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HERENCIA MULTIFACTORIAL, POLIGÉNICA O NO MENDELIANA

Los caracteres cuantitativos o métricos, que son heredables, resultan de la acción de varios genes. Estos genes que actúan sobre un mismo rasgo lo pueden hacer en forma igualitaria y aditiva, es decir mediante aportes pequeños e iguales de cada uno, que se suman para dar el rasgo completo (estatura, peso, color de ojos, etc.). Un ejemplo de patologías con herencia multifactorial lo constituyen la mayoría de los defectos congénitos comunes. Los defectos del tubo neural, las fisuras orales, las cardiopatías, la luxación de cadera, la estenosis pilórica etc., no tienen una patogenia reconocida y no aparecen en proporciones constantes en una familia. Se presentan más frecuentemente en forma aislada y mucho menos frecuentemente como parte de síndrome, sean estos cromosómicos o génicos. Este tipo de herencia es también aplicable a las enfermedades comunes del adulto: diabetes, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, asma, várices, cáncer, esquizofrenia, Alzheimer, etc., donde se aprecia cierta tendencia familiar a estos padecimientos, dados necesariamente por factores genéticos, pero en los que las condiciones ambientales influyen decididamente en su aparición y hasta pueden llegar a modificar su historia natural.

Factores de Riesgo Recidivantes

1) Cuanto más rara sea la enfermedad, mayor riesgo de recidiva 2) Cuanto más severa sea la enfermedad, mayor riesgo de recidiva 3) Cuanto mayor sea el número de hermanos afectados, mayor riesgo de recidiva 4) Cuando aumenta en el sexo opuesto al habitual de la patología, mayor riesgo de recidiva

Diabetes Mellitus

La diabetes mellitus (DM) es un conjunto de trastornos metabólicos, que afecta a diferentes órganos y tejidos, y se caracteriza por un aumento de los niveles de glucosa en la sangre: hiperglucemia. La causan varios trastornos, siendo el principal la baja producción de la hormona insulina, secretada por las células β de de los Islotes de Langerhans del páncreas endócrino, o por su inadecuado uso por parte del cuerpo, que repercutirá en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas.

Los síntomas principales de la diabetes mellitus son emisión excesiva de orina (poliuria), aumento anormal de la necesidad de comer (polifagia) e incremento de la sed (polidipsia).

Los diferentes tipos de DM se clasifican en 4 grupos: a) tipo 1. b) tipo 2 c) gestacional d) Otros tipos

Diabetes mellitus tipo 1 autoinmune Este tipo de diabetes corresponde a la llamada antiguamente Diabetes Insulino dependiente o Diabetes de comienzo juvenil. Se presenta jóvenes, debida a la destrucción autoinmune de las células β, el diagnostico es al rededor de los 25 años de edad, y afecta a cerca de 4,9 millones de personas en todo el mundo.

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Diabetes mellitus tipo 2 Es un mecanismo complejo fisiológico, aquí el cuerpo sí produce insulina, pero, o bien, no produce suficiente, o no puede aprovechar la que produce y la glucosa no está bien distribuida en el organismo, esto quiere decir que el receptor de insulina de las células que se encargan de facilitar la entrada de la glucosa a la propia célula están dañados. Se observa en adultos, y se relaciona con la obesidad.

Diabetes mellitus gestacional Aparece en el período de gestación en una de cada 10 embarazadas. El embarazo es un cambio en el metabolismo del organismo, puesto que el feto utiliza la energía de la madre para alimentarse, oxígeno entre otros. Lo que conlleva a tener disminuida la insulina, provocando esta enfermedad.

Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA), es una enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas (neuronas) mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. Suele tener una duración media aproximada de 10 años, aunque esto puede variar en proporción directa con la severidad de la enfermedad al momento del diagnóstico.

La EA es incurable y terminal, que aparece con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años de edad. Por lo general, el síntoma inicial es la inhabilidad de adquirir nuevas memorias.

A medida que progresa la enfermedad, aparecen confusión mental, irritabilidad y agresión, cambios del humor, trastornos del lenguaje, pérdida de la memoria de largo plazo y una predisposición a aislarse a medida que los sentidos del paciente declinan. Gradualmente se pierden las funciones biológicas que finalmente conllevan a la muerte.

La causa de la EA permanece desconocida. Las investigaciones suelen asociar la enfermedad a la aparición de placas seniles y ovillos neurofibrilares. Los tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios sintomáticos, pero no hay tratamiento que retarde o detenga el progreso de la enfermedad.

Hipertensión Arterial

La hipertensión arterial (HTA) es una enfermedad crónica caracterizada por un incremento continuo de las cifras de presión sanguínea en las arterias. Aunque no hay un umbral estricto que permita definir el límite entre el riesgo y la seguridad, de acuerdo con consensos internacionales, una presión sistólica sostenida por encima de 139 mm de Hg o una presión diastólica sostenida mayor de 89 mm de Hg, están asociadas con un aumento medible del riesgo de aterosclerosis y por lo tanto, se considera como una hipertensión clínicamente significativa.

La hipertensión arterial se asocia a tasas de morbilidad y mortalidad considerablemente elevadas, por lo que se considera uno de los problemas más importantes de salud pública, afectando a cerca de mil millones de personas a nivel mundial. La hipertensión es una enfermedad asintomática y fácil de detectar; sin embargo, cursa con complicaciones graves y letales si no se trata a tiempo. La hipertensión crónica es el factor de riesgo modificable más importante para desarrollar enfermedades cardiovasculares, así como para la enfermedad cerebro vascular y renal.

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En el 90% de los casos la causa de la HTA es desconocida, por lo cual se denomina «hipertensión arterial esencial», con una fuerte influencia hereditaria. Entre el 5 y 10% de los casos existe una causa directamente responsable de la elevación de las cifras tensionales. A esta forma de hipertensión se la denomina «hipertensión arterial secundaria» que no sólo puede en ocasiones ser tratada y desaparecer para siempre sin requerir tratamiento a largo plazo, sino que además, puede ser la alerta para localizar enfermedades aún más graves, de las que la HTA es únicamente una manifestación clínica.

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

Grupo de enfermedades producidas por la alteración de un camino metabólico

Genética: Generalmente recesivas monogénicas

Patogenia Proteína que no se produce o se produce en menor cantidad. La actividad enzimática está alterada.

Consecuencias: Ausencia del producto final Acumulación del producto previo Formación de intermediarios tóxicos por desvío a un camino metabólico alternativo Alteración del mecanismo regulador

Galactosemia La galactosemia es una enfermedad producida por un defecto en el metabolismo de la galactosa. La galactosa es un monosacárido obtenido principalmente de la hidrólisis de la lactosa.

INCIDENCIA 1/60000 nacimientos

GENETICA Enfermedad recesiva Cromosoma 9

PATOGENIA Deficiencia de galactoquinasa (GALK). Deficiencia de UDP-galactosa 4-epimerasa (GALE). Deficiencia de galactosa 1-fosfato uridiltransferasa (GALT): MAS FRECUENTE

VIA METABOLICA LACTOSA GLUCOSA:

GALACTOSA (GALK) Gal 1-P (GALT) UDPgal (GALE)UDP glu glucosa 1P

MANIFESTACIONES CLÍNICAS letargo rechazo al alimento vómitos y diarreas, pérdida de peso, ictericia,

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hepatomegalia, ascitis cirrosis cataratas (acumulación de galactitol en el cristalino) hipotonía muscular Convulsiones Falla ovárica Alteraciones del aprendizaje Mayor susceptibilidad a la sepsis por e. coli

DIAGNOSTICO Cuantificación de galactosa y galactitol en plasma. Cuantificación de galactosa 1-fosfato, galactitol, galactonato y actividad enzimática GALK,

GALE y GALT en glóbulos rojos. Presencia de sustancias reductoras en orina. FEI

TRATAMIENTO Suprimir la leche. Reemplazar con leche de soja La falla ovárica y los trastornos del aprendizaje no revierten con el tratamiento

Fenilcetonuria (PKU)

La fenilcetonuria es una enfermedad producida por un defecto en el metabolismo de la fenilalanina. La fenilalanina es un aminoácido. INCIDENCIA 1/15000 nacimientos

GENETICA Enfermedad recesiva Cromosoma 12

PATOGENIA Deficiencia de la FENILALANINA HIDROXILASA (fah)

VIA METABOLICA Fenilalanina (fah) Tirosina DOPA Melanina

MANIFESTACIONES CLINICAS cutis, cabello y ojos más claros que sus hermanos sin la enfermedad. (Déficit de melanina) Retraso de las habilidades mentales y sociales Microcefalia Hiperactividad Movimientos espasmódicos de brazos y piernas Retardo mental Convulsiones y temblores Erupción cutánea Postura inusual de las manos

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Orina de olor a “ratón” (moho o humedad)

DIAGNOSTICO Prueba de cloruro férrico FEI

TRATAMIENTO Restricción precoz de la fenilalanina de la dieta Hasta ahora no se ha logrado saber el tiempo durante el cual debe administrarse a

estos enfermos una dieta pobre en fenilalanina. Algunos autores defienden que la dieta debe seguirse durante toda la vida, mientras que otros opinan que esta dieta puede suprimirse alrededor de los 10 años de vida.

ALIMENTOS RICOS EN FENILALANINA o Leche materna, leche de vaca y derivados o Huevos o Pollo, Cerdo, Ternera o Salmón, Sardinas, Gambas, Caballa, Mero o Cereales o Harina o Soja o Arroz o Coca Cola (Light) y Pepsi Kick o Nutra sweet o Equal (estos son endulcorantes artificiales que tienen fenilalanina)

IMPRESIÓN GENÓMICA O GÉNICA

La impronta génica es un fenómeno genético por el que ciertos genes son expresados de un modo específico que depende del sexo del progenitor.

En la gran mayoría de los genes de los autosomas, la expresión de ambos alelos sucede simultáneamente. Sin embargo, una pequeña proporción de los genes (<1%) está "impresa", es decir, que su expresión depende de sólo uno de los alelos. La expresión del alelo depende, por tanto, de su origen parental.

SÍNDROME DE PRADER WILLI

Enfermedad genética rara producida por la ausencia de la expresión de un alelo localizado en el brazo largo del cromosoma 15 de origen paterno (región 15q11-q13).

Esta ausencia de expresión puede deberse a varias causas, y es por ello que la herencia de este síndrome es compleja.

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Genética del síndrome de Prader Willi

- Producida por la ausencia de la expresión de un alelo localizado en el brazo largo del cromosoma 15 de origen paterno (región 15q11-q13). La falta de esta expresión puede ser debida a varias causas: Deleción o pérdida de la región 15q11-q13 del cromosoma de origen paterno

(70% de los casos). El riesgo de recurrencia1%.

Disomía uniparental materna, es decir, la presencia de dos cromosomas maternos en vez de uno paterno y otro materno (20% de los casos). El riesgo de recurrencia no supera el 1%.

Defectos en la impronta de la diana que silencien los genes que deberían expresarse en el paterno (10%). Riesgo de recurrencia puede llegar al 50%.

Incidencia

1 de cada 10.000- 30.000 rnv Historia

Descrita en el año 1956 por los doctores suizos Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi, en nueve pacientes que presentaban un cuadro clínico de obesidad, talla baja, hipogonadismo, criptorquidia y alteraciones en el aprendizaje tras una etapa de hipotonía muscular pre- y posnatal, además de una discapacidad intelectual de leve a moderada.

Clínica - BPEG. - Hipogonadismo - Hipotonia: tienen problemas de succión y deglución (no aumentan de peso). - Llanto débil. - Anomalías esqueléticas: manos y pies pequeños - Carecen de sensación de saciedad - Obesidad mórbida - Comportamiento obsesivo-compulsivo - Disfunciones en la temperatura corporal, - Resistencia al dolor, - Retraso en el desarrollo del aprendizaje (CI 70%) - Imposibilidad de vomitar. - Hipopigmentación

Diagnóstico Análisis de metilación por PCR: Técnica por la cual si el patrón de metilación

hallado corresponde únicamente al materno, se confirma el diagnóstico, que

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puede ser de PWS asociado a deleciones, disomía uniparental o defectos en impronta.

Identificación de mutaciones: • FISH • PCR cuantitativa • Estudios de marcadores microsatélites

Tratamiento SNG (ganancia de peso) Tratamiento de la obesidad (reducción de las calorías y ejercicio) Hormona del crecimiento ( mejora la fortaleza física y la agilidad) Hormonoterapia (pubertad).

SÍNDROME DE ANGELMAN

Enfermedad neuro-genética rara producida por la ausencia de la expresión de un alelo localizado en el brazo largo del cromosoma 15 de origen materno (región 15q11-q13).

Esta ausencia de expresión puede deberse a varias causas, y es por ello que la herencia de este síndrome es compleja.

Genética Producida por la ausencia de la expresión de un alelo localizado en el brazo largo

del cromosoma 15 de origen paterno (región 15q11-q13). La falta de esta expresión puede ser debida a varias causas: Deleciones en el locus (70-75% de los casos) Otras anormalidades en cromosomas: (2% de los individuos afectados) :

reorganizaciones que causan ausencia de la región 15q11-13 Disomía uniparental paterna: (4% de los casos) Mutaciones en la diana de la impronta epigenética: sólo tienen lugar en el

1% de los individuos afectados. Mutaciones en UBE3A: tienen lugar en el 3-5% de los individuos afectados. Desconocidos: tienen lugar en el 15% de los individuos afectados.

Agrupamos aquí aquellos casos que presentan la enfermedad pero ninguno de los anteriores defectos genéticos.

Incidencia 1 de cada 12.000- 20.000 Recién nacidos vivos Historia Descrito por Dr. Harry Angelman en 1964.

Clínica Retraso del desarrollo.

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Capacidad lingüística reducida o nula. Escasa receptividad comunicativa. Escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento. Ataxia. Estado aparente permanente de alegría, con risas y sonrisas en todo momento,

siendo fácilmente excitables. Hipermotricidad Falta de atención Discapacidad Intelectual Microcefalia en torno a los 2 años de edad. Crisis convulsivas normalmente en torno a los 3 años de edad. Electroencefalograma anormal. Estrabismo Lengua prominente Mandíbula prominente Babeo frecuente Atracción por el agua Hipersensibilidad al calor Insomnio Hipopigmentación en la piel y en los ojos Hiperactividad

Diagnóstico Cariotipo FISH (deleción en el cromosoma 15). Test de metilación del ADN. Análisis para el gen UBE3A.

Tratamiento Sólo se pueden controlar algunos de sus síntomas. Medicación anticonvulsiva Intervenciones kinesiológicas y fonoaudiológicas.

HERENCIA MITOCONDRIAL

SÍNDROME DE LEIGH El síndrome de Leigh (Enfermedad de Leigh, Encefalomiopatía necrotizante infantil subaguda) es un desorden neurodegenerativo progresivo de inicio temprano con una neuropatología característica, que consiste de lesiones focales bilaterales en una o más areas del sistema nervioso central, incluyendo el tronco del encéfalo, el tálamo, ganglios basales, cerebelo y médula espinal. Las lesiones son zonas de desmielinización, gliosis,

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necrosis, espongiosis o de proliferación de capilares. Los síntomas dependen de cuales son las áreas del sistema nervioso central que se encuentran afectadas. La causa subyacente más común es un defecto en la fosforilación oxidativa.

El síndrome de Leigh puede ser consecuencia de una deficiencia de cualquiera de los complejos mitocondriales de la cadena de transporte de electrones: deficiencia del complejo I, deficiencia del complejo II, deficiencia del complejo III, deficiencia del complejo IV, deficiencia del complejo V. Como puede ser consecuencia de deficiencia de coenzima Q o del complejo piruvato deshidrogenasa.

Se considera que en un 30% a 40% de los casos, estas deficiencias o disfunciones se deben a mutaciones en el ADN mitocondrial (mtDNA). Aproximadamente del 10% al 20% de los individuos con el síndrome de Leigh, portan la mutación T8993G o T8993C en el gen MT-ATP6. Del 10% al 20% aproximadamente tienen mutaciones en otros genes del mtDNA.

SÍNDROME DE MARTIN BELL (X FRÁGIL)

El síndrome del X frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin-Bell, es un trastorno hereditario que ocasiona retraso mental, pudiendo ser éste desde moderado a severo, y siendo la segunda causa genética del mismo, sólo superada por el síndrome de Down.

Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones y en la incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de 1 de cada 1.200, mientras que en mujeres es de 1 de cada 2.500, estando esta diferencia entre sexos estrechamente relacionada con la causa genética del síndrome.

La causa genética del síndrome es un tipo de mutación conocido como expansión de repeticiones de trinucleótidos, que supone el incremento en la descendencia del número de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutación está asociado con el fenómeno de la anticipación, que se manifiesta como un aumento de la gravedad de los síntomas en sucesivas generaciones.

La mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X en la que se sitúa el gen FMR-1. La expansión del trinucleótido tiene lugar en la región reguladora del gen, siendo este trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el número de repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilación del gen y, por tanto, éste pierde su función, produciendo así el síndrome del X frágil.

El producto de este gen, la proteína fmr1, puede encontrarse tanto en el núcleo como en el citoplasma, y a pesar de que su función es aún poco conocida, se ha visto que presenta la capacidad de unirse a determinados ARN mensajeros, por lo que dicha proteína podría estar implicada en el transporte de estos desde el núcleo hasta el citoplasma para su traducción.

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Historia

En 1943, Martin y Bell descubrieron un tipo de retraso mental hereditario ligado al X, que hoy conocemos como síndrome del X frágil. Ello ya se percataron de ciertas peculiaridades de los rasgos faciales de los pacientes y mencionaron que uno de los pacientes presentaba cara alargada y cejas prominentes.

En 1969, Lubs estudió una familia en la que cuatro varones de tres generaciones diferentes presentaban retraso mental. Los estudios citogenéticos de las muestras de estos pacientes revelaron una constricción inusual en el brazo largo del cromosoma X en el 10-33% de las células en cultivo. En un estudio posterior de la misma familia, Lubs y col., en 1984, describieron rasgos faciales inusuales en los miembros de esta familia que presentaban la afección: caras alargadas, orejas largas con inserción más baja de lo habitual, rasgos faciales asimétricos y cejas prominentes.

También en 1969, Opitz y col. emplearon el término "síndrome de Martin-Bell" para referirse a un caso de retraso mental familiar con características de dicho síndrome. En aquel entonces, nadie había relacionado el síndrome de Martin-Bell con el síndrome del X frágil de Lub.

En 1981, Richards y col. demostraron que ambos síndromes eran en realidad el mismo trastorno. Para ello, estudiaron a la misma familia que habían descrito Martin y Bell y utilizando la técnica de cultivo empleada por Lubs, observaron que todos los varones afectados presentaban el sitio frágil del cromosoma X en el 5-17% de sus células en cultivo.

En 1991, Verkerk y col. describieron un gen asociado al trastorno: el gen FMR-1 (acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1; retraso mental ligado al X de tipo 1). Este descubrimiento ha traído consigo grandes mejoras en el diagnóstico prenatal y en la identificación de personas afectadas y en el rango de premutación.

Origen del nombre

El nombre del síndrome puede, de entrada, llevarnos a error.

En los cromosomas de los pacientes que padecen este trastorno no hay una rotura del cromosoma X, ni siquiera hay un sitio frágil real en el mismo.

X frágil hace alusión a una anomalía cromosómica estructural que se detecta en el brazo largo del cromosoma X en algunas células procedentes del paciente bajo ciertas condiciones de cultivo y que, debido a la manipulación de la muestra, puede romperse a nivel de esta anomalía, dando lugar a dos fragmentos cromosómicos.

Es decir, el sitio frágil es fruto de la técnica y no se encuentra in vivo, sino sólo in vitro. Por tanto, no puede ser la causa de la enfermedad.

Sin embargo, esta técnica de cultivo que permite observar la constricción secundaria del X frágil ha sido el criterio clásico de diagnóstico del trastorno, dado que gracias a ella podemos distinguir afectados de no afectados.

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Genética

El hallazgo de los sitios frágiles contribuyó al descubrimiento de un nuevo tipo de mutación: la expansión de repeticiones de trinucleótidos; aunque no todas las mutaciones de este tipo producen sitios frágiles.

La herencia de esta mutación es de tipo dominante ligada al X, aunque no responde a las reglas usuales de dicha herencia, dado que hay portadores varones normales y mujeres portadoras no afectadas que dejarán su impronta (necesaria para la amplificación) e individuos afectados por el síndrome (mayoritariamente varones) entre la progenie de estas últimas.

Este síndrome presenta un fenómeno de anticipación: aumenta la penetrancia y la expresividad del trastorno a medida que transcurren las generaciones. Esto es debido al aumento del número de repeticiones de trinucleótidos CGG en el gen FMR-1.

El origen del síndrome del X frágil está en la inactivación de la transcripción de dicho gen. Esta inactivación se debe a la metilación del gen y ocurre cuando el número de repeticiones supera un valor umbral a partir del cual las enzimas metiladoras pueden llevar a cabo su función sobre dicho gen.

Al analizar mediante técnicas moleculares el ADN de pacientes del X frágil se observó que presentaban largas secuencias con cientos e incluso miles de repeticiones del trinucleótido CGG. Estas repeticiones se encuentran en una región no traducida (SANT) anterior al primer exón 1 del gen FMR-1, localizado en el sitio FRAXA, en la región Xq27.3. En personas no afectadas el número de repeticiones en esta región constituye un polimorfismo, siendo habituales valores de entre 5 y 55 repeticiones. La mutación consiste, por tanto, en la amplificación del número de repeticiones de triplete CGG.

Esta mutación no se expresa inmediatamente sino que evoluciona a lo largo de las generaciones, aumentando el número de repeticiones. Al principio atraviesa una etapa denominada "premutación" (entre 55 y 230 repeticiones), en la que no se expresa la síntomatología o está es leve, presentando solamente algunos de los síntomas y con menor severidad. Cuando el número de repeticiones supera el umbral de 230 repeticiones, se manifiesta el síndrome del X frágil, siendo frecuentes valores entre 230 y 1.000 o incluso superiores.

Las mujeres portadoras de una premutación corren el riesgo de tener hijos con el síndrome, siendo más probable cuanto mayor sea el número de repeticiones. A la hora de calcular la probabilidad de tener un descendiente afectado es importante considerar interrupciones de la repeticiones CGG por otras secuencias, dado que éstas se consideran preventivas de la expansión. Por ello es importante el análisis de la secuencia de la región Xq27.3 en las familias en las que se ha diagnosticado algún caso. En las familias en las que ha habido un caso de X frágil, alrededor del 10% de los varones normales portan la premutación. Todas las hijas de estos portadores heredarán la premutación, las cuales serán normales, pero sus descendientes varones tienen una alta probabilidad de sufrir el síndrome, debido a que durante la ovogénesis la madre deja su impronta génica en esta región cromosómica, la cual facilita la amplificación durante el desarrollo embrionario temprano de sus hijos, entre el 5º y el 20º día de vida, si bien este

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es un tema muy debatido y se ha planteado que la amplificación puede producirse durante la meiosis femenina.

Cuando el número de repeticiones supera el umbral, la secuencia es metilada por enzimas, extendiendose esta metilación a la isla CpG en la región reguladora del gen FMR-1. La transcripción se inhibe y como consecuencia se origina el síndrome.

Diagrama de herencia ligada al cromosoma X dominante (madre afectada). El SXF presenta una mayor complejidad en su transmisión, ya que se produce la expansión de trinucleótido CGG.

Rasgos y síntomas: cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, grandes orejas.

Retraso mental. Hiperactividad. Problemas de atención. Contacto visual escaso. Habla reiterativa. Articulaciones hiperextensibles. Testículos grandes. Orejas prominentes. Bajo tono muscular

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Diagnóstico

A microscopía óptica y con un bandeo cromosómico se puede apreciar una región alargada y condensada próxima al extremo del brazo largo del cromosoma X, entre la banda q27 y q28, si bien sabemos que está exactamente en q27.3. Al microscopio electrónico tiene el aspecto de una constricción secundaria tras la cual queda un gran satélite.

En la actualidad, se prefieren técnicas moleculares para el diagnóstico definitivo, dado que conocer el número de repeticiones en la secuencia puede ser muy útil para estudiar la herencia de la enfermedad dentro de una familia, ya que permite estudiar individuos no afectados no portadores, individuos no afectados portadores e individuos afectados portadores. En estos últimos, además permite estudiar el grado de metilación, decisivo en la manifestación del síndrome.

Otra técnica de diagnóstico consiste en el uso de enzimas de restricción y posterior electroforesis de los fragmentos con el fin de hallar bandas de longitud anormal. Combinando enzima sensibles a la metilación con otras que no lo son pero que tienen la misma secuencia de reconocimiento y patrón de corte se pueden detectar metilación anormal en el sitio frágil tanto en varones afectados como en mujeres portadoras. Algunos varones afectados aparentan ser mosaicos, con la coexistencia de un largo fragmento metilado y uno corto normal sin metilar.

El empleo del Southern blot con digestiones de EcoRI y EagI es un sencillo test para distinguir el genotipo normal, la premutación y la mutación completa.

También puede usarse la prueba pfx3 o una PCR seguida de una secuenciación para conocer el número exacto de repeticiones, especialmente si éstas superan las 130.

Una técnica que resulta interesante por ser poco invasiva es el empleo de anticuerpos monoclonales de ratón contra la proteína FMR-1 en un frotis sanguíneo del paciente. Es muy poco invasiva, ya que tan sólo requiere una o dos gotas de sangre. Una adaptación de esta misma prueba se ha empleado para hacer el diagnóstico con raíces capilares en lugar de con muestras sanguíneas. Esto puede ser de utilidad si pensamos que algunos pacientes poseen trastornos de la personalidad que se manifiestan con frecuencia en forma de agresividad. Un manera sencilla de solventar las posibles molestias de obtener una muestra sanguínea es recoger capilares desprendidos en las sabanas, en la almohada o mediante el uso de un peine o cepillo para realizar el diagnóstico.

En contraposición, una técnica invasiva pero que puede emplearse si no se quiere recurrir a técnicas moleculares consiste en el análisis de neuroblastos olfatorios, porque son neuronas accesibles que pueden regenerarse y que están estrechamente unidas al cerebro.

Diagnóstico prenatal

En el caso familias con antecedentes del síndrome, el diagnóstico prenatal puede contribuir a mejorar la calidad de vida de los descendientes, especialmente de mujeres portadoras de la premutación.

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Aplicado a un embrión en gestación en etapas tempranas del desarrollo puede servir para tomar la decisión de abortar o no en el caso de que se detecte que éste posee la mutación completa y que se sospeche que con alta probabilidad va a sufrir retraso mental severo.

También puede emplearse para conocer si embriones en etapas más tardías del desarrollo tiene alta probabilidad de sufrir el síndrome y así adecuar el entorno en el que se va a desarrollar el niño y comenzar con el tratamiento a edades tempranas, con el fin de mejorar las capacidades cognitivas.

Para llevar a cabo este diagnóstico pueden emplearse cultivos de amniocitos o la secuenciación a partir de vellosidades coriónicas. También puede utilizarse la técnica pfxa3 para tratar de detectar una banda anormal de 2,3kb. En embriones más desarrollados puede extraerse una muestra de sangre para realizar un frotis sanguíneo junto con anticuerpos monoclonales de ratón contra la proteína FMR-1.

El diagnóstico prenatal también se puede emplear en mujeres con la premutación que hayan empleado la fecundación in vitro. Antes de la implantación de los embriones, se pueden utilizar diversos métodos de diagnóstico molecular con la intención de seleccionar embriones sanos.

Previo al diagnóstico prenatal se encuentra el consejo genético, basado en estudios genéticos y fenotípicos de los padres y sus familiares

Tratamiento

El tratamiento de pacientes con el síndrome de X frágil es bastante complejo y su efectividad está bastante limitada. Involucra a múltiples profesionales: especialistas en educación especial, terapeutas ocupacionales, psicólogos, logopedas, pedagogas y médicos. El asesoramiento genético enfocado a las familias implicadas es esencial, donde juegan un papel fundamental el consejo genético. El espectro de compromiso con el tratamiento es un asunto analizados en detalle entre el médico y la familia Los niños afectados por el síndrome suelen requerir terapia del lenguaje y terapia ocupacional, pudiendo mediarse éstas a través del centro educativo del paciente. Los varones en particular tienen problemas significativos de integración sensorial. Técnicas conductuales junto con terapias de coordinación motora fina y gruesa pueden apaciguar el estado anímico del paciente. Los trastornos de comportamiento severo, requieren la intervención de pedagogos y psicólogos que enseñen a la familia técnicas de comportamiento.

El uso de medicación psicotrópica es una herramienta útil en muchos casos. Mejorar la concentración y disminuir la agresividad, en el caso de que esté presente, son los objetivos principales en la niñez temprana. Entre los afectados por este síndrome, y particularmente en niños de edad preescolar, las medicaciones estimulantes, como el metilfenidato, se asocian a menudo con un incremento de la irritabilidad. La clonidina, que tiene una acción apaciguante, ayuda a controlar los síntomas de hiperactividad y agresividad en la mayoría de los niños con X frágil. Hay que realizar un cuidadoso seguimiento con electrocardiogramas periódicos si se emplea algún tipo de medicación psicotrópica.

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En niños en edad escolar, los estimulantes (metilfenidato, dextroanfetamina y Adderall) son eficaces en aproximadamente el 60% de los casos. En lo que respecta a los agentes anticonvulsivos, como carbamazepina o ácido valproico, son la principal elección ante cuadros de significativa inestabilidad emocional. Cuando el paciente padece ansiedad, desasosiego o agresividad, también se utilizan Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (IRS), como la fluoxetina, la sertralina, la fluvoxamina o el citalopram.

Se están poniendo a prueba diferentes moléculas de acción neurotónica, incluyendo agonistas de los receptores AMPA y antagonistas selectivos de los receptores glutamatérgicos, que podrían tener gran aplicación en el tratamiento farmacológico del síndrome.

Existe un grupo de investigación interdisciplinar dirigido por la doctora Yolanda de Diego Otero de la Fundación IMABIS, en Málaga, que avanza en el desarrollo de un nuevo tratamiento para el Síndrome X Frágil. La Agencia Española del Medicamento ha aprobado el ensayo clínico, financiado principalmente por el Ministerio de Sanidad y Política Social, que se está desarrollando actualmente para comprobar la efectividad de compuestos antioxidantes en la mejora de las alteraciones de comportamiento y aprendizaje de los afectados por el Síndrome, descubrimiento que ha sido objeto de protección por una patente de invención.

Los últimos resultados de sus investigaciones han permitido describir una nueva diana terapéutica, para diseñar tratamientos específicos para el Síndrome X frágil e investigar sus efectos sobre la enfermedad. Dos de las más prestigiosas revistas científicas del campo de la neurociencia “Neuropsychopharmacology” y “Journal of Pineal Research”, han publicado los resultados más recientes de la investigación, en dos artículos complementarios donde se describe por primera vez que existen compuestos que controlan parte de la sintomatología, actuando sobre la eliminación y el control de la producción de radicales libres, el mecanismo bioquímico alterado en el cerebro del ratón afectado con el Síndrome, como previamente ya había descrito este mismo grupo de investigación. Los compuestos reguladores del estrés oxidativo, contrarrestan la producción de radicales libres y mejoran el comportamiento y el aprendizaje de los ratones afectados por el Síndrome X frágil.

Síndrome de Leigh y de Martin Bell son ejemplos de Herencia Mitocondrial, también llamada Herencia Materna.