FISIOPATOLOGÍA DEL MIOCARDIOISQUÉMICO

Juan Antonio Sieira Rodriguez-Moret

Tutor: Dra. Rosa Campo Pérez

Introducción

• Mecanismos fisiológicos de adaptación al

insulto isquémico

–Precondicionamiento

–Aturdimiento

–Hibernación

–Desarrollo de colaterales

• Daño por reperfusión

Efectos de la Isquemia en el Miocardio

Beller, Am J Cardiol 1988; 61

Reposo

Angina

Cambios ST

Disfunción Sistólica

Disfunción diastólica

Alt. Metabólicas

Hetergenicidad de flujo

Pro

du

cto F

recu

en

cia -

Pre

sión

Tiempo de Ejc

Efectos de la Isquemia en el Miocardio

20 min 60 min 3 horas >3-6 h

Aturdimiento

Necrosis

subendocárdic

a

Necrosis

intramiocárdica

Necrosis

transmural

Precondicionamie

nto

Viabilidad

Kloner, Circulation 2001;104:2981

PRECONDICIONAMIENTO

Precondicionamiento

• Habilidad de periodos breves de isquemia

miocárdica de inducir mayor resistencia al insulto

isquémico

– Inicialmente referido a tamaño del infarto

– Reducción del 75%

– Ampliado a arritmias y aturdimiento

Murry et al. Circulation 1986; 74:1124Shiki et al. Am J Physiol 1987; 253:H1470

• Precondicionamiento clasico

– Inmediatamente tras isquemia

– Duración 2-3 horas

• Precondicionamiento tardío

– 24 horas tras isquemia

– Duración hasta 72 horas

Mecanismos

Proteina Kinasa

C

KA

TP

KA

TP

Adenosina

Receptores opiodes

ROS

Reducción del Ca intracelular

Reducción del trabajo cardiaco

Mejor conservación de fosfatos de alta energía

Menor alteración iónica: H y Ca

Kloner and Jennings. Circulation 2001;104:2981

Mecanismos

• No relacionado con reclutamiento de colaterales

–Estudios animales y post CCA

• No se limita a miocitos sujetos a isquemia

Kloner and Jennings. Circulation 2001;104:2981Takano, Circulation 1998; 98:441

Bolli, Cardiovasc Res 2002; 55:506

•Precondicionamiento tardío

– Mismos mecanismos

– iNOS

– COX-2

Implicaciones Terapéuticas

• Fármacos candidatos:

–Adenosina

–Agonistas PKC

–Agonistas KATP

–Donantes de NO

• Medidas no

farmacológicas:

– Clampaje en CCA

– Isquemia remota

Medidas Terapéuticas

• Adenosina

–Reducción del tamaño de infarto

Mahaffey, J Am Coll Cardiol 1999;34:1711Patel European Heart Journal 1999;20: 51

The IONA Study Group, Lancet 2002; 359: 1269

• Agonistas KATP: Nicorandil– CESAR II:

–menos episodios de isquemia y TSV y TV

– IONA:

–Menos hospitalización por dolor torácico y SCA

Medidas Terapéuticas

• CCA:

– Mejoría de IC

– Menor liberación de TnT

Illes Ann Thorac Surg 1998;65:748Kharbanda Circulation 2002;106;2881

• Isquemia remota

– Mejora la función endotelial en humanos

– Reduce el tamaño de infarto en animales

ATURDIMIENTO MIOCÁRDICO

Aturdimiento Miocárdico

• Disfunción prolongada postisquémica de miocardio salvado por reperfusión.

• Implica

– Periodo de isquemia

– Restauración del flujo coronario

Camici Circulation 2008;117;103Kloner, Circulation 2001;104;2981

• Tiempo de recuperación:

– Intensidad de isquemia

– Tiempo de isquemia

– Restauración adecuada de flujo

• Contractilidad mejora con inotrópicos

– No enlentece la recuperación

Mecanismos

• Radicales libres

– 50-70% del aturdimiento

• OH: clave

– Formación mediada por catalasas dependientes de FE

• Conjugación con proteínas, fosfolipidos...

• Mejoría con antioxidantes

• Alteración de la disponibilidad de CA, proteolisis de TnI

– Mejoría con ACA

Ferrari, Am Heart J 1999;138:S61Kloner, Circulation 2001;104;2981

Tani, Circ Res 1989;44:1045Bolli, Physiol Rev 1999; 79:609

HIBERNACIÓN MIOCÁRDICA

• Disfunción miocárdica crónica asociada a reducción del flujo

coronario

• Implica:

– Reversibilidad

– Reducción flujo

– Cambios metabólicos

Hibernación Miocárdica

• Miocardio inteligente vs miocardio egoista

• 85% del miocardio asinérgico mejora tras revascularización.

Camici Heart 2004;90;141Brunken , Circulation 1986;73:951

Mecanismos

• Disminución de flujo sanguíneo en reposo

– Controvertido durante años, actualmente aceptado

– Causa o Consecuencia ¿?

• Reducción de actividad metabólica:

– Activación de mecanismos antiapoptoticos

• Disminución de glucogeno sintasa kinasa r3B

• Incremento de HSP-70

– Disminución de la sensibilidad de las miofibrillas al Ca

– Alteración innervación adrenergica

Vanoverschelde, Progress in Cardiovascular Diseases, 2001; 43:387Shan, Circulation 2000; 102:2599

Fisiopatología

• Desdiferenciación embriónica:– Disminución de proteínas y mRNA– Desorganización del citoesqueleto o mecanismos contráctiles– Disrupción de uniones GAP– Condensaciones nucleolares

• Teorías:– Adaptación– Apoptosis

• Implica necesidad de remodelado para recuperación de la función

Camici Heart 2004;90;141

• Relación entre aturdimiento e hibernación:• Pueden coexistir:

– Zonas hipoperfundidas --> Hibernadas– Zonas normoperfundidas -->Aturdidas

• Puede que el miocardio hibernado sea resultado de aturdimiento crónico

• Ambas responden a inotropos

• Ambas existe cambio a metabolismo glucémico

Diagnostico de viabilidad

• Ecografía de estrés con dobutamina

– Respuesta bifásica:

• Aumento de la contractilidad: 5 -10 gammas

• Empeoramiento a dosis mayores: hasta 40 gammas

– Combinada con DTI

• Ecografía con contraste

– Segmentos perfundidos vs no perfundidos

– Gran variabilidad interobservador

– La combinación es la que tiene mejor

rendimiento: S81, E 75

Camici Circulation 2008;117;103-114Roxy, Am J Cardiol 2003;91:397

Diagnóstico de Viabilidad

• SPECT– Tl 201

• Primer paso: perfusion

• Imágenes tardías: incorporación a tejidos activos: viabilidad.

– Tc99m: Es un marcador de perfusión pero su captación

por el miocardio es activa.

Camici Circulation 2008;117;103Schinkel Heart 2005;91;111

• PET

– Uso de FDG y NH3 13 (evitable con clamp

hiperinsulinémico euglucémico)

– Distingue:

– Stunnig: perfusión normal, captación FDG elevada

– Hibernación,: perfusión reducida, captación FDG elevada

– Necrosis: reducción de ambas

Diagnóstico de Viabilidad

• RMN

– Reposo

• Grosor telediastólico < 6 mm: necrosis

– Contraste

• Realce tardío con gadolinio implica necrosis

• Regiones hipoquinéticas sin realce implica viabilidad

– Resonancia de estrés

• Alta sensibilidad y especificidad

Camici Circulation 2008;117;103Schinkel Heart 2005;91;111

• Técnicas “experimentales”

• Mapeo electroanatómico: NOGA

• Compara amplitudes endocardicas y contractilidad regional

Diagnóstico de Viabilidad

• Ecocardiografía:

–Mayor VPP

• Ténicas nucleares:

–Mayor VPN

• RMN

–Altos VPP y VPN

Underwood, Eur Heart J 2004; 25: 815

DAÑO POR REPERFUSIÓN

Daño por Reperfusión

• Daño miocárdico

causado por la

restauración del flujo

coronario tras un

episodio isquémico

• Estimado en un 50%

del daño miocárdico

final

Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.

Daño por Reperfusión

Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.

• Efectos del daño por reperfusión

– Aturdimiento

– No Reflow

– Arritmias

– Daño miocárdico

• Mecanismos

– Estrés oxidativo

– Homeostasis del calcio

– Función mitocondrial

– Inflamación

– Apoptosis

Radicales de O2

Oxidasa de xantina

Oxidasa de NADPH

Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35

Verma, Circulation 2002; 105:2332

Radicales libres

Apertura de PTP mitocondrialQuimiotaxis neutrofilosDisfunción del reticulo sarcoplasmático (aumento del Ca)Disfunción bomba NA-CaDaño ADNDisminución biodisponibilidad NO

Metabolismo del Calcio

Hipercontractilidad, facilitada por pH normalApertura PTP mitocondrial

Meissner, Am J Physiol 1995; 268:H100

Ca++N

A

CA

Disfunción Mitocondrial

Poly ADP ribosa

polimerasa

Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.

Zhou, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291:H714.

pH

Aumento de ATP que genera hipercontractilidad.La actividad de la PTP produce desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y edema mitocondrialGeneración de arritmias

Inflamación y Apoptosis

ROS, citokinas y complemento activado atraen a neutrófilos

La hiperexpresión de CD18, CD11, ICAM 1 facilitan migración

Produción de daño citotóxico

Apoptosis celular

Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.Vinten-Johansen, Cardiovasc Res 2004; 61:481.

Donath, Circulation 2006; 113:1203.

Medidas Terapéuticas

• Numerosos mecanismos estudiados, pocos

efectivos

• Actualmente centrado en:

–Postocondicionamiento isquemico

– Inhibición PTP

–Activación RISK

Postcondicionamiento

• Episodios de isquemia tras

reperfusión producen

reducción del tamaño del

infarto

Zhao, Cardiovasc Res 2006; 70:200Staat Circulation 2005;112;2143

• Mecanismo desconocido

• Inhibición PTP

• Activación RISK

• Canal K ATP dependiente

• Mejora de diversos mediadores de daño

miocárdico

RISK kinasas

• Activación de diversas cascadas enzimáticas antiapototicas

– Engloba a PK3

• Activado por:

– Insulina, IGF-1

– TGF-h

– Cardiotrofina-1

– ANP

– Atorvastatina

– Bradikinina

• Reducción experimental de hasta un 50%

Hausenloy Cardiovascular Research 61 (2004) 448

Inhibición PTP

• La inhibición de PTP es un mecanismo teóricamente atractivo

• Agentes:

– Ciclosporina

– Sangliferina A

• Estudios experimentales:

– Reducción del 50%

• En humanos

– Reducción de 20% de miocardio hiperintenso

– Reducción de 40% del tamaño enzimático

Yellon N Engl J Med 2007;357:1121Piot N Engl J Med 2008;359:473

Conclusiones

• El miocardio dispone de mecanismos de

adaptación a la isquemia muy eficiente

• Estos mecanismos son susceptibles de

intervención terapéutica

• El daño por reperfusión supone el 50% del daño

miocárdico

• Terapias prometedoras