FARMACOLOGIA GENERAL

TEMA: MECANISMOS DE ACCION DE LAS DROGAS INTEGRANTES:

Jennifer LinoGabriela RoblesJennifer PalomequeRoberto FrasJosu Reyes Docente: DRA. ANGELA GAIBOR

PARALELO 4/5GRUPO #1

2014

Estudio de los efectos fisiolgicos y bioqumicos de los frmacos y los mecanismos por los cuales se producen. El efecto farmacolgico es el resultado de la interaccin qumica o fsica entre el frmaco y la clula blanco. Los efectos pueden ser deseados (teraputicos) o no deseados (RAMs). Existe una relacin dosis-respuesta para cada tipo de efecto. FARMACODINAMIAEs lo que el Frmaco le hace al cuerpo

FARMACODINAMIA

ReceptorFrmacoMecanismo de accin (complejo frmaco-receptor)

Componente de una clula u organismo que interacta con un frmaco e inicia una cadena de fenmenos bioqumicos que originan los efectos observados del frmaco.

RECEPTOR O DIANALos frmacos tambin se pueden unir a sitios no especficos (Tej. Adiposo)

UBICACIN CELULAR DE LOS RECEPTORES

Receptores de membrana Son macromolculas proteicas que se ubican entre los fosfolpidos de la membrana generalmente sobresaliendo en el lado externo o interno de la misma.

Receptores intracelulares Se ubican en el citoplasma celular o en mitocondrias o incluso en el ncleo de la clula.

Receptores acoplados a protena G Comprenden una numerosa familia de proteinas que son receptores trasmembrana que se unen a moleculas en el exterior de la celula y al hacerlo activan dentro de la clula la trasduccion de seales que, ltimamente, llevar a respuestas celulares. Los receptores acoplados a proteina G estn asociados a varias enfermedades, pero tambin son el blanco de ms de la mitad de los frmacos modernos.

RECEPTORES FISIOLOGICOS

REGULACIN DE RECEPTORESDesensibilizacin (taquifilaxia): Prdida de respuesta a la accin de un ligando (frmaco) cuando ste se administra de manera continuada o repetida. Periodo de minutos/horas (Tolerancia: das/semanas)Regulacin homloga: el ligando afecta nicamente al receptor ocupado por el propio ligandoRegulacin heterloga: el receptor se ve afectado por la unin de un ligando a otros receptores

Mecanismos (homloga):a) Disminucin en la afinidad por el ligandob) Inhibicin del acoplamiento entre el receptor y los elementos de respuesta celularc) Reduccin en el nmero de receptores- internalizacin (endocitosis)- degradacin- disminucin de la sntesis de nuevos receptores

Importancia clnica del estudio de RECEPTORESDeterminan en gran parte las relaciones cuantitativas entre la dosis o concentracin de un frmaco y sus efectos farmacolgicos AFINIDAD y # TOTAL DE RECEPTORESLa selectividad de la accin de los frmacos depende de los receptoresSirven de intermediarios en las acciones de los antagonistas farmacolgicos

Estudio de RECEPTORESEnsayos biolgicosRelacin estructura qumica actividadAgonistasAntagonistasUnin D-RAislamiento de ReceptoresSecuenciacin de AA en protenasAislamiento de genes y clonacin

Evolucin histrica del concepto de receptorJohn Langley (1905):Nicotina y curareSustancia Receptiva

Paul Ehrlich (1910):Especificidad antiparasitariosQuimioreceptoresLos frmacos no actan si no se fijanToxicidad selectivandice Teraputico: Dtoxica/Dteraputica

Alfred Joseph Clark 1920: Teora de la ocupacin, Proporcionalidad ocupacin-efecto.La interaccin requiere: afinidad del receptor por el frmaco y especificidad qumica.La intensidad del efecto farmacolgico es funcin de la fraccin de receptores ocupada por el frmaco.La fraccin de receptores ocupada por el frmaco depende de la concentracin de frmaco y del nmero total de receptores.El efecto mximo ocurre cuando todos los receptores se encuentran ocupados.

Aspectos de la actividad de los receptores de frmacosDeterminantes de la relacin cuantitativa entre concentracin del frmaco respuesta farmacolgica

Su actividad como protenas reguladoras y componentes de mecanismos de sealizacin

Son elementos claves de los efectos teraputicos y txicos de los frmacos

1. Determinantes de la relacin cuantitativa entre concentracin del frmaco respuesta farmacolgica Interaccin frmaco-receptorCurvas de concentracin-efecto FARMACO Unin al receptor EFECTO

Sealizacin mediada por AMPc

Sealizacin mediada por inositol trifosfato

Aspectos de la actividad de los receptores de frmacosDeterminantes de la relacin cuantitativa entre concentracin del frmaco respuesta farmacolgica

Su actividad como protenas reguladoras y componentes de mecanismos de sealizacin

Son elementos claves de los efectos teraputicos y txicos de los frmacos

CURVAS CUANTALESDosis efectiva cincuenta (DE50): dosis a la cual se produce un efecto especfico en el 50% de los individuos.Dosis txica cincuenta (DT50): dosis requerida para producir un efecto txico determinado en el 50% de los individuos.Dosis Letal Cincuenta (DL50): dosis a la cual mueren el 50% de los animales de experimentacin. Utilidad: Comparacin de potencias entre drogas.Selectividad para producir un determinado efecto. ndice teraputico (IT): DT50/DE50. Utilidad: margen de seguridad de una droga en particular para producir un efecto especfico.

Relaciones entre efectos teraputicos y txicos de un frmacoReceptorEfectorRespuesta1. D + R DR XBenficaTxica2. D + R DRBenficaTxicaXY3. D+BenficaTxicaXYR1DR1R2DR2

Principio activo que constituye el principal componente de un medicamento.Es toda sustancia qumica capaz de interactuar con el organismo para producir un efecto que se aprovecha en el tratamiento, diagnostico, prevencin o mejora de una enfermedad. FARMACO

Clasificacin de los frmacos segn su mecanismo de accinINESPECFICOS

La accin biolgica no depende de la estructura qumica, sino que sus fisicoqumicas (solubilidad, pKa, poder xido reductor, etc.)Actan en dosis relativamente altas.Frmacos con estructuras qumicas muy variadas provocan reacciones biolgicas semejantes.Pequeas variaciones en sus estructuras no provocan alteraciones importantes de su accin biolgica.Ejemplos: Agentes osmticos (Manitol), Carbn activado.

ESPECFICOS:

La accin biolgica depende de la estructura qumica.Actan en dosis relativamente bajas.Presentan caractersticas estructurales comunes y la estructura fundamental est presente en todos ellos.Pequeas variaciones en sus estructuras pueden provocar alteraciones importantes de su accin biolgica, llevando a compuestos anlogos o antagonistas.Poseen especificidad biolgica, ejercen mayor efecto en un tejido que en otros.Ejemplos: casi todos.

ESPECFICOS:No mediados por receptores: Drogas que actan modificando el pH Agentes oxidantes o reductores Precipitadores de protenas Agentes quelantes

Mediados por receptores Protenas reguladoras Protenas de transporte Protenas estructurales Acopladas a canales inicos Enzimas

1. CANAL INICO

Inico .......................... 5-10 Kcal/molVan der Waals ............... 0,5 Kcal/molPuentes de Hidrgeno ... 2-5 Kcal/molCovalente ...................... 100 Kcal/mol

Fuerza de enlaceEnlaces Qumicos que contribuyen a formar el complejo D-R

Caractersticas de la unin D-RMedibleDependiente de la concentracin y de la afinidad del frmaco por el receptorSaturableEspecficaReversible

Ariens (1954): actividad intrinseca y Stephenson (1956): agonista parcial y RR

La interaccin F-R comprende dos fases: Formacin del complejo F-R y produccin del efecto. Adems de afinidad, el frmaco debe tener capacidad para producir el efecto biolgico (actividad intrnseca).La actividad intrnseca tiene valores entre 1 y 0. Es igual a 1 para los agonistas completos, es igual a 0 para los antagonistas y posee valores entre 0 y 1 para los agonistas parciales.

Clasificacin de frmacos en relacin con la actividad intrnsecaAgonistas: se unen al receptor y poseen actividad intrnseca.Antagonistas: se unen al receptor pero carecen de actividad intrnseca.Agonistas parciales: se unen al receptor y posen actividad intrnseca inferior a la presentada por los agonistas puros.Agonistas inversos: se unen al receptor y tienen actividad intrnseca con efectos opuestos a los del agonista puro.

Agonista parcial: tiene actividad intrnseca per se aunque inferior al agonista puro (menor eficacia). En presencia de agonista puro se comporta como antagonista competitivo.

Furchgot (1955): Receptores de reserva.

Un frmaco con una eficacia muy alta podra alcanzar el efecto mximo sin necesidad de ocupar todos los receptores.La fraccin no ocupada se conoce como receptores de reserva. Su existencia se demuestra con bloqueadores irreversibles.Un frmaco de baja eficacia (agonista parcial), no es capaz de alcanzar el efecto mximo aunque ocupe todos los receptores

Receptores no ocupados o de reservaAcoplamiento frmaco-receptor

Interaccin entre frmacosAntagonismo

SinrgismoFisiolgicoQumicoFarmacolgicoCompetitivoNo competitivoMixtoSuma Potenciacin

ANTAGONISMOAntagonismo fisiolgico: Los frmacos tienen acciones opuestas y actan a travs de receptores distintos.Antagonismo qumico: Los frmacos, en base a su naturaleza qumica, reaccionan entre s lo que conduce a la inactivacin del frmaco activo.Antagonismo farmacolgico: Implica la unin a un mismo receptor: Competitivo, No competitivo

Antagonismo competitivoEl agonista y el antagonista compiten por el mismo lugar de unin al receptor (de carcter reversible al aumentar la dosis de agonista)

Antagonismo no competitivoSe une a otro lugar del receptor que impide que el agonista ejerza su efecto biolgico (no reversible al aumentar la concentracin del agonista)

Competitivo No CompetitivoModifica la afinidad Modifica la eficacia

SINERGISMO Interaccin entre un agonista y un agonista parcial

Interaccin entre un agonista y un agonista parcialHAHAHA+IMPHA+IMP

Potenciacin del efecto de un frmaco:Aumentando su concentracin a nivel del receptorAumentando su afinidad por el receptorAumentando el nmero de receptores funcionantesSupersensibilizacinDesensibilizacinModificando su actividad intrnseca

EFICACIAPOTENCIA

FIN

******Los receptores se han transformado en el foco de investigacin de la farmacodinamia.El concepto de receptor se emplea en endocrinologa, inmunologa y biologa molecular, es fundamental para explicar muchos aspectos de la regulacin biolgica. Pero adems tiene implicaciones prcticas para el desarrollo de nuevos frmacos y para la toma de desiciones teraputicas en la prctica clnica.Han sido aislados y caracterizados como macromolculas, lo que ha permitido comprender las bases moleculares de la actividad de los frmacos.

****Katzung p 13**Para prxima clase leer Cmo se descubren los nuevos receptores? Y decidir si hacer lamina.****Katzum p.15******Katzum p.15***********************La droga se une al mismo receptor que el agonistaEl efecto es superable, siempre se alcanza Emax (se puede lograr el 100% de ocupacin) con dosis mayores de AGO no se modifica la efcaciaLa curva se desplaza a la derechaAumenta CE50 dependiendo de la conc. del antagonistaNecesito mayor concentracin del agonista para obtener tanto la ocupacin maxima como el efecto maximo.Esto clinicamente se traduce 1.- Si se administra un antagonista competitivo de una sustanecia endgena: El grado de inhibicin depende de la conc. del antagonistaEj del propranolol ... La magnitud y duracin de su accin depender de su concentracin en plasma ( sitio de accin), que es influenciadas por la depuracin heptica (variable farmacocintica) ... Los resultados de una miama dosispuede producir efectos variables entre pacientes ... Ajuste de dosis que deben ser diferentes entre pacientes.La variabilidad de la respuesta clnica a un antagonista competitivo, depende de la conc. del agonista. El efecto bloqueante del propranolol sobre la frecuencia cardaca es diferente en condiciones de reposo, que la disminucin e FC posterior a ejercicio o estrs emocional, donde el efecto de incremento deliberacin de NA puede contrarrestar el efecto.2. Debe tenerse en cuenta cuando se administran varios frmacos conjuntamente:Ej. Un paciente asmtico que recibe AGOB2 (salbutamol) broncodilatador, si adems es hipertenso no podemos darle propanolol que es un antagonista B no selectivo, ya que interferira con el efecto de la medicacin que recibe para el asma.

**La recuperacin de la respuesta va a depender de la sntesis de novo de la molcula efectora y no de la eliminacin del frmaco circulante.Se forman enlaces covalentes.Ej organofosforados inhiben la Acetilcolinesterasa.Fenoxibenzamina para disminuir la PA en pacientes con feocromocitoma ... Se mantiene el bloqueo asi el tumor libere periodicamente cantidades considerables de catecolaminas. Riesgo ... Si hay un efecto excesivo del frmaco, no puede revertirse con agonistas alfa adrenrgicos, debe producirse un efecto vasopresor utilizando antagonistas fisiolgicos.

***SUMA2 AGO, o un AGO y un AGO parcial a concentraciones bajas. A altas concentraciones no se ve el efecto sumatorio porque los receptores estan ocupados.Importante: Para evaluar tanto sumacin comopotenciacin hay que utilizar dosis bajas, a menos que en los casos de potenciacin se quiera ver si se incrementa la respuesta mxima.

POTENCIACIONAGO + agente sin efecto perse2 AGO, o un AGO y un AGO parcial a concentraciones bajasVer anterior y prximas**Interaccin entre la histamina y el agonista parcial del receptor H2 impromidina, en tiras de miocardio aisladas de ventriculo humano. Izq. HA sola. Derecha impromidina sola () y en presencia de una concentracin constante de HA.El otro grafico es la curva de HA sola, en presencia de una concentreacin nica de inpromidina.Receptor Pharmacology p..22**(1)Ej La cocana inhibe la recaptacin de NA, incrementa su concentracin a nivel del R e incrementa su efecto. Inhibidores de la acetilcolinesterasa incrementa el efecto de la ACh. (2) Es posible desde el punto de vista terico(3) Desensibilizacin Homloga: Insulina Heterloga: Hormona tiroidea incrementa el No. de R Beta en el msculo cardaco taquicardia. Supersensibilizacin: Uso prolongado de antagonista cuidado cuando se suspende. Ej. Clonidina(4) Ej. AGO B2 AMPc glucogenolisis. Si se administran inhibidores de la fosfodiesterasa, enzima que degrada al AMPc, se potenciara el efecto.

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