobrepesoos) con sobrepesoMMáás de 300 millones de mujeres y 200 millones de hombres obesoss de 300 millones de mujeres y 200 millones de hombres obesos

En 2010 habEn 2010 habíía en todo el mundo unos 43 millones de menores de a en todo el mundo unos 43 millones de menores de 5 a5 añños con sobrepeso.os con sobrepeso.

La OMS calcula que en 2015 habrLa OMS calcula que en 2015 habráá aproximadamente 2300 millones de aproximadamente 2300 millones de adultos con sobrepeso y madultos con sobrepeso y máás de 700 millones con obesidad.s de 700 millones con obesidad.

Aunque antes se consideraba un problema exclusivo de los países de altos ingresos, el sobrepeso y la obesidad están aumentando espectacularmente en los países de ingresos bajos y medios, sobre todo en el medio urbano.

Epidemiología de la Obesidad:Epidemiología de la Obesidad:

1999

Obesity Trends* Among U.S. AdultsBRFSS, 1990, 1999, 2009

(*BMI ≥30, or about 30 lbs. overweight for 5’4” person)

2009

1990

No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%

The Behavioral Risk Factor Surveillance System (BRFSS) is the world’s largest, on-going telephone health survey system, tracking health conditions and risk behaviors in the United States yearly since 1984

Obesidad• En los próximos años, la prevalencia de la obesidad pasará del 14,5% en 2006 al 17,3% en 2020

• El porcentaje de la población que acude al médico por motivos de obesidad o sobrepeso pasará del 8,2 % actual al 9,6% en 2020 (de 533.000 nuevas visitas año pasaremos a 947.000).

• Importancia del componente genético en el desarrollo de la obesidad y de las patologías asociadas a la obesidad.

The rate of obesity is escalating disproportionately in children (infants to young adults). This rapid increase is unlikely to be due to environment or genetics alone. Based on

previous work, we believe that obestiy in part starts when the child was a fetus in uteroand occurs because of reprogramming of gene expression caused by the mother's diet

and health. We will test this hypothesis in non-human primates and will determine whether improving maternal diet changes genes of interest that contribute to childhood

obesity. Given the obesity epidemic, this has great public health significance.

Institution: UNIVERSITY OF UTA project Start: 01-JUL-2007Project End: 30-JUN-2011

OBESIDADLa obesidad es una patología resultante de una alteración en la homeostasis energética, en la que la ecuación ingesta/gasto de energía mantiene un balance positivo, de forma que se acumula grasa en el tejido adiposo modificando la relación peso/talla o índice de masa corporal (IMC). Los cambios socioeconómicos han propiciado simultáneamente una mayor abundancia y disponibilidad de los alimentos y una vida más sedentaria. El proceso evolutivo ha dado lugar a genes adaptados a la supervivencia en épocas de escasez de alimentos, estos genes capaces de favorecer el ahorro de energía han dado lugar a fenotipos obesos en épocas de abundancia de alimentos. Los genes que intervienen en el acumulo de energía regulan el metabolismo y los mecanismos de saciedad.

GENGENÉÉTICATICA

IngestaIngestacalcalóóricarica

ConsumoConsumocalcalóóricorico

NORMOPESO

OBESIDAD

¿Comemos igual que hace 100 años o hace 5000 años?

¿Hacemos el mismo ejercicio que nuestros antepasados?

Como adquirimos actualmente los alimentos?

¿Cuál es la causa?

Pedro Bastos

Pedro Bastos

Pedro Bastos

Pedro Bastos

Lo que no se comía en el Paleolítico

Pedro Bastos

Pedro Bastos

Pedro Bastos

Pedro Bastos

Interacciones gen-ambiente relacionadas aumento excesivo de la masa corporal

1- Las que influyen en la susceptibilidad a ser obeso. 2- Las implicadas en la propensión a que los obesos tengan problemas de salud relacionados, tales como resistencia a la insulina que suele derivar con los años en diabetes mellitusII, hiperlipemia, enfermedades cardiovasculares, hipertensióny la conjunción de tres de ellos derivan en el Síndrome Metabólico. 3- El grado de respuesta de un individuo a los cambios en el tratamiento ya sea en su hábitos de vida o de naturaleza farmacológica, por ejemplo si los cambios a introducir son la dieta y el ejercicio físico el grado de respuesta a la pérdida de peso podrá no ser lineal y homogénea en toda la población pues está influenciada por el perfil genotípico de cada individuo .

Etiología de la obesidad

Aunque la epidemia de la obesidad es debida a cambiosambientales, los genes pueden interactuar con el ambientedando como resultado la ganancia de peso

Estudios de gemelos criados en ambientes diferentesindican que 75% de la variabilidad en el BMI se puedeatribuir a factores genéticos, mientras que para el resto delos individuos la variabilidad es del 40%

Estudios en indios PIMA sugieren que el 12% de lavariabilidad en el BMI se debe a la tasa metabólica, 5% ala oxidación de la grasa y 10% al nivel de actividad física

REGULACIÓN DEL APETITO POR LA GRELINA,

LEPTINA Y OTRAS SEÑALES

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN NECESARIOS PARA LA

DIFERENCIACIÓN DE LOS ADIPOCITOS

REGULACIÓN DEL GASTO ENERGÉTICO

OBESIDAD, INFLAMACIÓNENFERMEDAD

CARDIOVASCULARGENES SOBREEXPRESADOS Y

DEPRIMIDOS EN LA INFLAMACIÓN ASOCIADA A LA

OBESIDAD

Predisposición genética e influencia del ambiente

PorquPorquééIngestaIngestacalcalóóricarica

DDééficitficit energenergééticotico

FactoresFactores PsicolPsicolóógicosgicos

PlacerPlacer

EstrEstrééss

IngestaIngestacalcalóóricarica

ObesidadRelacionada

Con losTranstornos del comportamiento

http://www.hivehealthmedia.com/ingredients-calories/leptin-ghrelin-appetite-reg/

http://www.hivehealthmedia.com/ingredients-calories/leptin-ghrelin-appetite-reg/

Peptidos obesidad- Colecistoquinina (CCK) se segrega a en el intestino

delgado en respuesta a la ingesta de comida (principalmente grasa y proteína) activa neuronas inducen a disminuir el porción/tamaño de la comida.- Señal de saciedad de la parte baja del intestino: glucagon-like peptide-1 (GLP1) El GLP2 es otra señal de saciedaddel intestino que se libera tras la ingesta de CH.- Oxintomodulina (OXM) que como GLP1, es un péptido derivado del proglucagón segregado en intestino en proporción a la ingesta de calorías, reduce la ingesta.- PYY polipéptido pancreático-hipotalámico, tiene una función orexigénica.- Péptidos específicos de la saciedad: enterostatina y apolipoprotein A-IV, péptidos que son estimulados por la ingesta de grasas y consecuentemente regulan la ingesta y/o metabolismo de los lípidos.

Peptidos obesidad

-Péptido saciedad del páncreas: PP y amilina. El PP se produce en células especializadas bajo el control vagal, y su secreción se estimula postprandialmente en proporción a la carga calórica.-Grelina: hormona orexigénica, producida principalmente por el estomago e intestino delgado proximal, su función y regulación es opuesta a los péptidos de saciedad . Niveles x 2 antes de comer.-Péptido vasoactivo intestinal (VIP) reduce el apetito.-PYY estimula la ingesta de comida para producir saciedad.- Leptina, importante factor que controla el comportamiento del apetito a través de la señalización al sistema nervioso central. (regula la ingesta/gasto). Estimula neuronas anorexigénicas e inhibe las orexigénicas.

DDééficitficit energenergééticotico

SistemaNerviosoCentral

Centro deControl del

apetito

Intestino (GLP1, GLP2, OXM)

NPY NA 5HT CRH TRH

TEJIDO ADIPOSO

Leptina

Oleoil-estrona

Insulina

(PYY, PP,(PYY, PP,amilinaamilina) ) PPááncreasncreas

Glucosa

CCK PCCK PÉÉPTIDOS ADRENALESPTIDOS ADRENALES

HIPHIPÓÓFISISFISIS

ACTH TSHCORTISOL

VAG

O

NPY= NPY= neuropneuropééptidoptido YYNA= NA= noradrenalinanoradrenalina5HT= 5HT= serotoninaserotonina

CRH= CRH= hormonahormona liberadoraliberadoracorticotropinacorticotropina

THR=THR=hormonahormona liberadoraliberadora de de tirotropinatirotropina

TSH= TSH= tirotropinatirotropinaACTH= ACTH= corticotropinacorticotropina

CCK= CCK= colescistoquininacolescistoquinina

NNúúcleocleoParafornicalParafornicalHipotHipotáálamolamo

laterallateralNNúúcleocleo

paraventricularparaventricular

NNúúcleocleoParafornicalParafornicalHipotHipotáálamolamo

laterallateral

HipotHipotáálamolamo

SACIEDAD HAMBRE

DA A 5HT NA CCK NPY 5HT NA A DA

DA= DA= dopaminadopaminaA= A= adrenalinaadrenalina

5HT= 5HT= serotoninaserotoninaNA= NA= noradrenalinanoradrenalina

CCK= CCK= colecistoquininacolecistoquininaNPY= NPY= neuropneuropééptidoptido YY

estimulaInhibe

Enfermedades asociadas a la obesidad:Enfermedades asociadas a la obesidad:

Enfermedades cardiovasculares:Enfermedades cardiovasculares:•• HipertensiHipertensióón arterial n arterial

•• Angina, IAMAngina, IAM•• CardiomiopatCardiomiopatííaa

•• MuerteMuerte•• Insuficiencia cardiacaInsuficiencia cardiaca

•• IctusIctus•• Enfermedad venosa Enfermedad venosa

Enfermedades Enfermedades metabmetabóólicas:licas:•• Diabetes tipo 2Diabetes tipo 2

•• DislipemiaDislipemia•• GotaGota

•• EsteatosisEsteatosis

Enfermedades respiratorias:Enfermedades respiratorias:•• Apnea del sueApnea del sueññoo

•• Insuficiencia respiratoriaInsuficiencia respiratoria

Enfermedades articulares:Enfermedades articulares:•• ArtrosisArtrosis

Otros:Otros:•• Mayor riesgo anestMayor riesgo anestéésicosico--

quirquirúúrgicorgico•• Mayor riesgo obstMayor riesgo obstéétricotrico

•• Litiasis biliarLitiasis biliar•• Problemas psicolProblemas psicolóógicosgicos

GenGenéética de la obesidad:tica de la obesidad:

Estudios de genes candidatosEstudios de genes candidatos

Estudios Estudios GWAsGWAs

NUTRIGENETICA VERSUS NUTRIGENÓMICA

NUTRIGENETICA: nuestro perfil genético nos dice a que si tenemos predisposición a un apetito incrementado, somos

sensibles, por ejemplo a una dieta hipocalórica, o al ejercicio físico.

NUTRIGENOMICA: Estudio de la interacción de determinados nutrientes con el genoma, dando lugar a

cambios proteómicos o metabolómicos. Por ejemplo, el resveratrol es capaz de favorecer la

expresión de los genes SIRTuinas, que mimetizan los efectos de la restricción calórica

Subbiah RMT. Nutrigenetics and Nutraceaticals: the next wave riding on personalised medicine. TranslationalResearch 2007 Feb;149:(56-61)

Por lo tanto se pueden elaborar dietas o suplementos nutricionales a medida

DIFERENTES ENFOQUES DE LA MEDICINA

MEDICINA CURATIVA: Cuando está presente la enfermedad.

MEDICINA PREVENTIVA: Actuar antes que se desarrolle la enfermedad… pero ¿Qué enfermedád?

MEDICINA PREDICTIVA: A través de un estudio genético saber que hay que prevenir. Estudio de la

susceptibilidad genética.“Durante siglos la medicina se ha basado en el tratamiento, hoy el objetivo final es prevenir más que curar, sin embargo para prevenir hay que predecir,

La medicina predictiva, la primera etapa de la medicina predictiva ha nacido..” J. Dausset. Premio Nobel 1980

Dra. Marta Carrera

Enfermedades multifactorialesEnfermedades multifactoriales

Dra. Marta Carrera

•

•• interaccionesinteracciones

•• genesgenes ambienteambienteenfermedadesenfermedades

Susceptibilidad Susceptibilidad DIETAejercicioejerciciosuplementossuplementos

• modificacionesmodificaciones

Dra. Marta Carrera

GENES SUSCEPTIBLES EN LA OBESIDADGenes que codifican péptidos de función señal de hambre y saciedad

Genes implicados en el crecimientos y diferenciación de los adipocitos.

Genes metabólicos y de predisposición a la obesidad y obesidad abdominal

Genes implicados en el control del gasto energético

Genes hormonales

Genes que codifican citoquinas inflamatorias sintetizadas el tejido adiposo

Genes realcionados con la Diabetes y Síndrome metabólico

Genes realcionados con la hipertensión

Genes realcionados con el colesterol HDL bajo y LDL y Triglicéridos altos

Genes relacionados con una lipemia postpandrial

Genes relacionados con la respuesta al ejercicio físico

Genes relacionados con una respuesta a una dieta baja en calorías

OBESGEN es un servicio de medicina personalizada

HÁBITOSDIETÉTICOS

ACTIVIDADFÍSICA

ESTADO DESALUD

GENÉTICA

• Riesgo/causas de la obesidad

• Riesgo de patologías asociadas a la obesidad

• Posibilidad de respuesta favorable a diferentes intervenciones sobre la

obesidad

RECOMENDACIÓN PERSONALIZADA

¿Qué es

•Es un servicio de medicina personalizadamedicina personalizada a disposición del mméédicodico, que proporciona una recomendacirecomendacióón n personalizada a pacientes con sobrepeso, obesidad o sobrepeso, obesidad o riesgo cardiovascular. riesgo cardiovascular.

• Para la recomendación, integra datos integra datos clclíínicos, referentes al estilo de vida y gennicos, referentes al estilo de vida y genééticos.ticos.

?

ayuda a responder las siguientes preguntas

• ¿Porqué es obeso mi paciente? / ¿Cuál es la predisposición de mi paciente a la obesidad?

• ¿Tiene mi paciente algún riesgo asociado a su obesidad?

• ¿Qué puedo hacer para combatir su obesidad…

• … y cómo reduzco sus riesgos asociados?

¿Cuál es la predisposición de mi paciente a la obesidad?¿Porqué es obeso?

IMC

Encuesta deActividad física

Encuestadietética

Riesgo deobesidad

Factores genéticos –122 SNPs en 35 genes

Riesgo de sufrirObesidadabdominal

MecanismosReguladoresdel apetito

Gastoenergético

Riesgo global deObesidad

Genética de la obesidad

Factores genéticos –122 SNPs en 35 genes

Riesgo de sufrirObesidadabdominal

MecanismosReguladoresdel apetito

Gastoenergético

Riesgo global deObesidad

Genes implicados en la obesidad hereditaria, IMC elevado y

adipogenesis

Polimorfismos de diferentes vías metabólicas asociadas a la

obesidad abdominal

Genes involucrados en el control del apetito

Gasto calórico y metabolismo energético

¿Tengo algún riesgo asociado a mi obesidad?

evalúa la predisposición genética del sujeto a padecer otras patologías asociadas a la obesidad:

- Riesgo de osteoporosis – 8 SNPs en 5 genes

- Riesgo de diabetes y síndrome metabólico – 18 SNPsen 15 genes

- Riesgo de hipertensión arterial – 6 “clave” SNPs en 4 genes

- Riesgo de HDL bajo – 12 SNPs en 6 genes

¿Tengo algún riesgo asociado a mi obesidad?

Además, evalúa la predisposición genética a hiperlipidemias:

- Niveles altos de LDL – 6 SNPs

- Niveles altos de Triglicéridos– 13 SNPs

Esta información se utilizará para la generación de la recomendación dietética personalizada.

…y cómo reduzco sus riesgos asociados?

Una vez detectada una predisposición genética a una patología asociada a la obesidad, ObesGen propone cambios orientados

a la prevención de la misma.

Recomendaciones específicas para:- Prevención de la osteoporosis- Prevención de la hipertensión

- Prevención de la diabetes y el síndrome metabólico- Prevención de HDL bajo

- Prevención de hiperlipidemias

¿Qué puedo hacer para reducir la obesidad de mi paciente…?

No todos los pacientes responden por igual a las intervenciones sobre su obesidad. ObesGen evalúa la

información genética que condiciona:

- La respuesta favorable al ejercicio físico - > 4 SNPs

- La respuesta esperada a cambios cualitativos en la composición de la dieta - >6 SNPs:

respuesta a la Dieta Mediterránea

respuesta esperada a cambios en los hidratos de carbono y las grasas.

Prototipo de informe

• 1. Riesgo genético de padecer obesidad, de padecer enfermedades asociadas a la obesidad y de respuesta a intervenciones dirigidas al control de la obesidad

• El GPS (Genetic Predisposition Score) individual se compara con el GPS de la población.

• 2. Riesgo cardiovascular

• Se evalúa en base a los datos clinicos y mediante una formula estándar (fórmula de Framingham).

• 3. Recomendaciones personalizadas

• 3. Recomendaciones personalizadas

• Están basadas en Información genética:

a. Obesidad y Metabolismo

b. Repuesta a intervenciones dirigidas a control de obesidad

c. Metabolismo de lípidos y predisposición a hiperlipidemias

d. Riesgo de osteoporosis

e. Riesgo de diabetes y síndrome metabólico

f. Riesgo de hipertensión

- Datos clínicos (riesgo cardiovascular, niveles plasmáticos de glucosa y lípidos, función hepática, enfermedades concomitantes)

- Datos sobre el estilo de vida (encuesta dietética y de ejercicio)

Prototipo de informe

• La analítica está validada con una:

• Sensitivilidad > 97 %

• Especificificidad > 99 %

• Repetibilidad > 99 %

• Reproducibilidad > 99 %

Desarrollo Analitico

¿Quién se beneficiade un análisis

• Pacientes que acuden al médico o un centro de nutrición para el tratamiento de la obesidad o sobrepeso y desean iniciar una dieta o un plan personalizado de nutrición para el mantenimiento / mejora de su salud.

Pacientes con factores de riego de diabetes mellitus tipo 2 (historia familiar de diabetes u obesidad).

Pacientes con un riesgo cardiovascular medio en los que está indicado tomar medidas preventivas.

¿Quién se beneficia?

• Pacientes que acuden al médico o un centro de nutrición para el tratamiento de la obesidad o sobrepeso y desean iniciar una dieta o un plan personalizado de nutrición para el mantenimiento / mejora de su salud.

Pacientes con factores de riego de diabetes mellitustipo 2 (historia familiar de diabetes u obesidad).

Pacientes con un riesgo cardiovascular medio en los que está indicado tomar medidas preventivas.

La restricción calórica es uno de los pilares en las estrategias para tratar a los pacientes con sobrepeso u obesidad. En el caso de la paciente que estamos analizando, debemos considerar que tiene:

o una predisposición genética a apetito aumentado o una predisposición genética a un gasto energético disminuido o una baja predisposición genética a una respuesta positiva a una dieta baja en calorías

En este sentido, nuestra recomendación sería una dieta relativamente hipocalórica pero con alimentos con bajo contenido calórico que permitan la saciedad de la paciente.

Para aumentar la saciedad, recomendamos también la incorporación de agentes saciantes del tipo de Fibra. La predisposición genética a la resistencia a la dieta hipocalórica indica que la paciente tendrá dificultades en conseguir una pérdida de peso únicamente con cambios cuantitativos en la dieta.

El ejercicio físico debería jugar un papel principal en su plan personalizado. Sin embargo, el control calórico es necesario ya que existe la tendencia genética a un metabolismo lento.

RECOMENDACIONES PRÁCTICAS

Respuesta a dieta mediterránea

Se ha detectado una variante en el gen de interleucina 6, una proteína inflamatoria, que

condiciona el riesgo de obesidad en función de la dieta.

Individuos portadores de esta variante que seguían a largo plazo (3 años) una dieta

mediterránea rica en aceite de oliva virgen o frutos secos mostraban más beneficio a nivel de peso que los no-portadores. Se recomienda que la paciente

consuma aceite de oliva virgen como fuente de ácidos grasos, y considere el consumo moderado

de frutos secos..

RECOMENDACIONES PRÁCTICAS.

Para saber cual es la dieta ideal debemos conocer

nuestros genes y actuar

•OBESGen•35 genes 122 SNPs