Dr. Luis M. Zetina-ToacheOncomédica. MultimédicaGuatemala

Gemcitabine / carboplatino (cáncer de mama metastático)

Dr. Luis M. Zetina-ToacheOncomédica. Multimédica

Guatemala

Caso ClínicoCa. Mama metastático

Pte. 39 años , secretaria regional de cruz roja internacional. Sin antecedentes . Enero 2001 .

Consulta nódulo de 1.8cm. CSE mama izq. TAC Tórax . Abdomen neg. Scan óseo - CA 27.29 nl. BAAF +.

Cirugía conservadora y D/A Adenocarcinoma ductal infiltrante. 2/8g+. G3. HER2neu neg - , PgR+ , RE - .

Se inicia tratamiento con AC x 4 cada 3 sem + Paclitaxel semanal x 4 . RT. TAM 20 mg/día

(NS

AB

P B

28 –

CA

LG

B 9

344)

Caso ClínicoCáncer de mama metastático

Feb 2003. Control tomográfico post tratamiento muestra nódulos pulmonares. Biopsia Positiva. Adenocarcinoma Metastático.

OPCIONES DE TRATAMIENTO ????

Cáncer de mama metastático(premisas de tratamiento)

Después de Taxanos y antraciclinas

Curación ?? Tasa respuesta Beneficio Clínico SLE Tiempo de progresión Toxicidad Calidad de Vida

Después de Taxanos y antraciclinas

Eficacia Toxicidad

Beneficio = Alivio de Síntomas

Daño Toxicidad por Tx.

Quimioterapia despues de falla a taxanos y antracilcinas

adjuvante 1era-línea 2da-línea

Antraciclinas

Taxanos

Otro Taxanos +

Vinorelbine +

Capecitabina +

Antraciclinas Lipo +

Gemcitabina +

Platinos ?

3era-línea

Nuevas drogas

Agentes biológicos

?

• Unico• Secuencial• Dupletas• Tripletas

Docetaxel en Ca. Metastático refractario a paclitaxel?

Tasa de respuesta: 18.1% (95% CI 7-29%) Neutropenia febril: 24.0% (toxicidad > Beneficio) Astenia: 70% (Severa:22%.Moderada:35%) Paliación? Resistencia cruzada intertaxanos y/o

intertaxanos intervalo?

Valero et al. JCO. 16:3362-8; 1998

Vinorelbine Ca. Mama refractario

Autor Respuesta global

Degardin 16%

Jones 16%

Alvarez 34%

Livingston

25%

Marty 30%

Tresca 20%

Autor PTES(#)

RC(%)

TRG (%)

Cannobio 25 20 60

Fumoleau 145 7 41

García 50 2 50

Marty(2da +)

33 6 30

Tresca(2da +)

38 4 20

Toxicidad de Navelbine

Agentes anti-microtubulares

Flebitis Neuropatía autonómica (constipación

severa)

Exacerbación de síntomas neurológicos después de taxanos o neuropatía pre-existente

Mielo toxicidad

Fazeny B. et al Cancer Chemother Pharmacol 39(1-2):150-6;1996

Capecitabina(ptes pre tratados con taxanos)

Tx Previo

Tasa Respuesta

(%)

Duración respuesta (meses)

Tiempo Pro

(meses)

Sobre vida Media

(meses)

Paclitaxel

20 7.9 3.0 12.6

Taxanos 25 8.3 3.2 12.2

• Toxicidad: (Grado 3-4)• SMP: 42% - 13%• N/V: 40% - 5 %• Diarrea: 26% - 3 %

1250 mg/m2 PO bidCiclos: 3 (1-21)RG: 18%

Blum JCO 17: 485-93, 1999Blum Pro ASCO 18:107a, 1999 (abs 403)Thuss- Patience Pro ASCO, 2001

Aprobado por FDA(Ptes. pre tx taxanos)

Efectos adversos frecuentes

Mínima:

Mielo –supresión yalopecia

CualquieraGrado 3-4

Doxorubicina LiposomalCáncer de Mama refractario

Doxil 50mg/m2 c/4semvrs

Vinorelbine 20 mg/m2 c/sem vrs

Mitomicina C 20mg/m2 c/6sem

Vinblastina 5mg/m2 c/sem

301 ptes. Evaluables para eficacia y seguridad

- 85% eligieron Vinorelbine

Respuesta

Doxil Comparador

Evaluable 65 % 72 %

RC 3 % 3 %

RP 10 % 12 %

ES 44 % 37 %

Pro 44 % 48 %

Keller AM, Mennel RG, Georgoulias VA, et al. J Clin Oncol 2004 Oct. 1; 22 (19):

3893-3901.

Gemcitabina agente único(cáncer de mama metastático)

7 estudios fase II completados: 227 ptes

Dosis: 800 – 1250 mg/m2 dia 1,8,15 cada 28d

1era- 3 era línea de tratamiento

Ptes pre tratados con antraciclinas y taxanos

Tasas de respuesta: 14-37%

SV: 11.5 a 17.8 meses

Autor Ptes TR (%)

SLE meses

SVM meses

Blackstein *1997

35 37 >7.4 17.8

Carmichael1995

40 25 3 11.5

Spielmann1997 **

43 28 N/A N/A

Possienger1999 **

42 14 N/A N/A

Brodowicz 2000 **

25 16 N/A 8.1

Valerio2001 **

22 23 N/A N/A

**( pre T+A)

Gemcitabine Agente únicoToxicidad grado 3-4

Autor Toxicidad (grado 3-4)

Carmichael 1995

Neutropenia (23%, 7%), N/V(23%,3%), Infección 0%,2%)

Blackstein 1997

Neutropenia (23%,0%), Trombocitopenia (5%,0%), N/V (10%,0%), Infección (0%,2.5%)

Spielmann 1997

Neutropenia (0%,4.2%), Trombocitopenia (2%,0%), Astenia (8.5%)

Possinger 1999

Neutropenia (19%), Trombocitopenia (4.7%)N/V 14%), aPFH (19%)

Brodowicz 1998

Leucopenia (33%), Trombocitopenia (16%)

Combinaciones basadas en Gemcitabine

(Respuesta en ptes. Pretratados con CMM)(%)

0

10

20

30

40

50

60

Gem + Paclitaxel

6

Gem + Docetaxel

4

• Indicación de medio y rango

Gem + Vinorelbine

5

3

Gem + Cisplatin

8

Gemcitabine

PaclitaxelVinorelbine

Docetaxel

                                                                                                                           Meeting:

  2001 ASCO Annual Meeting

Category:

 

Clinical Pharmacology

SubCategory:

  Preclinical Therapeutics

Is Cisplatin & Gemcitabine Equivalent to carboplatin & Gemcitabine?

Abstract No: 2145

Author(s): Steven Evans, Craig Chow, Yong-Zhuang Su, Ruth Hilton, Dorothy Horlick, Cheryl Harris, Robert Nagourney, Rational Therapeutics Inc., Long Beach, CA

We have extensively evaluated the interaction between Cisplatin (Cddp) and Gemcitabine (G) using an ex vivo assay (EVA) in human tumor primary cultures and applied results to develop novel breast, ovarian, lung and GI cancer therapies. To optimize synergy we use a "repeating doublet" with both Cddp&G administered days 1&8 q21-day. Other schedules give G days 1&8 or 1,8 & 15 with Cddp given once, on day 1, 2, 8 or 15. To compare synergy for the combinations of Cddp&G vs. Carboplatin(C) &G, we evaluated both combinations by median effect analysis in human solid tumor specimens. Comparisons reveal mean Ic50 values (ug/ml): C = 18; Cddp = 2.5; G = 180; C&G = 51; Cddp&G = 29. Of 17 parallel analyses to date, 17/17 (100%) revealed synergy or partial synergy for Cddp&G and 13/17 (76%) of the C&G revealed synergy or partial synergy. The Ic50 values of Cddp&G vs. C&G at fixed concentration ratios revealed a correlation coefficient (Pearson) of 0.96 (p < .001) indicating a high degree of concordance for synergy. Experiences in breast (Nagourney R. J Clin Oncol, 2000) and ovarian cancer (Nagourney R. Chem. Found. Mtg. XVII,1999) suggest advantages for the "repeating doublet" schedule, however it remains to be determined whether C can be substituted for Cddp in this sequence. One NSCLC trial using C in place of Cddp resulted in dose-limiting myelotoxicity and early termination (Ng, E. Am J Clin Oncol Æ99) while C given day 1 or 8, with G on day 1 & 8 has proven more

tolerable. We conclude that C&G and Cddp&G provide similar degrees of synergy, ex vivo, with a slight trend favoring Cddp. The greater myelotoxicity associated with C may, however, limit its use in "repeating doublet" sequences. Optimal platin plus G schedules remain to be determined. Supported in part by the Vanguard Cancer Foundation and the Tina Robinson Cancer Research Fund.

n/eval Response duración

(Meses)

CR(%)

OR(%)

Kolaric 1983 35 4.6 37 54

Sledge 1988

20/19 5.0 -- 47

Cisplatino: primera línea en CMM

Cisplatin en ptes pre tratadasCáncer de mama

Régimen CDDP n OR Duración derespuesta

Bull 1978 70mg/m2 q 3 sem 16 12.5 % 21-85 d

Samal 1978 15mg/m2/d x 5 o120mg/m2 q 4 sem

23 0 NA

Yap 1978 100mg/m2 q 3-4 sem 20mg/m2 x 5 q 4sem

26 0 NA

Ostrow 1980 100mg/m2 q 3-4 sem 17 5.9 % 3 Mo

Forastiere 1982 60mg/m2 q 3 sem120 mg/m2 q 3-4 sem

37 13.5 % 1-6 Mo

Total 119 7 % 21d - 6meses

Carboplatino en CMM

Como agente único Respuesta objetivas: 20-35% Dosis : 400 mgs/m2 cada 3-4 sem AUC 7 mg/ml min Como Cis platino respuesta

menores en ptes pre tratados Menor toxicidad de CDDP , mejor

posibilidad de uso en combinación

Perez, E. Oncologist, Vol 9, # 5, 518-527, Sept 2004

DROGAS 1era línea 2nd línea

Cisplatino 47 - 54% 0 - 9%

Carboplatino 13 - 33% 0 - 6%

Platinos en CMM

J Clin Oncol 6(12): 1811-1814, 1988Neoplasma 41(6): 347-352, 1994

Oncology 15(suppl 3): 28-33, 2001

Platinos en CMMToxicidades como agente único

• Náusea/Vómitos

• Nefrotoxicidad

• Neurotoxicidad

• Ototoxicidad

• Hematologica

CISPLATINO CARBOPLATINO

Caso ClínicoCáncer de Mama refractario

Paciente evaluada en Instituto Europeo de Oncología

Tratamiento recomendado

GEMCITABINE + CARBOPLATINO Excelente respuesta Tiempo para pro 18 meses Metástasis cerebrales (Gama Knife)

Tercera Línea (xeloda + navelbine + epotilonas + doxo liposomal) fallece de progresión pulmonar

Dic 2004

Opciones de Tratamiento de cáncer de mama metastático

Agente único: A - T vrs A+T: (Sledge et al. ECOG 1193. ASCO 1997):

Agentes en uso secuencial: X + dT vrs X - pro - dT (Soto et al. ASCO 2003. Abs 28)

Dupletas: dT + X; pT + G (J.O’Shaughnessy US oncology, K. Albain ASCO 2003)

Tripletas: T+Cab+H, T+G+H, Carb+G+H (E.Perez. Oncologist Sept 04)

-Ningún tratamiento es Standard-

M. Piccart . Facts and Controversies in Systemic treatment of metastatic breast cancer. Oncologist. Oct. 2004. 617-632

Dupletas

Taxano/capecitabine Taxano/antraciclina Taxano/gemcitabine Antraciclina/Ciclofosfamida Vinorelbine/capecitabine Gemcitabine/Carboplatino CPT 11/MMC

Argumentos a favor de Combinación

Reducción rápida de síntomas en enfermedad rápidamente progresiva

Mayor tasa de control tumoral y posible mayor tiempo de control

Sinergismo de drogas aumenta posibilidad de control de síntomas y mejor calidad de vida

La combinación es tolerada, que mejor

J. O´Shaughnessy. Dallas, Tx. USA. Conference. Beijing.China

Gemcitabine /carboplatino(combo exitoso en…………

Carcinoma de Ovario, Primario Peritoneal

Carcinoma de Pulmón (NSCLC) Carcinoma urológico (vejiga, uréter) Carcinoma de CyC Linfomas refractarios Primario desconocido Carcinoma de mama?

Tassinari D. Int J CLin Onc, Sept 3, 279-83; 2003

Compuestos Platinados plus Gemcitabina en CMM

Razón de su combinación

• Platinos (Cis o carbo) y Gemcitabine han mostrado sinergismo en estudios in vitro e in vivo

• Gemcitabina es un inhibidor efectivo de reparación de daño al DNA y incrementa el daño inducido por la platinación al DNA

• Gemcitabine puede restaurar la eficacia anti -tumoral del Platino en pacientes pre tratados

• Carboplatino y cisplatino tienen efecto similar en CyC, Pulmón y vejiga

• Carboplatin puede ser efectivo en cancer de mama

dAMP

dAdo

dAdo

dADP

dATP

ADP

dFdCDP

Gemcitabine Inhibe reparación del DNA

Ribonucleotido Reductasa

Resulta:

• depleción de pool dATP

• inadecuada reparación DNA

• Aumento en daño al DNA ® inducido por radiation® cisplatino

® carboplatino ?® oxaliplatino ?

• n = 30

• 14 pts antraciclinas previas

• 20 pts taxanos previos

Regimen

• Gemcitabine 750 mg/m2, d1+8

• Cisplatin 30 mg/m2, d1+8

q 3 sems

Resultados

• RC 3 (10%)

• RP 12 (40%)

• EE 11 (37%)

• PRO 4 (13%)

• mediana TTP 3.5 meses

neutropenia G3/4 13% trombocitopenia G3/4 31% alopecia moderada 13%

Nagourney RA, et al. JCO 18: 2245-2249, 2000

OR = 50%

Gemcitabine + Cisplatino Dupleta

Published results :

Serie Line Qt

Gem mg/m2

Cis mg/m2

n RR (%)

TTP (m)

Naugurney

2-6 750 30 30 50 5.9

Heineman Post A/T

750 30 26 42 6.6

Rebagliatti

Post A/T

750 30 21 43 4.5

GEMCITABINE AND CISPLATINUM IN METASTATIC BREAST CANCER PATIENTS AFTER ANTHRACYCLINE AND TAXANES FAILURE

Dra.Silvia Falcon et al .Servicio de Oncología Médica. Hospital Nacional Edgardo

Rebagliati M.- PERU

2004

Response Evaluation

RESPONSE RATE Nº Patients %

Complete response(CR) 2 9.5

Partial response (PR) 7 33.5

Stable Disease (SD) 8 38

Progression 4 19

ORR Global : 43% RR 1st line: 57% RR > 1st line :36%

TTP= 4.5 months ( Range 2 – 7 months )

Mexican Cooperative Group:Gemcitabine/Cisplatin in previously untreated MBC patients: Fuentes et al

No. evaluable pts. 42 / 46

Median Age (range, years) 49 (24-77)

P.erformance Status (Karnofsky) 100 90 80

17 (37%)21 (46%) 8 (17%)

Visceral mets / Non Visceral (n=44) 14 (32%) / 30 (68%)

Histopathology Poorly differenciated Moderado well diferenciated Unspecified

11 (24%)10 (22%) 0 ( 0 %)25 (54%)

Prior Adjuvant Chemotherapy:Yes/No 23 (50%) / 23 (50%)

Reference n Pretreatment Regimen TTP(months)

OR(%)

Gemcitabine + Cisplatin in Metastatic Breast Cancer

Non-weekly Application of Cisplatin

Calderillo-RuizASCO 2001

31 Gem 1200 d1,8Cis 75 d1q 3 wks

nr 80

Fuentes (EJC 2002)

42 1st-line

G 1200 d1, 8,Cis 75 d2

10.4 81

Galvez(Breast Ca Research & Tx2000)

41 2nd-line G 1200 d1, 8, 15Cis 50 d1

5.2 49

1st-line

Xu(ASCO 2003)

16 Anthracycline-resistant

G 1200 d1, 8,Cis 30 d3-5

na 44

GEMZAR Plus Carboplatino en Cancer de Mamma metastático

Autores 1st 2nd 3rd or + OR% CR (%) Esquema

Nasr 23 17.3% 0 Cbp: AUC 4.5/21 dG: 1g/m2 d, 1,8

Latini 11 81.8% 1 (12) Cbp: AUC 5/21d G: 1g/m2 d1,8

Nagourney 10 50% 1 (10) Cbp: AUC 2 d 1,8G: 800mg/m2 d 1,8

Silva 19 21.5% 2 (10.5) Cbp: AUC 5/21dG: 1g/m2 d 1,8

Catania 23 22% 0 Cbp: AUC 4/21dG: 1250mg/m2 d 1,8G: 1g/m2 d 1,8

GEMZAR Plus Cisplatino o Carboplatino

CISPLATINO CARBOPLATINO

Ensayos Clínicos 13 6

# Patientes 404 110

RG 1st Linea 81% 81%

RG 2nd Linea 39 – 63% 50%

RG 3rd Linea 29 – 50% 17 – 22%

RC 0 – 13% 0 – 10%

SLE 3.5 – 11.2 meses

Toxicidad GEMZAR en Combinación con sales Platinadas

TOXICIDAD G ¾

GEM + CDDP 428 pts rank

GEM + CBP125 pts rank

Náusea/vómitos 4 – 38 % 0 – 5 %

Leucopenia/neutropenia 10-48 % 26-60 %

Anemia 4-42 % 20-40 %

Trombocitopenia 11-47 % 15-40 %

Neuropatía Periférica 20 % 0 %

Nefrotoxicidad 10 % 0 %

Alopecia 3 % 0 %

Conclusiones: No hay diferencia en la respuesta entre usar

GEM-Cis y GEM-carbo; sin embargo, GEM-carbo resulta en mejor perfil de tolerancia.

GEM-carbo representa una combinación conveniente y factible en pacientes cuya calidad de vida es muy importarte.

El esquema Carbo AUC: 5 y Gemcitabina 1000 mg/m2 d 1,8 Q/21 días es bien tolerado

Su mayor indicación en ptes AT refractarios