Factores Que Modifican El Efecto Antidepresivo de Los Estrogenos

Factores que modifican el efecto antidepresivo de los estrgenos

Vol. 35, No. 5, septiembre-octubre 2012 419

Artculo original

Salud Mental 2012;35:419-426

Factores que modifican el efectoantidepresivo de los estrgenos:

evidencia preclnicaErika Estrada-Camarena1

SUMMARY

Perimenopause is a transition period between regular menstruation cycles to menopause. During this period important hormonal changes occur in women; for example, estrogen levels oscillations, increases in follicular stimulating and luteinizing hormone levels. These hormonal changes have been associated to the increase in vulnerability to de-velop psychiatric disorders such as depression in some women.

An alternative treatment for depressive states associated to peri-menopause is estrogen replacement therapy (ERT); however, contro-versial results about its effect to treat depression restrict its use. Some factors that may contribute to explain observed discrepancies among clinical studies are age of patients, their endocrine status, estrogens type used in the ERT as well as treatment duration. However, systemat-ic clinical studies are scarce, thus the use of animal models to evaluate the possible contribution of each one of these factors is relevant.

The present review analyzed the contribution of different estro-gens type, dose, treatment duration, age of animals and the relation between post-OVX time and that of ERT initiation using the FST as the animal model to screen the effect of antidepressant drugs.

Results suggest that OVX increased the vulnerability to develop a depressive-like behavior; the closer to surgery, the greater susceptibil-ity occurs, as happens in clinical studies. In relation to estrogens type and dose, lower doses were more effective to reduce depression-like behaviors than supraphysiological ones and estrogen type was impor-tant to adjust this factor. The time to start the ERT should be closer to OVX in order to obtain an effect on the FST and duration of restitution depended on the estrogen used. Finally, the age of animals was also a limiting factor for the antidepressant-like effect of estrogens.

Key words: Antidepressant, forced swimming test, post-menopause, menopause, age, estrogens.

RESUMEN

A nivel mundial la prevalencia de los trastornos depresivos ha aumen-tado, encontrndose un mayor nmero de casos en individuos del gnero femenino. En particular se sabe que en la mujer la ocurren-cia de episodios depresivos vara a lo largo del ciclo reproductivo, observndose picos en aquellos periodos en los que se presentan cambios hormonales importantes como ocurre durante la perimeno-pausia, periodo que antecede a la menopausia. De hecho se reporta que en la perimenopausia aumenta la vulnerabilidad para desarrollar trastornos afectivos en mujeres vulnerables.

Una de las alternativas de tratamiento para la depresin asociada a los cambios hormonales que se presentan durante ese periodo es la te-rapia de reemplazo hormonal con estrgenos (TRE), sin embargo su uso ha dado resultados contradictorios y, hasta el momento, no se ha alcan-zado un consenso. Diversos factores podran explicar las discrepancias encontradas en los trabajos clnicos, entre ellos el tipo de estrgeno, la dosis utilizada, la duracin del tratamiento, el estado endocrino de las mujeres incluidas en los estudios y la edad de las mismas.

El presente trabajo revisa evidencia basada en modelos anima-les en donde se analizan aquellos factores que parecen influir en el efecto antidepresivo de los estrgenos y la compara con la evidencia obtenida en estudios clnicos. Como modelo de menopausia se utiliza a la ovariectoma (OVX) y como modelo para evaluar el potencial anti-depresivo de diferentes frmacos se usa el modelo de nado forzado.

En este trabajo se revisa el efecto del 17 -estradiol, el 17 -eti-nil-estradiol, el raloxifeno, el tamoxifeno y el dietil-estilbestrol. Adems se discute la importancia del tipo de compuesto estrognico utilizado, la dosis y el tiempo de administracin de cada uno de los compues-tos, as como la edad y el periodo posterior a la OVX.

Palabras clave: Antidepresivo, nado forzado, post-menopausia, menopausia, edad, estrgenos.

1 Laboratorio de Neuropsicofarmacologa, Direccin de Neurociencias. INPRFM.

Correspondencia: Dra. Erika Estrada-Camarena. Laboratorio de Neuropsicofarmacologa, Direccin de Neurociencias. Instituto Nacional de Psiquiatra Ramn de la Fuente Muiz. Calz. Mxico-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, 14370, Mxico, DF. Tel: 4160-5053. E.mail: [email protected]

DEPRESIN Y PERIMENOPAUSIA

La Organizacin Mundial de la Salud define a la menopau-sia como el periodo de amenorrea (de al menos 12 meses) posterior a la ltima menstruacin debido a la prdida de la actividad folicular ovrica.1,2 Existe un periodo que precede a la menopausia, denominado perimenopausia, cuya duracin

va de dos a ocho aos antes y al menos un ao despus de la ltima menstruacin.1,2 Durante este periodo se pueden de-tectar cambios endocrinos importantes como el aumento de las hormonas folculo estimulante (FSH) y luteinizante (LH), variabilidad en los niveles de estrgenos y ciclos anovulato-rios.1 Despus de un ao de amenorrea (post-menopausia) la mujer presenta un perfil hormonal que se caracteriza por

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niveles plasmticos bajos de estrgenos y progestinas y altos niveles de FSH y LH.3,4 Adems se ha descrito la presencia de sntomas vasomotores como los bochornos, el insomnio crnico y los trastornos afectivos como la depresin.4,5

Diversos reportes proponen que la perimenopausia es un periodo crtico en el que las mujeres son vulnerables para desarrollar algn trastorno afectivo, ya sea por vez primera o bien episodios repetidos de un primer evento.6-9 De hecho, los estudios epidemiolgicos muestran que el riesgo de padecer algn trastorno depresivo es mayor en aquellas mujeres que tienen historia de depresin asociada al periodo premens-trual y al periodo post-parto.2,6 Por ejemplo, estudios clnicos muestran que mujeres con una historia de cuadros depresivos tienen niveles plasmticos elevados de FSH y bajos niveles de estradiol, lo que conduce a los autores a sugerir que la de-presin que se observa en esta poblacin durante el periodo perimenopusico podra estar asociada a la disminucin de la actividad ovrica.10 Asimismo, en un estudio realizado en mujeres sin antecedentes de depresin se encontr una fuerte asociacin entre los sntomas de depresin con niveles plas-mticos elevados de FSH y LH y la variabilidad en los niveles de estrgenos.11 Ms an, Rajewska y Rybakowski12 sugieren que la intensidad de los sntomas depresivos y los sntomas vasomotores de la perimenopausia podran asociarse a los al-tos niveles plasmticos de FSH. Por lo anterior se propone a la perimenopausia como un periodo en el que la mujer podra ser ms vulnerable para desarrollar cuadros depresivos.6-8

TRATAMIENTO DE LA DEPRESINASOCIADA A LA PERIMENOPAUSIA

El tratamiento para la depresin asociada a la perimenopau-sia incluye inhibidores de la recaptura de serotonina como la fluoxetina, la sertralina, el escitalopram, los inhibidores mixtos de la recaptura de serotonina y catecolaminas como la venlafaxina y la duloxetina; antidepresivos tricclicos y de nueva generacin como la mirtazapina,2,13 los cuales pueden o no ser combinados con tratamientos hormonales con es-trgenos.2,6 Ms an, se ha sugerido que la sola terapia de restitucin hormonal con estrgenos (TRE) es una alternati-va de tratamiento para la depresin asociada a la menopau-sia,9 sin embargo los resultados son controvertidos ya que lo mismo se reporta la reduccin de los sntomas depresivos o incluso la remisin total, que la carencia de efecto (revisado en Lpez-Rubacalva et al. 2012, en prensa*). Al revisar los reportes de los estudios clnicos son notables las diferencias metodolgicas que existen entre ellos, entre las que se en-cuentran el tipo de estrgeno utilizado (etinil-estradiol, es-trgenos conjugados, 17 -estradiol, entre otros), a las dosis

y duracin del tratamiento (uno a seis meses); la edad (de 35 hasta 66 aos) y condicin endocrina de las mujeres (peri-menospasicas versus post-menopusicas), con menopausia natural o quirrgica; con o sin diagnstico de depresin; y si la TRE es combinada o no con antidepresivos14-20 entre otros. Es posible que estos factores, ya sea por separado o combi-nados, contribuyan a explicar el porqu se han observado resultados tan diversos. En nuestro grupo de trabajo nos ha interesado revisar la contribucin de cada uno de estos factores en el efecto tipo antidepresivo de los estrgenos en modelos preclnicos, por lo que en la presente revisin se analiza evidencia obtenida a partir de modelos animales.

UN MODELO ANIMALDE MENOPAUSIA

Los roedores presentan ciclos ovricos de cuatro a cinco das y en cada ciclo se pueden distinguir cuatro fases: el diestro, el proestro, el estro y el metaestro, y en cada una de ellas se pueden detectar cambios en los niveles plasmticos de estrgenos y progesterona, encontrndose los niveles ms altos durante el proestro y los ms bajos en el diestro.21 Al acercarse el envejecimiento reproductivo, alrededor de los 9-15 meses de edad, se inicia una etapa denominada estro-pausia,22 que se caracteriza por ciclos irregulares y niveles plasmticos elevados de estradiol, lo que conduce a los ani-males a estacionarse en la etapa de estro durante un perio-do largo.23,24 Despus entran en un periodo llamado diestro constante en el que los niveles de hormonas disminuyen de-finitivamente.21,25 Considerando estos antecedentes y desde el punto de vista endocrino es evidente que la estropausia no es anloga a la menopausia y por lo tanto es necesario eliminar la secrecin de estrgenos y progestinas mediante la remocin de los ovarios para tener una condicin seme-jante a lo que ocurre en la menopausia. Una estrategia uti-lizada con frecuencia para reducir los niveles plasmticos de estrgenos es la ovariectoma (OVX). De hecho diversas evidencias muestran que la OVX induce, adems de la dis-minucin de estrgenos y progestinas, un aumento de los niveles de FSH y LH,26 un aumento en la temperatura cor-poral de la rata que es un equivalente de las alteraciones vasomotoras observadas en las mujeres perimenopusicas (bochornos),27,28 osteoporosis29,30 y un aumento en la ansie-dad experimental.31,32 Por lo tanto, la OVX es un modelo que simula algunos aspectos de la menopausia.

UN MODELO ANIMALPARA EL ESTUDIO DEL EFECTO

DE FRMACOS ANTIDEPRESIVOS

Una herramienta para evaluar el efecto de los frmacos con potencia antidepresiva es la prueba de nado forzado (FST,

* Lpez-Rubalcava C, Vega-Rivera NM, Pez-Martnez N, Estrada-Camarena E. Participation of the monoaminergic system in the antidepressant-like actions of estrogens: a review in preclinical studies. En: Antidepressants, in Tech Open publications. ISBN: 979-953-307-524-1.



por sus siglas en ingls). La FST es un modelo de estrs agu-do en el que se fuerza a un roedor a nadar durante 15 minu-tos en un cilindro con agua a una temperatura de 23-25 C.33 Inicialmente, el animal realiza movimientos vigorosos para escapar de la situacin que enfrenta y minutos mas tarde muestra la conducta de inmovilidad (flotacin o movimien-tos mnimos para mantenerse a flote).33-35 Esta conducta es considerada un reflejo de la desesperanza que el animal adquiere al percatarse de que la situacin que enfrenta ca-rece de solucin33 y es reducida por frmacos antidepresi-vos y por terapias antidepresivas no farmacolgicas.33,34 Se considera que la FST rene al menos dos de los criterios de validez tiles para ser utilizada como modelo animal en psicofarmacologa: el criterio de validez predictiva, que expo-ne que las manipulaciones que modifican la patologa en el humano tambin deben hacerlo en el modelo animal, por ejemplo los tratamientos antidepresivos que disminuyen los sntomas de la depresin en el humano y la conducta de inmovilidad en el roedor; y el criterio de validez de apariencia que asume que el modelo debe representar un sntoma (sig-no en los animales) del trastorno a modelar.36 As tenemos que la conducta de inmovilidad al ser anloga a la desespe-ranza, cubre el criterio de apariencia; y esta conducta, al ser disminuida por el tratamiento con antidepresivos, cumple con el criterio de validez predictiva.

Tomando a la OVX para inducir una condicin similar a la menopausia y al FST para evaluar el posible efecto an-tidepresivo de los estrgenos, analizamos la importancia de los siguientes factores: tipo de estrgenos, dosis, duracin del tratamiento, periodo de inicio de la TRE con relacin al tiempo post-OVX y la edad.

IMPORTANCIA DEL TIPODE COMPUESTO ESTROGNICO

Diversos grupos evaluaron el efecto tipo antidepresivo de los estrgenos utilizando diferentes modelos animales. En la mayora de los estudios se utiliza el 17 -estradiol (E2), con menor frecuencia el benzoato de estradiol y el valerato de estradiol.28,37-42 En dos trabajos se evalu el efecto de los fitoestrgenos (isoflavonas como la genistena, lignanos y cumestanos como el cumestrol)43,44 y en un estudio se evalu el extracto de granada, el cual contiene diversos compuestos con actividad estrognica como estradiol, estrona, estriol, cumestrol y genistena.45 Asimismo se han evaluado agonis-tas especficos de los receptores a estrgenos de tipo , y al agonista del receptor membranal GPR30.44,46 En estos trabajos se encontraron resultados contradictorios reportn-dose un efecto tipo antidepresivo, pro-depresivo o bien, que carecen de efecto.47

Considerando la discrepancia entre los diversos repor-tes se compar el efecto de diferentes dosis del estrgeno natural 17 -estradiol (10-40g/kg, usado en las TRE), del

estrgeno sinttico 17 -etinil-estradiol (5-40g/kg, usado en las terapias anticonceptivas), del estrgeno sinttico no esteroidal dietil-stilbestrol (1000-4000g/kg) y dos modu-ladores selectivos de los receptores para estrgenos: el ra-loxifeno (500-2000g/kg) y el tamoxifn (500-2000g/kg, utilizados en la terapia oncolgica) utilizando la FST. Se encontr que slo el E2 y el EE2 son capaces de disminuir la conducta de inmovilidad en la FST despus de una sola administracin39,47,48 y que el efecto depende de la dosis uti-lizada, ya que con ambos compuestos se pueden observar efectos bifsicos y que dosis mayores de 10g/kg para EE2 y de 20g/kg para E2 carecen de efecto. Es de destacar que el efecto tipo antidepresivo de los dos estrgenos apareci rpidamente y fue de larga duracin.39 Con base en los re-sultados es posible considerar que el EE2 es ms potente que el E2 para reducir la conducta de inmovilidad, en tanto que el efecto inducido por el E2 en la FST es ms largo que el inducido por el EE2.

Existen reportes que sealan que la presencia del gru-po etinilo le confiere al EE2 la posibilidad de metabolizarse lentamente49 y que esto contribuye a que su eliminacin se retrase y sea ms potente; sin embargo el hecho de que el efecto de este compuesto se pierda primero que el del E2 sugiere que debe haber mecanismos ms complejos que los solos aspectos farmacocinticos que explican su efecto tipo antidepresivo.

Otra posible explicacin para las diferencias observa-das entre el E2 y el EE2 podra basarse en la activacin de los receptores a estrgenos (ER). En este sentido se ha propues-to al ER tipo (ER) como el principal regulador del efecto tipo antidepresivo de los estrgenos,44,50 sin embargo el EE2 posee mayor afinidad por el ER que el ER (0.06nM vs. 2.1nM).51,52 Otra alternativa que podra contribuir a explicar las diferencias observadas entre el E2 y el EE2 es su accin sobre la regulacin de las monoaminas. En este sentido el perfil conductual que inducen ambos esteroides en la FST difiere, ya que el E2 activa al sistema serotonrgico, refleja-do en el aumento de la conducta de nado, mientras que el EE2 activa al sistema catecolaminrgico y al 5-HT, lo que se refleja en el aumento de las conductas de nado y escalamien-to (figura 1). El efecto dual del EE2 sobre ambos sistemas de neurotransmisin podra explicar, en parte, las diferencias observadas en el efecto tipo antidepresivo.39

Estos resultados resaltan la importancia de considerar el tipo de compuesto estrognico y la dosis utilizada en la TRE.

IMPORTANCIA DE LA DURACINDEL TRATAMIENTO

Otro de los factores que resulta de inters evaluar es la du-racin del tratamiento con estrgenos, ya que los estudios clnicos discrepan en periodos que van de uno a seis meses. Asimismo, en estudios preclnicos es posible notar diferen-

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cias en los esquemas de administracin. Por ejemplo se ha evaluado el efecto de una administracin y tratamientos de dos, siete y 14 das.28,39,41,53 Por lo anterior se compar el efec-to de una dosis versus siete administraciones de E2, raloxife-no y tamoxifeno sobre la conducta de inmovilidad en la FST. Se encontr que el E2 reduce la conducta de inmovilidad con ambos esquemas de tratamiento, el raloxifeno slo es efectivo para reducir la inmovilidad despus de siete das y el tamoxifeno es inefectivo en ambos esquemas de trata-miento.47 Los resultados indican que es importante la dura-cin del tratamiento para cada uno de los compuestos con actividad estrognica, lo cual podra estar relacionado con la activacin de diferentes mecanismos de accin. Por ejemplo, en el efecto tipo antidepresivo del E2 podran participar, por un lado la activacin de receptores de membrana (efecto de una sola dosis) y, por otro lado, la activacin de receptores intracelulares clsicos que conduciran a la sntesis de pro-tenas (tratamiento crnico); mientras que el raloxifeno pa-rece requerir de un mecanismo de accin que posiblemente involucre la sntesis de protenas. De hecho, se ha asociado al tratamiento crnico con E2 y raloxifeno el aumento en la expresin del RNAm y de la protena de receptores 5-HT de tipo 1A y 2A en reas cerebrales involucradas en el mecanis-mo de accin de los tratamientos antidepresivos.54,55 En con-traste, el tamoxifeno no tiene efecto sobre el modelo conduc-tual y carece de efecto sobre los receptores serotonrgicos.55

Podra considerarse entonces que dependiendo del es-trgeno utilizado se pueden activar uno de dos mecanismos de accin: uno, que requiere de la activacin de receptores a estrgenos intracelulares que desencadenan mecanismos genmicos que requieren de la sntesis de protenas espe-cficas entre las que se podran considerar receptores a se-rotonina, entre otros;54,55 y otro mecanismo que explicara los efectos rpidos y que estara mediado por la activacin

de receptores membranales como el receptor a estrgenos GPR3046 o los receptores a monoaminas como el 5-H1A.56 La activacin de estos receptores podra modular cascadas de sealizacin intracelular que participan en la regulacin de la respuesta antidepresiva como la va del AMPc y MAP cinasas, entre otras.47 No se excluye la posibilidad de que ambos mecanismos se activen y acten de manera comple-mentaria para promover un efecto tipo antidepresivo.

IMPORTANCIA DEL PERIODODE INICIO DE LA TRE EN RELACIN

AL PERIODO POST-OVX

En aos recientes ha cobrado importancia el estudio del pa-pel que juega el periodo en el que se inicia la TRE en relacin al tiempo de inicio de la menopausia sobre el efecto antide-presivo de la TRE. En este sentido algunos estudios clnicos muestran que el estado endocrino de las pacientes es crucial para observar el efecto benfico de la TRE sobre los sntomas depresivos e, incluso, del tratamiento con frmacos del tipo de los ISRSs.3,9,57 De estos estudios se desprende la idea de que existe una ventana de oportunidad terapetica para el inicio del tratamiento con estrgenos en relacin al perio-do perimenopasico2,9,8,58 y se propone que la TRE es ms efectiva si se administra en la fase de inicio de la perime-nopausia y que carece de efecto cuando se prescribe varios aos despus de la post-menopausia.2,9

En los modelos animales este punto ha sido poco ex-plorado por lo que se evalu el efecto del E2 y del EE2 en animales que fueron OVX a los tres meses de edad y proba-dos conductualmente despus de una, tres, 12 o 20 semanas posteriores a la prdida de estrgenos. Como se muestra en la figura 2, los animales respondieron al efecto tipo antide-

Figura 1. Efecto de diferentes dosis de 17-estradiol (E2; 2.5, 5 y 10 g/rata; -48h) y 17-Etinil-estradiol (EE2; 1.25, 2.5 y 5 g/rata; -48h) en el modelo de nado forzado. El 17-estradiol y el 17-Etinil-estradiol reducen la conducta de inmovilidad, el E2 incrementa la conducta de nado y el EE2 aumenta tanto el nado como el escalamiento.Se representa la media S.E.M del nmero de veces que se presenta la con-ducta de inmovilidad, nado y escalamiento en un periodo de 5 minutos. Anova de una va seguido de Student-Newman Keuls, *p< 0.05; **p



presivo del E2 y EE2 a la primera y tercera semanas de tra-tamiento.59 Sin embargo, a las 12 semanas post-OVX el nico tratamiento efectivo para reducir la conducta de inmovili-dad fue el EE2 a la dosis de 10g/kg, dosis que en animales jvenes ya no tiene efecto. A las 20 semanas post-OVX ambos estrgenos carecieron de efecto.

Una posible explicacin a la prdida del efecto tipo an-tidepresivo de los estrgenos se basa en el hecho de que la OVX provoca la disminucin de la expresin de los ER y ER en la corteza y el hipocampo de la rata tres semanas despus de la ciruga.60 Este efecto permanece por al menos 12 semanas.61 Estas reas cerebrales son el blanco de diversos tratamientos antidepresivos, incluyendo a los estrgenos62-64 por lo que si el ER es un receptor necesario para que se esta-blezca el efecto tipo antidepresivo de los estrgenos, la falta de ER contribuira a explicar la prdida del efecto.

Estos resultados son similares a los hallazgos clnicos7,57 y sugiere que la TRE debe iniciarse durante, o en un perio-do muy cercano, al inicio de la perimenopausia y no en la post-menopausia, cuando posiblemente el organismo ya se adapt a la supresin hormonal y probablemente existan cambios en la sensibilidad de los receptores cuya actividad es modulada por las hormonas ovricas.

IMPORTANCIA DE LA EDAD

No menos importante es el factor edad, dado que cuando ms temprano se presente la menopausia, ya sea natural o quirr-gica, mayor es la vulnerabilidad para desarrollar algn tras-torno neuropsiquitrico.7,8 As se reporta que aquellas muje-res que son sometidas a ooforectoma y/o histerectoma en el periodo premenopusico (35 y 45 aos) son ms susceptibles

a desarrollar algn trastorno de ansiedad y/o depresin en comparacin a aquellas que llegan a la menopausia de mane-ra natural alrededor de los 40-45 aos.7,8 En modelos animales para el estudio de la depresin este factor no ha sido conside-rado, pero en un modelo para evaluar el deterioro cognitivo en la ejecucin de una prueba de memoria espacial en la rata, los autores comparan animales OVX contra sujetos a los que se les induce la prdida de la funcin ovrica con el frmaco diepxido 4-vinil-ciclohexano.65 De este modo reportan que el inicio de la transicin a la menopausia (inducida por el frmaco) antes de la ciruga podra disminuir el efecto de la OVX sobre el deterioro cognitivo.65 Esto es similar a lo repor-tado en las mujeres y pone de manifiesto la importancia de considerar el efecto de la OVX para inducir la prdida de la funcin ovrica versus la menopausia natural.

Ms an, hay evidencia preclnica que muestra diferen-cias importantes en la respuesta a la TRE en relacin a la edad de los sujetos experimentales. En este sentido, en ani-males jvenes el deterioro cognitivo inducido por la OVX es revertido por la TRE, en marcado contraste con las hembras aosas en las que ni la OVX ni la TRE modifican el desempe-o conductual en la prueba de memoria espacial.66 Esta in-formacin podra contribuir a explicar los datos provenien-tes de reportes clnicos en los que se muestran resultados contradictorios en torno al efecto de la TRE, ya que en estos estudios se pueden encontrar variaciones en la edad de las pacientes que van desde 35 hasta 65 aos y no se separan aquellas con menopausia inducida por ciruga de las que presentaron menopausia natural.

Con el fin de analizar la importancia de la edad a la que se induce la menopausia en el efecto tipo antidepresivo del E2, se ovariectomizaron ratas de tres, 12 y 15 meses de edad y tres semanas posteriores a la ciruga se evalu el efecto

Figura 2. Efecto del tiempo post-OVX sobre la reduccin de la inmovilidad inducida por el 17 -estradiol (E2; 5, 10 y 40 g/kg; -48h) y el 17-Etinil-estradiol (EE2; 5, 10 y 20 g/kg; -48h) en el modelo de nado forzado. El 17-estradiol y el 17-Etinil-estradiol reducen la conducta de inmovilidad despus de una y tres semanas post-OVX, el efecto para ambos compuestos se pierde despus de 20 semanas. Se representa la media S.E.M del nmero de veces que se presenta la conducta de inmovilidad en un periodo de 5 minutos. Anova de una va seguido de Student-Newman Keuls, *p< 0.05; **p

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de diferentes dosis de E2 en la FST. El grupo de tres meses de edad corresponde a hembras jvenes, el de 12 meses a animales de mediana edad que recin entraron a la peries-tropausia y el grupo de 15 meses corresponde al grupo de animales en estropausia. Cabe sealar que mientras en la estropausia los animales dejan de ciclar para establecerse en el periodo de estro (niveles elevados de estrgenos) durante varios meses, en la periestropausia los animales presentan ciclos irregulares asociados a la disminucin de gestaciones exitosas as como a la disminucin en el nmero de cras por camada.32,67 Por lo anterior podemos considerar que las hembras de tres, 12 y 15 meses presentan diferentes condi-ciones endocrinas. Como puede observarse en la figura 3, la conducta de inmovilidad aumenta de manera significativa con la edad de los animales, lo que coincide con datos de la bibliografa (Recamier-Carballo, en prensa*).68 Asimismo es posible observar que el efecto tipo antidepresivo del E2 se pierde conforme aumenta la edad de los animales, ya que en hembras OVX a los 12 meses se requieren de dosis mayores de E2, mientras que en las hembras de 15 meses ninguna de las dosis evaluadas reduce la conducta de in-movilidad. Podra argumentarse que en estos animales se requiere de un tratamiento crnico para observar el efecto tipo antidepresivo del E2, sin embargo en un estudio reali-zado en ratas despus de cinco meses de OVX, la TRE crni-ca carece de efecto.69 Estos resultados sugieren que adems del periodo post-OVX tambin es importante el proceso de envejecimiento, ya que ste genera condiciones endocrinas que, por un lado, generan vulnerabilidad al estrs (aumento de la conducta de inmovilidad) y, por otro, contribuyen a

disminuir el efecto tipo antidepresivo del E2. Es importante sealar que hace poco tiempo cobr inters el estudio de la neurobiologa de los trastornos psiquitricos en el envejeci-miento por lo que existe poca informacin sobre el papel de las hormonas en su regulacin. Por lo anterior es necesario generar lneas de investigacin que nos permitan profundi-zar en los mecanismos que regulan la aparicin de la depre-sin y su tratamiento durante el envejecimiento.

CONCLUSIONES

La supresin de la secrecin de estrgenos por la OVX au-menta la vulnerabilidad para desarrollar conductas tipo de-presivo en la FST. Sin embargo este aumento se restringe a un periodo cercano a la ciruga (tres semanas).

El efecto de los estrgenos es bifsico pues dosis meno-res reducen la inmovilidad. Adems la dosis depender del tipo de estrgeno. Las diferencias en su efecto podran estar relacionadas con el hecho de que estos compuestos tienen diferentes mecanismos de accin.

El efecto antidepresivo de los estrgenos es dependien-te del periodo perimenopusico en el que se inicie la TRE.

Aunque la evidencia que se presenta en esta revisin proviene de estudios bsicos es factible que estos factores contribuyan a explicar las diferencias observadas en estu-dios clnicos.

AGRADECIMIENTOS

La autora agradece el apoyo de los doctores Carolina Lpez Rub-alcava y Alonso Fernndez-Guasti por las sugerencias hechas a la lnea de investigacin, a la Maestra Nelly Vega-Rivera, a la MVZ Silvia Meja Mauries y al ingeniero Sergio Mrquez por la ejecucin

* Recamier-Carballo S, Estrada-Camarena E, Reyes-Serrano R, Fernndez-Guasti A. Synergistic effect of estradiol and fluoxetine in young adult and middle-aged female rats in two models of experimental depression, Behavioral Brain Research, en prensa.

Figura 3. Efecto del 17 -estradiol (E2; 10-40 g/kg; -48 h) en hembras ovariectomizadas a los 3, 12 y 15 meses de edad en el modelo de nado forzado. El E2 es efectivo para reducir la conducta de inmovilidad en hembras OVX a los 3 y 12 meses de edad. Se representa la media SEM del nmero de veces que se pre-senta la conducta de inmovilidad en un periodo de 5 minutos. Anova de una va seguido de Student-Newman Keuls, * p



de los experimentos. El presente proyecto fue financiado parcial-mente por el INPRFM (NC-103380.0).

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Artculo sin conflicto de intereses

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Factores Que Modifican El Efecto Antidepresivo de Los Estrogenos