Farmacologia- En Neumologia

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Dra. Dolors Soy

Servei Farmàcia. Hospital Clínic Barcelona

FARMACOLOGIA FARMACOLOGIA EN NEUMOLOGIAEN NEUMOLOGIA

Fármacos administrados

vía SISTEMICA

D. Soy – Fcia HCP

Fármacos más frecuentes

1. Corticosteroides

2. Anti-infecciosos: antibi óticos tuberculostáticos

antifúngicos antivíricos...

3. Expectorantes y mucolíticos

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Corticosteroides

1. Son sustancias derivadas del colesterol necesarias para mantener la homeostasis. Se sintetizan principalmente en el córtex renal.

2. Son: i) glucocorticoides: almacenamiento hepático de glucógeno; ii) mineralocorticoides: disminuyen la excreci ón renal de sodio: retención de sodio.

3. Corticoides naturales (cortisol, cortisona, desoxicorticosterona) y sintéticos (prednisona, metilprednisolona, prednisolona, aldosterona)

4. El primer corticosteroide empleado en clínica fue la cortisona.

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5. Ejercen una poderosa acción inmunomoduladoray antiinflamatoria.

6. Disminuyen la dilataci ón vascular, la formaci ón de edema, inhiben el acceso de los leucocitos al foco inflamatorio y la síntesis de numerosas sustancias inflamatorias.

7. Disminuyen la obstrucción al flujo aéreo debida a la inflamaci ón existente en la mucosa bronquial.

8. Pueden administrarse vía oral, parenteral (IV, IM, intrasinovial) y tópica (cutánea, oftálmica, pulmonar, rectal)

Corticosteroides

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9. Si alcanzan la circulaci ón sanguínea presentan numerosos efectos indeseables, ya sea tras su uso a largo plazo o por su retirada súbita.

10. Es necesario disponer de un protocolo de disminuci ón progresiva de las dosis de fármaco hasta su completa suspensión.

11. Su empleo a largo plazo à hiperglucemia, inmunodepresión, úlcera péptica, miopatía, cataratas, osteoporosis y fracturas óseas, Síndrome de Cushing (“cara de luna”, “jiba de búfalo”, “obesidad central”, acné, hirsutismo …)

Corticosteroides

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12. A dosis altas, se emplean principalmente en situaciones agudas en las que no son efectivos otros fármacos.

13. A dosis menores pueden ser utilizados para situaciones crónicas: asma bronquial crónico…, bajo estricta supervisión médica.

14. En la actualidad su empleo de formanebulizada/instilada presenta muchas ventajas al disminuir (evitar) su absorción sistémica. Esto supone un riesgo mucho menor de aparici ón de efectos adversos.

Corticosteroides

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1. Corticosteroides

2. Anti-infecciosos: antibi óticos tuberculostáticos

antifúngicos antivíricos...


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Antibióticos1. Son sustancias de origen natural, semisintético o

sintético con capacidad para impedir el crecimiento de determinados microorganismos.

2. El resultado de la acción de un antibiótico puede ser letal para la bacteria (bactericida) o puede inhibir transitoriamente su multiplicaci ón (bacteriostático). En ocasiones, dicho efecto depende de la concentración del fármaco o del microorganismo diana.

3. Las bacterias pueden clasificarse según sean: aerobias/anaerobias; Gram positivo/negativo; fermentadoras/no fermentadoras…

4. El antibiótico debe llegar al lugar de la infección.

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Antibióticos

1. La determinaci ón de la sensibilidad de un microorganismo a un determinado antibiótico se evalúa mediante un antibiograma.

2. Sensible (S), intermedio (I), resistente (R).

3. Concentraci ón mínima suficiente para impedir el desarrollo de la bacteria en medio de cultivo favorable: conc. mínima inhibitoria (CIM).

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AntibióticosDistintas familias de antibióticos:

1. Beta-lactámicos: penilicinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenems

2. Aminoglucósidos3. Glucopéptidos

4. Quinolonas

5. Macrólidos6. Sulfamidas y cotrimoxazol

7. Tetracicilinas y lincosaminas

8. Oxazolidindionas9. etc …

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Antibióticos β-lactámicos

1. El primero que vio la luz fue la penicilina en 1928 (Sir A. Fleming) pero no se utilizó en clínica hasta 1941.

2. Son el grupo más numeroso y el más “inocuo”.

3. Mec. de acci ón: inhiben la polimerizaci ón del péptidoglicano al unirse a las proteínas fijadores de penicilinas (PBP), debilitando la pared celular y provocando la lisis de la bacteria.

4. Vías de administración: oral, parenteral, tópica, etc.

5. Efectos secundarios poco frecuentes y en general poco importantes: flebitis, diarreas…Reacciones graves de HIPERSENSIBILIDAD.

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6. Antibióticos con mecanismo de acci ón TIEMPO-DEPENDIENTE.

7. Concentraciones sanguíneas = 4-5 veces CIM durante el 70-100% del intervalo terapéutico (T>CIM)

PF

T(h)

Conc

(mg /

L)

Cmà x

c/8h

CIM

c/12h


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CIM

8. En general, no presentan una buena penetración a tejido pulmonar (20%) pero suficiente para alcanzar concentraciones terapéuticas.

9. Guías clínicas:Amoxicilina/Ac. Clavulánico 1-2 g/8h IV

0.5-1 g/8h oralCeftriaxona 1-2 g/24h IVCeftazidima 2 g/8h IVMeropenem 1 g/6-8h IVPiperacilina/Tazobactam 4/0.5g/8h IV ...

10. Se eliminan principalmente por vía renal requiriendo ajuste de dosificaci ón en caso de insuficiencia renal.


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Antibióticos aminoglucósidos

1. Son antibióticos naturales o semisintéticos. El primer producto aislado fue la estreptomicina en 1944.

2. Deben restringirse a infecciones graves o sin alternativa terapéutica à toxicidad.

3. Mec. de acci ón: inhiben la síntesis proteica al unirse irreversiblemente a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Presentan actividad bactericida.

4. Vías de administración: parenteral, tópica, etc.

5. Efectos secundarios graves concentración-dependientes: oto y nefrotoxicidad (en general, reversibles).

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6. Antibióticos con mecanismo de acción CONCENTRACION-DEPENDIENTE.

7. Efecto Post-Ab y Cmáx/CIM = 10-12

T(h)

Conc

(mg /

L)

Cmà x

CIM

Tmàx

Cmà x

c/24h

c/8h


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8. NO presentan una buena penetración a tejido pulmonar por lo que pueden NO alcanzar concentraciones terapéuticas.

9. Guías clínicas:Gentamicina 5-7 mg/kg/díaTobramicina 5-7 mg/kg/díaNetilmicina 5-7 mg/kg/díaAmikacina 15-20 mg/kg/díaEstreptomicinaNeomicina

10. Se eliminan por vía renal requiriendo ajuste de dosificaci ón en caso de insuficiencia renal àmonitorizaci ón farmacocinética: predosis

postdosis


D. Soy – Fcia HCP

1. Son antibióticos bactericidas que inhiben la síntesis de la pared bacteriana impidiendo la polimerizaci ón del peptidoglicano. Son bactericidas lentos.

2. Poseen espectro reducido a bacterias Grampositivas aerobias y anaerobias.

3. Vías de administración: intravenosa, oral para el tratamiento de la colitis pseudomembranosa, tópica...

4. Efectos secundarios graves concentración-dependientes: oto y nefrotoxicidad (en general, reversibles).

Glicopéptidos

D. Soy – Fcia HCP

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6. Antibióticos con mecanismo de acci ón TIEMPO-DEPENDIENTE.

7. T>CIM: 100% y AUC/CIM > 400

Glicopéptidos

PF

c/12h

T(h)

Conc

(mg /

L)

Cmà x

CIM

D. Soy – Fcia HCP

8. NO presentan una buena penetración a tejido pulmonar.

9. Guías clínicas:Vancomicina 15 mg/kg/8-12hTeicoplanina 400 mg/12h x 2

400 mg/24h

10. Se eliminan por vía renal requiriendo ajuste de dosificaci ón en caso de insuficiencia renal àmonitorizaci ón farmacocinética en 3-4 dosis.Vancomicina: predosis 30 min pre

infusión en 60 minpostdosis: 2h post infusi ón

Teicoplanina: predosis 30 min pre

Glicopéptidos

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Fluoroquinolonas

1. La primera fluoroquinolona – el norfloxacino – se sintetizó en 1980.

2. Es un grupo en continua investigaci ón.

3. Mec. de acci ón: bloquean la actividad de la ADN-girasa y de la topoisomerasa IV bacteriana. Tienen actividad bactericida rápida.

4. Vías de administración: oral, parenteral, tópica, etc.

5. Efectos secundarios poco frecuentes: diarreas, cefalea, exantema, fototoxicidad, artralgias…Nuevas quinolonas: posible aumento del intervalo QT y hepatotoxicidad grave.

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8. Presentan MUY BUENA penetración a tejido pulmonar alcanzando concentraciones terapéuticas a las dosis estándar.

9. Guías clínicas:Ciprofloxacino 400 mg/8-12h IV

500-750 mg/12h oralLevofloxacino 500 mg/12-24h IV-oralMoxifloxacino 400 mg/24h oral

10. Se eliminan por vía renal requiriendo ajuste de dosificaci ón en caso de insuficiencia renal grave.

Fluoroquinolonas

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1. Corticosteroides

2. Anti-infecciosos: antimicrobianos

antifúngicos


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* Generalidades:

Expectorantes:

- Activan la expulsi ón del esputo:i) aumento del volumen hídrico

ii) estimulan el reflejo de la tos

EXPECTORANTES Y MUCOLITICOS

Mucolíticos:

- Disminuyen la viscosidad de las secreciones.

- Antioxidantes

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1. Enzimas: dornasa alfa, tripsina, quimotripsina

2. Productos con azufre: N-Acetilcisteinacarboximetilcisteinamesna

3. Otros fármacos: bromhexinaambroxol

4. Estimulantes de la hidratación de la secreción:sueros hipertónicos

Mucolíticos

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Mucolíticos

Estructura química de la

mucosidad bronquial

Desintegración de la mucosidad

bronquial por acción

de la N-Acetilcisteina

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* Posología:- oral: cada 8-12 horas- neb/inst: cada 8-12 horas

- Hidratación correcta del enfermo.

* Efectos secundarios:- broncoespasmo, tos, nauseas, vómitos...

Mucolíticos

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Effect of twelve-months therapy with oral ambroxol in preventing exacerbations in patients with COPD. Double-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled study (the AMETHIST Trial).

Malerba M, Ponticiello A, Radaeli A, Bensi G, Grassi V.

Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(1):27-34.

Mucolíticos: Ambroxol

In patients with more severe respiratory symptoms at baseline, we observed a significant difference in the cumulative exacerbation-free persistence between ambroxol and placebo, suggesting that long-term muco-regulatory therapy with ambroxol could be useful in highly symptomatic patients with COPD.

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Mucolíticos : N-Acetilcisteina

D. Soy – Fcia HCP

- Puede considerarse su prescripción en pacientes con EPOC estable que presenten tos productiva.

- El tratamiento continuado con mucolíticossólo estaría indicado en pacientes que presenten mejoría clínica evidente, en términos de reducción de la frecuencia de tos y en la producción de secreciones.

Mucolíticos

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Fármacos administrados

vía PULMONAR

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FARMACOCINETICA

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UC

I Fármacos utilizados vía inhalatoria

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Fármacos utilizados vía inhalatoria

1. Broncodilatadores

2. Anti-inflamatorios

3. Terapia mucolítica

4. Anti-infecciosos

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Broncodilatadores

1. Aumentan el calibre de las vías aéreas al relajar el músculo liso bronquial.

2. Se usan para tratar el ataque agudo y, en uso regular, en profilaxis.

⇒ Estimulantes (agonistas) beta adrenérgicos(son los broncodilatadores más potentes)

⇒ Anticolinérgicos⇒ Bases xánticas: teofilina (demasiado irritante para su administración inhalatoria)

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Receptores

1. Fármacos ejercen su acción a través de la uni ón a receptores, que son estructuras proteicas localizadas en las membranas externas de las células, en el citoplasma y en el núcleo celular.

2. El fármaco se une a los receptores estimulando o inhibiendo procesos propios de la célula.

Músculo liso bronquialβ 2-adren.: (+) bronco-dilatación

(-) bronco-constricciónMuscarínico: (+) bronco-constricci ón

Glándula bronquialβ 2-adren.: (+) reducción de secreciónMuscarínico: (+) aumento secreción

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Agonistas beta-adrenérgicos

1. No selectivos (β 1 y β 2): hexoprenalina.2. Selectivos β 2:

De acci ón corta : 75 % del efecto máximo a los 5 min, es máximo a los 30-90 min y una duración de acci ón de 4-6h. Ej: salbutamol, terbutalina .

De acción larga: el efecto comienza a los 15-60 min, es máximo a las 3-4 h y permanece unas 12h. Ej: salmeterol, formoterol.

⇒ Los broncodilatadores selectivos β2 tienen menos efectos secundarios cardíacos (taquicardia).

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Anticolinérgicos

1. Inhiben receptores muscarínicos à broncodilatación.

2. Bromuro de ipratropio, tiotropio (uso ambulatorio).

3. Se absorben muy poco y los efectos secundarios son mínimos.

4. Es útil en pacientes que responden poco a β2-adrenérgicos, como es el caso de pacientes ancianos.

5. Es frecuente la asociaci ón de beta-adrenérgicos ⇔anticolinérgicos por su efecto sinérgico sin aumentar la incidencia de efectos secundarios (diferente mecanismo de acci ón).

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4. Anti-infecciosos

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Corticosteroides

1. Los corticoides inhalados se administran regularmente de manera profiláctica, y su efecto comienza a notarse a los 3 -7 días de tratamiento.

2. Presentan pocos efectos sistémicos (poca absorción).

3. Los corticoides por vía sistémica (vía oral o intravenosa) deben reservarse a pacientes refractarios a otro tratamiento o en aquellos que experimenten rebrotes agudos, debido a la aparici ón de efectos secundarios graves con el uso prolongado.

4. Beclometasona, Budesonida y Fluticasona.

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4. Anti-infecciosos

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Mucolíticos

Acetilcisteína y mesna: reaccionan con los puentes disulfuro de cistina que configuran la estructura de las proteínas del mucus. Se pueden administrar en aerosol o mediante instilaci ón directa.Efectos adversos: tos, broncoespasmo, náuseas

y vómitos.

• Disminuyen la viscosidad de las secreciones.

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4. Anti-infecciosos

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AntibióticosLa administración de antibióticos por vía inhalatoria ha sido propuesta para el tratamiento de infecciones pulmonares casi desde su descubrimiento.

Tratamiento de patologías que cursan con infecciones respiratorias crónicas (fibrosis quística, bronquiectasias no 2arias a fibrosis quística), el antibiótico VO o IV no alcanza concentraciones adecuadas en las secreciones bronquiales

---> aumentar la dosis ---> efectos adversos graves.

Profilaxis de algunas infecciones por gérmenes oportunistas en pacientes inmunodeprimidos, como es la infecci ón pulmonar fúngica o por Pneumocystis carinii .

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Antibióticos

Los estudios sobre terapia antibiótica inhalatoria se han realizado, principalmente, en pacientes con fibrosis quística, los cuáles presentan una alta incidencia de infecci ón respiratoria por P. Aeruginosa.

En esta población de estudio, los antibióticos nebulizadoshan demostrado que :

• pueden retrasar la infecci ón,• disminuyen las exacerbaciones agudas,• reducen la morbilidad crónica.

En general, cuando el tratamiento antibiótico por vía oral es ineficaz, o existen resistencias o efectos secundarios importantes está indicado el tratamiento antibiótico por vía inhalada.

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AntibióticosEl antibi ótico se elegirá en función del germen aislado en el esputo y del antibiograma.

Tobramicina (Tobi ) es el primer antibi ótico comercializado específicamente para ser inhalado. Tratamiento de la infección crónica por P.aeruginosa.

Colistina (Colimycin)(medicamento extranjero), indicado en la colonización bronquial intermitente por P. Aeruginosa.Anfotericina B (Fungizona) para profilaxis de la infección pulmonar fúngica en pacientes inmunodeprimidos. Pentamidina (Pentacarinat) indicado para profilaxis de la infección pulmonar por P. Carinii.Ribavirina (Virazid) tratamiento del virus sincitialrespiratorio.

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CONCLUSIONES

1. Corticosteroides y antibi óticos son los fármacos más empleados vía sistémica para el tratamiento de enfermedades pulmonares.

2. La vía sistémica es de elección en las fases agudas de la enfermedad, teniendo siempre en cuenta su posible beneficio-riesgo.

3. Puede considerarse la prescripción de mucolíticos en pacientes con EPOC estable que presenten tos productiva.

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CONCLUSIONES

4. La vía inhalatoria constituye un método óptimo de administración para el tratamiento de base de enfermedades pulmonares con obstrucción del flujo aéreo (asma, EPOC). Se ha convertido en la forma de elección para la administración de broncodilatadores y antiinflamatorios (corticosteroides).

5. La administración inhalada de anti-infecciosos ha demostrado su efectividad en pacientes con fibrosis quística y también en el tratamiento o profilaxis de determinadas infecciones oportunistas.

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