FIBRINOLOSIS PARA PACIENTES CON RIESGO INTERMEDIO DE EMBOLISMO
PULMONAR
FIBRINOLOSIS PARA PACIENTES CON RIESGO INTERMEDIO DE EMBOLISMO
PULMONARGuy Meyer, M.D., Eric Vicaut, M.D., Thierry Danays, M.D.,
Giancarlo Agnelli, M.D.,Cecilia Becattini, M.D., Jan
Beyer-Westendorf, M.D., Erich Bluhmki, M.D., Ph.D.,Helene Bouvaist,
M.D., Benjamin Brenner, M.D., Francis Couturaud, M.D.,
Ph.D.,Claudia Dellas, M.D., Klaus Empen, M.D., Ana Franca, M.D.,
Nazzareno Gali, M.D.,Annette Geibel, M.D., Samuel Z. Goldhaber,
M.D., David Jimenez, M.D., Ph.D.,Matija Kozak, M.D., Christian
Kupatt, M.D., Nils Kucher, M.D., Irene M. Lang, M.D.,Mareike
Lankeit, M.D., Nicolas Meneveau, M.D., Ph.D., Gerard Pacouret,
M.D.,Massimiliano Palazzini, M.D., Antoniu Petris, M.D., Ph.D.,
Piotr Pruszczyk, M.D.,Matteo Rugolotto, M.D., Aldo Salvi, M.D.,
Sebastian Schellong, M.D.,Mustapha Sebbane, M.D., Bozena Sobkowicz,
M.D., Branislav S. Stefanovic, M.D., Ph.D.,Holger Thiele, M.D.,
Adam Torbicki, M.D., Franck Verschuren, M.D., Ph.D.,and Stavros V.
Konstantinides, M.D., for the PEITHO
Investigators*RESUMENAntecedentesEl rol de la terapia fibrinoltica
en pacientes con riesgo intermedio de embolismo pulmonar es
controversial.
MtodosEn un ensayo aleatorizado, doble ciego, se compar
tenecteplasa ms heparina con placebo ms heparina en pacientes
normotensos con pulmonar de riesgo intermedio embolia. Los
pacientes elegibles tenan disfuncin del ventrculo derecho en el
ecocardiograma o tomografa computarizada, as como la lesin
miocrdica como se indica por una prueba positiva para la troponina
I cardiaca o troponina T. El resultado primario fue la muerte o
hemodinmica descompensacin (o colapso) en los 7 das despus de la
aleatorizacin. Los principales resultados de seguridad fueron
hemorragia mayor extracraneal y accidente cerebrovascular isqumico
o hemorrgico plazo de 7 das despus de la aleatorizacin.
ResultadosDe 1.006 pacientes que se sometieron a la
aleatorizacin, 1005 se incluyeron en el anlisis. Muerte o
hemodinmica descompensacin se produjo en 13 de 506 pacientes (2,6%)
en el grupo de tenecteplasa en comparacin con 28 de 499 (5,6%) en
el grupo placebo (razn de momios, 0,44; intervalo de confianza del
95%, 0,23 a 0,87; P = 0,02). Entre la aleatorizacin y 7 das, un
total de 6 pacientes (1,2%) en el grupo tenecteplasa y 9 (1,8%) en
el grupo placebo muri (P = 0,42). Hemorragia extracraneal se
produjo en 32 pacientes (6,3%) en el grupo de tenecteplasa y 6
pacientes (1,2%) en el grupo placebo (p 75 aos), sexo y pas de
contratacin. Los detalles de la estimacin de tamao de muestra y los
anlisis intermedios se dan en el anexo complementario.
ResultadosPacientesDesde noviembre de 2007 hasta Julio de 2012,
un total de 1.006 pacientes fueron incluidos en 76 sitios en 13
pases. De estos pacientes, 506 fueron asignados al azar al
tratamiento con tenecteplasa ms heparina no fraccionada, y 500
fueron asignados al azar a placebo ms heparina no fraccionada (Fig.
S1 en el anexo complementario). El formulario de consentimiento
informado firmado de 1 paciente en el grupo de placebo no se pudo
encontrar, y por lo tanto este paciente fue excluido de los anlisis
de todos los datos; por lo tanto, la poblacin por intencin de
tratar consisti en 1.005 pacientes. Todos menos 5 pacientes
recibieron el frmaco de estudio asignado.Los datos demogrficos, el
estado clnico al inicio del estudio, y el historial mdico de los
pacientes fueron bien adaptados entre los dos grupos de tratamiento
(Tabla 1). La mediana de edad en la poblacin estudiada fue de 70
aos. Todos los pacientes eran normotensos en la aleatorizacin. En
la gran mayora de los casos, el diagnstico de la embolia pulmonar
se confirm mediante angiografa pulmonar CT (Tabla 2). La disfuncin
ventricular derecha fue diagnosticada por ecocardiografa o TC en
todos los casos, y la lesin miocrdica se confirm con una prueba de
troponina I cardiaca o troponina T en todo menos en 9 pacientes.
Heparina de bajo peso molecular o fondaparinux se administr antes
de la aleatorizacin en 303 pacientes (30,1%), y el resto de los
pacientes recibieron heparina no fraccionada antes de la
aleatorizacin o en el momento de la aleatorizacin.Las proporciones
de pacientes en los que el tiempo de tromboplastina parcial
activada estuvo dentro, por encima y por debajo del rango meta
inicialmente y dentro de las primeras 24 horas despus de la
administracin del frmaco del estudio se muestran en la Tabla S2 en
el anexo complementario.Resultados de eficaciaEntre la
aleatorizacin y el da 7, el resultado primario de eficacia se
produjo en 13 pacientes (2,6%) en el grupo de tenecteplasa en
comparacin con 28 pacientes (5,6%) en el grupo placebo (odds ratio,
0,44; 95% intervalo de confianza [IC], 0,23 a 0,87; P = 0,02)
(Tabla 3). Seis pacientes (1,2%) en el grupo de tenecteplasa y 9
pacientes (1,8%) en el grupo placebo murieron entre la
aleatorizacin y el da 7 (P = 0,42), y descompensacin hemodinmica o
colapso ocurrieron en 8 pacientes (1,6%) en el grupo de
tenecteplasa y 25 pacientes (5,0%) en el grupo placebo (P = 0,002).
Hipotensin persistente o una cada en la presin arterial se registr
en 8 pacientes en el grupo tenecteplasa y 18 pacientes en el grupo
placebo, catecolaminas se administraron a 3 pacientes en el grupo
tenecteplasa y 14 pacientes en el grupo placebo, y 1 paciente en el
grupo tenecteplasa y 5 pacientes en el grupo placebo requiere
resucitacin cardiopulmonar.Las causas de muerte en el da 7 se
muestran en la Tabla S3 en el anexo complementario. Ocho pacientes
en el grupo de tenecteplasa requeridos ventilacin mecnica, en
comparacin con 15 pacientes en el grupo placebo. Ms pacientes en el
grupo placebo que en el grupo tenecteplasa se sometieron a
fibrinolisis rescate etiqueta abierta (Tabla 3); de acuerdo con el
protocolo, se administr este tratamiento slo despus de haber
ocurrido el resultado primario, con la excepcin de nueve pacientes.
La edad, la asignacin del tratamiento (tenecteplasa o placebo), y
los resultados para todos los pacientes que se sometieron a
fibrinolisis rescate se muestran en la Tabla S4 en el anexo
complementario. Por da 30 despus de la aleatorizacin, 12 pacientes
(2,4%) en el grupo tenecteplasa haban muerto, en comparacin con 16
pacientes (3,2%) en el grupo placebo (P = 0,42) (Tabla 3). Las
causas de muerte en el da 30 se muestran en la Tabla S3 en el anexo
complementario.Resultados de seguridadLa hemorragia mayor, tal como
se define segn los criterios de la Sociedad Internacional de
Trombosis y Hemostasia, 14 ocurrieron entre la aleatorizacin y el
da 7 en 58 pacientes (11,5%) en el grupo de tenecteplasa y 12
pacientes (2,4%) en el grupo placebo (Tabla 4 ). Hemorragia
extracraneal mayor se produjo en 32 pacientes (6,3%) en el grupo de
tenecteplasa y 6 pacientes (1,2%) en el grupo placebo (p 75 aos),
sexo y pas de contratacin. El ltimo anlisis de subgrupos no se
realiz debido a que algunos pases tenan slo un pequeo nmero de
pacientes que se han incluido.El resultado de eficacia primaria y
la tasa de hemorragia mayor extracraneal en los subgrupos
pre-especificados de edad y sexo se muestran en la Figura 1. Entre
los pacientes que eran 75 aos de edad o menos, el resultado
primario de eficacia se produjo en el 1,7% de los pacientes
asignados a tenecteplasa y el 5,1% de los asignados a placebo, que
corresponde a una odds ratio de (IC 95%, 0,13 a 0,85) 0,33 a favor
de tenecteplasa; en comparacin, el odds ratio fue de 0,63 (IC 95%,
0,24-1,66) en los pacientes mayores de 75 aos de edad. Sin embargo,
sobre la base de las pruebas de interaccin, esta diferencia no fue
significativa (P = 0,36) (Fig. 1A). Entre los pacientes tratados
con tenecteplasa, los pacientes mayores tuvieron una mayor tasa de
hemorragia mayor extracraneal que los pacientes ms jvenes; la
diferencia no fue significativa (p = 0,09). Las tasas de estos
resultados de eficacia y seguridad tampoco difirieron
significativamente entre hombres y mujeres. Los resultados de los
anlisis de subgrupos adicionales de la variable principal de
eficacia, que no se especific previamente, se muestran en la Figura
S2 en el anexo complementario.
DiscusinEn el ensayo PEITHO, los pacientes con riesgo intermedio
de embolia pulmonar que fueron tratados con anticoagulacin estndar
tuvieron una incidencia de 5,6% de muerte o descompensacin
hemodinmica (el resultado primario de eficacia) dentro de los
primeros 7 das despus de la aleatorizacin. Una inyeccin de un solo
bolo del agente fibrinoltico tenecteplasa, en una dosis basada en
el peso, dio lugar a un riesgo significativamente menor de la
medida de resultado primaria (2,6%). El tratamiento fibrinoltico se
asoci con una tasa de 2,0% de accidente cerebrovascular hemorrgico
y una tasa de 6,3% de hemorragia mayor extracraneal.Pacientes
normotensos con embolia pulmonar pueden tener un riesgo elevado de
muerte prematura o complicaciones mayores si presentan con
disfuncin ventricular derecha o lesin al miocardio como
consecuencia de la presin aguda overload.6,15-20Tratamiento
fibrinoltico reduce rpidamente la resistencia de la arteria
pulmonar y la presin, y 21 ensayos que incluyeron pacientes con
compromiso hemodinmico, 11 as como los datos epidemiolgicos
publicados recientemente, el 22 de apoyo su uso en pacientes con
embolia pulmonar masiva o de alto riesgo. Por el contrario, la
eficacia de los agentes fibrinolticos en la mejora de los
resultados para los pacientes con embolia pulmonar riesgo
intermedio sigue siendo polmico debido a la falta de ensayos de
tamao adecuado, con un enfoque en esta poblacin de
pacientes.Nuestros resultados indican que la fibrinlisis smbolo
puede reducir el riesgo de descompensacin hemodinmica o muerte en
pacientes normotensos que tienen embolia pulmonar aguda con
disfuncin ventricular derecha, como se indica por ecocardiografa o
CT, y la lesin miocrdica, como se indica por una prueba de
troponina cardaca positiva.En el presente estudio, la eficacia de
la trombolisis se debi principalmente a la prevencin de la
descompensacin hemodinmica; el estudio no fue diseado para detectar
diferencias en las tasas de muerte, que se produjo con poca
frecuencia en los dos grupos de tratamiento. Por otra parte,
nuestra definicin de descompensacin hemodinmica o colapso incluy un
aislado cada persistente de la presin arterial sistlica, lo que
podra ser de importancia clnica cuestionable. Sin embargo, 14
pacientes con descompensacin hemodinmica en el grupo de placebo
necesitan apoyo inotrpico y 5 fueron sometidos a reanimacin
cardiopulmonar. Es posible que el pronstico de algunos de estos
pacientes hubiera sido peor si no hubieran sido estrechamente
monitoreados y tratados con prontitud cuando se produjo la
descompensacin; esta idea es apoyada por las mayores tasas de
muerte reportadas en los estudios de cohorte no intervencionistas
se centraron en esta poblacin.10 pacienteTratamiento fibrinoltico
es conocido por llevar un riesgo de hemorragia grave, incluyendo
hemorragia intracraneal. En dos anlisis de los datos agrupados de
los ensayos de diversos agentes fibrinolticos y regmenes en
pacientes con embolia pulmonar, las tasas de hemorragia
intracraneal fueron 1,8% y 2,2% 23,24 Los resultados del presente
estudio, que incluy tenecteplasa en un bolo, son los siguientes: el
riesgo de accidente cerebrovascular hemorrgico fue de 2,0% entre
los pacientes hemodinmicamente estables con embolia pulmonar aguda.
En estudios previos, el aumento de la edad y la presencia de
condiciones coexistentes se han asociado con un mayor riesgo de
complicaciones hemorrgicas. 25 Nuestros resultados tambin sugieren
que la fibrinlisis se asocia con un menor riesgo de sangrado en
pacientes ms jvenes que en los pacientes mayores de 75 aos de edad,
aunque esta diferencia no fue significativa. En un estudio
recientemente publicado del tratamiento tenecteplasa en pacientes
con elevacin del segmento ST infarto de miocardio, no hubo casos de
hemorragia intracraneal cuando la dosis se redujo en un 50% en los
pacientes de 75 aos de edad o mayor.26 Una estrategia de reduccin
de la dosis puede ser que tambin ser beneficioso en pacientes con
embolia pulmonar de riesgo intermedio y garantiza una mayor
investigacin. 27 Un enfoque alternativo, que consiste en la
administracin local de pequeas dosis de un agente fibrinoltico
asistida por ultrasonido a travs de un catter, se est investigando
actualmente (nmero ClinicalTrials.gov, NCT01513759), y un ensayo
aleatorizado de reciente publicacin de este enfoque en 59 pacientes
mostr un perfil de seguridad prometedor. 28En conclusin, en
pacientes normotensos con TEP de riesgo intermedio, el resultado
primario compuesto de muerte temprana o hemodinmica descompensacin
se redujo despus del tratamiento con un nico bolo intravenoso de
tenecteplasa.Sin embargo, tenecteplasa tambin se asoci con un
aumento significativo en el riesgo de hemorragia mayor intracraneal
y otra. Por lo tanto, la gran precaucin se justifica al considerar
la terapia fibrinoltica para los pacientes hemodinmicamente
estables con embolia pulmonar, disfuncin del ventrculo derecho, y
una prueba de troponina cardaca positiva.
Con el apoyo de subvenciones del Programa Hospitalario de
Recherche Clinique (AOM 03063, 08231 OMA y OMA 10.171) en Francia,
el Ministerio Federal de Educacin e Investigacin (01KG0802 y
01EO1003) en Alemania, y Boehringer Ingelheim.Formas de divulgacin
proporcionados por los autores estn disponibles con el texto
completo de este artculo en NEJM.org. Agradecimientos a Philippe
Gallula, Marco Villa, Luigi Visani, Luisa Merlini, John Kaye, Conny
Luys, Laurence Guery, Veronique jouis, Murielle Courrges-Viaud,
Florencia Ghrenassia, Anke Hallmann, Gudrun Heinrichs, Anja
Kronenberg, Jean-Jacques Portal, Raoul Stahrenberg , Jeannette
Veuhoff, Elena Forlanelli, Miriam Mazzoleni y Cinzia Nitti por su
ayuda.
APENDICELas afiliaciones de los autores son los siguientes:
Hospital Europeo Georges Pompidou, Asistencia Pblica-Hospitales de
Pars (AP-HP), Universidad Paris Descartes, Paris Sorbonne Ciudad, y
el INSERM UMR S 970 (GIRC Thrombose) (GM), Hospital Fernand-Widal ,
AP-HP, y la Universidad Paris Diderot-7 (EV), Pars, Boehringer
Ingelheim, Reims (TD), Servicio de Cardiologa, Hospital Michallon.
Centro Hospitalario de la Universidad de Grenoble, Grenoble (HB),
departamento de Medicina Interna Pneumologie, EA 3878, CIC INSERM
0502, Hospital La Cavale Blanche, Universidad de Bretaa Occidental
(GIRC Thrombose). Departamento de Cardiologa, EA 3920, SFR 4234,
Hospital Universitario Jean Minjoz, Besanon (GIRC Thrombose) (NM),
Hpital Trousseau, Servicio de Cardiologa A, Centro Hospitalario
Rgional Universitario de Tours (GIRC thrombose), Tours (GP) - todo
en Francia; el Departamento de la Unidad de Medicina
Cardiovascular-Infarto-Interna y de la Universidad de Perugia,
Perugia (GA, CB), Departamento de Experimental, Diagnstico y
Medicina Especializada, Hospital de la Universidad de Bolonia,
Bolonia (NG, MP), (B. B.); El Hospital Garcia de Orta, Almada,
Portugal (A. F.); Divisin Cardiovascular, Departamento de Medicina,
Brigham y de la Mujer del Hospital y la Escuela de Medicina de
Harvard, Boston (SZG); Departamento de Enfermedades Respiratorias,
Hospital Ramn y Cajal, el Instituto Ramn y Cajal Investigacin
Sanitaria, Madrid (DJ); University Medical Center, Ljubljana,
Eslovenia (MK); Departamento de Angiologa y Cardiologa del Hospital
Universitario de Berna, Suiza (NK); Allgemeines Krankenhaus der
Stadt Wien, de la Universidad Mdica de Viena, Viena (IML);
Universidad de Medicina y Farmacia Grigore T. Popa ,, Clnica
Cardiologa, Spitalul Clnica Judetean de Urgenta Sf. Spiridon, Iasi,
Rumania (A.P.); Departamento de Medicina Interna y Cardiologa de la
Universidad Mdica de Varsovia, Varsovia (PP), la Universidad de
Medicina de Bialystok, Bialystok (BS), y el Departamento de
Circulacin Pulmonar y enfermedades tromboemblicas, Centro de
Postgrado de Educacin Mdica, Centro de Salud Europea Otwock, Otwock
(AT) - todo en Polonia; Escuela de Medicina de la Universidad de
Belgrado, Clnica Cardiologa, Centro de Emergencia, Centro Clnico de
Serbia, Belgrado, Serbia (BSS); Universidad Catlica de Lovaina,
Clnicas Universitarias Saint-Luc, Service des Urgences, Bruselas
(FV); y el Departamento de Cardiologa, Universidad Demcrito de
Tracia, Alexandroupolis, Grecia (SVK).
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