II Encuentro GESIDA

Hepatitis B en pacientes con infección VIH

E.Ortega GonzalezUEI Hospital General Valencia

Coinfección VHB / VIH

• Epidemiología• Historia natural de la

coinfección VHB:– Influencia del VHB sobre el

VIH– Influencia del VIH sobre el

VHB• Manejo del paciente

coinfectado: Diagnostico, seguimiento

• Profilaxis:• Tratamiento:

VHB/ VIH .Epidemiologia

Jamaica 15%Smiklle MF.West Indian Med J . 2003 Mar,.52 (1) 14-17 . Australia 6,3%

. Lincoln DHIV Medicine.

Jul 2003, Vol 4 : 241.

USA VHB aguda Incidencia 12,2 casos / 1000 pHbsAg .prevalencia 7,6% Scott E J. Inf. Dis. 2003;188:571-577.

Argentina 14% Fainboim H:

J Viral Hep 1999; 6:53-57.

Francia 10% BRESSON-HADNI.Hépato-Gastro. Vol. 2, n° 3, mai-juin 1995 : 245-51

9%C. EurosidaN=530/5883

Konopnick iD.9th European AIDS conference(EACS).Warsaw

2003F9/3

VHB/ VIH .Epidemiologia

Plan Nacional del SIDA : En cuesta hospitalaria de pacientes VIH/Sida .Resultados 2002 y análisis de evolución 1995-2002

Evolución de la prevalencia del HBsAg, 1988-2001.Total

paciente atendidos

4,9

6,7

1,3

0

1

2

3

4

5

6

7

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Año

Pre

vale

nci

a %

Analizados para el VHB25.322

Infección VHB activa707 (2,8 %)

2,8

1,6

0,7

2

1,4

0

1

2

3

4

UDI Homo Prost. Hombrehetero

Mujerhetero

VIH+ 3,4 %VIH- 1,2 %

Centro Sandoval: Carmen Rodriguez.Datos no publicados

Prevalencia de coinfección VIH-VHB (HBsAg+/antiVIH+), 1988-2001

1,3

0 0,1

1,1

5

0

1

2

3

4

5

UDI Homosexual Prostitución Heterosexual Total

Po

rce

nta

je

Influencia del VHB sobre el VIH

• Efectos directo : – El VHB podría acelerar la progresión de la

enfermedad VIH , pero no existen datos suficientes para confirmar esta hipótesis .

– Se detecta presencia del VHB y VIH CMP.– En los homosexuales la prevalencia del DNA-VHB

en las células mononucleres de sangre periférica es casi constante e independiente del nivel de replicación viral o del estado de la enfermedad VIH

– Proteína X del VHB induce la replicación del VIH . E.C. Seaberg.XIV AIDS Conference.Barcelona 2002

• Efecto indirecto : – La infeccion cronica por el VHB altera la produccion

de citoquinas que podrian en su entorno estimular la replicacion del VIH 

• VHB en la progresión del VIH– A favor (Eskild A . AIDS. 1992 )

– En contra Gilson RJ AIDS 1997)(Diamondsstone LS Am J Epidemiol. 199 )

Influencia del VHB sobre el VIH-2

• Cohorte Eurosida Mortalidad 100 pers/año:HBsAg+

HBsAg-Mortalidad Global 12* 2.6(100/persona/año)Hepatopatia 0.5*

0.2Análisis multivariante

Global RR: 1.55*Hepatopatia RR :3.77*

CD4 234 274Coinfección VHC 29.8* 25.5Incidencia de diagnosticode Sida 13.1* 4.1

Pero no en el ajuste por edad.CD4,diagnostico de Sida,HAART,grupo de riesgo,sexo, origen étnico, región de Europa,y VHC estatus

Konopnick ID. 9th European AIDS Conference(EACS).Warsaw 2003F9/3

Influencia del VIH sobre el VHB

• En la infección aguda : – Reduce la incidencia de la ictericia y

aumenta la tendencia a la cronicidad (25% vs 5%) (1.2. )

• En la infección crónica– Menor nivel de transaminasas (5)

– Superiores niveles de DNA-VHB en suero (3,4)

– Lesión hepática disminuida– Perdida aumentada de

AntiHBs.Posibilidad de reactivación de infección.

1.Horvath J .Clin.Infect Dis 1994. 2.Gatanaga H : Eur.J.Clin.Microbiol. Dis 2000. 3 Weller IV.J.Hepatol 1986.

4.Perrillo RP: Ann.Intern.Med 1986 .5. Krogsgaard K.Hepatology.1987.

El impacto de VIH en la progresion VHB

• La historia natural del VHB se modifica con la coinfección VIH • La mortalidad atribuida a causa hepática aumento en los

coinfectados ( 14,2/1000 personas año frente a 0,8 en VIH

negativos ( Thio CL. Lancet.2002) Con mayor riesgo en los que tenían menos CD4

• La seroconveresion de HBeAg es menor en los coinfectados que en los monoinfectados ( 12% frente a 49% en 5 años( Gilson RJC, . AIDS 1997 )

• Se ha descrito en los pacientes VIH un cuadro llamado hepatitis colostasica fibrosante similar al que ocurre tras el trasplante hepático y parece ser debido a un efecto citopatico

directo del virus (Fang JW. Lancet 1993)

OR p

Mujer 0,6 < 0,001

≥ 30 años 0,8 < 0,001

UDI 0,7 0,004

Homosexual 0,7 0,023

VIH + 1,2 0,894

1994-1997 1,0 0,943

1998-2001 1,0 0,942

Factores asociados a la cronificación de la infección por el VHB, 1990-2001

OR P UDI 0,3 0,032 Homosexual 0,5 0,191 Latinoamérica 2,0 0,113 Otros países* 4,1 0,012 VIH+ 1,2 0,746

*Europa del Este y Asia

Factores asociados a la cronificación de la infección por el

VHB, 2000-2001

Factores asociados a la presencia de antígeno “e” en pacientes

HBsAg+,1990-2001

OR p

Mujer 0,4 0,0380

30 0,7 0,0035

UDI 1,6 0,2389

Homosexual 6,0 <0,0001

VIH+ 3,0 <0,0001

1994-1997 1998-2001

1,0 1,5

0,9048 0,2066

Coinfección VHB/ VIH.Profilaxis VHB

Menor Respuesta a la vacunacionNo dependia de los CD4 ( Wong EKInt J. STD AIDS.1996)

Doble dosis ? No parece aumentar significativamente la respuesta (Fonsecal M.Q)

Doble pauta de vacunación? Parece mejorar respuesta (Clemens R. Vaccine 1997)(Rey D Vaccine 2000

USA . Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee ( Acip) MMWR 1991. 40 ug/ a los 0,1,2 y 6 meses

European Consensus Group on Hepatitis B Lancet 2000 .Dosis “booster” no recomendadas.Control AntiHBs cada 6-12 meses

.

Prevención de enfermedades .En coinfectados

• Vacuna de la Hepatitis A: Aunque no existe evidencia deu n

curso fulminante en los pacientes con coinfección VHB/VIH. (Vento S, : C. N Engl J Med 1998)

• AASLD recomienda evaluación de pacientes con HC “B” VIH-negativos cada 6 a 12 meses con AFP o ecografia hepatica, o ambos, sobre todo si el paciente está en un grupo de alto riesgo (> 45 años mayor de edad, cirrosis, o una historia familiar de HCC).No existe evidencia en los VIH+ pero se

asconseja seguir esta norma. (Lok AS: Hepatology 2001)

Tratamiento HC”B” en VIH

La AASLD recomienda en las hepatitis crónicas HBeAg-positivas B con evidencia de enfermedad hepática (el ALT> dos veces normal o necroinflamación en la biopsia)en las hepatitis crónicas HBeAg-negativas con HBV ADN> 100.000 copias/mL deben ser consideradas para el tratamiento. (Lok AS: . Hepatology 2001)

El mismo criterio puede aplicarse a las personas con la infección de VIH, con la advertencia que el estado de la enfermedad de VIH debe recibir la prioridad por lo que se refiere a la evaluación y tratamiento porque la morbimortalidad es mayor .

Aunque el AASLD no recomienda ninguna biopsia hepática esta puede apoyar una decisión para retardar la terapia

Las tres terapias actualmente aceptadas para las hepatitis crónicas B son:

Interferón, lamivudina y adefovir.. •

HBsAg + / HBeAg

No procede HAART Si procede HAARTNo exp.LMV

LMV.experiencia>6-12 m.

Biopsia Hepática

Nada ominima fibrosis

Moderada-severa Fibrosis

Monitorizar Higado Tratamiento

TNF y LMVComo parte del HAART Continua.LMV

Biópsia

Minima Fibrosis Mod-

SeveraFibrosis

Considerar cambiar a TNF

Añadir TNF al HAART o AdefovirThio, Choloe.Sem.Clin.Liver Dis .2003

Manejo del paciente Coinfectado VHB/VIH

Thio, Choloe.Sem.Clin.Liver Dis .2003

HBsAg / Anti HBe

Monitorizar el higadoUsar LMV para el HIV considerar

ademas Tenofovir

> 100.000 copias/mil

Aplicar como HBeAg

<100.000 copias/mil

DNA-VHB

Manejo del paciente Coinfectado VHB/VIH

• En ausencia de HAART El interferón tiene un sitio en el tratamiento , contasas de respuesta del 10-

30%en la negativización del DNA-VHB (Marcellin P. Gut

1993 ) ( Wong DK, Gastroenterology 1995) (Zylberberg H. Gastroenterol Clin Biol 1996)1.

Tratamiento

Interferon en monoterapia.

1.-Visco et al Gut 19932.-Marcellin et Gut 19933.-Zylberberg Gastroenterol Clin Biol 19964.-McDonald. Hepatology 1987.5.-Wong Gastroenterology 19956.-DiMartinoJ Viral Hepat 19967.-Di Martino Hepatology 2000

Estudio Pacientes CD4 IFN dosis %Seroconv.HBeAg

Comentarios

Serie(1) 6 250 3MU 3( 50%) 4 con VHD y 2 VHC

Serie(2) 10 318 3-5 MU 2 ( 20%)

Serie(3) 25 480 6 MU 2(8%) 7 con anti VHC

Randomizado(4)

14 VIH+

18 VIH-

n.c. 2.5,5 o 10 MU

0 VIH+

6 (33%) VIH-

Randomizado(5)

12 Tratados

13 no tratados

Nc 10 MU 1(8.3%)

0 no tratados

VIH +con ALT bajas

Serie(6) 5 443 5 MU 2 (40%)

Serie(7) 26 295 5 MU 4(15%) Respuesta duradera

Table 3. Factors associated with liver fibrosis score

SE 95% CI Wald t P Intercept –0.014 0.368 –0.745 to 0.717 –0.038 0.969 Age 0.027 0.010 0.007 to 0.047 2.669 0.009 HIV coinfection 0.013 0.160 –0.305 to 0.333 0.085 0.932 Alcohol consumption >40 g/daya 0.630 0.301 0.032 to 1.227 2.092 0.039 Known duration of HBV infectionb 0.003 0.002 –0.001 to 0.007 1.343 0.182 Serum HBV DNAb 0.001 0.003 0.0002 to 0.001 2.700 0.008 CI, confidence interval. aMean of self-reported alcohol consumption for the past 5 years recorded at baseline. bEstimated at baseline.

141 hepatitis VHB Ag “e” (69 VIH positivo) siguidos durante 45 meses.

Di Martino Gastroenterology.2002

Interferón en Coinfectados

Table 4. Long-term serologic outcome according to HIV status and IFN- therapy

HIV negative HIV positive

IFN-

treated IFN-

untreated Total P IFN-

treated IFN-

untreated Total P

n 50 22 72

26 43 69

No. of cases with HBe seroconversion ata 1 yr 14 — 14 <0.01 3 3 6 NS 2 yr 4 3 7 NS 1 3 4 NS 3 yr 3 2 5 NS — — — — 4 yr 2 2 4 NS — 2 2 NS 5 yr 3 — 3 NS — 1 1 NS 6 yr — — — — — 1 1 NS Total 26 7 33 NS 4 10 14 NS No. of cases with HBe seroreversion atb 6 mo — — — — 1 2 3 NS 1 yr 3 — 3 NS 1 — 1 NS 2 yr — — — — — 1 1 NS Total 3 — 3 NS 2 3 5 NS NOTE. Overall, the rate of HBe seroconversion at the end of follow-up was significantly higher in HIV-negative patients compared with HIV-positive patients (45.8% vs. 20.3%; P = 0.001); the rate of HBe seroreversion was significantly higher in HIV-positive patients (35.7% vs. 9.1%; P = 0.04). aFrom baseline. bFrom the date of HBe seroconversion.

Di Martino Gastroenterology.2002

Interferón en Coinfectados

Table 5. Factors associated With long-term HBe seroconversion: Results of the multivariate analysis

SE Wald 2 P RR 95% CI HIV coinfection –0.311 0.433 0.52 0.473 0.73 0.31–1.71 Alcohol consumption >40 g/daya –1.276 1.089 1.37 0.241 0.28 0.03–2.36 IFN- therapy 0.888 0.440 4.07 0.044 2.43 1.03–5.76 Known duration of HBV infectionb 0.006 0.005 1.44 0.222 1.01 0.99–1.02 Histology activity indexa 0.149 0.056 7.08 0.007 1.17 1.04–1.29 Serum HBV DNA >160 pg/mLc 1.235 0.759 2.71 0.095 3.44 0.79–14.97 NOTE. Cox model: n = 111, 2 = 15.6, degrees of freedom = 6, P = 0.016, r2 = 0.276. CI, confidence interval. aMean of self-reported alcohol consumption for the past 5 years recorded at baseline. bEstimated at baseline. cThe median value of baseline serum HBV DNA is 160 pg/mL.

Di Martino Gastroenterology.2002

Interferón en Coinfectados

Fig. 2. Comparison of HBV reactivation rates in HIV-positive and HIV-negative patients.

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Di Martino Gastroenterology.2002

Interferón en Coinfectados

Las reactivaciones del VHB es más frecuente

Interferon en monoterapia.

• La respuesta al interferón en los pacientes VIH-HBV puede se más baja que en las personas no infectadas por VIH

• Los datos sugieren que aquéllos que pueden beneficiarse más son los pacienntes que tienen un ALT elevadas (> 2 ULN), HBV ADN bajo (<2.8 107 copies/mL), y con la función inmune relativamente conservada (CD4> 500).

• En los pacientes que no precisan HAART El INF puede ser una opción y el interferón pegilado puede ser la opción preferida porque ahorra la toxicidad de HAART y preserva la posible aparición de resistencias

Analogos Nucleosidos y Nucleotidos.Lamivudina y Adefovir • Inhiben la replicación del VHB compitiendo con los trifosfatos del

nucleosido natural• LAMIVUDINA:

– Eficaz en los HBeAg + y HBeAg-– La duración del tratamiento en los HBeAG+ es hasta seis meses

después de la seroconversion o un años de media – Para las HBeAg – , la duracion es mas prolongada y esta por

determinar– Respuesta : depende de las ALT de inicio ( 16-18% de media de

seroconversion) Dienstag N Engl J Med 1999)Lai . N Engl J Med 1998.) En el ensayo asiático (Chien RN, Hepatology 1999)

ALT> 5 tenía un 64% seroconversion HBeAg ALT > 2 del 26%ALT < 2 del 5%

Recidivas del 20-40%En los pacientes HBeAg(-) La recaída clínica ( ALT ) es del 90%– Los estudios en VIH-HBV muestran seroconversion de HBeAg de

22 a 28% (Benhamou Y. Ann Intern Med 1996 )(Dore GJ (CAESAR). J Infect Dis 1999.)

Lamivudina :Resistencias

• Las mutaciones ocurren normalmente en el locus YMDD .Las mutaciones se producen por cambio en la posición 204 por cambio de metionina por isoleucina o valina. (Stuyver LJ. Hepatology 2001)

Lai C, et al.N Eng J Med. 1998;339:61-68. Leung NWY, et al. J Hepatology. 1999;30:59A.Chang T, et al. Antivir Ther. 2000;5:44A. Benhamou Y, et al. Hepatology. 1999;30:1302-1306

Lamivudina :Resumen

• Lamivudina no debe usarse como un solo agente en el coinfectado. • Su uso en el coinfectado virgen a la terapia para ambos virus

probablemente deberá hacerse en combinación con adefovir o tenofovir junto con un régimen del antirretroviral potente

• Si la mutación aparece, deben continuarse la lamivudina en el coinfectado a menos que sea perjudicial a la terapia eficaz del VIH porquesse han producido rebotes severos e incluso fatales( Lim SG.. Gut 2002)

• Si la lamivudina se retira hay que supervisar cuidadosamente ALT y HBV ADN.

• A pesar de la resistencia, la seroconversión de HBeAg se ha producido en el 25% de pacientes que continúan con ella después de la apariencia del mutantes (Liaw Y Gastroenterology 2000)

• La lamivudina a largo plazo en el VHB después del desarrollo de resistencia es un tema polémico.

Adefovir• Aceptado a dosis de 10 mg para tratamiento las hepatitis crónica

“B” . Es activo contra el virus lamivudin-resistente solo o en la combinación con el lamivudine. Peters M. Hepatology 2002

• Después de 48 semanas de terapia, la seroconversion de HBeAg ocurrio en 12% de cepas resistentes a la lamivudina Marcellin PNew Engl J Med 2003

• Las mutaciones al adefovir son raras

• Un reciente informe demostró una nueva mutación en la polimerasa de HBV (N236T) en 2 de 124 pacientes (1.6%) recibiendo 96 semanas de dipivoxil del adefovir.

• En una cohorte de 32 VIH-HBV con resistencias se trataron durante 48 semanas con adefovir,se consiguio la reduccion de 4 log. del DNA-VHB y en 2 pacientes se produjo la seroconversion HBeAg ( Xiung S,. 11 [th]International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, 2003, )

Adefovir. Resistencias

Adefovir.Cambios medios en el DNA-VHB

Nivel medio basal 8,64 +- 0,08 copias / ml

Benhamou et al : J.Hepatology.2002

Tenofovir

• Criterio de inclusión • Infección VIH no controlada • Lamivudina (150 mg /12h.) como parte de régimen

TARGA actual• Sin experiencia conTenofovir • Infección por VHB activa a pesar de la terapia con

lamivudina• Diseño• Abierto , prospectivo no comparativo• TDF 300 mg una vez al día se agregó a los pacientes• que llevaban Lamivudina de (150 mg/12h.)

Tenofovir en pacientes coinfectados VHB/VIH

• Mean change from baseline (7.42 ± 0.36 log10 copies/mL)in serum HBV DNA measured by PCR during Tenofovir DF therapy

M Bochet. 9 CROI. Poster 675-M

Tenofovir en pacientes coinfectados VHB/VIH

• Mean change from baseline (102 ± 16 IU/L)

• in serum ALT levels during tenofovir DF

M Bochet. 9 CROI. Poster 675-M

Tenofovir en pacientes coinfectados VIH/VHB

Objetivos:

Evaluar la actividad antiviral de TDF 300 mg sobre el VHB en pacientes coinfectados con VIH/VBH

Valorar la seguridad de TDF 300 mg en pacientes coinfectados con VIH/VBH

Diseño: Estudio fase 3, doble-ciego, placebo-controlado

Tenofovir DF 300 mg o placebo (2:1) añadido a la pauta de fondo de agentes antirretrovirales en 550 adultos pretratados

Los pacientes recibieron el fármaco de estudio de forma ciega durante 24 semanas, después todos los pacientes recibieron TDF 300 mg de forma abierta

D. Cooper TDF 907 Study

Tenofovir en pacientes coinfectados VIH/VHB

Edad media (a) 40 33

% hombres 100 100

ADN VBH medio (log10copias/mL) 8,74 8,05

ARN VIH medio (log10copias/mL) 3,40 3,43

Recuento CD4 medio (cél/mm3) 497 603

Uso prev. LAM med (a) 3,8 3,4

LAM-R (YMDD) (%) 7(58%) 1(50%)

Valor ALT medio (U/L) 71 56Nº pacientes con ALT anormal 10 1

HBeAg+ 11 1

Estudio 907: Características basales de pacientes coinfectados VBH-VIH

Tenofovir Placebo (n=12) (n=2)

Tenofovir DF

PlaceboPlacebo Tenofovir DF

TARV estable≥8 semanas aleatorizado

2:1

Semana 48Semana 48Semana 24Semana 24

N=550

n=368

n=182

Estudio 907: Esquema

Respuesta ADN VBH en Tenofovir DF: Cambio medio desde inicio

Basal 12 24 2 2 2 12 12 12

-5

-4

-1

0

2

AD

N V

BH

(lo

g10

co

pia

s/m

L)

Semanas

Placebo (N=):Tenofovir DF (N=):

P<0.04 en semana 24

1

-2

-3

-6

3

-7

Placebo

Tenofovir DF

Cambio medio desde inicio en ADN VBH por genotipo

Cepa salvaje LAM-R(N=4) (N=7)

Basal 9,65 8,50

Semana 24 - 5,39 - 4,58

Cambio medio desde inicioen ALT (U/L)

PLACEBO (N=): 2Todos TDF (N=): 12

2 10

2 12

2 12

2 11

2 12

2 12

2 12

ALT (U/L)

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Semanas en estudio

BL 2 4 8 12 16 20 24

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TDF 300 mg 368Placebo 182

335170

358179

353175

354175

353173

346173

346172

ARN VIH-1log10 c/mL(95% CI)

Semanas en estudio 0 2 4 8 12 16 20 24

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

Tenofovir DFPlacebo

P<0,0001 para todos

los puntos de datos

Estudio 907: Cambio mediodesde inicio en carga viral

Tenofovir .Conclusión

• Dosificación una vez al día con Tenofovir DF 300 mg parece tener actividad significativa frente a VBH resistente al LAM y cepa salvaje en pacientes VIH/VBH coinfectados

• Ningún desarrollo de mutaciones VBH• Tenofovir DF se toleró bien en esta población• Estudios adicionales del papel de Tenofovir DF en el

manejo de VIH/VBH coinfección están justificados

Emtricitabina (FTC)

• Análogo de nucleósido (citosina)

• Una cápsula, una vez al día, sin restricciones de comida

• Larga vida media intracelular

• Reducciones significativas de HIV RNA

• Perfil de seguridad favorable

• Eficacia y seguridad duraderas en pacientes naïve y pretratados

• Gran potencia in vitro frente a VHB:– FTC IC50 = 0.026 µM (céls

HepG2 2.2.15)– 3TC IC50 = 0.067 µM (céls

HepG2 2.2.15)

– Un estudio de 96 semanas con FTC demuestra la pérdida de HBeAg de 51% y seroconversion del anti-HBe en 29% de los pacientes Gish R. Hepatology. 2002 .