Fundación Lautaro te NecesitaOrganización de la sociedad civil argentina que lucha contra las leucodistrofias.

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Colaboración de Traductora pública Marcela Maggio

diseño integral: zy diseño gráfico

Colaboración de Traductora pública rOMINA QUINTELA

diseño integral: zy diseño gráfico

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Sumit Parikh a,1, Geneviève Bernard b,1, Richard J. Leventer c, Marjo S. van der Knaap d, Johan van Hove e, Amy Pizzino f, Nathan H. McNeill g, Guy Helman f, Cas Simons h, Johanna L. Schmidt f, William B. Rizzo i , Marc C. Patterson i,2,3, Ryan J. Taft h,k,l,2,3, Adeline Vanderver f,j,k,2,3, en representación del Consorcio de GLIA.

(a) Department of Neurogenetics/Neurometabolism, Neuroscience Institute, Cleveland Clinic Children’s Hospital, Cleveland, OH, USA.(b) Departments of Pediatrics, Neurology and Neurosurgery, Montreal Children’s Hospital, McGill University Health Center, Montreal, Canadá.(c) Royal Children’s Hospital Department of Neurology, Murdoch Children’s Research Institute and University of Melbourne Department of Pediatrics, Melbourne, Australia.(d) Department of Child Neurology, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands.(e) Section of Genetics, Department of Pediatrics, University of Colorado, Aurora, CO, USA.(f) Department of Neurology, Children’s National Health System, Washington, DC, USA.(g) Institute of Metabolic Disease, Baylor University Medical Center, Dallas, TX, USA.(h) Institute for Molecular Bioscience, University of Queensland, St. Lucia, Queensland, Australia.(i) Department of Pediatrics, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE, USA.(j) Departments of Neurology, Pediatrics and Medical Genetics, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA.(k) School of Medicine and Health Services, Departments of Integrated Systems Biology and of Pediatrics, George Washington University, Washington, DC, USA.(l) Illumina, Inc., San Diego, CA, USA.

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Información sobre el artículo

Historia del Artículo:Recibido el 14 de Octubre del 2014Recibido en forma de revisión el 21 de diciembre del 2014 Aceptado el 21 de diciembre del 2014Disponible on line desde el 29 de diciembre del 2014---------------------------------------------------------Palabras Claves:LeucodistrofiaGliaMielina

Abreviaciones

LD, Leucodistrofias; gLE leucoencefalopatías genéticas; RM, Resonancia Magnética; IRM, Resonancia magnética por imágenes; GLIA, Iniciativa global sobre la Leucodistrofia; SNC, Sistema Nervioso Central; SIMD, Asociación de Trastornos Metabólicos Congénitos; VWM, enfermedad de sustancia blanca evanescente; ALD-X, adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X; AMN, adrenomieloneuropatía; Síndrome 4H, síndrome de hipomielinización, hipodoncia e hipogonadismo hipogonadotrópico; AGS, síndrome Aicardi-Goutières; HCC, hipomielinización con catarata congénita; CTX, xantomatosis cerebrotendinosa; PMLD, enfermedad tipo Pelizaeus-Merzbacher; SLS, síndrome Sjögren-Larsson; CRMCC, microangiopatía cerebroretinal con calcificaciones y quistes; Pol III, polimerasa III; CMV, citomegalovirus congénito; Síndrome de Tay, trico-tiodistrofia; MLD, leucodistrofia metacromática; FLAIR, recuperación de la inversión atenuada de fluido; MRS, espectroscopía de resonancia magnética; CT tomografía computada; NAA, N-acetil aspartato; ADEM, encefalomielitis aguda diseminada; NGS, secuenciación de nueva generación; WES, secuenciación de exoma completo; WGS, secuenciación de genoma completo; P, patogénico; LP, probablemente patogénico; CSF, líquido cefalorraquídeo.

Correos electrónicos: Patterson.marc@mayo.edu (M.C. Patterson), rtaft@illumina.com (R.J.Taft), avanderv@childrensnational.org (A. Vander-ver).1 Co-autores, 2 Co-autores y autores de comunicaciones, 3 Children’s National Health System, 111 Michigan Ave, NW, Washington DC.http://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme.2014.12.434 1096-7192/ Publicado por Elsevier.

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ÍNDICEContenidos

1. Introducción, EVALUACIÓN DE NECESIDADES 2. ¿Cuándo sospechar de una leucodistrofia o una leucoencefalopatía genética? 3. Características Neurológicas 4. Resultados extraneurológicos

4.1.Insuficiencia adrenal

4.2.Otros trastornos endocrinos

4.3.Anomalías oftalmológicas

4.4 Discapacidad visual cortical

4.5. Hipodoncia y oligodoncia

4.6. Rasgos faciales dismórficos

4.7. Xantomas tendinosos

4.8. Anomalías radiográficas óseas

4.9. Hipoacusia

4.10. Hepatoesplenomegalia

4.11. Afecciones cutáneas

4.12 Disgenesia ovárica

4.13. Síntomas gastrointestinales

5. Recomendaciones de diagnOstico

5.1. neuroimágenes

5.2. Especial atención a la etiología

5.3. Pruebas bioquímicas y de genética molecular

5.4. Otras consideraciones de pruebas de diagnóstico

6. Conclusiones y orientaciones a futuro

Autoría y contribuciones Conflictos de interés Fuentes de financiación Agradecimientos

Referencias

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1- Evaluación de necesidades

Las leucodistrofias (LD) son trastornos genéticos que afectan la sustancia blanca del sistema nervioso cen-tral (SNC), con o sin compromiso del sistema nervioso periférico. [1,2]. Existen cerca de treinta afecciones típicamente categorizados como LD primaria y un número de otros trastornos hereditarios (leucoencefalo-patías genéticas, gLE de aquí en adelante) que afectan a la sustancia blanca del cerebro. [2] Las LDs prima-rias son afecciones hereditarias de la sustancia blanca que afectan principalmente las células gliales, mientras que las glE son trastornos que ocasionan compromiso neuronal, vascular o sistémico cuyos cambios en la sustancia blanca son considerados secundarios. [2].

Dependiendo de la etiología de la LD o de la gLE, la herencia se puede producir por cualquier mecanismo conocido: autosómico recesivo, (de novo) dominante, li-gado al cromosoma X, codificación mitocondrial, etc. La manifestación de estos trastornos pude darse tanto en la etapa neonatal como en la adulta, como así también en cualquier momento entre la niñez y la adolescencia. Si bien algunas características pueden variar, en los estudios por imágenes, las LDs y las gLEs evidencian anomalías en la sustancia blanca, o patologías en el SNC y la mayoría ocasiona déficits motores que, a menudo, dominan el cuadro clínico, especialmente en los individuos más jóvenes.

Debido a los desafíos que se presentan a la hora de llegar a un diagnóstico, la verdadera prevalencia e incidencia de todas las LDs aún no ha podido ser esta-blecida. Las estimaciones de su incidencia combinada oscila ampliamente de 1 en 50,000 a 1 en 7663[3,4]. La detección temprana de las LDs puede ser un reto, ya que se presentan en forma insidiosa, heterogénea

y, con frecuencia, no son tenidas en cuenta hasta que la neuroimágen evidencia anomalías. Aun así, a menudo permanecen sin diagnosticar o con el diagnóstico equi-vocado, en parte debido a la falta de información acerca de su etiología. Si bien los avances en el reconocimiento de los patrones de las neuroimágenes mejoraron el ren-dimiento del diagnóstico, en la actualidad, los tratamien-tos curativos son limitados y el diagnóstico definitivo es crucial para el tratamiento apropiado para los síntomas, el pronóstico y el asesoramiento genético. Debido al incremento en el número de casos de LDs y gLEs que los médicos clínicos deben reconocer, es necesario un enfoque simplificado y estandarizado de los neurólogos pediátricos y genetistas para facilitar la identificación de estas enfermedades. La Iniciativa Global sobre la Leucodistrofia, (GLIA) evaluó la seguridad de los médicos al momento de diagnosticar LDs y gLEs y descubrió que solo la minoría de ellos se sintieron seguros, a pesar de pertenecer a la Asociación de Trastornos Metabólicos Congénitos (SIMD) o a la Sociedad de Neurología Infantil, con los patrones de las neuroimágenes y los enfoques de diagnóstico para los pacientes con LD y gLE (Cuadro1).

Con el objetivo de ofrecer a los médicos un enfoque simplificado para diagnosticar las LDs y las GLEs, a continuación (i) se analizarán los cuadros clínicos de varias LDs y gLEs y se resaltarán síntomas neurológicos que representan una advertencia sine qua non junto con las características extra- neurológicas; (ii) se repasarán algoritmos diagnósticos establecidos para el reconoci-miento de patrones en las IRM, y (iii) se presentará un flujo de trabajo basado en un árbol de decisiones para estudios moleculares con particular atención al diagnós-tico rápido de trastornos tratables y a la implementación de pruebas de diagnóstico genético.

Introducción

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NIVELEScuadro 1Niveles adecuados para el diagnóstico de las leucodistrofias según los médicos clínicos.

Genetistas bioquímicos

Neurólogos pediátricos

Genetistas clínicos

Otros

Total

Participantes por especialidad

NIVELES ADECUADOS

ACCESO A RECURSOS

NIVELES

Muy seguro para diagnosticar [5 en una escala de 0–5].

Moderadamente seguro para diagnosticar [3 o 4 en una escala de 0–5].

Muy seguro para ofrecer un diagnóstico diferencial de una leucodistrofia.

Moderadamente seguro para ofrecer un diagnóstico diferencial de una leucodistrofia.

Acceso a un experto en leucodistrofias regional.

Mencionaron la necesidad de un servicio de consulta telefónica con un experto.

Reportaron capacitación en leucodistrofias inadecuada.

43% (79)

34% (62)

14% (26)

9% (16)

183

16%

36%

15%

36%

76%

69%

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CUÁN-DO

2- ¿Cuándo sospechar de una leucodistrofia o una leucoencefalopatía genética?

Las LDs y las gLEs son un grupo grande de trastornos relativamente heterogéneos [2]. Típicamente, los pacientes se presentan con la aparición de los síntomas neurológicos, aunque algunos evidencian un deterioro más avanzado, y comúnmente, con síntomas más leves. Cabe destacar que algunas LDs y gLEs tienen una evolución lenta y progresiva, y pueden ser confundidas con las encefalopatías estáticas a menos que se realice una vista longitudinal de la enfermedad (ej. algunas afecciones hipomielinizante), y una minoría presenta una mejoría lenta con el tiempo (ej. LD causada por las mutaciones en los genes HEPACAM y EARS2). Sin embargo, la gran mayoría se presenta con deterioro de las funciones del SNC gradual o abrupto.

La mayoría de las LDs y las gLEs se presentan con síntomas motores. Esto se contrasta con los trastornos neuronales primarios, que a menudo presentan un deterioro cognitivo y convulsiones, aunque con frecuencia hay superposición entre estos grupos de síntomas. Algunas LDs y gLEs específicas pueden tener una edad de aparición típica que por lo general se describen como infantil (primer año), infantil tardía (1-5 años), juvenil (5-12 años) o adolescente y de la adultez. Sin embargo, típicamente, dentro de estos grupos etarios hay un espectro de presentación de la enfermedad, en consecuencia, los síntomas de presentación y las señales específicas varían. Además, los siguientes cuadros clínicos son ampliamente representativos de las presentaciones más comunes de los trastornos que se describen se describen a continuación.

Con frecuencia, ante un estudio de neuroimágen anormal, los pacientes acuden a un neurólogo con la inquietud de que se trate de una LD o una gLE. Sin embargo, si este no fuera el caso, hay muchos cuadros clínicos o advertencias que deberían alertar al clínico de la posibilidad de una LD o una gLE. A continuación, dichos cuadros clínicos o advertencias se señalan en cursiva: Para comenzar a establecer un diagnóstico diferencial en pacientes con una posible LD o gLE, se deberá: identificar estos cuadros clínicos, evaluar los síntomas neurológicos y sistémicos y luego realizar los estudios de diagnóstico correspondientes (i.e. Estudios genéticos). A continuación también se detallan los siguientes trastornos, ya que si bien los pacientes con gLEs no son considerados pacientes con LDs clásicas, son evaluados en clínicas para pacientes con posibles trastornos hereditarios de la sustancia blanca. [2].

Algunas LDs y gLEs específicas pueden tener una edad de aparición típica que por lo general se describen como infantil (primer año), infantil tardía (1-5 años), juvenil (5-12 años) o adolescente y de la adultez.

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3. Características Neurológicas

Las LDs y las gLEs son significativamente heterogéneas tanto en su evolución como en su manifestación extra-neurológica y en los patrones de las IRM. Las características neurológicas pueden ser más homogéneas a pesar de que el grado en el que ciertas características se pre-sentan pueden variar debido a la edad de presentación y a la LD o gLE específica. (Cuadro 2).

Las LDs y las gLEs en casi todos los casos afectan el sistema motor. Los pacientes pueden presentarse ante el clínico preocupados por el retraso, el estancamiento o la franca regresión del desarrollo motor. En infantes y niños pequeños, el retraso del desarrollo motor es más común en los trastornos hipomielinizantes, mientras que la regresión motora es más frecuente en las LDs con destrucción de la mielina. En niños más grandes, las caídas frecuentes o los movimientos descoordinados pueden ser los primeros síntomas, y en adolescentes o jóvenes adultos, el deterioro de las habilidades funcionales tales como las actividades deportivas.

Ocasionalmente existe un deterioro agudo en las habilidades motoras en el contexto de una enfermedad intercurrente o de un traumatismo de cráneo leve, este último puede observarse en el caso de la enfermedad de sustancia blanca evanescente (VWM), pero también puede observarse en otras LDs o en anomalías metabólicas congénitas.

Con frecuencia, el tipo de anomalía motora es informativa (Cuadro 2). Los pacientes pueden presentar compromiso temprano de los tractos corticoespinales lo cual puede derivar en un patrón central de debilidad, señales de las neuronas motoras superiores como cuadriplejia es-pástica o paraplejia espástica. En algunos casos pueden presentar compromiso de los núcleos grises profundos, con lo cual el paciente puede manifestar distonía, corea o un trastorno motor mixto. A menudo pueden presentar tremor, sin embargo suele no ser específico y su etiología puede ser multifactorial.

Las LDs y las gLEs selectivas ocasionan una pérdida prominente del volumen cerebeloso y pueden presentarse con una ataxia de progreso lento, en algunos casos como un hallazgo clínico aislado. Sin embargo, en muchas LDs y las gLEs, la ataxia es parte de una constelación mayor de hallazgos neurológicos que puede incluir espasticidad prominente. Para otras LDs y gLEs, una neuropatía sensorial periférica que ocasione la alteración de la propiocepción y desequilibrio, puede provocar la alteración en la forma de caminar, lo cual puede ocasionar una ataxia sensorial y cerebelosa mixta.

Algunas características neurológicas pueden contribuir a refinar las consideraciones para el diagnóstico, por ejemplo: disfunción autonómica, alteraciones en la circunferencia del cráneo, convulsiones o anomalías del neurocomportamiento, incluso extrema irritabilidad infantil temprana, deterioro en el desempeño escolar, hiperactividad recientemente diagnosticada o cambios de personalidad. (Cuadro 2).

4.Resultados extraneurológicos

Además de los resultados neurológicos asociados a las LDs y a las gLEs, existe una variedad de rasgos extra neurales que puede ser útil para considerar un diagnóstico específico.

4.1.Insuficiencia adrenal

Insuficiencia adrenal (enfermedad de Addison) es característica de solo dos LDs: Adrenoleu-codistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD) / adrenomieloneuropatía (AMN) y trastornos de la biogénesis del peroxisoma. Generalmente se presenta con hiperpigmentación cutánea, hipona-tremia y, en raras ocasiones, hipoglucemia. Como primer indicador de insuficiencia adrenal, los pacientes pueden tener una recuperación lenta luego de una anestesia.

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4.2.Otros trastornos endocrinos

Otros trastornos endocrinos pueden ser detectados en pacientes con Leucodistrofia 4H (hipo-mielinización, hipodoncia y síndrome de hipogonadismo hipogonadotrópico), incluso hipogona-dismo hipogonadotrópico (si el paciente está en edad puberal) como así también, aunque con menos frecuencia, deficiencia en los factores de crecimiento e hipotiroidismo. También puede detectarse hipotiroidismo en el Síndrome Aicardi-Goutières (AGS). El retraso de crecimiento post-natal se puede observar en el síndrome de Cockayne, pero el tratamiento con hormona de crecimiento está relativamente contraindicado en este trastorno. En una gran proporción de pacientes con leucodistrofia 4H se observa una baja estatura y existen pocos reportes de deficiencia de hormona de crecimiento.

4.3.Anomalías oftalmológicas

En algunas LDs y gLEs se observan anomalías oftalmológicas y los exámenes pueden resultar muy útiles a la hora de restringir el diagnóstico diferencial. Las cataratas congénitas son típi-cas de la hipomielinización con catarata congénita (HCC), la VWM de aparición neonatal, y de algunos pacientes con trastornos de la biogénesis del peroxisoma, mientras que la aparición de cataratas durante la infancia sugiere xantomatosis cerebrotendinosa (CTX). Rara vez se observan cataratas en la leucodistrofia 4H. La retinitis pigmentosa (y la nictalopía asociada) se desarrolla en pacientes adolescentes y adultos con la enfermedad de Refsum y también se la detecta en algunos niños con trastornos de la biogénesis del peroxisoma. Los puntos rojo cereza en la retina son frecuentes en la gangliosidosis GM1 y GM2 y en la sialidosis.

La atrofia óptica es un rasgo común de las LDs y las gLEs, más notorias en la enfermedad de Canavan, la enfermedad VWM, la mayoría de las afecciones hipomielinizantes y algunos tras-tornos mitocondriales. El nistagmo es característico de la enfermedad Pelizaeus-Merzbacher (PMD), la enfermedad de Canavan y un gran número de LDs hipomielinizantes. De hecho, los pacientes con PMD, enfermedad tipo Pelizaeus-Merzbacher, (PMLD), y trastornos relacionados al SOX10, evidencian nistagmo congénito o de aparición temprana, mientras que los pacientes con leucodistrofia 4H, displasia oculodentodigital y síndrome 18q, pueden padecer nistagmo años después. La presencia de puntos blancos destellantes retinales con una distribución perifoveal en pacientes con ictiosis es patognomónico en el síndrome Sjögren-Larsson, (SLS). Los defectos vasculares de la retina se observan en la microangiopatía cerebroretinal con calcificaciones y quistes, (CRMCC).

Las cataratas congénitas son típicas de la hipomielinización.

Cuadro 2Síntomas y señales neurológicas importantes de las leucodistrofias– Nota: Si no se detectan síntomas, estos no son rasgos que se detectan normalmente, aunque en el estadio final de la enfermedad, casi todos los trastornos pueden manifestarlos. En el siguiente cuadro no se in-cluyen aquellos trastornos que no son leucodistrofias clásicas (leucoencefalopatías genéticas).

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4.4 Discapacidad visual cortical

La discapacidad visual cortical también puede ser un rasgo característico tardío de muchas LDs y gLEs, a medida que la enfermedad de la sustancia blanca progresa e involucra a los tractos visuales corticales.

4.5. Hipodoncia y oligodoncia

Tanto la hipodoncia, la oligodoncia como otras ano-malías dentales, tales como erupción dental tardía, son características de la leucodistrofia relacionada con la polimerasa III o la leucodistrofia 4H [5]. Las anomalías dentales junto con la displasia del esmalte dental son rasgos de la displasia oculodentodigital [6]. En los trastornos de la biogénesis del peroxisoma las anomalías dentales incluyen defectos en el esmalte de los dientes secundarios. En el síndrome de Cockayne, la anomalía dental típica es la propensión a caries, las cuales se presentan en la mayoría de los pacientes. También se ha observado hipoplasia del esmalte, oligo-doncia, hipodoncia y forma anormal. [7].

4.6. Rasgos faciales dismórficos

Los rasgos faciales dismórficos en un niño con hipoto-nía o convulsiones sugieren un trastorno de la biogé-nesis del peroxisoma, como el síndrome de Zellweger. A menudo estos niños presentan dolicocefalia con fontanela anterior ancha. Otros trastornos con rasgos faciales dismórficos asociados con las anomalías de la sustancia blanca (a menudo multifocales) incluyen ano-malías cromosómicas, síndrome de Cohen, síndrome de Costello entre otros. El desarrollo de rasgos faciales toscos es comúnmente observado en las enfermedades de almacenamiento lisosomal con compromiso de la sustancia blanca, tales como la deficiencia de sulfatasa múltiple, la mucopolisacaridosis y la enfermedad de almacenamiento de ácido siálico.

4.7. Xantomas tendinosos

Los xantomas tendinosos, particularmente prominentes en el talón de Aquiles, junto con la enfermedad de la sustancia blanca son señales específicas de CTX.

4.8. Anomalías radiográficas óseas

Se observan anomalías radiográficas óseas en muchas LDs y gLEs. La condrodisplasia punctata es un rasgo temprano de los trastornos de la biogénesis del peroxi-soma. Las señales radiográficas de disostosis múltiple en un paciente con la enfermedad de la sustancia blanca sugieren deficiencia de sulfatasa múltiple o sialidosis.

4.9. Hipoacusia

La hipoacusia puede observarse como una asociación no específica de muchas LDs y gLEs con compromiso de los nervios auditivos, sin embargo, es un síntoma poco frecuente. La pérdida de audición sensorineural es típica de los trastorno de la biogénesis del peroxi-soma y también puede observarse en la LD asociada al gen SOX10. Se pude detectar en forma temprana en los exámenes de audición de los recién nacidos, o más tarde durante la infancia o la niñez. En caso de pérdida de audición sensorineural, la infección citomegalovírica congénita (CMV) es un diagnóstico importante para considerar ya que esta afección puede presentarse con considerables anomalías de la sustancia blanca multi-focales y déficit de mielina La deficiencia de RNASET2 es un trastorno autosómico recesivo que imita al CMV, por lo tanto, también debe ser considerado en caso de deficiencia de audición sensorineural. En los casos de la enfermedad de Refsum la pérdida de audición de aparición tardía ocurre en adultos. Comúnmente la hipoacusia en las LDs y las gLEs son de origen central.

4.10. Hepatoesplenomegalia

La hepatoesplenomegalia es una característica de de-terminadas enfermedades de almacenamiento lisoso-mal con compromiso de la sustancia blanca, incluyendo la deficiencia de sulfatasa múltiple, la galactosialidosis y los trastornos de ácido siálico. En casos de trastornos de la biogénesis del peroxisoma a menudo se presenta hepatomegalia aislada con o sin disfunción hepática. La disfunción hepática también puede observarse en el período congénito, y rara vez en la infancia, en el AGS. Las gLEs causadas por disfunción mitocondrial pueden tener anomalías hepáticas asociadas.

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Cuadro 3Señales y síntomas extraneurológicos en las leucodistrofias El compromiso sistémico se observa comúnmente en las leucoencefalopatías genéticas, pero los trastornos que no leucodistrofias canónicas no se incluyen en el siguiente cuadro.

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Los siguientes trastornos clasificados como leucodistrofias no tienen características extra-neurológicas prominentes, por lo tanto no se incluyen en el siguiente cuadro. Estos incluyen: Leucodistrofia de aparición adulta con esferoides neuroaxonales y glia pigmentada a causa de mutaciones en la glia CSF1R , POLD, AxD, ADLD, leucoencefalopatía con edema intramielínico relacionada con ClC-2 , Krabbe, H-ABC, HBSL, HCC, LBSL, LTBL, leucodistrofia megalencefálicas con quistes subcorticales, enfermedad de Pelizaeus Merzbacher (PMD), enfermedad tipo Pelizaeus-Merzbache (PMLD). leucoencefalopatía con deficiencia de ARNasa T2, deficiencia enzimáticas de beta oxidación del ácido graso peroxisomal (incluyendo la deficiencia de proteína D bifuncional; deficiencia de SCPx; deficiencia de acil Coa oxidasa peroxisomal).

4.11. Afecciones cutáneas

Las anomalías cutáneas están asociadas a muchas LDs y gLEs. Los angioqueratomas se observan en la galactosialidosis. La ictiosis es un rasgo distintivo presente al nacer en el SLS y más tarde en la niñez en la deficiencia de sulfatasa múltiple o en adultos con la enfermedad de Refsum. Un hallazgo clínico inusual es la ictiosis con pelo disperso y quebradizo en la tricotiodistrofia (síndrome de Tay) y también está asociada a la fotosensibilidad cutánea. También se observa fotosensibilidad cutánea en el síndrome de Cockayne. La hiperpigmentación es una señal de insuficiencia adrenal en niños y adultos con X-ALD/AMN.

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Fig. 1. Flujo de trabajo recomendado para el diagnóstico molecular Nótese el énfasis en la identificación de trastornos tratables para permitir cambios rápidos en la atención según corresponda. Para una descripción completa de esta figura, remítase al texto principal. Abre-viaciones: P = patogénico; PP = potencialmente patogénico.

4.12 Disgenesia ovárica

La disfunción y disgenesia ovárica se caracteriza como una variante distin-tiva de VWM (ovarioleucodistrofia). La disfunción ovárica también ha sido reconocida recientemente en la leucoencefalopatía asociada al déficit de t-RNA sintetasa causado por mutaciones en el gen AARS2. La falla ovárica primaria observada en estos trastornos no debe confundirse con el hipogo-nadismo hipogonadotrópico observado en la leucodistrofia 4H.

4.13. Síntomas gastrointestinales

Es común observar síntomas gastrointestinales, a menudo crónicos, con diarrea en la CTX y en algunos pacientes con trastornos mitocondriales, particularmente en la encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial. La leucodistrofia metacromática (MLD) puede estar acompañada por la intole-rancia alimentaria severa y sin esclarecer, y por enfermedad de la vesícula biliar que puede requerir colecistectomía. En casos extraños de pacientes con AGS puede presentarse una afección que asemeja a la enfermedad inflamatoria intestinal. Muchos pacientes con LDs y gLEs padecen reflujo gastrointestinal y constipación crónica las cuales pueden ser causa de morbilidad significativa.

Recomendaciones de diagnóstico

El examen clínico de los pacientes con LDs y gLEs debe tener en cuenta toda la información clínica disponi-ble, incluso la edad de aparición, los antecedentes familiares, los síntomas neurológicos y la presencia de rasgos extra-neurológicos característicos menciona-dos anteriormente.

Los Cuadros 2 y 3 pueden ser utilizados como plantilla de evaluación inicial de un paciente que se sospecha que padece cualquiera de las LDs canónicas. Las descripciones fenotípicas de las gLEs detalladas en forma similar se encuentran más allá del alcance de este documento. Si la evaluación inicial de un paciente muestra una fuerte concordancia con los síntomas de una LD o de una gLE, se deben seguir las siguientes tres acciones, en serie o en paralelo: (1) Evaluar inme-diatamente la probabilidad de una etiología genética y si la supuesta LD o supuestas gLEs son tratables. (2) una serie de neuroimágenes detallada, pruebas de genética molecular (brevemente resumidas en Fig. 1).

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TABLA A

a

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TABLA b

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Fig. 2. Reconocimiento de patrones de IRM en la LD en la gLE (reimpresión autorizada por Genereviews) Tres características principales acerca de la IRM contribuyen a discriminar entre distintos tipos de LD y gLE. El primer discriminador es la presencia o ausencia de hipomielinización (Fig. 2a). Dentro de este subconjunto, una mejora en la mielinización o en la atrofia sugiere al clínico una serie de gLEs. Entre las verdaderas LDs hipomielinizantes, la presencia de ganglios basales y el compromiso cerebeloso ayudan a refinar aún más el diagnóstico. Si el patrón no se corresponde con la hipomielinización, el segundo discriminador es distinguir si las anomalías de la sustancia blanca son confluentes o aisladas y multifocales (Fig. 2b). Si las anomalías de la sustancia blanca son confluentes, entonces el tercer discriminador es la localización predominante de las anomalías (Fig. 2b).

b

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trata-blescuadro 4

La Adrenoleucodistrofia, la Xantomatosis cerebrotendinosa (cerebral), la enfermedad de Krabbe y la Leucodistrofia metacromática son tratables en etapas muy tempranas.

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cuadro 5

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5.1 Neuroimágenes

La IRM cerebral es la prueba fundamental en pacientes con una posible LD o gLE (Fig. 1, casillero 1) [8–16]. Los resultados de los estudios por imágenes deben ser interpretados en el contexto de la historia clínica, los antecedentes familiares y los resultados de un examen, sin embargo se puede llegar a un diagnóstico incluso antes de contar con estos tres elementos. Luego de la interpretación de la MRI, puede ser posible establecer un diagnóstico diferencial para un trastorno de la sustancia blanca dado si se aplica un abordaje de “reconocimiento de patrones”(Fig. 1) [1,8].

La interpretación correcta de los resultados clínicos y de las imágenes a menudo permitirán al clínico ordenar estudios personalizados en vez de someter al paciente a una batería de estudios innecesarios y costosos. Las secuencias sagitales T1, axial T1, potenciada en T2 y recuperación de inversión atenuada de fluido (FLAIR, por sus siglas en inglés) deberían obtenerse fácilmente.

Además pueden requerirse otras secuencias como la administración de contraste (para trastornos con un componente inflamatorio como la X-ALD cerebral), secuencia de susceptibilidad (para trastornos con calcificaciones, tales como AGS), espectroscopia por resonancia magnética (MRS, por sus siglas en inglés, para trastornos mitocondriales o la enfermedad de Canavan para investigar anomalías en el lactato o en el N-acetil-aspartato (NAA) respectivamente), y ponderación de la difusión (útil en los trastornos tales como la leucoencefalopatía relacionada con el AARS2. Si bien la IRM es superior a la tomografía computada (TC), la TC aún puede ser de ayuda para detectar calcificaciones, particularmente si no se llevaron a cabo técnicas de IRM más modernas para detectar calcificaciones. Al menos una vez se deberá practicar una IRM de la columna vertebral a todos los pacientes que no se le haya diagnosticado LD o gLE para evaluar el compromiso de la médula espinal.

Una sola IRM, en especial si es realizada dentro del primer año de vida no es suficiente para distinguir entre una mielinización retardada, una hipomielinización y los estadios tempranos de una LD/gLE. Por eso, a menudo se requieren IRMs seriadas habitualmente con un intervalo de 6-12 meses entre un estudio y otro. Idealmente, se debería realizar al menos un scan luego de los dos años de edad. De acuerdo a los algoritmos de diagnósticos basados en IRMs publicados [1,8], existen tres grandes características que ayudan a discriminar entre los distintos tipos de LDs y gLEs (Fig. 2). El primer discriminador es la presencia o ausencia

de hipomielinización (Fig. 2a) y, en este sentido, la evaluación de las secuencias de T1 es particularmente importante, ya que el acortamiento del T1 ocurre antes que el acortamiento del T2, a medida que la mielinización progresa. Se define a la hipomielinización como un patrón invariable de mielinización deficiente en dos escaneos de IRMs, con al menos seis meses de diferencia, en un niño mayor de un año [1,8]. Los trastornos hipomielinizantes pueden ser subdivididos en aquellos con o sin compromiso de los ganglios basales del cerebelo, y con o sin atrofia global.

Si el patrón no corresponde a la hipomielinización, entonces el segundo discriminador es si las anomalías de la sustancia blanca son confluentes o aisladas y multifocales [1,8] (Fig. 2b). Los cambios multifocales a menudo implican un trastorno adquirido como infección, vasculopatía, o una anomalía cromosómica estructural, mientras que los cambios bilaterales, simétricos confluentes, a menudo implican una gLE o una LD. Si las anomalías de la sustancia blanca son confluentes, entonces el tercer discriminador es localización predominante de las anomalías (Fig. 2b). Los patrones más comunes son frontales (p. ej. Enfermedad de Alexander (AxD)), parieto-occipitales (p. ej. X-ALD), periventriculares (p. ej. MLD), subcorticales (p. ej. enfermedad de Canavan), cerebrales difusos (p. ej. VWM) o predominantes en la fosa posterior (p.ej. trastornos peroxisomales).

Para una mejor discriminación, además es importante la evaluación de las estructuras tales como la corteza, los ganglios basales, el cerebelo, el tálamo y los tractos descendentes de la sustancia blanca. Algunas características adicionales de las imágenes como el aumento del contraste, la presencia de calcificaciones, o la macrocefalia también resultan útiles para refinar el diagnóstico [1,8]. Otras técnicas de IRM tales como las imágenes con tensor de difusión, la espectroscopia y demás técnicas de IRM de análisis multivariado, pueden ser indicadores sensibles del compromiso de determinados tractos de la sustancia blanca o de mielinización pero, principalmente, son herramientas de investigación. Se debe tener en cuenta que aun con imágenes de alta calidad, interpretación de imágenes por parte de expertos y una batería completa de exámenes clínicos, al menos 30-40% de los casos de LDs y gLEs, y 50% de hipomielinizantes, permanecen sin resolver.

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etiología

5.2. Especial atención a la etiología de la enfermedad y a la respuesta al tratamiento

Una vez que se observa una IRM anormal, es de gran importancia determinar la etiología del trastorno de sustancia blanca del paciente (Fig. 1, casillero 2). Los trastornos de la sustancia blanca, adquiridos y genéticos, comparten rasgos de imágenes y fenotípicos y, en algunos ca-sos, son confundidos fácilmente (por eso pueden requerir la evaluación de un experto) – Fig. 1, casillero 4). Si no se identifica el origen del trastorno del paciente en forma rápida y correcta, puede haber consecuencias negativas. Por ejemplo, en el caso de pacientes con trastornos de la sustancia blanca adquiridos puede derivar en intervenciones y pruebas de diagnóstico, innecesarias además puede derivar en la incapacidad de identificar aquellas entidades que se pueden tratar (Fig. 1, casilleros 5 & 9). Por ejemplo, la encefalomielitis aguda disemina-da (ADEM) puede ser controlada con altas dosis de corticoesteroides; y las anomalías de la sustancia blanca que sean resultado del déficit de B12 pueden revertirse con un suplemento vitamínico.

En la evaluación de un paciente con una posible LD o gLE se recomienda la evaluación explícita y rápida de aquellos trastornos con intervenciones terapéuticas establecidas (Fig. 1, casilleros 3–7 y Cuadro 4). Estas incluyen la X–ALD, la enfermedad de Krabbe y la MLD que son rápidamente diagnosticables en forma bioquímica, y algunos pacientes pueden verse beneficiados por un trasplante de médula ósea en los primeros estadios de la enfermedad {Helman, 2014 #97}. También se incluye la CTX, que se puede decir, que es la LD más fácil de tratar y que responde tanto al ácido quenodesoxicólico y a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa [17]. Aunque se encuentra fuera del alcance de la discusión que aquí se trata, además, advertimos que una variedad de gLEs con un importante compromiso de la sustancia blanca asociado también son tratables, e incluyen las aminoacidemias (p. ej. enfermedad de orina con olor a jarabe de arce, MSUD, fenilcetonuria), las acidurias orgánicas (metilmalónica, isovalérica y acidemias propiónicas, etc.), Niemann- Pick tipo C, la deficiencia de biotinidasa y la enfermedad de Wilson. Para asegurar que estos trastornos no sean omitidos, en todos los posibles casos de LD Y gLE, se recomienda especialmente una batería de pruebas mínimas consistentes con estos trastornos que evalúe los ácidos grasos de cadena muy larga, las enzimas lisosomales (incluso la actividad de la galactocerebrosidasa, de la arilsulfatasa A y el colestanol) y una reevaluación de los resultados de las pruebas de diagnóstico en recién nacidos, como así también indicaciones para otras afecciones tratables.

5.3. Pruebas bioquímicas y de genética molecular

Luego del análisis del patrón de la IRM, el abordaje de diagnóstico estándar de las LDs y las gLEs consiste en una serie de pruebas bioquímicas y de genes indivi-duales. En algunos casos, particularmente en las LDs y las gLEs con patrones de IRM claramente definidos, se trata de un abordaje efectivo y oportuno (Fig. 1, casi-lleros 3, 6, 7,10). De hecho, los estudios bioquímicos son esenciales para diagnosticar de manera confiable muchas de las LDs y las gLEs claramente definidas. Se encuentran ampliamente disponibles las mediciones de las enzimas lisosomales para la MLD, la enfermedad de Krabbe, la deficiencia de sulfatasa múltiple y la gan-gliosidosis GM1/GM2 En algunos casos, los estudios enzimáticos deben ser respaldados por mediciones bioquímicas que muestren la acumulación de sustrato. Por ejemplo, la determinación de sulfátidos urinarios y glicosaminoglicanos proporciona evidencia adicional para el diagnóstico de leucodistrofia metacromática

o deficiencia de sulfatasa múltiple, respectivamente. Además, la medición los ácidos grasos de cadena muy larga en plasma es Una prueba sensible para la ALD, trastorno de la biogénesis del perixoma y defectos de la beta oxidación peroxisomal. El análisis de los ácidos orgánicos en orina detectará anomalías bioquímicas de la aciduria L2-hidroxiglutárica y la enfermedad de Canavan, y puede develar las intermedias del ciclo de Krebs que sugieren enfermedades mitocondriales. Por último, típicamente, los niveles de colestanol plasmá-tico son elevados en la CTX, que es una de las LDs y gLEs más fáciles de tratar (ver arriba y Cuadro 4). Las pruebas de genes individuales también se encuentran disponibles para estos trastornos, y pueden aportar validación adicional o inicial al diagnóstico que se sos-pecha. Si estas investigaciones bioquímicas y genéticas resultan exitosas, en apenas unas cuantas semanas pueden completarse.

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En aquellos pacientes que no tengan un patrón de IRM definitivo, sin embargo, y por lo tanto no tengan una prueba de genes individuales o bioquímica definitiva, el proceso de diagnóstico puede tomar casi una década [18] y dejará a la mitad de los individuos sin un diag-nóstico específico [9]. Las tecnologías de secuencia-ción de alto rendimiento, particularmente los abordajes genéticos basados en paneles y la secuenciación de exoma completo, se han utilizado para identificar las mutaciones causantes que subyacen a una gran varie-dad de enfermedades[19,20]; y estudios de prueba de principios recientes indicaron que la cooperación entre el análisis del patrón de IRM y la secuenciación de nueva generación puede contribuir no solo a un mayor rendimiento diagnóstico, sino además a un diagnóstico a tiempo.[21].

En pacientes con IRM anormal pero ambigua, y cuyas afecciones son claramente genéticas, se recomienda pruebas genéticas de amplio espectro de secuencia-ción de nueva generación utilizando paneles genéticos (NGS), o secuenciación de exoma completo (WES) (que investiga la secuencia completa de la secuencia de codificación del genoma humano), o secuenciación de genoma completo (WGS)(Fig. 1, casillero 8). El número de genes asociadas con las LDs y las gLEs continúa aumentando (se muestra una lista detallada en el Cuadro 5), y el espectro fenotípico de trastornos con compromiso secundario de la sustancia blanca con-tinúa ensanchándose, y es por eso que es defendible que en muchos casos las WES y las WGS sean la mejor opción de prueba a corto plazo.

Se recomienda analizar y categorizar las variantes detectadas por medio de las NGS conforme a los están-dares del Colegio de Genética y Genómica Médicas (ACMG, por sus siglas en inglés). [22]. Se recomienda priorizar las variantes patogénicas (P) o probable-mente patogénicas (PP), en los genes relacionados con enfermedades conocidas por tener compromiso primario o secundario de la sustancia blanca, las cuales pueden confirmarse mediante un abordaje ortogonal (p.ej. gLEs), (Fig. 1, casillero 11). Observamos que el diagnóstico genético requiere que la información sea provista en forma atenta y consciente, tanto a los pacientes como a sus familias, junto con el asesora-miento genético indicado.

Una proporción de pacientes no logrará un diagnóstico específico utilizando las técnicas de NGS. Es posible que estos casos representen instancias en las cuales la variante patogénica resida en algún gen al que aún no se le haya encontrado relación causal con alguna enfermedad humana. En tales circunstancias, se reco-mienda que se les ofrezca a los pacientes la opción de participar en programas de investigación que se estén llevando a cabo, que admitan pacientes con enferme-

dades sin diagnosticar con el objetivo de identificar nuevos genes relacionados con enfermedades (Fig. 1, casillero 13). Estas iniciativas han demostrado ser muy exitosas [23,24]. Se recomienda que, cuando sea posi-ble, tanto el padre como la madre del paciente ingresen al estudio Ya que la secuenciación de la genealogía de una familia pequeña permite identificar rápidamente tanto al heterocigoto compuesto como a las mutacio-nes de novo. Se debe tener en cuenta que aun con las condiciones de investigación ideales, las variantes causales no siempre son identificadas, en especial si la variante se encuentra ubicada en una región de un gen que no se encuentra cubierto, o no se encuentra cubierto correctamente; o si el tipo de variante no es fácilmente detectada por la tecnología actual (p.ej. supresión, reordenamientos complejos).

5.4. Otras consideraciones de pruebas de diagnóstico

En aquellos casos en los que los resultados de las pruebas genéticas y otras investigaciones clínicas sean ambiguas, se recomienda tener en cuenta las investi-gaciones suplementarias adicionales que se detallan en el Cuadro 6. Una punción lumbar para analizar el líquido cefalorraquídeo (CSF) puede ser útil para eva-luar una pequeña cantidad de LDs y gLEs. Por ejemplo, un nivel de proteínas elevadas en el CSF es una señal distintiva de una desmielinización activa. La leucoci-tosis en el CSF, interferon alfa y neopterina elevados sugieren Síndrome Aicardi-Goutières. En la enferme-dad de Canavan, el N-acetil aspartato en el líquido cefalorraquídeo es elevado, pero la prueba de ácidos orgánicos en orina es una herramienta de diagnóstico igualmente efectiva. En muchos casos, resulta útil la caracterización de la enfermedad neurológica mediante pruebas electrofisiológicas tales como, potenciales evocados auditivos de tronco cerebral, potenciales evo-cados sensoriales y potenciales provocados visuales.

Además, los estudios de conducción nerviosa y la electromiografía pueden ser de ayuda para identificar compromiso de los nervios periféricos (p.ej. En AMN, MLD, Krabbe), o miopatía con o sin neuropatía (p.ej. en enfermedades mitocondriales), o leucodistrofia metacromática.

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cuadro 6

6. Conclusiones y orientaciones a futuro

Si bien las leucodistrofias (LD) afectan principalmente el CNS, tienen formas de presentación muy variadas con síntomas que pueden aparecer a cualquier edad. El diagnóstico de estos pacientes se vuelve incluso más difícil con las leucoencefalopatías genéticas (gLE) con compromiso de la sustancia blanca y rasgos adiciona-les sistémicos o de la sustancia gris. El reconocimiento de unos pocos síntomas que significan una “adver-tencia” sine-qua non permite al clínico considerar, en forma astuta, a las LDs y a las gLEs en el diagnóstico diferencial del paciente. Identificar otros síntomas asociados puede ayudar achicar la lista de afecciones para las que se deben hacer pruebas. Si bien, hoy en día, las IRMs siguen siendo el pilar del diagnóstico de las LDs y las gLEs, en los casos en que los patro-nes de la IRM no concuerdan con ninguna entidad,

actualmente es más común la utilización de pruebas genéticas expandidas, aplicando tecnologías de NGS para confirmar, o derivar ab initio, el diagnóstico. Es probable que los futuros avances en las aplicaciones genómicas demuestren una ampliación de la utilidad de la implementación temprana de las pruebas de NGS, sin embargo aún requieren ensayos para determinar su utilidad clínica como una estrategia de diagnósti-co principal. Con el avance de la investigación, hoy existen terapias específicas para tratar pacientes en los estadios más tempranos de algunos trastornos, con la esperanza futura de alternativas terapéuticas para trastornos adicionales. Además, con el renovado objetivo del reconocimiento y diagnóstico rápido de las LDs, es importante para permitirle al paciente tener la oportunidad de un tratamiento temprano y atención.

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Autoría y contribuciones

SP, GB, RL, AV, MP, MSVDK, NM, AP, JLS, JVH, y WBR contribuyeron a conseguir el consenso dentro del consorcio de GLIA para una aproximación clínica a las leucodistrofias. SP, GB, RL, WBR, AV, GB y RJT escribieron este texto y AV, RL, MP, MSVDK, GH, WR y RJT aportaron su revisión crítica del texto.

Conflictos de intereses

Durante la redacción de este texto, RJT se convirtió en empleado de Illu-mina, Inc. MCP: Editorial: Journal of Child Neurology, Child Neurology Open (Editor-en-Jefe), Journal of Inherited Metabolic Disease (Editor). Los otros autores no reportaron conflictos de intereses.

Fuentes de financiación

SP: Contribuciones del National Institutes of Health and Edison Pharmaceu-ticals. GB: Contribución de una beca de investigación Junior 1 del Fonds de Recherche du Québec en Santé (FRQS). Ella recibió la subvención de la Fondation sur les Leucodystrophies, la Fondation du Grand Defi Pie-rre Lavoie, Genome Canada y de Canadian Institutes of Health Research (CIHR). GB informa las siguientes contribuciones farmacéuticas: Actelion Pharmaceuticals (investigación, gastos de viajes, asesoría), Shire (investi-gación, gastos de viajes, asesoría), Genzyme (asesoría), Cathena (asesoría). SB: Contribuciones del National Institutes of Health and Stem Cells Inc. AV: Contribuciones del National Institutes of Health, National Institute of Neurologic Disorders and Stroke (1K08NS060695) y del Myelin Disorders Bioregistry Project. MCP: Fondos: Actelion, NINDS (U54NS065768-02), National MS Society. Actelion Pharmaceuticals: Subsidios de investiga-ción; gastos de viajes; honorarios de asesoría a Mayo Clinic.; Genzyme (Sanofi): Asesoría; Amicus: Data Safety Monitoring Board; Orphazyme (Denmark): Asesoría; honorarios de asesoría a Mayo Clinic; Shire Human Genetic Therapies: gastos de viajes; honorarios de asesoría a Mayo Clinic; Stem Cells, Inc: Presidido por, Data Monitoring Commit- tee; honorarios retenidos; Hasta la fecha: Editor de sección; regalías retenidas; Journal of Child Neurology: Consejo Editorial (sin compensación); WHO International Advisory Group en revisión de ICD-10: ICNA representante (sin compensa-ción); IOM Comité para Evaluar Efectos Adversos de Vacunas: miembro (sin compensación) – completado. RJT y CS: Con el aporte de National Health y Medical Research Council, Australia Grant (APP1068278)

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a los pacientes y a sus familias afectadas por las leucodistrofias por su coraje y su inspiración. También agradecer a la Leukodystrophy Alliance, por su apoyo. El desempeño de GH, AP y AV que fue apoyado por el Neurology Department en el Children’s National Health System y el Myelin Disorders Bioregistry Project. GB quien recibió una beca de investigación Junior 1 del Fonds de Recherche du Québec en Santé (FRQS). Ella desea agradecer al Montreal Children’s Hospital y a McGill University Health Center Research Institutes, al RMAG (Réseau de Médecine Génétique Appliquée), a la Fondation sur les Leucodystrophies, a la Fondation du Grand Défi Pierre Lavoie, a la Fondation Les Amis D’Élliot, a la Fondation Désirée le Papillon, Genome Canada, y a la Canadian Institutes of Health Research (CIHR) por financiar su investigación en leucodistrofias. RJT y CS fueron respaldados por el National Health and Medical Research Council, Australia Grant (APP1068278).

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Referencias

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Fundación Lautaro te Necesita

Organización de la sociedad civil argentina que lucha contra las leucodistrofias.

Bilbao 2.302 - CP 1406 - CABA - ARGENTINATel: +54 9 11 4634 2454

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