Medicine. 2013;11(26):1623-6 1623

Protocolo diagnóstico y terapéutico de la hipercalcemia en un paciente oncológicoR. Molina Villaverdea y A. Villalba Yllánb

aServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Madrid. España. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. bServicio de Reumatología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España.

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

IntroducciónEn condiciones normales, el calcio sérico se mantiene en unas concentraciones constantes que oscilan entre 8,8 y 10,4 mg/dl mediante la acción de la paratohormona (PTH), la vitamina D y la retroalimentación negativa de la propia cal-cemia. El calcio en sangre se encuentra en tres fracciones: calcio iónico (50%), unido a proteínas (40%) y formando complejos con aniones no proteicos (10%). Los cambios en la albúmina alteran las concentraciones totales de calcio.

Por tanto, se considera hipercalcemia una tasa de calcio plasmático total por encima de 10,5 mg/dl, tras haber descar-tado “hipercalcemias falsas” por hemoconcentración o hipe-ralbuminemia. Globalmente, las dos principales causas de

este trastorno metabólico son el hiperparatiroidismo y los tumores malignos1.

La hipercalcemia se produce en torno a un 10-20% de los pacientes con una neoplasia, con una mayor frecuencia en las de pulmón, próstata, mama y mieloma múltiple.

EtiopatogeniaEn el enfermo con cáncer puede haber varios factores y me-canismos que produzcan hipercalcemia: la existencia de me-tástasis óseas, el aumento de las prostaglandinas y de inter-leucinas 1 y 6, la activación de los osteoclastos y la producción por el propio tumor de PTH-like, sobre todo en el carcinoma

Resumen La hipercalcemia es una urgencia oncológica que se produce en torno a un 10-20% de los pa-cientes con una neoplasia, con una mayor frecuencia en las de pulmón, próstata, mama y mie-loma múltiple. Los síntomas iniciales incluyen trastornos digestivos y neurológicos como náuseas y vómitos, estreñimiento, poliuria y desorientación. Si no se trata puede llevar al co-ma y a la muerte. Actualmente, el tratamiento de la hipercalcemia está basado en la hidrata-ción y en los bifosfonatos.

AbstractDiagnostic and therapeutic protocol of hypercalcemia in cancer patients

Hypercalcemia occurs in 10% to 20% of those with advanced cancer. It is considered an oncologic emergency. It occurs most frequently in patients with multiple myeloma, lung cancer, prostate cancer and breast cancer. Presenting symptoms include common gastrointestinal and neuropsychiatric symptoms; these include nausea, vomiting, constipation, polyruria and disorientation. Untreated it will lead to coma and death. Current preferred therapies are the saline rehydration with biphosphonate agents.

Palabras Clave:- Hipercalcemia- Bifosfonatos- Urgencias oncológicas

Keywords:- Hypercalcemia

- Biphosphonate agents

- Oncology emergency

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (III)

Desde el punto de vista renal, puede provocar una diabetes insípida, insuficiencia renal, glucosuria y acidosis tubular renal2.

DiagnósticoLa hipercalcemia es el trastorno metabólico más frecuente en el paciente oncológico, por lo que hay que incluirla en el diag-nóstico diferencial, sobre todo, de alteraciones neurológicas o digestivas que presenten estos enfermos3,4. Para descartarla, hay que determinar en sangre los niveles de calcio sérico e iónico, sin olvidar que los valores de calcio sérico varían de-pendiendo de los niveles de albúmina (el calcio corregido se puede calcular mediante dos sencillas fórmulas) (tabla 1).

Se diagnostica hipercalcemia cuando las cifras de calcio corregido están por encima de 10,5 mg/dl o por la presencia de un calcio iónico mayor de 5,6 mg/dl. Se considera hiper-calcemia grave cuando los niveles de calcio total sobrepasan los 15 mg/dl.

de pulmón. En todos ellos, se produce un desequilibrio entre la reabsorción y la formación ósea a favor de la primera.

En el caso de aumento de calcio que se puede producir en los linfomas, está implicado un mecanismo en el que se produce un aumento de la secreción de vitamina D que pro-voca un aumento de la actividad osteoclástica y de la absor-ción intestinal de calcio.

ClínicaLos síntomas y signos van a depender de los niveles de calcio. Inicialmente, puede dar una clínica inespecífica con sintoma-tología muy variada, y que puede afectar a múltiples órganos y sistemas. Suele comenzar con poliuria, polidipsia, estreñi-miento, náuseas, vómitos, astenia y anorexia. A veces, se acompaña de alteraciones neurológicas como somnolencia, pérdida de fuerza e hiperreflexia. Si progresa, puede evolu-cionar a crisis comiciales, coma y muerte. También pueden aparecer problemas cardiológicos que inicialmente se mani-fiestan como alteraciones electrocardiográficas como bradi- cardia, acortamiento del intervalo QT, alargamiento del PR e, incluso, bloqueo aurículo-ventricular completo que puede llegar a arritmias auriculares o ventriculares y a una muerte súbita.

TABLA 1Fórmulas para el cálculo del calcio corregido

Calcio corregido (mg/dl) = calcio (mg/dl) – 0,8 (albúmina (mg/dl) + 4)

Calcio corregido (mg/dl) = calcio – (proteínas totales 0,676) + 4,87

Fig. 1. Protocolo diagnóstico de la hipercalcemia tumoral.

Por metástasis óseasPor factores paraneoplásicos

Descartar: efecto secundario a fármacos, síndrome

leche-alcalinosOtras enfermedades

Tumoral

Síntomas y signosPTH normal

Función renalVitamina D

ElectrocardiogramaHiperparatiroidismo

Síntomas y signosPTH alta

Calcio corregido normal Calcio corregido elevado

Hipercalcemia

Ajustar a albúmina

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

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PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DE LA HIPERCALCEMIA EN UN PACIENTE ONCOLÓGICO

1. La primera medida es la realización de una hidratación con suero salino fisiológico para aumentar la excreción de calcio (entre 2 y 6 litros en 24 horas) con control del balance hi-droelectrolítico y de la presión venosa central. Se ha de man-tener una diuresis de 100-200 cc a la hora.

2. Una vez corregido el déficit de volumen, se añade fu-rosemida en dosis de 20-40 mg cada 6-12 horas, que también aumenta la excreción de calcio, aunque con un efecto limita-do. Hay que controlar la posible aparición de hipomagnese-mia e hipopotasemia secundarias a este fármaco. Los diuré-ticos tiacídicos están contraindicados porque aumentan la reabsorción de calcio en el riñón.

3. Con las medidas anteriores se suelen controlar y corre-gir las hipercalcemias leves, pero con calcio por encima de 13 suele ser necesaria la utilización de bifosfonatos que inhiben la función osteoclástica5,6. Los fármacos más utilizados son pa-midronato en dosis de 90 mg intravenosos en 90-120 minu-tos y ácido zoledrónico en dosis de 4 mg intravenosos en 15 minutos, que tiene una acción más potente, rápida y durade-ra que el anterior, por lo que suele ser el tratamiento de elec-ción. Ibandronato también puede emplearse en dosis de 6 mg en infusión de 2 horas.

En la mayoría de los casos, se suelen normalizar los nive-les de calcio en los primeros 7-10 días tras el tratamiento con bifosfonatos, y se suelen utilizar en dosis únicas. No obstan-

Además, habría que determinar los valores de PTH para descartar un hiperparatiroidismo primario concomitante y los valores de vitamina D, junto con los parámetros de fun-ción renal como urea, creatinina e iones.

Una vez diagnosticada es necesario completar el estudio con electrocardiograma y estudio de extensión para descartar enfermedad metastásica ósea.

No hay que olvidar, tampoco, los aumentos de los niveles de calcio secundarios a fármacos como las tiacidas, el litio, la vitamina D, las teofilinas, los antiinflamatorios no esteroi-deos como el ácido acetilsalicílico y la intoxicación por vita-mina A. Otras causas menos frecuentes serían el síndrome de leche y alcalinos, el hipertiroidismo, la sarcoidosis y la tuber-culosis.

En la hipercalcemia tumoral maligna suele haber unos niveles de PTH normales, niveles bajos de vitamina D y al-calosis metabólica (fig. 1).

TratamientoEn general, se suele tratar la hipercalcemia sintomática o aquélla con valores por encima de 13 mg/dl, aunque no haya síntomas asociados (fig. 2). Este trastorno supone una urgen-cia oncológica.

Considerar otros fármacos Diálisis casos graves

Tratamiento tumor primarioSeguimiento calcio

No respuestaRespuesta

Medidas generales + hidratación vigorosaValorar furosemida

Bifosfonatos

> 13 mg/dl< 13 mg/dl sintomática< 13 mg/dl asintomática

Hipercalcemia

Calcular calcio corregido según albúminaHistoria clínica y exploración física

Fig. 2. Algoritmo del tratamiento de la hipercalcemia tumoral.PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (III)

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía Importante Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

✔1. Roodman GD. Mechanisms of bone metastases. N Engl J Med. 2004;350(16):1655-64.

✔2. Stewart AF. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med. 2005;352(4):373-9.

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✔4. Mc Curdy MT, Shanholtz CB. Oncology emergencies. Crit Care Med. 2012;40(70):2212-22.

✔5. Demshar R, Vanek R, Mazanec P. Oncologic emergencies: new decade, new perspectives. AACN adv Crit Care. 2011;22(4):337-48.

✔6. Legrand SB: Modern management of malignant hypercalcemia. Am J Hosp Palliat Care. 2011;28(7):515-7.

te, se puede considerar la administración de una dosis cada 3-4 semanas para evitar recaídas.

4. Los corticoides como la prednisona en dosis de 40-100 mg/día pueden ser efectivos, aunque con un inicio de acción a los 5-10 días.

5. Actualmente, se utilizan poco otros fármacos. Calcito-nina (100-400 U/8 horas subcutánea) es un fármaco que in-hibe la reabsorción de calcio y aumenta su excreción. Tiene un inicio de acción rápido, por lo que puede emplearse en los casos graves hasta que actúen los bifosfonatos. El nitrato de galio tiene un uso limitado por la complejidad de su adminis-tración y su nefrotoxicidad. Mitramicina es un tratamiento menos potente y con mucha toxicidad hematológica, nefro-lógica y hepática.

6. En los casos de hipercalcemia grave sintomática que no responda a lo anterior, puede ser necesaria la diálisis.

Siempre debe considerarse el tratamiento específico del tumor primario, que puede mejorar el trastorno metabólico al disminuir la carga tumoral.

Paradójicamente, el inicio de un tratamiento hormonal en algunos tumores puede desencadenar un aumento del cal-cio sérico. En estos casos, debe interrumpirse y reintroducir-se progresivamente después.