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1
Gestión de Calidad Farmacéutica
Teodoro S. Kaufman
AREA ANÁLISIS DE MEDICAMENTOS (FCByF) EINSTITUTO DE QUÍMICA ROSARIO (IQUIR, CONICET-
UNR)UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO, ROSARIO
Orientada a Productos Herbarios.Algunos Aspectos Destacables
Curso Internacional de Tecnología Fitofarmacéutica "Prof. N. Sharapin"
~ Rosario, 26/07 al 06/08 de 2010 ~
3
Especificaciones
Análisis Farmacéutico
Control de Calidad
Buenas Prácticas
Aseguramiento de Calidad (procesos)
Sistema de Calidad (organización)
Relaciones de Calidad
Sistema de Manejo(Aseguramiento)
de la Calidad
Estructura, procedimientos, procesos y recursos necesarios para implementar el manejo de la calidad.
4
Suma de todas las características (cuantificables= variables; no cuantificables= atributos) de un producto, sobre las que se puede ejercer control (adherencia a especificaciones, Gilmore, 1974; Crosby, 1979).
Parte de la esencia de un objeto que comprende la totalidad de sus atributos y propiedades que hacen a su aptitud para el uso pretendido (Juran, 1974; GMP, 77).
Nunca es un accidente. Resulta de elevados estándares, esfuerzos sinceros, dirección inteligente y habilidosa ejecución.
¿Qué es calidad? Conceptos de Calidad
5
Conceptos de Calidad
Seguridad(no hace
daño)
Eficacia(Respuesta
prevista)
Calidad(bien hecho)
Guía de BPFyC de la CE (1992): El fabricante debe manufacturar productos medicinales de modo tal que asegure su aptitud para el uso.... no exponiendo al paciente a riesgos debidos a su inadecuada seguridad, calidad o eficacia.
Cuando la calidad se define como aptitud para el uso, seguridad y eficacia son parte integral de la calidad.
Aptitud para el uso
6
No es más responsabilidad de un departamento central de calidad.
Requiere la participación de toda la organización (motivación, educación y calificación).
Debe generarse mediante un proceso planificado y guiado sistemáticamente.
Calidad. Características Modernas
7
Es la política para obtener la calidad.
Definición y modo de generación, transmisión y monitoreo de aspectos específicos de que hacen a la calidad de los productos, dentro de una organización.
El cómo y el porqué.
Compromiso de la gerencia y el personal.
Manejo Total de la Calidad (TQM, Deming)
8
Manejo de la Calidad. Principios Básicos
El fabricante debe asegurar que sus productoscumplen con la reglamentación general vigente y con regulaciones específicas.
La alta gerencia de la organización debe liderar el esfuerzo orientado a alcanzar los objetivos de calidad, con el compromiso del personal y la participación de sus proveedores y distribuidores.
Para alcanzar los objetivos de calidad de maneraconfiable, debe existir un sistema comprehensivo de Aseguramiento de la Calidad, que incorpore lasBPFyC (y otras GXP según las actividades).
9
Manejo de la Calidad. Principios Básicos
El sistema de Aseguramiento de la Calidad debe estar
completamente documentado y su efectividad debe
ser monitoreada.
Todo el sistema bajo la órbita del Aseguramiento de la
Calidad debe estar dotado de Mano de obra (personal)
competente, Maquinarias (equipamiento,
instalaciones) apropiadas y Materiales adecuados y
suficientes (3M).
10
Aseguramiento de la Calidad. Principios Básicos
Abarca (acciones en) todos los aspectos que individual o colectivamente influyen sobre la calidad de un producto.
Conjunto de actividades planificadas y organizadascon el objeto de garantizar que los productos sean de la calidad requerida.
Debe hacerse en el marco de las BPFyC; incorpora otras reglamentaciones.
11
Aseguramiento de la Calidad. Requisitos Básicos
Productos diseñados y desarrollados sobre bases racionales y científicas, teniendo en cuenta principios de GXP.
Responsabilidades gerenciales y del personal se encuentran claramente especificadas.
Operaciones de producción y control claramente definidas e indicadas, de acuerdo con BPFyC.
Provisión organizada de los materiales de partida y empaque adecuados y uso idóneo de los mismos.
12
Aseguramiento de la Calidad. Requisitos Básicos
Productos finales son procesados correctamente y controlados antes de la liberación.
Productos liberados por una persona autorizada (luego de verificación/revisión).
Productos almacenados, distribuidos y manipulados adecuadamente (espacios, métodos y medios aptos).
Mecanismo operativo de autoinspección periódica.
13
BPFyC. Principios Básicos
Parte del Aseguramiento de la Calidad.
Garantiza la fabricación consistente y controlada
acorde con estándares adecuados al uso pretendido.
Minimiza riesgos de contaminación cruzada y mezcla
inadvertida (productos, rótulos, embalajes, etc.).Asegura que materiales y productos son rastreables.
Construye (incrusta) calidad en el producto.
Producción y control son funciones independientes.
Procesos no ambiguos, revisados sistemáticamente.
Provisión de recursos e infraestructura adecuados.
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Tipos de Preparaciones Herbarias
Fitomedicina (250)
Extracto Estandarizado (100)
Producto Liofilizado (40)
Extracto (25)
Tintura, Jugo (12)
Polvo seco (10)
Material Seco (5)
Material Fresco (1)
Valo
r Agr
egad
o
15
Requisitos Reglamentarios
Expectativas del Usuario
Importantes y realesDeciden el destinocomercial del productoEstándares altos en el producto y el empaque juegan un papel clave
AseguramientoEstandarizaciónEnsayoMonitoreo
CalidadEficacia Vs. Seguridad
Experiencia Técnica
Problemática de la Calidad. Calidad Estandarizada
Aptitud de Uso
Aseguran estándares mínimosImpuestos por autoridadesDe cumplimiento obligatorioSanciones por no cumplir
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Adulteración: con IFAs oSustancias Químicas
Productos de Pobre Calidad
Toxicidad Innata
Interacciones con Medicamentos
Uso Indebido
Dosis Incorrectao Variable
Uso de Especies Equivocadas
Concepto Erróneo:
Natural= Seguro
Confusión entreNombres Similares
~ Seguridad ~
Problemática de la Calidad. Calidad Estandarizada. Aspectos de Seguridad
Falsificación
17
Falta de DatosEstadísticos
que DemuestrenEfectividad
Interacciones con Medicamentos
InformaciónIncompleta
Sobre Dosis
ConocimientoParcial del
“Principio Activo”
~ Efectividad ~
Poliformulados(Multiherbarias)
Estabilidad
Problemática de la Calidad. Calidad Estandarizada. Aspectos de Efectividad
Reproducibilidadentre Lotes
Uso Tradicionalno confiable
Como Indicador
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Conocimiento Parcial de Componentes Eventualmente
Tóxicos
Conocimiento Incompleto de la
Influencia del Procesamiento
Bases Incompletas
para Establecer
Marcadores
ConocimientoParcial del/los
“Principio Activo”
Necesidad de Pruebas Cuali-cuantitativas
“fingerprinting”
Caracterizar eIdentificar
Heterogeneidaddel Material
~ Calidad ~(QMC)
Problemática de la Calidad. Calidad Estandarizada. Aspectos de Calidad (QMC)
19
MarcadaDependencia deFuentes Nativas
AspectosRegulatorios
Adulteración y Sustitución
Falta de Certificación de
Material a Granel
Falta de Datos deFarmacovigilancia Falta de Personal
Entrenado
Poca Inversión enR&D de Productos
Poca Evaluaciónde Seguridad
FarmacopeaIncompleta
Falta de EnsayosMasivos Controlados
Condicionamientospara el Control
de Calidad
Problemática de la Calidad. Estandarización y Condicionamientos para el Control de Calidad
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Material VegetalNaturaleza del MaterialTamaño del MaterialOrigen del MaterialGrado de ProcesamientoHumedad
Método de ManufacturaTipoTiempoCaudal/VolumenTemperaturaPresión
SolventeNaturalezaConcentraciónPolaridad
EquipamientoTamaño del LotePresión HidrostáticaAltura de Llenado
Extracto
Problemática de la Calidad. Variables Significativas en la Producción de un Extracto
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Material crudo genuino (autenticado); bien almacenado.
Equipamiento que cumple BPFyC.
Fórmulas estandarizadas.
Protocolos y procedimientos (tamizado, molienda, mezcla, extracción) normalizados.
Controles de calidad. Especificaciones pre-definidas.
Productos finales correctamente almacenados.
Correcto empaque y etiquetado (Nº lote, fecha de manufactura y expiración, ingredientes y su tenor).
Calidad Estandarizada. Requisitos Esenciales
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Uniformidad de Lotes y Cumplimiento de BPFyC
Pre-requisitos (caso de extractos)Calidad uniforme del material de partida.Extracción consistente (solvente, equipamiento, etc.).
Métodos para asegurar uniformidad de lotesMezclar (sub)lotes con diferente composición; control interno de la composición antes de mezclar.
Ajuste de extractos líquidos (concentración o dilución).
Ajuste de extractos secos. Diluyentes inertes.
EstandarizaciónAjustar componente/s de la preparación a un dado tenor
23
Estandarización de Productos FitofarmacéuticosParadigma de las 3 Ps
Materia PrimaVegetal
FarmacognósticoTaxonómico BiológicoMorfológico AnatómicoBioquímico Biotecnológico
FisicoquímicoCenizaspHRotación ÓpticaDensidadDurezaDesintegraciónMicroanálisis
FitoquímicoExtractivosPerfil QuímicoFingerprinting (CCD)MarcadoresBioactivosBiológicosQuímicosEnsayo/Valoración
Metales Pesados
Pesticidas
Toxinas Radioactivos
Fumigantes
Fungicidas
Patógenos
Análisis de Residuos
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Definición: Sistema de gerenciamiento propio de una organización, estructurado y documentado que, desde el punto de vista de la calidad, describe las políticas, objetivos, principios, organigrama, responsabilidades y los planes de su implementación, para asegurar la calidad de sus procesos productivos, productos y servicios.
Aspecto funcional: Determina la organización interna.Aspecto regulatorio: Provee la estructura para cumplir con requisitos que marca la ley.Aspecto comercial: Contribuye a la permanencia del producto en el mercado (satisfacción del cliente).
Sistema de Manejo de la Calidad (SMC, QMS)
25
Contenido, formato y
organización
Sistema de Manejo de la Calidad para la Manufactura de Productos Herbarios
Escrito
QuiénesHaciendo qué cosa
Cada empresa organiza el suyo
Cómo
Para qué
Política de la Calidad
Por qué
Dominio
Sistema de gerenciamiento propio de una organización,estructurado y documentado que, desde el punto de vista de la calidad, describe las políticas, objetivos y principios, organigrama, responsabilidades y los planes de su implementación, para asegurar la calidad de sus procesos productivos, productos y servicios. C
onte
nido
Org
aniz
ació
n
26
Comprender, evaluar y mejorar el desempeño de la organización. Gerenciar racionalmente su operatoria.
Facilitar la comunicación interna. Promover la participación y el compartir información.
Optimizar los resultados de los procesos productivosy el desempeño funcional de los productos.
Demostrar el logro de una calidad estandarizada.
Cumplir con las expectativas de los consumidores, garantizando la permanencia en el mercado.
Objetivos Generales de un Sistema de Manejo de la Calidad
27
Procesos claramente definidos y fundamentados.
Mantenimiento de registros de calidad.
Personal entrenado apropiadamente.
Productos aptos, de composición y calidad deseadas.
Productos correctamente empaquetados y etiquetados.
Actividades cumplen con requisitos regulatorios.
Atención a los reclamos de consumidores.
Objetivos - El SMC debe asegurar
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Sistema de Manejo de la Calidad para Manufactura de Productos Herbarios
Elementos de Diseño
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Sistema deManejo de la
CALIDADInstalaciones
y Equipos Unidad deCalidad
Empaquey
Etiquetado
Producción
Sistema de Manejo de la Calidad para la Manufactura de Productos Herbarios
Sistema de
Calidad
Materiales
Controlesde
Laboratorio
6 Sub-sistemas(FDA)
Inspección Por Sistemas
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Representante gerencial (gerente del sistema).
Organigrama funcional – Responsabilidades.
Declaración de política de la calidad.
Descripción general del sistema y su implementación.
Procedimientos de documentación y control.
Procedimientos operacionales estandarizados.Procedimientos de registro.Procedimientos de revisión (auditoría).
Estructura: Elementos Esenciales de un SMC
31Conjunto de acciones relacionadas con todos los aspectos de la manufactura y control que permiten cumplir con los requisitos de calidad del producto.
Estructura: Elementos Esenciales de un SMC
• Directorio
• Gerencias
• Jefaturas
• Operarios
Política dela calidad
Informacióny conocimientoA
segu
ram
ient
ode
la C
alid
ad
Nivel gerencial
Nivel Operacional
Organigrama - Estructura jerárquica (Trabajo de equipo)
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Coordinador de Calidad.Grupo de Calidad.Grupos de Trabajo por Area/Disciplina.Desarrollo de Políticas (enfoque de trabajo). Mapeo de Procesos.Análisis de Faltantes.Redacción de Procedimientos Operativos.Compilación del Manual de la Calidad.Entrenamiento del Personal.Monitoreo.Auditoría (interna y externa).Acreditación.
Organización
Planificación
Ejecución
Verificación
Plan de Implementación de un SMC
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Manual de la Calidad (Ley interna). Ventajas
Declaración pública de la política de la calidad.
Demostración de transparencia de la organización en sus
diferentes responsabilidades y funciones.
Reconocimiento de debilidades, identificación de sus
consecuencias y base para eliminarlas.
Información sobre calificaciones y responsabilidades del
personal. Definición y asignación indubitable de éstas.
Reducción del tiempo de acceso y procesamiento
(materiales, información, etc.).
Asistencia en ejecución y verificación de auditorías internas.
Retención del “know-how” a pesar de cambios de personal.
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Requiere documentación exhaustiva (poca burocracia).Evidencia confiable del cumplimiento de BPFyC.La buena documentación es parte esencial del aseguramiento de la calidad.
Previene errores de la comunicación oral.Permite rastrear la historia de un lote (operación).
Permanente
Legible
Directa
Exacta
Completa
Veraz
Puntual
Clara
ConsistenteCar
acte
rístic
asDocumentación: La Herramienta de Trabajo
del Aseguramiento de la Calidad
35
Especificaciones y fórmulas de manufactura y control.
Instrucciones, procedimientos y registros.
Recepción de materiales de partida y empaque.
Materiales de almacenamiento y transporte.
Uso de equipos – Calibración y mantenimiento.
Validación y calificación (procesos, equipos).
Muestreo y ensayo.
Entrenamiento.
Documentación: La Herramienta de Trabajo del Aseguramiento de la Calidad
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Instrucciones, procedimientos y registros.
Vestimenta, higiene y salud del personal.
Monitoreo y control ambiental.
Limpieza, sanidad y control de plagas.
Rotulación y etiquetado de estado.
Autorización. Liberación de lotes.
Auditoría interna.
Quejas, reclamos y devoluciones.
Distribución y control de documentación.
Documentación: La Herramienta de Trabajo del Aseguramiento de la Calidad
37
Documento que contiene una descripción de las operaciones que se llevarán a cabo (quién, qué, cuándo, donde, con qué, cómo, etc.).
Escrito.
Controlado.
Autorizado.
Procedimientos Operacionales Estandarizados (POEs, en inglés SOPs)
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Estructura General Logo de la Empresa
NOMBRE DE LA EMPRESA PROCEDIMIENTO OPERACIONAL ESTANDARIZADO
POE Nº aa Rev. Nº zz
Título: Redactado por: Nombre Inicial Apellido
Nombre Bien Legible Firma
dd/mm/aaaa Fecha
Autorizado por: Nombre Inicial Apellido
Nombre Bien Legible Firma
dd/mm/aaaa Fecha
Fecha de entrada en vigencia dd/mm/aaaa
Fecha de Revisión dd/mm/aaaa
Página 1 de xx
1. Enfoque Indica el propósito del POE y que tema cubre. 2. Generalidades Datos e información general requerida. 3. Ítems específicos Descripción de operaciones, responsabilidades, etc. 4. Historial Fechas de entrada en vigencia originales, Números de versión
modificaciones, etc.
Procedimientos Operacionales Estandarizados (POEs, en inglés SOPs)
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Formato y sistema de numeración.
Origen, revisión.
Autorización.
Métodos de distribución de nuevos documentos.
Designación de copias controladas (dueño conocido).
Remoción de copias desactualizadas.
Revisión de POEs existentes y reimpresión.
Historial de revisión y archivado.
Control de documentos externos.
Control de POEs – Procedimiento Escrito
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Constancia de cada acción.
Completados clara y legiblemente.
Alteraciones deben permitir leer el original.
Permiten rastreo de actividades importantes.
Manejarlos sin que se dañen o pierdan.
Fáciles de hallar. Información fácil de recuperar.
Registros
41
Jerarquía en la Cadena de Documentación
Niveles integradosRed comprensiva y cohesivade documentaciónSistema de referenciascruzadas
FormulariosResultados?
PolíticasQué hacer?
EnfoqueEn qué marco
tiene lugar?
ProcedimientosCómo hacerlo?
Compras Producción Personal C. Calidad Depósito
Manual de la Calidad
Documentos de Apoyo e Instrucciones de Trabajo (POEs)
Lineamientosde Calidad (BPFyC)
R e g i s t r o s
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Monitoreo y Mejora Continua. Enfoque Científico
Actuar s/Resultado Desarrollar Solución
Controlar Solución
Planificar Estrategia
Definir proceso y métrica de evaluación
• F Fijarse en un proceso para mejorar
• O Organizar la tarea de mejora
• C Comprender el proceso
• U Ubicar la variabilidad del proceso
• S Seleccionar estrategias de mejora
• P Planificar
• D Desarrollar
• C Controlar
• A Actuar
Problema IdentificadoProblema Resuelto
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Procedimientos establecidos por escrito.
Para todos los procedimientos relacionados con la calidad de las operaciones que pueden afectar la calidad de los productos.
Deben ser revisados periódicamente.
Debe garantizarse que son capaces de proveer el grado de aseguramiento de calidad necesario.
Capacidad de Revisión (Auditoría)
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Revisión del Sistema de Gerenciamiento
Manual de la calidad.
Datos de monitoreo y otras determinaciones.
Acciones preventivas y correctivas.
Cambios y control de cambios.
Informes de auditorías internas y externas.
Quejas de consumidores y otros recursos de feedback.
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Deficiencias Habituales en el SMC
Distribución del manejo de la calidad entre varias áreas. Ausencia de unidad de calidad independiente. La unidad de calidad no funciona adecuadamente.Falta de independencia de roles entre gerente de producción y controlador de calidad.Producto inspeccionado y liberado por un supervisor que porta el sello de la persona habilitada y no por la propia persona habilitada (qualified person).Controles de limpieza de área, número de lote y fechade expiración no se llevan a cabo por el responsable. No se llevan registros de operaciones importantes.Control de empaque fuera del sistema de calidad.
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Falta de información crítica.
Nombre del responsable de las operaciones de empaque.
Control de identidad de materias primas.
Controles en proceso.
Muestras de componentes impresos.
Número de componentes impresos (y números de referencia) emitidos, usados, destruidos y devueltos al stock discordantes (falla de reconciliación).
Defectos Habituales del Registro del Lote
47
Process Analysis Technology (PAT). Aplicaciones al diseño, análisis y control. Métodos analíticos continuos.
Quality by Design. Aplicación de conceptos científicos a la construcción de calidad en el producto por diseño del mismo y optimización de su proceso de manufactura.
Design Space. Flexibilidad regulatoria basada en actividades de manejo de riesgo y aplicación de conceptos científicos.
cGMP of the 21st Century. Basado en sistemas de evaluación de riesgo. CAPA.
Nuevos Paradigmas en la Gestión de la Calidad
48
Diseño delProducto Manufactura
Monitoreodel ProcesoVerificación
Continua
ICH Q8/Q8(R1) – Desarrollo Farmacéutico
Guía PAT
ICH Q9 – Manejo de Riesgo de Calidad
Guía FDA sobre Sistemas de Calidad (9/06)/ICH Q10 – Sistemas de Calidad Farmacéutica
Diseño del
Proceso
Nuevos Desarrollos
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Brinda un enfoque estructurado a la actividad.Representa un plan de planta optimizado.Mejora la productividad general.Facilita localizar actividades ineficientes.Provee el marco para implementar mejoras.Permite reducir la duración de los ciclos.Presenta procesos y procedimientos estandarizados.Permite desarrollar mapas de valor para los procesos.Provee base para consistencia de manufactura (BPFyC).Enseña disciplina al personal.Provee estándares para medir su propia funcionalidad.
Conclusión. Beneficios de Implementar un Sistema de Gestión de la Calidad