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Granulación Seca y Compresión Directa
¿Son lo mismo?
Q.F. Paul I. Gutiérrez ElescanoDAFAF-2012
Obtención de FFSGranula
ción Húmed
a
Mezclar
Amasar
Pasar por malla
Secar
Mezclar
Granulación Seca
Mezclar
Compactar
Moler y pasar por malla
Mezclar
Compresión
Directa
Mezclar
Granulación por
Fusión
Mezclar
Fundir
Enfriar
Moler y pasar por malla
Mezclar
Spray-Drying
Disolver / Suspender
Secar por aspersión
Mezclar
Freeze drying
Disolver
Enfriar y secar a vacío
Mezclar
C O M P R I M I R / E N C A P S U L A R / E N V A S A RPGE- 2012
Granulación Seca
“Proceso que no utiliza calor o humedad para convertir polvos en gránulos densos”.
(Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 2005)
¿Qué utilizan entonces?
Altas presiones
Aglutinante en seco
PGE- 2012
Granulación Seca
HUMEDAD
ALTAS TEMPERATURA
S
OXIDACIÓN
PGE- 2012
Compactación por Rodillos
Doble Compresión
PGE- 2012
Doble Compresión
PGE- 2012
2,5 cm
PGE- 2012
PGE- 2012
PGE- 2012
Detalles sobre Doble
Compresión
Baja Velocidad de compresión
Alta presión de compresión
Mayor densificación
Mejor disolución
PGE- 2012
Detalles sobre Doble
Compresión
Alta formación de polvillo
Excipientes que soporten doble
compresión
Mayor tiempo de proceso
Mayor energía que con C.
RodillosPGE- 2012
Compresión Directa
“Operación que consiste en obtener comprimidos sin granulación previa”.
(ES)
¿Cómo es esto posible?
Insumos con buen flujo, compresibilidad y
cohesividad
PGE- 2012
↓ Costo de proceso (máquinas, energía)↓ Estrés para el API
↓ Complejidad ↑ Estabilidad de perfil de disolución
Características físicas de insumos MUY CRÍTICAS
Especificaciones más rígidas $$$
↑ Probabilidad de demezclado↑ Generación de polvillo
PGE- 2012
PGE- 2012
LACTOSABuen FlujoBuen perfil
de disolución
Pierde compresibiil
dad en reproceso (monoh.)Requiere
glidante para
reproceso (anh.)
PGE- 2012
SUCROSATambién
saborizanteBuen perfil
de disolución
Problemas con HR%
alta.Aumenta dureza con el tiempo
PGE- 2012
DEXTROSA
Buena compresibili
dad (después del
MCC)Partículas de mayor tamaño
Se licúa en HR >80%
Aumenta dureza con el tiempo
PGE- 2012
SORBITOLBuena
compresibilidad
(después del MCC)
Sustituto de azúcar
Polimorfismo (HR%)
Crecimiento de
cristales
PGE- 2012
MANITOLMenos
higroscópico que Sorbitol
Sabor fresco y dulzón
Menor dureza que con SorbitolTiende a
formar cristales grandes
PGE- 2012
MALTODEXTRINABuena
Compresibilidad
Menor higroscopici
dad
Tiende a formar
agregados y cristales
PGE- 2012
ALMIDÓNBuena Compresibilida
dBuen flujo
Poca durezaPoco
potencial de dilución
Requiere aglutinanteSe suaviza con Est-Mg
PGE- 2012
CELULOSA
Buena Compresibili
dadBuen
potencial de dilución
Bajo coef. fricción
Requiere lubricante con APIs
>20%A mayor humedad,
menor aglutinación
PGE- 2012
SALES INORGÁNICAS
DE CALCIOEconómicoEstabilidad
física y química, y frente a HR
%Buen flujo
y compresibilidad media
Incompatible con APIs sensibles a alcalinidad
No recomendable con APIs
poco solubles
PGE- 2012
SALES ORGÁNICAS DE CALCIOA la vez
APICo-
procesado con
aglutinantesMás
soluble que sales
inorgánicas
Incompatible con APIs sensibles a alcalinidad
Solubilidad pH
dependiente
PGE- 2012
PGE- 2012
Loratadina 10 mg
Metformina 800 mgAPIs
Co-procesados
PGE- 2012
Agregados y no cristales puros
Compresibilidad, Disolución, Flujo y otros
PRE-GRANULADOS
PGE- 2012
PGE- 2012
•Pasta de almidón GH.
•Metilcelulosa GH.
Ác. Ascórbico•Almid
ón pre-gelatinizadoSD.
•Granulación por lecho fluido.
Paracetamol
•Gelatina, sucrosa, almidón, tocoferol, ascorbato de sodio, Fosfato de calcio, ascorbil palmitato SD
Beta-Caroteno
PGE- 2012
Blend para CD
Agluti-
nante
Diluyen-te
Desinte-
grante
PGE- 2012
250
200
150
100
50
05 10 15 20 25 30 350
Dureza (N)
Fuerza de Compresión (kN)
Spray-dried blendMezcla física
PGE- 2012
Ejemplos
1. Lactosa monohidratada (93%)2. PVP K30 (3,5%)3. Crospovidona (3,5%)
Spray-drying
USO: Para tabletas con una concentración baja a media de API.
Ludipress®
3
2 1
PGE- 2012
Ejemplos
1. Manitol (90%)2. Polivinil acetato & Povidona
(5%)3. Crospovidona micro (5%)
Lecho fluido
USO: Para tabletas orodispersables.
Ludiflash®
3
2 1
PGE- 2012
Compresibilid
ad
Fluidez
Uniformidad de Contenido
Lubricación
C.D.
PGE- 2012
Compresibilid
ad
Fluidez
Uniformidad de Contenido
Lubricación
C.D.
Dureza óptima
Que no requiere ↑ presiones
Que permite desintegración y disolución
Depende de:
Características de Diluyente y API (tamaño
y forma)
Proporción Diluyente:API
Presencia de otros excipientes
Insumos con ↑ desempeño
PGE- 2012
Compresibilid
ad
Fluidez
Uniformidad de Contenido
Lubricación
C.D.
Impacto
Alimentación (U. Contenido.)
Mezclado Homogeneidad
Considerar que:
Crítico en insumos >5%
Crítico en API micronizado
Evaluar necesidad de glidante
Si no funciona: equipo
Sílica micronizada
PGE- 2012
Compresibilid
ad
Fluidez
Uniformidad de Contenido
Lubricación
C.D.
Demezclado y Segregación
Granulometría dispareja
Densidades disparejas
Alternativas:
Añadir excipientes de menor tamaño (relleno)
Pre-mezclar el API micronizado con el diluyente de mayor
tamaño
Mezcla ordenada (> atracción superficial entre API y diluyente)
PGE- 2012
Compresibilid
ad
Fluidez
Uniformidad de Contenido
Lubricación
C.D.
Solucionar:
Tipo y cantidad de lubricante
Reducción de dureza (diluyente elástico)
Alternativas:
↓ tamaño de partícula Rendimiento
Optimizar tiempo de mezcla
PGE- 2012
Compresibilid
ad
Fluidez
Uniformidad de Contenido
Lubricación
C.D.
PGE- 2012
Allen L, Popovich N, Ansel H. Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems. 8ª ed. Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005.
Bühler V. Pharmaceutical Technology of BASF
Excipients. 3ª ed.BASF The Chemical Company,
Ludwigshafen, 2008.
USP 35/NF 30.
PGE- 2012