Embed Size (px)
Citation preview
II
Kátia Isabel Xavier Valdrez
Orientadora:
Doutora Susana Silva
Departamento de Epidemiologia Clínica, Medicina Preditiva e Saúde Pública, Faculdade de
Medicina da Universidade do Porto
Coorientadora:
Dra. Teresa Coelho
Unidade Clínica de Paramiloidose, Centro Hospitalar do Porto
Uso de Diagnóstico Genético Pré-Implantação na Polineuropatia
Amiloidótica Familiar: Perspetiva dos Portadores
Dissertação de candidatura ao grau de Mestre em Saúde Pública apresentada à
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto e ao Instituto de Ciências
Biomédicas Abel Salazar.
Porto, 2013
III
Esta dissertação tem como base dois manuscritos, nos quais colaborei ativamente na
operacionalização das hipóteses e na recolha, análise e interpretação dos dados e fui
responsável pela redação da sua primeira versão:
1. Valdrez K, Alves E, Coelho T, Silva S. Prevalência do uso de Diagnóstico Genético Pré-
Implantação na Unidade Clínica de Paramiloidose. [a submeter]
2. Valdrez K, Silva S, Coelho T, Alves E. Awareness and motives for use and disuse
preimplantation genetic diagnosis in carriers with familial amyloid polyneuropathy. [To be
submitted]
Este trabalho foi financiado por Fundos FEDER através do Programa Operacional Fatores
de Competitividade – COMPETE e por Fundos Nacionais através da FCT – Fundação para
a Ciência e Tecnologia, no âmbito do projeto FCOMP-01-0124-FEDER-014453 (Ref.ª FCT
PTDC/CS-ECS/110220/2009), Saúde, governação e responsabilidade na investigação em
embriões: as decisões dos casais em torno dos destinos dos embriões, sediado no Instituto
de Saúde Pública da Universidade do Porto (ISPUP).
IV
AGRADECIMENTOS
Para que este trabalho fosse possível foi necessária a intervenção de várias pessoas.
Uma palavra de agradecimento à Doutora Susana Silva pela sua orientação, dedicação e
incentivo ao longo do trabalho.
À Dra. Teresa Coelho pela coorientação e pelo fornecimento de material de apoio.
À Doutora Elisabete Alves pelo apoio prestado.
Aos meus colegas de trabalho, pela essencial colaboração no recrutamento dos
participantes e na recolha de dados.
A todos os portadores que aceitaram participar neste estudo, sem os quais este trabalho
não se realizaria.
Muito obrigada!
V
ÍNDICE
RESUMO ....................................................................................................................................... 1
ABSTRACT ................................................................................................................................... 3
1. INTRODUÇÃO .......................................................................................................................... 5
1.1. Polineuropatia Amiloidótica Familiar ............................................................... 5
1.1.1. Etiologia e diagnóstico ................................................................................. 5
1.1.2. Tratamento .................................................................................................. 6
1.1.3. Prognóstico .................................................................................................. 7
1.1.4. Breve história ............................................................................................... 9
1.2. Diagnóstico Genético Pré-Implantação ......................................................... 10
1.2.1. Procedimentos médicos e aplicação na PAF ......................................... 10
1.2.2. Questões éticas e sociais ...................................................................... 12
1.2.3. Processo de decisão dos potenciais utilizadores ................................... 14
2. OBJETIVOS ............................................................................................................................ 16
3. MÉTODOS .............................................................................................................................. 17
4. CAPÍTULO 1............................................................................................................................ 20
5. CAPÍTULO 2............................................................................................................................ 36
6. CONCLUSÃO .......................................................................................................................... 57
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................................ 58
ANEXOS ...................................................................................................................................... 63
Anexo 1 - Questionário ............................................................................................................ 64
VI
LISTA DAS FIGURAS
Figura 1. Dimensões do processo de decisão de casais quanto à utilização do DGPI.............. 15
LISTA DAS TABELAS
Capítulo 1
Tabela 1. Características dos participantes, de acordo com a utilização do DGPI (n=111) ...... 34
Tabela 2. Fatores associados à utilização do DGPI por portadores de PAF (n=107) ................ 35
Capítulo 2
Table 1. Characteristics of participants, according to awareness about PGD ............................ 53
Table 2. Main factors associated with PGD awareness among Portuguese FAP carriers ......... 54
Table 3. Reasons for use PGD in Portuguese FAP carriers, according to socio-demographic,
reproductive, obstetrical and clinical characteristics (n=188)...................................................... 55
Table 4. Reasons for disuse PGD in Portuguese FAP carriers, according to socio-demographic,
gynaecological, obstetrical and clinical characteristics (n=179) ................................................. 56
VII
LISTA DAS ABREVIATURAS
CHP – Cento Hospitalar do Porto
CNPMA – Conselho Nacional de Procriação Medicamente Assistida
DGPI – Diagnóstico Genético Pré-Implantação
DPN – Diagnóstico Pré-Natal
FISH – Fluorescence in situ hybridization
HSA – Hospital de Santo António
ICSI – Injeção intracitoplasmática de espermatozoides
IVG – Interrupção voluntária da gravidez
PAF – Polineuropatia Amiloidótica Familiar
PCR – Polymerase chain reaction
PMA – Procriação Medicamente Assistida
TTR – Transtirretina
UCP – Unidade Clínica de Paramiloidose
1
RESUMO
Portugal regista o maior foco mundial de Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF), uma
doença hereditária de transmissão autossómica dominante cuja transmissão pode ser
evitada através do Diagnóstico Genético Pré-implantação (DGPI). O primeiro protocolo que
contempla a aplicação do DGPI à PAF foi publicado em 2001, mas não existem, no melhor
do nosso conhecimento, dados sobre a prevalência do uso de DGPI por portadores de PAF
e os fatores que lhe estão associados. Adicionalmente, não há qualquer estudo sobre as
fontes de informação através das quais estes portadores obtêm conhecimento sobre o DGPI
nem sobre as razões que podem justificar a utilização ou não desta técnica. Assim, este
estudo pretende determinar a prevalência da utilização de DGPI nos portadores de PAF
acompanhados na Unidade Clínica de Paramiloidose (UCP) do Centro Hospitalar do Porto e
identificar os fatores associados; avaliar a proporção de portadores que já ouviram falar do
DGPI e identificar os principais fatores associados; e analisar as razões reportadas pelos
portadores de PAF para usar ou não usar DGPI.
Entre janeiro e maio de 2013, recrutou-se sistematicamente uma amostra representativa de
266 portadores de PAF entre os 18 e os 55 anos, acompanhados na UCP. Com base num
questionário autoadministrado recolheram-se dados sociodemográficos e informações sobre
a história reprodutiva e obstétrica, o conhecimento e uso do DGPI, e a perceção das razões
subjacentes à utilização ou não desta técnica. O ano do diagnóstico individual e familiar da
PAF foi obtido na base de dados da UCP. Para comparação de proporções foi utilizado o
teste de qui-quadrado. Odds ratios (OR) e os respetivos intervalos de confiança de 95% (IC
95%) foram estimados através de regressão logística multivariada.
Dos 111 portadores com diagnóstico familiar prévio da doença, que referiram ter tentado
engravidar alguma vez depois de 2001, a prevalência de uso de DGPI foi de 20,7% (IC 95%:
13,6-29,5). Os portadores que recorreram, pelo menos uma vez, ao DGPI eram
significativamente mais escolarizados (>12º ano: 73,9% vs. 38,6%, p=0,003), possuíam
rendimentos familiares mais elevados (>1000 €/mês: 72,7% vs. 33,7%, p=0,001) e
percecionavam-se mais frequentemente como pertencendo à classe alta/média alta (27,3%
vs.10,3%; p=0,039) do que aqueles que nunca recorreram ao DGPI. Inversamente,
portadores com diagnóstico individual posterior a 2001 (39,1% vs. 65,9%, p=0,019) e com
filhos nascidos após 2001 (65,2% vs. 90,9%, p=0,002) revelaram-se menos propensos a
utilizar o DGPI. Após ajuste, apenas as associações descritas para o rendimento do
agregado familiar (OR=11,87; IC 95% 2,87-49,15), o ano de diagnóstico individual
2
(OR=0,15; IC95% 0,04-0,57) e a existência de filhos nascidos após 2001 (OR=0,07; IC95%
0,02-0,32) se mantiveram estatisticamente significativas.
Três quartos da totalidade dos inquiridos referiram ter ouvido falar do DGPI (75,4%, IC 95%
69,6-80,5), sendo este conhecimento mais frequente entre aqueles com rendimento mensal
superior a 1000€ (OR=2,18; IC 95% 1,14-4,14). Portadores com idade superior a 34 anos
(OR=0,51; IC 95% 0,26-1,01), com filhos (OR=0,35; IC 95% 0,16-0,76) e com diagnóstico
individual de PAF após 2001 (OR=0,40; IC 95% 0,20-0,80) referiram menos frequentemente
conhecer o DGPI. Entre os portadores que reportaram já ter ouvido falar do DGPI, os
profissionais de saúde constituíram a principal fonte de informação (40,4%), seguida pela
família e amigos (29,5%) e pela Associação Portuguesa da Paramiloidose (20,2%). Quase
metade destes portadores (48,9%) referiu como principal razão para usar a técnica evitar a
dor e o sofrimento dos filhos, e 39,4% o facto de poder cuidar de filhos saudáveis.
Portadores mais escolarizados, com rendimentos mais elevados e do sexo masculino
consideraram a prevenção do sofrimento dos filhos o principal motivo para usar DGPI,
enquanto portadores do sexo feminino, solteiros, e com baixos níveis de escolaridade e
rendimento referiram mais frequentemente poder cuidar de filhos saudáveis. As principais
razões para não usar DGPI foram os custos financeiros (29,6%), desconfiar da técnica
(29,1%) e o tempo para engravidar (17,3%). Os custos financeiros foram referidos,
principalmente, por portadores mais jovens, solteiros, mais escolarizados e sem filhos,
enquanto os mais velhos, menos escolarizados e que nunca utilizaram DGPI salientaram,
com maior frequência, a desconfiança na técnica.
Em conclusão, um quinto dos portadores de PAF referiu ter recorrido ao DGPI. O
rendimento familiar mais elevado, assim como um diagnóstico individual e ter filhos antes de
2001 foram os fatores associados à utilização desta técnica. Três quartos já tinham ouvido
falar da técnica, os quais invocaram os custos financeiros, a desconfiança e o tempo para
engravidar como os principais motivos que podem justificar a não utilização de DGPI. Este
estudo salienta a necessidade de investir na disseminação de informação precisa e
consistente sobre o DGPI entre os portadores de PAF, com um maior foco naqueles com
mais de 35 anos, menos escolarizados e com rendimentos mais baixos, promovendo uma
maior confiança na técnica. Adicionalmente, melhorar a acessibilidade ao DGPI no caso da
PAF poderia contribuir para evitar a disseminação da doença.
3
ABSTRACT
Portugal has the largest global focus of Familial Amyloid Polyneuropathy (FAP), a hereditary
autosomal dominant disease whose transmission can be prevented through Preimplantation
Genetic Diagnosis (PGD). The first protocol that includes the application of PGD for FAP was
published in 2001, but, to the best of our knowledge, there is no data available on the
prevalence of the use of PGD by Portuguese FAP carriers and its associated factors.
Additionally, there are no studies about the sources of information used by these carriers to
obtain knowledge about PGD nor about their reasons for using or disusing this technique.
Thus, this study aims to determine the prevalence of the use of PGD in FAP carriers followed
in Unidade Clínica de Paramiloidose (UCP) – Centro Hospitalar do Porto and to identify the
associated factors; to assess the proportion of carriers who have heard of PGD and to
identify the associated main factors; and to analyze the reasons reported by the FAP carriers
to use or not to use PGD.
Between January and May 2013, a representative sample of 266 Portuguese FAP carriers,
aged between 18 and 55 years and followed at UCP, was systematically recruited. Data on
sociodemographic characteristics, reproductive and obstetric history, awareness and use of
PGD, and reasons underlying the use and disuse of this technique were collected through a
self-administered questionnaire. Information on the date of individual diagnosis was retrieved
from clinical records. Proportions were compared using the chi-square test. Odds ratios (OR)
and respective confidence intervals of 95% (95%CI) were estimated using multivariate
logistic regression.
Among the 111 carriers with previous familial diagnosis, who reported having ever tried to
get pregnant after 2001, the prevalence of PGD use was 20.7% (95%CI: 13.6-29.5). Those
who have resorted at least once to PGD were significantly more educated (>12 years: 73.9%
vs. 38.6%, p=0.003), had higher household incomes (>1000 €/month: 72.7% vs. 33.7%,
p=0.001), and more often considered themselves as belonging to the upper/middle-upper
class (27.3% vs.10.3%, p=0.039) than those who never used PGD. Inversely, carriers with
individual diagnosis after 2001 (39.1% vs. 65.9%, p=0.019) and with children born after 2001
(65.2% vs. 90.9%, p=0.002) were less likely to use PGD. After adjustment, only the
associations described for household income (OR=11.87; 95%CI 2.87-49.15), the year of
individual diagnosis (OR=0.15; 95%CI 0.04-0.57) and having children born after 2001
(OR=0.07; 95%CI 0.02-0.32) remained statistically significant.
4
Three quarters of the participants reported to have ever heard about PGD (75.4%, 95%CI
69.6-80.5). Such awareness was higher among those with a household monthly income
above 1000€ (OR=2.18; 95%CI 1.14-4.14). Carriers aged above 34 years old (OR=0.51;
95%CI 0.26-1.01), with children (OR=0.35; 95%CI 0.16-0.76) and with an individual
diagnosis of FAP after 2001 (OR=0.40; 95%CI 0.20-0.80) were less likely to be aware of
PGD. Among those who stated having heard of PGD, health professionals constituted the
main source of information (40.4%), followed by family and friends (29.5%) and the
Portuguese Association of Amyloidosis (20.2 %). Almost half of these carriers (48.9%)
reported as the main reason for use PGD to avoid the future suffering by their offspring, and
39.4% referred the importance of raising a health child of their own. Carriers more educated,
with higher household income and male were more likely to consider the avoidance of
offspring future suffering as the main reason to use PGD, while female carriers and those
who were single, with low education and low income reported more frequently the ability to
raise a child. The main reasons for disuse PGD were the financial costs (29.6%), technical
distrust (29.1%) and the time to get pregnant (17.3%). Financial costs were mainly
highlighted by younger carriers, single, more educated and childless, while older, less
educated and who have never used PGD were more prone to point out technical distrust.
In conclusion, a fifth of FAP carriers reported having used PGD. Higher household income,
as well as an individual diagnosis and having children prior to 2001 were the factors
associated with the use of this technique. Three-quarters had heard of the PGD, who justified
its non-use mainly with the financial costs, mistrust and time to get pregnant. This study
emphasizes the need to invest in the dissemination of accurate and consistent information
about PGD among FAP carriers, focusing on those with more than 35 years, less educated,
and poorer, promoting greater confidence in the technique. Additionally, improving
accessibility to PGD in the case of FAP can help to prevent the spread of disease.
5
1. INTRODUÇÃO
1.1. Polineuropatia Amiloidótica Familiar
1.1.1. Etiologia e diagnóstico
A Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) tipo I ou tipo Português, ou Paramiloidose, é
uma doença hereditária de transmissão autossómica dominante, ou seja, a probabilidade de
transmitir a doença à descendência é de 50%. Esta doença resulta de uma mutação pontual
ocorrida no segmento do cromossoma 18 que codifica a proteína de transporte, a
transtirretina (TTR). Em Portugal, a mutação na esmagadora maioria dos casos é a
TTRVal30Met, com substituição de um aminoácido valina por um aminoácido metionina na
posição 30 (1). A maioria dos doentes com amiloidose por TTR são heterozigotos - têm um
alelo normal e um outro alelo mutado (2). O fígado sintetiza cerca de 90% da TTR e é o
órgão responsável pela produção do percursor proteico dos depósitos amiloides nos nervos
periféricos, vasos, coração e rins. O epitélio pigmentar da retina e os plexos coroideus no
cérebro são responsáveis pela síntese extra-hepática da TTR, o que explica a deposição de
amiloide no vítreo e nas leptomeninges. A hipófise e o pâncreas são outros locais de
síntese de TTR, ainda que em quantidades ínfimas (3).
A principal característica da PAF consiste na deposição em vários órgãos, particularmente
nos nervos periféricos, de uma substância altamente insolúvel – a amiloide, que provoca a
degenerescência das fibras nervosas, levando ao aparecimento de um quadro clínico de
polineuropatia mista, progressiva e fatal. A PAF é vulgarmente conhecida como a “doença
dos pezinhos”, por se manifestar como uma neuropatia sensitiva, motora e autonómica
progressiva e ascendente, ou seja, parte das zonas mais distais dos nervos somáticos e
vegetativos e origina a perda de sensibilidade nos membros inferiores, atingindo,
progressivamente, o tronco e os membros superiores.
A idade em que os primeiros sintomas da PAF se manifestam é variável, quer entre famílias,
quer entre familiares. No conjunto dos doentes observados no Hospital de Santo António
(HSA), Porto, entre 1938 e 2004, estima-se que a sua ocorrência aconteça, em média, aos
32 anos, com um intervalo de variação entre os 17 e os 82 anos, registando-se sintomas
antes dos 40 anos em cerca de 80% dos casos; nos portadores oriundos da Póvoa de
Varzim e de Vila do Conde, os sintomas manifestam-se mais precocemente, por
6
comparação com outros locais onde a prevalência da doença é mais baixa (3). Nos doentes
portugueses, o início mais precoce das manifestações de PAF associa-se à transmissão
materna, sendo os filhos varões de mulheres portadoras aqueles que adoecem mais cedo.
Existe ainda uma associação entre os casos de expressão tardia e de portadores
assintomáticos na população portuguesa, justificada pelo facto de a penetrância do gene
nessas famílias ser incompleta, dificultando o diagnóstico do primeiro doente (4).
A PAF pode ser diagnosticada através de Diagnóstico Genético Pré-Implantação (DGPI) (5),
no caso de embriões in vitro, por Diagnóstico Pré-Natal (DPN) ou com base em exames
laboratoriais que utilizam a técnica de análise do ácido desoxirribonucleico (teste genético,
preditivo ou pré-sintomático) ou por biópsia de tecido para detetar a presença da substância
amilóide (realizada em órgãos como o nervo, coração, rim, fígado, ou retirado da mucosa
rectal ou das glândulas salivares minor). O teste genético faculta informação sobre a saúde
futura de um indivíduo assintomático, o qual poderá permanecer nesse estado durante um
período de tempo indeterminável (6). Em Portugal, a aplicação deste teste na PAF só pode
acontecer em adultos que o consintam, sendo legalmente proibida em menores de idade por
se tratar de uma doença de início habitual na vida adulta e sem prevenção ou cura
comprovadamente eficaz (7).
1.1.2. Tratamento
A PAF é uma doença crónica e incapacitante que partilha problemas e necessidades com
outras doenças neurológicas crónicas (8), de entre os quais se destaca a ausência de
tratamentos dirigidos à causa da doença e o impacto relevante em termos socioeconómicos
e de morbilidade, uma vez que se trata de doenças progressivas e sem cura. Apesar do
desenvolvimento da terapêutica sintomática e, sobretudo, da terapêutica modificadora da
história natural da PAF ao longo dos últimos anos (9), ilustrado pelos transplantes hepáticos
e pela disponibilidade de novos medicamentos (10), permanece o debate em torno do
tratamento no âmbito da PAF.
Como a maioria da TTR é produzida no fígado, a substituição deste órgão elimina a
principal fonte de produção da proteína mutante - neste caso, usa-se a transplantação
hepática como modalidade terapêutica para a PAF. Este procedimento iniciou-se em 1990
na Suécia, após aplicações bem-sucedidas noutras doenças do foro metabólico, como a
hipercolesterolémia familiar e a hiperoxalose primária. A sua utilização em Portugal
aconteceu dois anos mais tarde, em 1992, primeiro nos Hospitais da Universidade de
Coimbra e no Hospital Curry Cabral e, depois, no Hospital de Santo António (HSA) (11). O
7
transplante hepático trava a evolução da doença, mas os sintomas permanecem depois da
cirurgia (10), devendo, por isso, ser realizado quando surgem os primeiros sinais e sintomas
da doença; na realidade quando são transplantados os doentes apresentam já um conjunto
considerável de défices neurológicos e de problemas autonómicos, atendendo ao tempo de
preparação para o transplante e à permanência mais ou menos longa em lista de espera
(10).
Neste contexto, procura-se melhorar e prolongar a qualidade de vida dos doentes, tratando
os sintomas que vão apresentando e/ou ensinando-os a adaptar as rotinas diárias à
doença. Como o quadro clínico da PAF tende a ser estereotipado (12), é possível prevenir
algumas das suas complicações mais graves, desde que o doente seja vigiado com
regularidade. Para tal, importa ensinar aos doentes uma dieta alimentar adaptada ao
emagrecimento e às queixas digestivas; como evitar as feridas e as queimaduras e prevenir
o agravamento da bexiga neurogénea e as infeções urinárias; alternativas para manter a
atividade física; estratégias de combate à hipotensão ortostática; e como proteger os olhos
e tratar a dor nevrálgica (10).
O Tafamidis (Vyndaqel®, Pfizer) é o primeiro fármaco para a PAF e está disponível nas
farmácias hospitalares do HSA e do Hospital Santa Maria, em Lisboa, desde julho de 2012.
Os resultados do ensaio clínico demonstraram que este retarda a progressão da doença,
verificando-se um atraso significativo na lesão neurológica periférica, tendo sido bem
tolerado ao longo de 18 meses; este fármaco poderá ser uma alternativa de tratamento no
estadio inicial da doença, desde que prescrito após os primeiros sinais e sintomas da
mesma (13).
1.1.3. Prognóstico
A evolução da PAF é classificada segundo o nível de comprometimento da marcha. No
estadio I, o doente é independente na marcha, mas a perda de força muscular, as
alterações na sensibilidade à dor e à temperatura, a atrofia dos pés e o emagrecimento
contribuem para uma maior lentidão. No estadio II, a marcha depende de ortóteses (talas
posteriores) e, principalmente, de apoio uni ou bilateral como canadianas, causando
dificuldades na realização de atividades quotidianas e laborais. O estadio III caracteriza-se
pela deambulação em cadeira de rodas ou mesmo pelo alectuamento com múltiplas
infeções, alterações cardíacas, úlceras de pressão e incontinência de esfíncteres,
aumentando o grau de dependência e incapacidade dos doentes. (2).
8
Esta doença multi-sistémica manifesta-se de várias formas, nomeadamente:
Perturbações de sensibilidade nas extremidades inferiores, sobretudo no hálux,
começando por alterações na sensibilidade térmica, seguida pela sensibilidade à dor
e, por último, pela táctil e vibratória. À medida que a patologia progride, as zonas de
hipostesia vão-se estendendo à raiz dos membros e ao tronco, as parestesias
intensificam-se e as extremidades ficam completamente anestesiadas.
Perturbações musculares e de mobilidade, que aparecem 1 a 2 anos depois das
perturbações sensitivas e têm o mesmo carácter ascendente. A paralisia dos
músculos extensores do hálux e, posteriormente, dos restantes dedos dos pés,
condiciona a marcha dos doentes, doravante designada de marcha em steppage
(queda do pé obrigando ao levantamento exagerado do joelho e flexão excessiva da
coxa sobre a bacia).
Alterações progressivas e sistemáticas nos reflexos osteotendinosos, desde o
aquiliano e o rotuliano até aos reflexos da flexão dos dedos das mãos, observando-
se uma arreflexia generalizada na fase terminal da doença.
Perturbações gastrointestinais, que ocorrem muito tempo antes dos outros sintomas,
em particular: digestão lenta com a sensação de estômago distendido; obstipação e
diarreia graves e persistentes (eventualmente acompanhadas de distúrbios do
esfíncter); náuseas matinais, vómitos pós-prandiais e disfagia; má absorção dos
alimentos, que pode relacionar-se com um tempo de retenção intestinal prolongado,
com hiperproliferação bacteriana no intestino delgado e alterações na reabsorção
dos ácidos biliares; retenção gástrica marcada, com refluxo gastroesofágico
geralmente pouco sintomático. Estas perturbações provocam distúrbios profundos
na nutrição e no metabolismo, gerando uma perda de peso constante e progressiva.
Lesões tróficas, como o surgimento de úlceras perfurantes plantares nas áreas de
alteração da sensibilidade e a osteólise e a perda dos metatársicos e falanges,
favorecidas pelos traumatismos frequentes, atrofia muscular e infeções cutâneas.
Alterações oculares, mais frequentemente ao nível das pupilas, em que a resposta à
luz é lenta ou inexistente.
Impotência sexual, progressivamente acompanhada de azoospermia ou
desaparecimento da libido.
9
Alterações glandulares, em particular a nível das glândulas salivares e lacrimais, com
diminuição da produção de saliva e lágrimas, boca seca e xeroftalmia.
Alterações vesicais, com sintomas de disfunção da bexiga que limitam a vida social
dos doentes nos estadios avançados pela necessidade de cateterização vesical
permanente e incontinência urinária.
Alterações cardiovasculares, como as perturbações da condução em particular o
bloqueio auriculoventricular. A infiltração do sistema de condução cardíaco por
amiloide complica-se com o desenvolvimento de disritmias, síncope e morte súbita.
As alterações ecocardiográficas mais frequentemente encontradas foram de um
padrão granular brilhante nas paredes ventriculares, no pericárdio, nas válvulas e na
raiz da aorta; a perturbação do relaxamento do ventrículo esquerdo mostra ser uma
alteração precoce e o aumento da espessura da parede ventricular só é observada
nas fases mais adiantadas da doença (2, 12).
Atendendo às dificuldades motoras e perturbações esfincterianas que a PAF causa na fase
terminal, atingindo ainda o aparelho gastrintestinal, o Estado proporciona aos doentes o
acesso gratuito, e a título devolutivo, do material clínico de apoio e a comparticipação total
de medicamentos, além de garantir o acesso a uma pensão de invalidez no âmbito do
regime geral da Segurança Social, desde que os portadores estejam recenseados na
Unidade Clínica de Paramiloidose (UCP) e sofram de uma incapacidade funcional igual ou
superior a 70% (14, 15).
1.1.4. Breve história
A caracterização da PAF data de 1939 (16) e deve-se ao trabalho de investigação pioneiro
do médico neurologista Dr. Corino de Andrade (HSA), autor das primeiras publicações sobre
esta doença (2). Em 1976, a PAF foi considerada um problema de saúde pública em
Portugal, atendendo ao número de portadores (431 casos registados) e à gravidade das
suas manifestações incapacitantes (17).
Pensa-se que a mutação original possa ter ocorrido na Póvoa de Varzim e em Vila do
Conde há vários séculos. A sua propagação tem sido justificada com base nas viagens de
pescadores ao longo da costa portuguesa, em particular para Matosinhos, Esposende,
Viana do Castelo e Figueira da Foz, e nas ligações comerciais e agrícolas, nos casos de
Barcelos e Braga. A propagação da PAF na Serra da Estrela dever-se-á, essencialmente, ao
10
facto de os portadores terem usado as termas em Unhais da Serra para aliviar o que
consideravam ser manifestações de reumatismo (18).
De acordo com o mapeamento mais recente dos portadores de PAF em Portugal, levado a
cabo em março de 2011 pela UCP, HSA, Centro Hospitalar do Porto (CHP), estima-se a
existência de 1657 casos de PAF neste país*. Destes, 54% são mulheres, 38,6% têm entre
36 e 45 anos e 26,8% são assintomáticos. Os municípios com maior prevalência da doença
são Póvoa de Varzim/Vila do Conde, Braga e Barcelos.
Apesar de Portugal registar o maior foco mundial de PAF (4), esta doença não se
circunscreve aos limites do território nacional. Portugueses e Suecos partilham a mutação
no gene da Paramiloidose, o que tem sido explicado pela eventual emigração do gene
mutado de Portugal para a Suécia através das rotas comerciais do sal, realizadas entre o
Continente e o Mar Báltico. As transações comerciais realizadas por via marítima, sobretudo
a partir do século XV, terão sido o veículo através do qual a PAF chegou a países como
Espanha (ilha de Maiorca), Itália, Grécia, Chipre, Irlanda, Estados Unidos da América, Brasil
e Japão (19).
1.2. Diagnóstico Genético Pré-Implantação
1.2.1. Procedimentos médicos e aplicação na PAF†
O DGPI consiste no estudo genético de células de embriões obtidos por fecundação in vitro,
ao 3º ou ao 5º dia de desenvolvimento, antes da transferência para o útero (20, 21). No caso
da PAF, esta técnica permite detetar a presença ou ausência da respetiva mutação genética
em embriões concebidos com gâmetas de mulheres ou homens com diagnóstico da
patologia, transferindo-se para o útero materno apenas os embriões que não herdaram a
alteração genética específica.
* Este levantamento baseou-se em informações recolhidas junto das seguintes instituições: Unidade
Clínica de Paramiloidose do HSA e Hospital de Santa Maria, em Lisboa; Unidades de Transplantação Hepática do Porto, Coimbra e Lisboa; clínicos responsáveis pelas consultas organizadas de PAF nos distritos com maior incidência da doença; e associação e núcleos de doentes. † Um agradecimento à Prof. Doutora Filipa Carvalho pela revisão do conteúdo relativo aos
procedimentos médicos e técnicos.
11
A realização de DGPI enquadra-se num conjunto de procedimentos técnicos executados em
diversas fases (20), nomeadamente:
Indução da ovulação; controlo e monitorização dos folículos; desencadeamento da
ovulação; punção e colheita dos ovócitos;
Colheita e preparação laboratorial do esperma;
Fertilização através de injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) (22);
Colheita de 2 células dos embriões através de biópsia para estudo genético (23, 24);
Estudo da patologia genética em causa através da polymerase chain reaction (PCR)
(5) ou da fluorescence in situ hybridization (FISH) (25), sendo a primeira mais
utilizada no diagnóstico de doenças monogénicas e a segunda na deteção de
anomalias cromossómicas;
Transferência de embriões sem patologia para o útero;
Diagnóstico de gravidez através de uma análise ao sangue (βhCG) cerca de 12 dias
após a transferência embrionária.
O DGPI está disponível em Portugal desde 1997 (26) e o primeiro protocolo que contempla
a sua aplicação à PAF foi publicado em 2001 (5). A PAF é reconhecida pelo Conselho
Nacional de Procriação Medicamente Assistida (CNPMA) como uma das doenças graves
elegíveis para DGPI desde Dezembro de 2012 (27), reunindo todos os requisitos
estabelecidos por este organismo para tal classificação, a saber: a PAF causa sofrimento
significativo e/ou morte prematura; a causalidade genética está estabelecida; existe uma
relação clara entre a presença da alteração genética a pesquisar e a existência (ou risco
elevado) de doença nos indivíduos portadores; há a possibilidade técnica de identificação da
alteração genética nos embriões ou ovócitos; a fiabilidade do diagnóstico genético é superior
a 90%; e o risco de transmissão da doença genética à descendência é significativamente
superior ao verificado na população geral (28).
Em Portugal, a realização do DGPI tem de ser precedida por uma consulta de
aconselhamento genético, conduzida por um profissional da especialidade de genética
médica, e a sua execução é obrigatoriamente consentida pelos dois elementos do casal
(28). A sua aplicação deve ser orientada por um médico especialista, em articulação com
uma equipa multidisciplinar que inclua especialistas em medicina da reprodução,
embriologistas, médicos geneticistas, citogeneticistas e geneticistas moleculares (29). Com
financiamento público, podem atualmente beneficiar do DGPI casais cujo elemento feminino
12
não ultrapasse os 40 anos e não tenham mais de um filho em comum no momento de
realização da técnica (30). O preço definido pela Portaria n.º 67/2011 (31) para um
tratamento com recurso a ICSI é de 2.613€ (30), valor mais baixo do que é praticado, por
exemplo, num centro privado que estabelece o montante de 4.200€ para um ciclo completo
de ICSI, acrescendo 450€ para o DGPI através de biópsia embrionária (32).
De acordo com as informações disponibilizadas nos relatórios anuais do Programa
European IVF Monitoring, coordenado pela Sociedade Europeia de Reprodução Humana e
Embriologia, durante 2002 foram reportados 12 casos de DGPI no nosso país (33) e em
2009 este número cifrou-se em 107 tratamentos (34). Ainda que o CNPMA tenha publicado,
em fevereiro de 2013, orientações sobre o DGPI que contemplam a inclusão de informações
sobre o número de tratamentos realizados e respetivas indicações, assim como os
resultados do DPN confirmatório, quando realizado, nos próximos relatórios anuais
elaborados pelos Centros de Procriação Medicamente Assistida (28), neste momento não
existe um registo nacional de dados sobre o uso de DGPI por portadores de PAF. No melhor
do nosso conhecimento, os únicos dados divulgados publicamente dizem respeito a uma
comunicação oral apresentada pela Prof. Doutora Filipa Carvalho (Departamento de
Genética, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto) no European Advanced
Postgraduate Course on Transthyretin Amyloidosis, realizado em maio de 2013 no CHP. Os
resultados apresentados mostraram que, entre 1999 e maio de 2013, 62 homens e 36
mulheres portadores de PAF realizaram DGPI no Departamento de Genética da Faculdade
de Medicina do Porto; num total de 186 ciclos de DGPI (136 ciclos com transferência de
embriões e 50 ciclos sem transferência), confirmaram-se 40 gravidezes clínicas (28
gravidezes únicas, 7 gravidezes múltiplas, 3 em curso e 2 abortos), das quais nasceram 43
crianças.
1.2.2. Questões éticas e sociais
O debate em torno das questões éticas e sociais suscitadas pela utilização do DGPI para
evitar a transmissão de uma doença grave tem-se focalizado nos seguintes temas:
O efeito dominó ou de “ladeira escorregadia”, apontando para a ameaça de formas
de eugenismo que poderão resultar das tentativas de “melhoramento” genético (35), receio
que tem sido objeto de regulamentação específica pelo estabelecimento de limites quanto
aos usos aceitáveis do DGPI (36).
13
O estatuto do embrião, discutindo-se a legitimidade da destruição de embriões
portadores de doenças graves, assim como a existência de embriões criopreservados não
portadores de anomalia genética (36, 37). As principais questões relacionadas com os
embriões criopreservados dizem respeito ao período de tempo socialmente tolerado para os
manter nesse estado e a quem cabe a responsabilidade de definir os seus destinos
aceitáveis (38). Adicionalmente, se a implementação dos embriões criopreservados no útero
da mulher que lhes deu origem para uma nova tentativa de gestação se assume como a
escolha menos problemática, destinos como a destruição física, a doação a outro casal ou a
utilização para investigação científica são mais controversos (20, 39).
Os custos financeiros e físicos e o desgaste psicológico e emocional, em particular
para a mulher (20, 40, 41). Realça-se, sobretudo, a impossibilidade desta técnica garantir
uma gravidez e/ou o nascimento de uma criança “saudável” (42), assim como as
complicações eventualmente associadas aos procedimentos técnicos e ao uso de fármacos
durante o tratamento, como por exemplo a gravidez múltipla e eventual parto prematuro,
síndrome da hiperestimulação ovárica, a doença inflamatória pélvica e complicações
anestésicas (43, 44). Equacionam-se, ainda, os efeitos da ocorrência de erros de
diagnóstico, que se estima acontecerem em 2% dos casos de distúrbios de um único gene
para doenças recessivas e em 11% para as doenças dominantes (45, 46), na medida em
que podem dar origem ao nascimento de uma criança portadora da doença quando tal
desfecho não era o esperado (20).
Compreensão das eventuais repercussões que o uso desta técnica pode ter na
saúde e bem-estar das crianças (41, 43). É escassa a evidência produzida neste domínio e
os estudos existentes tendem a concentrar-se na análise da possibilidade do aumento de
malformações congénitas e realçam a gravidez múltipla como o fator de maior risco para a
criança (20, 44). Desconhecem-se as eventuais perturbações de desenvolvimento nos
embriões transferidos para o útero após biópsia para recolha de blastómeros (20).
A necessidade de assegurar a privacidade, confidencialidade e segurança do
armazenamento sistemático de dados genéticos (43, 47), e de proteção dos dados pessoais
(48), sobretudo num contexto em que o conhecimento acerca do resultado do teste genético
envolve simultaneamente indivíduos, casais e famílias (49) .
A procura transfronteiriça de cuidados médicos, situação que potencia desigualdades
no acesso a técnicas de procriação medicamente assistida (PMA) (50) e baralha as
fronteiras entre os critérios públicos e privados de financiamento e de regulação e
14
problematiza a identificação das instituições que terão legitimidade para decidir, regular e
financiar tais tecnologias (51).
1.2.3. Processo de decisão dos potenciais utilizadores
Numa revisão sistemática recente identificaram-se três dimensões que influenciam o
processo de decisão de casais em torno da utilização ou não do DGPI – as avaliações
cognitivas, as respostas emocionais e as apreciações morais, sintetizando-se na Figura 1 os
fatores que estão associados a cada uma destas dimensões (52). A partir da identificação
da sua condição de risco, os casais refletem sobre as diferentes opções reprodutivas e
tomam uma decisão – aceitar ou recusar o uso de DGPI, existindo utilizadores que oscilam
entre estas decisões ao longo das suas trajetórias reprodutivas (53).
Os casais deparam-se frequentemente com informações complexas e incertas sobre as
taxas relativamente baixas de sucesso e os riscos envolvidos nos procedimentos médicos, a
curto e longo prazo, ponderando a respetiva avaliação em articulação com os custos
financeiros e o tempo de espera estimado para concretizar uma gravidez com recurso ao
DGPI (54, 55). Também as emoções associadas à dor e ao sofrimento e os significados
atribuídos à felicidade desempenham um papel importante neste processo de tomada de
decisão (56), assim como as atitudes e representações sociais sobre o estatuto do embrião
e a aceitabilidade moral do uso de técnicas que visam prevenir a doença (57). A decisão dos
potenciais utilizadores é ainda influenciada por fatores como a idade dos mesmos, o tempo
necessário para organizar, programar e participar nas consultas e exames médicos e as
sessões de educação com enfermeiros e de aconselhamento com geneticistas e psicólogos
(58).
Figura 1. Dimensões do processo de decisão de casais quanto à utilização do DGPI (52)
15
As principais razões para usar DGPI incluem evitar quer a dor e o sofrimento dos filhos, quer
uma possível interrupção voluntária da gravidez (IVG) (26, 59, 60), a alegria e felicidade que
é poder cuidar dos seus filhos saudáveis (61), a possibilidade de ter gémeos (55) e a
pressão para usar uma técnica que está disponível e na qual confiam (58, 62). Os principais
motivos para não recorrer ao DGPI referem-se aos elevados custos financeiros (54, 55), à
possibilidade de ter um diagnóstico errado (46), desconfiar do sucesso da técnica, em
particular da possibilidade de causar danos futuros na criança (61), poder ter gémeos (55),
ter que esperar muito tempo para engravidar (57), poder reforçar a discriminação e
estigmatização de portadores (61), poder ter embriões excedentários (57) e acreditar que
não se deve manipular e/ou destruir embriões (61).
Ainda que seja possível identificar as principais razões que influenciam a decisão quanto à
utilização de DGPI, escasseia evidência sobre a forma como os potenciais utilizadores
processam a informação e avaliam o risco neste contexto. A gestação múltipla, por exemplo,
é perspetivada como um risco a evitar por alguns utilizadores, mas outros entendem-na
como um benefício associado à utilização de técnicas de PMA (63). A literatura tem também
mostrado que esta decisão nem sempre é influenciada pelo desejo de evitar uma IVG (56).
Adicionalmente, há casais que decidem recorrer ao DGPI, independentemente das
respetivas preocupações quanto à possibilidade desta técnica promover a estigmatização,
intolerância e discriminação de determinados cidadãos (64, 65).
Estes resultados, aparentemente contraditórios, evidenciam a complexidade, dinamismo e
interatividade do processo de decisão quanto à utilização do DGPI e a heterogeneidade dos
significados atribuídos pelos potenciais utilizadores ao risco genético nas suas trajetórias
reprodutivas, sendo fundamental a compreensão destes processos para sustentar
intervenções que visem evitar a transmissão da doença (53).
16
2. OBJETIVOS
A PAF é uma doença hereditária de transmissão autossómica dominante, cujo maior foco
mundial é Portugal (66). A sua transmissão pode ser evitada se os portadores decidirem não
ter filhos biológicos; se optarem pela IVG no caso de o DPN confirmar que o feto é afetado
pela doença; ou se recorrerem ao DGPI, método de diagnóstico embrionário que permite
detetar a PAF em embriões antes de estes serem transferidos para o útero. Atendendo à
importância da parentalização da identidade, em particular na sociedade portuguesa (67), e
aos custos emocionais e de saúde implicados na IVG (68), aos portadores de PAF é
proporcionada a possibilidade de utilizar o DGPI quando, e se, pretenderem concretizar o
desejo de serem pais‡.
O primeiro protocolo que contempla a aplicação do DGPI à PAF foi publicado em 2001 (5),
mas neste momento não existem, no melhor do nosso conhecimento, dados sobre a
prevalência do uso de DGPI por portadores de PAF e os fatores que lhe estão associados.
Adicionalmente, não há qualquer estudo sobre as fontes de informação através das quais os
portadores obtêm conhecimento sobre o DGPI nem sobre as razões que podem justificar a
utilização ou não do DGPI na perspetiva dos portadores desta patologia. Assim, este estudo
tem como objetivo determinar a prevalência da utilização de DGPI em portadores de PAF, e
identificar os fatores associados e os motivos da utilização ou não desta técnica.
Pretende-se, especificamente:
1. Determinar a prevalência da utilização de DGPI nos portadores de PAF acompanhados
na UCP (HSA, CHP), e identificar os fatores que lhe estão associados.
2. Avaliar a proporção de portadores que já ouviram falar do DGPI e identificar os principais
fatores que lhe estão associados.
3. Analisar as razões reportadas pelos portadores de PAF para usar ou não usar DGPI.
‡ Freitas A. Gravidez com teste que evita transmissão da doença dos pezinhos.2003. Available from: http://www.paramiloidose.com/sm20.15567/pag4935.html.
17
3. MÉTODOS
Este estudo foi realizado na UCP (HSA, CHP), após aprovação pela Comissão de Ética do
CHP. Em março de 2011, esta Unidade procedeu a um levantamento do número de
portadores de PAF em Portugal, com base em informações recolhidas junto das seguintes
instituições e profissionais de saúde: UCP do HSA e Hospital de Santa Maria de Lisboa;
Unidades de Transplantação Hepática do Porto, Coimbra e Lisboa; clínicos responsáveis
pelas consultas organizadas de PAF nos distritos com maior incidência da doença; e
associação e núcleos de doentes. De acordo com estes dados, estima-se a existência de
1657 casos de PAF no nosso país, 64% (n=1055) dos quais são acompanhados na UCP.
Todos os portadores seguidos na UCP com idades compreendidas entre os 18 e os 55 anos
foram considerados elegíveis para participar no presente estudo. Em dezembro de 2012,
encontravam-se nesta condição 913 indivíduos. Para garantir um nível de significância de
5% e um poder estatístico de 95%, 271 portadores de PAF foram consecutivamente
convidados a integrar o estudo entre janeiro e maio de 2013. Uma amostra representativa
de 266 portadores foi recrutada, o que corresponde a uma proporção de participação de
98,2%. Apenas 5 portadores recusaram participar, alegando indisponibilidade de tempo
para preencher o questionário.
Os portadores foram recrutados nos dias em que se deslocavam à UCP para efetuar
consultas de rotina previamente agendadas em várias especialidades (neurologia,
nefrologia, psiquiatria e oftalmologia, entre outras). Durante o período do estudo foram
destacados dois profissionais de saúde desta Unidade para convidar os portadores elegíveis
a integrar o estudo, de acordo com o funcionamento normal e a disponibilidade do serviço,
assegurando desta forma o recrutamento diário, consecutivo e sistemático dos participantes.
Estes profissionais entregavam um folheto explicativo do projeto a cada portador elegível,
solicitando a respetiva colaboração e esclarecendo qualquer dúvida. Todos os participantes
foram devidamente informados dos objetivos, métodos, benefícios previstos, potenciais
riscos e do eventual desconforto inerentes à sua colaboração, assim como sobre a
confidencialidade dos dados, tendo assinado uma declaração de consentimento informado
autorizando o preenchimento do questionário nesse mesmo dia.
Com base num questionário autoadministrado construído pela equipa de investigação
(anexo 1), recolheram-se dados demográficos e socioeconómicos dos participantes,
informações sobre a respetiva história reprodutiva e obstétrica e sobre o uso e perceções
acerca do DGPI, incluindo a identificação das fontes de informação e dos motivos para usar
18
ou não usar esta técnica. Incluiu-se nesta dissertação o sexo, a idade (categorizada em <35
e ≥35 anos), o estatuto marital (categorizado em solteiro vs. outros), o grau de escolaridade
(categorizado em ≤12º ano e >12º ano), o rendimento mensal do agregado familiar
(categorizado em ≤1000 € e >1000 €), a classe social subjetiva (baixa/média baixa vs.
alta/média alta), a existência de filhos biológicos nascidos depois de 31 de dezembro de
2001, a existência de filhos e o uso de DPN. Todos os participantes que reportaram ter
tentado engravidar depois de 31 de dezembro de 2001 foram considerados como “ter
tentado alguma vez engravidar depois de 2001”. O uso de DGPI foi considerado positivo
quando os participantes referiram a sua utilização em pelo menos uma das tentativas para
engravidar. O ano do diagnóstico individual e familiar da PAF foi obtido na base de dados da
UCP.
A todos os participantes foi perguntado se já tinham ouvido falar do DGPI e os que
responderam afirmativamente identificaram a principal fonte de informação onde obtiveram
conhecimento sobre a técnica, dentre as seguintes opções de resposta: família, amigos ou
colegas; Associação Portuguesa de Paramiloidose; profissionais de saúde; televisão, rádio,
internet; enciclopédias, revistas e livros de saúde; jornais e revistas “generalistas”; folhetos e
cartazes; professores; e nenhuma.
Os participantes que referiram já ter ouvido falar do DGPI reportaram ainda a principal razão
para portadores de PAF o usarem ou não usarem, tendo as categorias de resposta
apresentadas sido definidas de acordo com os resultados descritos numa revisão
sistemática publicada recentemente sobre as dimensões cognitivas, emocionais e morais
envolvidas no processo de decisão de casais em torno da utilização ou não do DGPI (52).
As principais razões para usar DGPI incluíam a possibilidade de ter gémeos, poder cuidar
dos seus filhos saudáveis, evitar a dor e o sofrimento dos filhos, evitar uma possível IVG,
pressão para usar uma técnica que está disponível e confiar no sucesso da técnica. As
razões para não usar o DGPI eram desconfiar da técnica (“possibilidade de ter um
diagnóstico errado”, “desconfiar do sucesso desta técnica” ou “possibilidade de causar
danos futuros na criança”), a possibilidade de ter gémeos, os custos financeiros (“ser uma
técnica muito cara”), ter que esperar muito tempo para engravidar, poder reforçar a
discriminação e estigmatização de portadores, poder ter embriões excedentários e acreditar
que não se deve manipular embriões. Nestas questões, sobre as razões para usar ou não
usar DGPI, os participantes podiam especificar outros motivos para além dos indicados,
sendo estas respostas posteriormente incluídas nas categorias previamente definidas ou em
novas categorias, quando necessário.
19
No estudo que deu origem ao primeiro manuscrito, intitulado Prevalência do uso de
Diagnóstico Genético Pré-Implantação na Unidade Clínica de Paramiloidose, pretendeu-se
determinar a prevalência do uso de DGPI em portadores de PAF acompanhados na UCP
(CHP), e identificar os fatores que lhe estão associados, pelo que a análise se baseou em
111 participantes que referiram ter tentado alguma vez engravidar depois de 2001 (ano em
que foi publicado o primeiro protocolo que contempla a aplicação do DGPI à PAF (5)) e com
diagnóstico familiar da doença, dos quais apenas 107 possuíam informação disponível para
todas as variáveis incluídas no modelo final.
Na análise que culminou com a escrita do segundo manuscrito, intitulado Awareness and
motives for use and disuse preimplantation genetic diagnosis in carriers with familial amyloid
polyneuropathy, visou-se avaliar o conhecimento sobre DGPI e a perceção dos motivos que
justificam a utilização ou não desta técnica por portadores de PAF. Excluíram-se 10 dos 266
participantes sem informação disponível para pelo menos uma das seguintes variáveis:
sexo, idade, estatuto marital, escolaridade, rendimento familiar mensal, estatuto parental, ter
tentado alguma vez engravidar depois de 2001 ou ano de diagnóstico individual. Na
descrição das razões invocadas para usar ou não usar DGPI restringiu-se a análise aos
participantes que referiram já ter ouvido falar do DGPI (n=193) e, entre estes, aos que
responderam à questão sobre os motivos para utilizar (n=188) ou não utilizar a técnica
(n=179).
A análise estatística foi efetuada com recurso ao programa STATA 11.0 (College Station,
TX, 2009). As prevalências são apresentadas com os respetivos intervalos de confiança a
95% (IC 95%). Para comparação de proporções utilizou-se o teste de qui-quadrado. Odds
ratios (OR) brutos e ajustados com os respetivos IC 95% foram estimados por regressão
logística multivariada. Os modelos multivariados foram construídos partindo das variáveis
cuja associação com o outcome era estatisticamente significativa ou que os investigadores
consideraram ser potenciais confundidores da associação. As variáveis que na análise
multivariada não mantinham associação independente com o outcome e não confundiam o
efeito das restantes foram excluídas do modelo final.
20
4. CAPÍTULO 1
Valdrez K, Alves E, Coelho T, Silva S. Prevalência do uso de Diagnóstico
Genético Pré-Implantação na Unidade Clínica de Paramiloidose. [a submeter]
21
Prevalência do uso de Diagnóstico Genético Pré-implantação na Unidade Clínica de Paramiloidose
Prevalence of use of Preimplantation Genetic Diagnosis in Unidade Clínica de Paramiloidose
Kátia Valdrez1, Elisabete
Alves
2, Teresa Coelho
3, Susana Silva
4
1 Técnica de Neurofisiologia na Unidade Clínica de Paramiloidose, Centro Hospitalar do Porto; Departamento de
Epidemiologia Clínica, Medicina Preditiva e Saúde Pública, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto;
Porto, Portugal.
2 Bolseira de Pós-doutoramento; Instituto de Saúde Pública da Universidade do Porto; Porto, Portugal.
3 Médica neurologista responsável pela Unidade Clínica de Paramiloidose, Centro Hospitalar do Porto;
Porto, Portugal.
4 Investigadora Auxiliar; Departamento de Epidemiologia Clínica, Medicina Preditiva e Saúde Pública,
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; Instituto de Saúde Pública da Universidade do Porto; Porto,
Portugal.
Este trabalho é financiado por Fundos FEDER através do Programa Operacional Fatores de Competitividade –
COMPETE e por Fundos Nacionais através da FCT – Fundação para a Ciência e Tecnologia no âmbito do
projeto FCOMP-01-0124-FEDER-014453 (Ref.ª FCT PTDC/CS-ECS/110220/2009).
Contacto da Autora responsável:
Susana Silva
Alameda Prof. Hernâni Monteiro
4200-319 Porto, Portugal
e-mail: [email protected]
Título breve para cabeçalho
Prevalência do uso de DGPI na Paramiloidose
22
Prevalência do uso de Diagnóstico Genético Pré-implantação na Unidade Clínica de Paramiloidose
Resumo
Introdução: Portugal regista o maior foco mundial de Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF), doença cuja
transmissão pode ser evitada pelo Diagnóstico Genético Pré-implantação (DGPI). Pretendemos determinar a
prevalência do uso de DGPI nos portadores de PAF acompanhados na Unidade Clínica de Paramiloidose e
identificar os fatores que lhe estão associados.
Materiais e Métodos: Entre janeiro e maio de 2013, recrutamos sistematicamente uma amostra representativa
de portadores entre os 18 e 55 anos. Através de questionário autoadministrado recolhemos dados
sociodemográficos e informações sobre o uso de DGPI. Para comparação de proporções utilizamos o teste de
qui-quadrado. Odds ratios (OR) brutos e ajustados e os respetivos intervalos de confiança de 95% (IC 95%)
foram estimados através de regressão logística multivariada. A análise baseia-se em 111 portadores com
diagnóstico familiar prévio da doença, que referiram ter tentado engravidar alguma vez depois de 2001.
Resultados: A prevalência de uso de DGPI foi de 20,7% (IC 95%: 13,6-29,5). Após ajuste, o rendimento
familiar superior a 1000 €/mês (OR=11,87; IC 95% 2,87-49,15), a existência de diagnóstico individual após
2001 (OR=0,15; IC 95% 0,04-0,57) e a existência de filhos após 2001 (OR=0,07; IC 95% 0,02-0,32) revelaram-
se significativamente associados com o uso de DGPI.
Discussão e conclusão: Um quinto dos portadores de PAF referiu ter usado DGPI. O rendimento familiar mais
elevado, assim como um diagnóstico individual e ter filhos antes de 2001 foram os fatores diretamente
associados à utilização desta técnica. Estes resultados salientam a necessidade de promover a acessibilidade ao
DGPI entre os portadores de PAF.
Palavras-chave:
Diagnóstico Genético Pré-implantação; Polineuropatia Amiloidótica Familiar; Testes Genéticos; Procriação
Medicamente Assistida
23
Abstract
Introduction: Portugal has the largest global focus of Familial Amyloid Polyneuropathy (FAP), a disease whose
transmission can be prevented through Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD). This study aims to determine
the prevalence of the use of PGD in FAP carriers followed in Unidade Clínica de Paramiloidose (UCP) and to
identify the associated factors.
Materials and Methods: Between January and May 2013, a representative sample of Portuguese FAP carriers,
aged between 18 and 55 years, was systematically recruited. Data on sociodemographic characteristics and use
of PGD were collected through a self-administered questionnaire. Proportions were compared using the chi-
square test. Crude and adjusted odds ratios (OR) and the respective confidence intervals of 95% (95% CI) were
estimated using multivariate logistic regression. The analysis is based on 111 carriers with previous familial
diagnosis, who reported having ever tried to get pregnant after 2001.
Results: The prevalence of use of PGD was 20.7% (95% CI: 13.6-29.5). After adjustment, a household income
above 1000€/month (OR=11.87; 95% CI 2.87-49.15), an individual diagnosis after 2001 (OR=0.15; 95% CI
0.04-0.57) and having children born after 2001 (OR=0.07; 95% CI 0.02-0.32) were significantly associated with
the use of PGD.
Discussion and conclusion: A fifth of FAP carriers reported having used PGD. Higher household income, as
well as an individual diagnosis and having children prior to 2001 were the factors directly associated with the
use of this technique. These results emphasize the need to improve accessibility to PGD among FAP carriers.
Keywords: Preimplantation Diagnosis; Amyloid Neuropathies, Familial; Genetic Testing; Assisted Reproductive
Technologies
24
Introdução
Portugal regista o maior foco mundial de polineuropatia amiloidótica familiar (PAF), também conhecida como
paramiloidose ou “doença dos pezinhos”1. Esta doença hereditária de transmissão autossómica dominante (ou
seja, a probabilidade de transmitir a doença à descendência é de 50%) surge habitualmente entre os 25 e os 35
anos e tem um atingimento multi-sistémico, tratando-se de uma doença crónica gradualmente incapacitante. Em
1976, a PAF foi considerada um problema de saúde pública no nosso país, atendendo ao número de portadores
(431 casos registados até 1976) e à gravidade das suas manifestações incapacitantes2.
A sua transmissão pode ser evitada se os portadores decidirem não ter filhos biológicos; se optarem pela
interrupção voluntária da gravidez (IVG) no caso do diagnóstico pré-natal (DPN) confirmar que o feto é afetado
pela doença; ou se recorrerem ao diagnóstico genético pré-implantação (DGPI), método de diagnóstico
embrionário que permite detetar a PAF em embriões antes de estes serem transferidos para o útero. Atendendo à
importância da parentalização da identidade, em particular na sociedade portuguesa3, e aos custos emocionais e
de saúde implicados na IVG4, aos portadores de PAF é proporcionada a possibilidade de utilizar o DGPI quando,
e se, pretenderem concretizar o desejo de serem pais5.
O DGPI está disponível em Portugal desde 19976 e o primeiro protocolo que contempla a sua aplicação à PAF
foi publicado em 20017. Desde Dezembro de 2012 que a PAF é reconhecida pelo Conselho Nacional de
Procriação Medicamente Assistida (CNPMA) como uma das doenças graves elegíveis para DGPI8, reunindo
todos os requisitos estabelecidos para tal classificação: a PAF causa sofrimento significativo e/ou morte
prematura; a causalidade genética está estabelecida; existe uma relação clara entre a presença da alteração
genética a pesquisar e a existência (ou risco elevado) de doença nos indivíduos portadores; há a possibilidade
técnica de identificação da alteração genética nos embriões ou ovócitos; a fiabilidade do diagnóstico genético é
superior a 90%; e o risco de transmissão da doença genética à descendência é significativamente superior ao
verificado na população geral9.
Ainda que o CNPMA tenha publicado, em Fevereiro de 2013, orientações sobre o DGPI que contemplam a
inclusão de informações sobre o número de tratamentos realizados e respetivas indicações, assim como os
resultados do DPN confirmatório, quando realizado, nos próximos relatórios anuais a elaborar pelos Centros de
Procriação Medicamente Assistida9, neste momento não existe um registo nacional de dados sobre o uso de
DGPI por portadores de PAF. Assim, este estudo tem como objetivo determinar a prevalência do uso de DGPI
nos portadores de Paramiloidose acompanhados na Unidade Clínica de Paramiloidose (Centro Hospitalar do
Porto) e identificar os fatores que lhe estão associados.
25
Materiais e Métodos
Realizamos este estudo na Unidade Clínica de Paramiloidose (UCP) do Centro Hospitalar do Porto. Em Março
de 2011, esta Unidade procedeu a um levantamento do número de portadores de PAF em Portugal, com base em
informações recolhidas junto das seguintes instituições e profissionais de saúde: unidades clínicas com
seguimento de portadores de PAF no Porto e Lisboa; unidades de transplantação hepática em Lisboa, Coimbra e
Porto; médicos responsáveis pelas consultas organizadas de PAF nos distritos com maior incidência da doença;
Associação de Paramiloidose; e núcleos de doentes. De acordo com estes dados, estima-se a existência de 1657
casos de PAF no nosso país, 64% (n=1055) dos quais são acompanhados na UCP.
Todos os portadores seguidos na UCP com idades compreendidas entre os 18 e os 55 anos foram considerados
elegíveis para participar no presente estudo. Em Dezembro de 2012, encontravam-se nesta condição 913
indivíduos. Entre Janeiro e Maio de 2013, 271 portadores de PAF foram consecutivamente convidados a integrar
o estudo. Recrutamos sistematicamente uma amostra representativa de 266 portadores, correspondente a uma
proporção de participação de 98,2%. Recusaram participar cinco pessoas, alegando indisponibilidade de tempo
para preencher o questionário.
Os portadores foram recrutados nos dias em que se deslocavam à UCP para efetuar consultas de rotina
previamente agendadas em várias especialidades (neurologia, nefrologia, psiquiatria e oftalmologia, entre
outras). Durante o período do estudo foram destacados dois profissionais de saúde desta Unidade para convidar
os portadores elegíveis a integrar o estudo, de acordo com o funcionamento normal e a disponibilidade do
serviço, assegurando desta forma o recrutamento diário, consecutivo e sistemático dos participantes. Estes
profissionais entregaram um folheto explicativo do projeto a cada portador elegível, solicitando a respetiva
colaboração e esclarecendo qualquer dúvida.
Com base num questionário autoadministrado construído pela equipa de investigação, recolhemos dados
demográficos e socioeconómicos dos participantes, informações sobre a sua história reprodutiva e obstétrica e
sobre o uso e perceções acerca do DGPI (incluindo as fontes de informação e os motivos para usar e não usar
esta técnica). Incluímos neste estudo o sexo, a idade (categorizada em <35 e ≥35 anos), o grau de escolaridade
(categorizado em ≤12º ano e >12º ano), o rendimento mensal líquido do agregado familiar (categorizado em
≤1000 € e >1000 €), a classe social subjetiva (baixa/média baixa vs. alta/média alta), a existência de filhos
biológicos nascidos depois de 31 de Dezembro de 2001 e o uso de diagnóstico pré-natal. Todos os participantes
que reportaram ter tentado engravidar depois de 31 de dezembro de 2001, ano em que foi publicado o primeiro
protocolo que contempla a aplicação do DGPI à PAF10
, foram considerados como “ter tentado alguma vez
engravidar depois de 2001”. O uso de DGPI foi considerado positivo quando os participantes referiram a sua
utilização em pelo menos uma das tentativas para engravidar. O ano do diagnóstico individual e familiar de PAF
foi obtido na base de dados da UCP.
A presente análise baseia-se em 111 participantes com diagnóstico familiar prévio da doença, que referiram ter
tentado alguma vez engravidar depois de 31 de Dezembro de 2001, dos quais 107 possuíam informação
disponível para todas as variáveis incluídas no modelo final.
26
A análise estatística foi efetuada com recurso ao programa STATA 11.0 (College Station, TX, 2009). A
prevalência de uso de DGPI é apresentada com o respetivo intervalo de confiança a 95% (IC 95%). Para
comparação de proporções utilizamos o teste de qui-quadrado. Para avaliar os fatores associados ao uso do DGPI
estimámos odds ratios (OR) brutos e ajustados com os respetivos IC 95% por regressão logística. Os modelos
multivariados foram construídos partindo das variáveis cuja associação com o uso do DGPI era estatisticamente
significativa nesta amostra ou que os investigadores consideraram ser potenciais confundidores da associação.
As variáveis que na análise multivariada não mantinham associação independente com a utilização do DGPI e
não confundiam o efeito das restantes foram excluídas do modelo final.
O protocolo de estudo foi aprovado pela Comissão de Ética do Centro Hospitalar do Porto. Todos os
participantes foram devidamente informados dos objetivos, métodos, benefícios previstos, potenciais riscos e do
eventual desconforto inerentes à sua colaboração, assim como sobre a confidencialidade dos dados, tendo
assinado uma declaração de consentimento informado na altura de preenchimento do questionário.
27
Resultados
Dos 111 portadores elegíveis para DGPI, ou seja, que referiram ter tentado alguma vez engravidar depois de 31
de Dezembro de 2001 e com diagnóstico familiar da doença, a prevalência de uso de DGPI foi de 20,7% (IC
95% 13,6-29,5). Os portadores que recorreram ao DGPI eram significativamente mais escolarizados (>12º ano:
73,9% vs. 38,6%; p=0,003), possuíam rendimentos familiares mais elevados (>1000 €/mês: 72,7% vs. 33,7%;
p=0,001) e percecionavam-se mais frequentemente como pertencendo a uma classe social mais elevada
(alta/média alta: 27,3% vs.10,3%; p=0,039) do que aqueles que nunca recorreram ao DGPI. Portadores com
diagnóstico individual posterior a 2001 (39,1% vs. 65,9%, p=0,019) e com filhos nascidos após 2001 (65,2% vs.
90,9%, p=0,002) revelaram-se menos propensos a utilizar o DGPI (Tabela 1).
Na tabela 2 apresentamos os principais fatores associados à utilização do DPGI por portadores de PAF. Após
ajuste para a idade, sexo e todas variáveis significativamente associadas com a utilização do DGPI, apenas as
associações descritas para o rendimento do agregado familiar, o ano do diagnóstico individual e a existência de
filhos nascidos após 2001 se mantiveram estatisticamente significativas. Assim, os efeitos descritos para a
escolaridade e a classe social subjetiva parecem ser explicados pelo efeito do rendimento. Portadores com
diagnóstico individual de PAF após 2001 (OR=0,15; IC 95% 0,04-0,57) e com filhos nascidos após esse ano
(OR=0,07; IC 95% 0,02-0,32) revelaram uma prevalência de uso significativamente menor do que aqueles com
diagnóstico individual e filhos nascidos antes de 2001, respetivamente. O rendimento familiar associou-se
diretamente ao uso do DGPI por portadores de PAF (OR=11,87; IC 95% 2,87-49,15).
28
Discussão
Este estudo é, no melhor do nosso conhecimento, o primeiro a avaliar a prevalência de uso de DGPI por
portadores de PAF em Portugal. Os nossos resultados mostraram que um quinto dos portadores de PAF referiu
ter recorrido ao DGPI, e que o rendimento familiar mais elevado, assim como um diagnóstico individual e ter
filhos antes de 2001 foram os fatores diretamente associados à utilização desta técnica.
Os únicos dados divulgados publicamente sobre esta questão foram apresentados, oralmente, pela Prof. Doutora
Filipa Carvalho (Departamento de Genética, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto) no European
Advanced Postgraduate Course on Transthyretin Amyloidosis, realizado em Maio de 2013 no Centro Hospitalar
do Porto, e mostraram que, entre 1999 e Maio de 2013, 62 homens e 36 mulheres portadores de PAF realizaram
DGPI na instituição onde trabalha, a única a proporcionar tal serviço no setor público; num total de 186 ciclos de
DGPI (136 ciclos com transferência de embriões e 50 ciclos sem transferência), confirmaram-se 40 gravidezes
clínicas (28 gravidezes únicas, 7 gravidezes múltiplas, 3 em curso e 2 abortos), das quais nasceram 43 crianças.
Trata-se, assim, de 98 portadores que usaram DGPI nesta unidade, num contexto em que se estima a existência,
em Março de 2011, de 1657 portadores de PAF em Portugal, 64% (n=1055) dos quais são acompanhados na
UCP. Os nossos resultados sobre a prevalência de uso de DGPI na UCP estão em aparente alinhamento com
estes dados, se considerarmos que a nossa análise se foca em portadores com idades compreendidas entre os 18 e
os 55 anos, em Dezembro de 2012 (n=913), e que recorreram a DGPI, quer nesta instituição pública, quer em
centros de Procriação Medicamente Assistida (PMA) privados.
É necessário interpretar estes achados tendo em conta que a melhoria da acessibilidade às técnicas de PMA é um
dos objetivos estabelecidos pela OMS para este milénio11-13
, propósito que tem sido visível em diversas iniciativas
do Governo Português, desde a publicação da primeira lei que regula a utilização destas técnicas em 2006 até à
estandardização dos respetivos custos e avaliação da qualidade nos anos subsequentes14, 15
. Por exemplo, a realização
do DGPI tem de ser precedida por uma consulta de aconselhamento genético, conduzida por um profissional da
especialidade de genética médica, e a sua execução é obrigatoriamente consentida pelos dois elementos do
casal9. Adicionalmente, a sua aplicação deve ser orientada por um médico especialista, em articulação com uma
equipa multidisciplinar que inclua especialistas em medicina da reprodução, embriologistas, médicos
geneticistas, citogeneticistas e geneticistas moleculares16
.
Os resultados apresentados neste estudo devem ainda ser interpretados à luz do contexto sociocultural, político e
económico que enquadra o acesso a estas técnicas, e em particular ao DGPI. O Estado proporciona aos doentes o
acesso gratuito, e a título devolutivo, do material clínico de apoio e a comparticipação total de medicamentos,
desde que os portadores estejam recenseados na UCP e sofram de uma incapacidade funcional igual ou superior
a 70%17, 18
. No entanto, o atual financiamento público de DGPI apenas inclui casais cujo elemento feminino não
ultrapasse os 40 anos e não tenham mais de um filho em comum no momento de realização da técnica19
, e estes
tratamentos não são cobertos por seguros de saúde privados. O preço definido pela Portaria n.º 67/2011 para um
tratamento com recurso a injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) é de 2.613€20
, valor mais baixo
do que é praticado, por exemplo, num centro privado que estabelece o montante de 4.200€ para um ciclo
completo de ICSI, acrescendo 450€ para o DGPI através de biópsia embrionária21
. Neste contexto, estes fatores
poderão explicar a utilização mais frequente de DGPI por portadores com um rendimento familiar mais elevado.
29
Esta conclusão é suportada pelos resultados evidenciados numa revisão sistemática recente sobre os fatores que
influenciam o processo de decisão de casais em torno da utilização ou não do DGPI22
, que salienta a importância
da avaliação cognitiva dos casais em torno dos custos financeiros evolvidos na realização de DGPI. Esta
avaliação é, no entanto, ponderada em articulação com fatores que não foram avaliados no âmbito deste estudo,
nomeadamente o tempo de espera estimado para concretizar uma gravidez e as informações complexas e incertas
sobre as taxas relativamente baixas de sucesso e a perceção dos riscos envolvidos nos procedimentos médicos, a
curto e longo prazo23, 24
. Também as respostas emocionais associadas à dor e ao sofrimento e os significados
atribuídos à felicidade desempenham um papel importante neste processo de tomada de decisão25
, assim como as
atitudes e representações sociais sobre o estatuto do embrião e a aceitabilidade moral do uso de técnicas que
visam prevenir a doença26, 27
. A decisão dos potenciais utilizadores é ainda influenciada por fatores como o
tempo necessário para organizar, programar e participar nas consultas e exames médicos e as sessões de
educação com profissionais de saúde e de aconselhamento com geneticistas e psicólogos28
.
Assim, a identificação dos principais fatores que influenciam a decisão quanto à utilização de DGPI evidencia a
complexidade, dinamismo e interatividade do processamento de informação neste processo, assim como a
heterogeneidade dos significados atribuídos pelos potenciais utilizadores ao risco genético nas suas trajetórias
reprodutivas29
. Estes elementos são fundamentais para explicar o facto de um diagnóstico individual e ter filhos
antes de 2001 surgirem como fatores associados à utilização de DGPI por portadores de PAF. Tais portadores
poderão ter identificado a sua condição de risco ou terem estado envolvidos em trajetórias ativas de
parentalidade há mais tempo, beneficiando, por isso, de mais oportunidades para conhecer a técnica e para
refletir sobre as diferentes opções reprodutivas à medida que têm mais consciência das consequências da doença.
É de realçar que todos os portadores com diagnóstico individual posterior a 2001 tinham um diagnóstico familiar
da doença quando tentaram engravidar, o que poderá revelar uma tentativa mais ou menos explícita de não
querer conhecer os resultados do diagnóstico individual antes de conceber uma criança ou a perceção da PAF
como uma herança familiar a preservar30
. Por outro lado, a não utilização de DGPI pode estar associada a
preocupações quanto ao estatuto do embrião e à possibilidade desta técnica promover a estigmatização,
intolerância e discriminação dos portadores26, 27, 31
.
30
Conclusões
A baixa prevalência de uso de DGPI por portadores de PAF salienta a necessidade de compreender de que forma
os portadores processam a informação e avaliam o risco no contexto do DGPI, para sustentar intervenções que
visem aumentar a adesão a esta técnica. Ao mesmo tempo, a utilização menos frequente de DGPI por portadores
com um rendimento familiar mais baixo evidencia a importância de melhorar a acessibilidade ao DGPI no caso
da PAF, com o intuito de evitar a disseminação da doença e diminuir desigualdades em saúde.
31
Conflito de Interesses:
Os autores declaram que não houve conflito de interesses na realização deste trabalho.
Agradecimentos:
Os autores gostariam de agradecer a todos os portadores de PAF que integraram o estudo pela essencial
colaboração e a todos os profissionais de saúde da Unidade Clínica de Paramiloidose que participaram na
recolha de dados pelo tempo disponibilizado e profissionalismo revelado.
32
Referências
1. Sousa A. Epidemilogia genética da polineuropatia amiloidótica familiar. Sinapse. 2006;6(1):74-9.
2. Freitas A. Aspectos clínicos da polineuripatia amiloidótica familiar tipo andrade. Boletim do Hospital.
1976;1(2):17-25.
3. Silva S, Machado H. The construction of meaning by experts and would-be parents in assisted
reproductive technology. Sociology of Health & Illness. 2011;33(6):853-68.
4. Canário A. Aspetos éticos e psicológicos do abortamento no casal. Faculdade de Medicina da
Universidade do Porto, Tese de Mestrado. 2009:1-139.
5. Freitas A. Primeira Gravidez com Teste Que Evita Transmissão da Doença dos Pezinhos. 2003 [17 de
Novembro 2012]; Available from: http://www.paramiloidose.com/sm20.15567/pag4935.html.
6. Projeto de Lei n.º140/X. Diagnóstico Genético Pré-Implantação e Intervenções na Linha Germinativa.
2005 [17 de Novembro de 2012]; Available from:
http://app.parlamento.pt/webutils/docs/doc.pdf?path=6148523063446f764c3246795a5868774d546f334e7a6777
4c325276593342734c576c75615668305a586776634770734d5451774c5667755a47396a&fich=pjl140-
X.doc&Inline=true.
7. Carvalho F, Sousa M, Fernandes S, Silva J, Saraiva MJ, Barros A. Preimplantation genetic diagnosis for
familial amyloidotic polyneuropathy. Prenatal Diagnosis. 2001;21(12):1093-9.
8. Lista de situações para as quais o pedido prévio de autorização para DGPI será dispensado. CNPMA
[Internet]. 2012:[1 p.]. Available from: http://www.cnpma.org.pt/Docs/DGPI_Lista_DEZEMBRO2012.pdf.
9. Diagnóstico genético pré-implantação e rastreio de aneuploidias pré-implantação. CNPMA [Internet].
2013:[1-4 pp.]. Available from:
http://www.cnpma.org.pt/Docs/Orienta%C3%A7%C3%B5es%20DGPI%20FEV2013.pdf.
10. Carvalho F, Sousa M, Fernandes S, Silva J, Saraiva MJ, Barros A. Preimplantation genetic diagnosis for
familial amyloidotic polyneuropathy (FAP). Prenatal diagnosis. 2001;21(12):1093-9. Epub 2001/12/18.
11. Vayena E, Rowe P, Griffin D. Current practices and controversies in assisted reproduction. World
Health Organization, Geneva. 2002:16-21.
12. Pennings G, Wert G, Shenfield F, Cohen J, Tarlatzis B, Devroey P. ESHRE Task Force on Ethics and
Law 14: equity of access to assisted reproductive technology. Human Reproduction. 2008;23(4):772-4.
13. Ombelet W. False perceptions and common misunderstandings surrounding the subject of infertility in
developing countries. ESHRE Monographs. 2008;2008(1):8-11.
14. Silva S, Barros H. Perspectives on access to in vitro fertilization in portugal. Revista de Saúde Pública.
2012;46(2):344-50.
15. Despacho nº 14788/2008. Diário da República, II série nº 102 [Internet]. 2008:[23832-3 pp.]. Available
from: http://www.portaldasaude.pt/NR/rdonlyres/71BF02C8-2F2F-40DB-A8F5-
66F9EEE478C9/0/2383223833.pdf.
16. Lei nº 32/2006, Procriação medicamente assistida. Diário da República, II série nº 143 [Internet].
2006:[5245-50 pp.]. Available from: http://dre.pt/pdf1s/2006/07/14300/52455250.pdf.
17. Despacho nº 4521/2001. Diário da República, II série nº 54 [Internet]. 2001:[4140 p.]. Available from:
http://www.dre.pt/pdf2s/2001%5C03%5C054000000%5C0414004140.pdf.
33
18. Lei nº 1/89, Subsídios e garantias a atribuir aos cidadãos que sofram de paramiloidose. Diário da
República, I série nº 26 [Internet]. 1989:[395-6 pp.]. Available from:
http://dre.pt/pdf1s/1989/01/02600/03950396.pdf.
19. Circular Normativa nº 18/2011. Administração Central do Sistema de Saúde [Internet]. 2011:[1-18 pp.].
Available from: http://www.cnpma.org.pt/Docs/Legislacao_CircularACSS_18_2011.pdf.
20. Portaria nº 67/2011. Diário da República, I série nº 25 [Internet]. 2011:[681-2 pp.]. Available from:
http://www.sg.min-saude.pt/NR/rdonlyres/F1071041-A28D-4B06-8CB5-
D640D1D60D80/25595/Portaria67_2011.pdf.
21. Tabela geral de preços. Centro de Genética da Reprodução Prof Alberto Barros [Internet]. 2012:[1 p.].
Available from: http://www.cgrabarros.pt/MOD%20074%20R05.pdf.
22. Hershberger P, Pierce P. Conceptualizing couples' decision making in PGD: emerging cognitive,
emotional, and moral dimensions. Patient Education and Counseling. 2010;81(1):53-62.
23. Lavery S, Aurell R, Turner C, Castello C, Veiga A, Barri P, et al. Preimplantation genetic diagnosis:
patients’ experiences and attitudes. Human Reproduction. 2002;17(9):2464-7.
24. Pergament E. Preimplantation diagnosis: a patient perspective. Prenatal Diagnosis. 1991;11(8):493-
500.
25. Sanfey A. Decision neuroscience: new directions in studies of judgment and decision making. Current
Directions in Psychological Science. 2007;16(3):151-5.
26. Snowdon C, Green J. Preimplantation diagnosis and other reproductive options: attitudes of male and
female carriers of recessive disorders. Human Reproduction. 1997;12(2):341-50.
27. Teles N. Diagnóstico genético pré-implantação: aspetos técnicos e considerações éticas. Acta Médica
Portuguesa. 2011;24:987-96.
28. Zeiler K. Reproductive autonomous choice - a cherished illusion? reproductive autonomy examined in
the context of preimplantation genetic diagnosis. Medicine, Health Care and Philosophy. 2004;7(2):175-83.
29. Hershberger P, Gallo A, Kavanaugh K, Olshansky E, Schwartz A, Tur-Kaspa I. The decision-making
process of genetically at-risk couples considering preimplantation genetic diagnosis: initial findings from a
grounded theory study. Social Science & Medicine. 2012;74(10):1536-43.
30. Mendes F. A herança dos “mal-nascidos”: dos filhos do passado aos filhos da ciência. Revista Crítica de
Ciências Sociais. 2004;70:57-79.
31. Savulescu J. In defence of procreative beneficence. Journal of Medical Ethics. 2007;33(5):284-8.
34
Tabela 1. Características dos participantes, de acordo com a utilização do DGPI (n=111)
Utilizadores Não utilizadores
n=23 n=88
n(%) n(%) p
Sexo
Masculino 9 (39,1) 34 (38,6)
Feminino 14 (60,9) 54 (61,4) 0,965
Idade (anos)
<35 11 (47,8) 44 (50,6)
≥35 12 (52,2) 43 (49,4) 0,815
Grau de escolaridade
≤12ºano 6 (26,1) 54 (61,4)
>12ºano 17 (73,9) 34 (38,6) 0,003
Rendimento agregado (€/mês)
≤1000 6 (27,3) 57 (66,3)
>1000 16 (72,7) 29 (33,7) 0,001
Classe social subjetiva
Baixa/média baixa 16 (72,7) 78 (89,7)
Alta/média alta 6 (27,3) 9 (10,3) 0,039
Diagnóstico individual (ano)
≤2001 14 (60,9) 30 (34,1)
>2001 9 (39,1) 58 (65,9) 0,019
Filhos nascidos após 31/12/2001
Não 8 (34,8) 8 (9,1)
Sim 15 (65,2) 80 (90,9) 0,002
Diagnóstico Pré-Natal (DPN)
Não 14 (77,8) 70 (80,5)
Sim 4 (24,2) 17 (19,5) 0,796
NOTA: O total pode não perfazer 111 devido a missings. A variável DPN não perfaz 111
porque há 6 participantes que tentaram engravidar, mas sempre sem sucesso e, por isso, não
foram confrontados com tal opção.
35
Tabela 2. Fatores associados à utilização do DGPI por portadores de PAF (n=107)
OR bruto
(IC 95%)
OR ajustado*
(IC 95%)
Diagnóstico individual (ano)
≤2001 1 1
>2001 0,36 (0,14-0,94) 0,15 (0,04-0,57)
Filhos nascidos após 31/12/2001
Não 1 1
Sim 0,18 (0,06-0,56) 0,07 (0,02-0,32)
Rendimento agregado (€/mês)
≤1000 1 1
>1000 5,15 (1,82-14,57) 11,87 (2,87-49,15)
IC – intervalo de confiança; OR – Odds ratio.
* Ajustado para a idade, sexo e todas as variáveis da tabela.
36
5. CAPÍTULO 2
Valdrez K, Silva S, Coelho T, Alves E. Awareness and motives for use and
disuse preimplantation genetic diagnosis in carriers with familial amyloid
polyneuropathy. [To be submitted]
37
Awareness and motives for use and disuse preimplantation genetic diagnosis in
carriers with familial amyloid polyneuropathy
Kátia Valdrez1,2, Susana Silva1,3, Teresa Coelho2, Elisabete Alves1,3
1 Department of Clinical Epidemiology, Predictive Medicine and Public Health, University
of Porto Medical School, Porto, Portugal;
2 Unidade Clínica de Paramiloidose, Centro Hospitalar do Porto, Porto, Portugal;
3 Institute of Public Health – University of Porto (ISPUP), Porto, Portugal.
Correspondence:
Elisabete Alves
Institute of Public Health – University of Porto (ISPUP)
Rua das Taipas nº 135
4050-600 Porto, Portugal
Telephone: +351 222 061 820
Fax: +351 222 061 821
e-mail: [email protected]
38
Abstract
Objective: To assess awareness of preimplantation genetic diagnosis (PGD) and to
identify the reasons surrounding its use and disuse by familial amyloid polyneuropathy
(FAP) carriers.
Methods: Between January and May 2013, a self-administered questionnaire was
apply to a representative sample of Portuguese FAP carriers, aged between 18 and 55
years and followed at the North surveillance unit. Odds ratios (OR) and respective 95%
confidence intervals (95%CI) were estimated using multivariate logistic regression.
Results: Those who reported to be aware of PGD (75.4%) were younger (age≥35
years: OR=0.51; 95%CI 0.26-1.01), had higher household income (>1000€/month:
OR=2.18; 95%CI 1.14-4.14), and were less likely to have children (OR=0.35; 95%CI
0.16-0.76) and to have an individual diagnosis after 2001 (OR=0.40; 95%CI 0.20-0.80).
The main reasons for use PGD were to avoid offspring suffering (48.9%), more
frequently reported by men, more educated and richer, and the ability to raise a healthy
child (39.4%). The main reasons for disuse PGD were financial costs (29.6%), distrust
(29.1%) and the time to get pregnant (17.3%).
Conclusion: These results reveal the importance of cognitive dimensions at the
expense of psychosocial factors.
Practice implications: To disseminate accurate information about PGD among these
patients, and to improve accessibility to PGD.
Keywords:
Preimplantation Genetic Diagnosis; Familial Amyloid Polyneuropathy; Portugal;
Awareness; Decision Making.
39
1. Introduction
Familial amyloid polyneuropathy (FAP) is a hereditary autosomal dominant
disease, whose largest focus in the world is Northern Portugal (1). A reproductive
testing option, the Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD), has been available to
Portuguese-type FAP (type I) carriers since 2001 (2), seeking to prevent the
transmission of disease to their future children. The first nationwide dataset monitoring
use of PGD by Portuguese government is expected to be operational during 2013 (3).
Thus, data about the number of PGD treatment cycles performed in 2013 according to
the condition that justifies its application will be available in 2014.
While this emerging dataset will provide valuable information about population-
based trends to clinicians, researchers and policy makers, the understanding of the
FAP carriers’ decision-making processes surrounding PGD use or disuse is essential
to select the relevant information to be provided in the context of patient counseling
and informed consent (4-7), as well as to the implementation of patient-friendly
treatments(8, 9). However, to the best of our knowledge, there are no studies about
how these genetically at-risk carriers become aware of their reproductive options and
make real-world decisions surrounding PGD use.
A recent systematic review of empirical studies examining decision making in
PGD from the perspective of couples or individual partners at high genetic risk indicate
the existence of three interrelated and dynamic dimensions in these processes:
cognitive appraisals about success rates, procedural risks, human risks and safety,
financial costs, and amount of time necessary to complete the PGD procedure;
emotional responses to pain, suffering, joy and happiness; and moral judgments
regarding the status of the embryo, the technological imperative, disease and disability
prevention, social significance, and the underlying application for PGD (4). Although
such conceptual framework has provided insights, focused research is needed to
assess its robustness, as well as the relationships between the dimensions, taking into
40
account different cultural, economic and political contexts that influence access and
quality of care in reproductive medicine (10, 11), and, in particular, real-world decisions
surrounding PGD use (5).
Therefore, this study aims to assess awareness of PGD and to identify the
reasons surrounding its use and disuse by Portuguese FAP carriers.
41
2. Methods
Between January and May 2013, all Portuguese FAP type I carriers, aged
between 18 and 55 years and followed at the Unidade Clínica de Paramiloidose, were
consecutively invited to participate in this observational cross-sectional study. This
Unit, located in the Centro Hospitalar do Porto, follows approximately 64% (n=1055) of
all Portuguese PAF carriers, with 913 aged between 18 and 55 years. Participants
were invited by two health professionals responsible for the first contact with carriers,
before attending a medical appointment of several specialties in the Unit. Overall, a
representative sample of 266 carriers (98.2%) accepted to participate in the study.
Refusals (n=5) were mainly justified by lack of time to fulfill the questionnaire.
Data on demographic and socioeconomic characteristics, reproductive and
obstetric history, awareness of PGD, information sources and reasons underlying the
use and disuse of this technique were collected through a self-administered
questionnaire. Marital status was categorized as single and others, including married
participants, in cohabitation, divorced and widow. Parental status was defined by the
existence of offspring’s, biologic or adopted. All the participants who reported trying to
conceive after the 31st December 2001 were considered as trying to conceive after
2001, the year of the first published protocol that includes the application of PGD for
Portuguese-type FAP (type I) (2). Those who reported to use PGD at least once were
classified as having used this technique.
All participants were asked if they have ever heard about DGP and those who
answered yes were asked to report the main reason for use and disuse the technique,
and the main source of information (categorized as family and friends; Portuguese
Association of Amyloidosis; health professionals; TV, radio, internet; books and
journals; newspapers and magazines; leaflets and handout materials; teachers; other).
The reasons for use and disuse PGD were categorized according with the results
described by a recent systematic review that synthetized cognitive, emotional and
42
moral dimensions of couples’ decision making in PGD (4). The main reasons for use
considered were the possibility of having twins, may raise a healthy child of their one,
to avoid future suffering by their offspring, to avoid prenatal diagnosis, the pressure to
use the technique and technical trust. Similarly, the main reasons for disuse included
technical distrust (potential for embryo misdiagnosis or undiagnosis, low success rate
of PGD or uncertainty about the long-term consequences of PGD), the possibility of
having twins, the financial costs, having to wait a long period of time to get pregnant,
the reinforcement of PAF carriers’ discrimination and stigmatization, the existence of
surplus embryos, and the belief that embryos should not be manipulated. Both the
questions, regarding the use and disuse of PGD, allowed the participants to select
other reasons and to specify which. These open answers were, afterwards,
reorganized within the previous categories or included in a new category, if necessary.
The clinical records were reviewed by health professionals in order to retrieve
information on the personal date of FAP individual diagnosis.
After exclusion of the participants who presented at least one missing values on
sex, age, marital status, educational level, household monthly income, parental status,
pregnancy planning after 2001 or year of individual diagnosis, 256 FAP carriers were
included in our analysis. When presenting the reasons for use or disuse of PGD we
restrict our analysis to the participants who reported to have heard about PGD (n=193)
and, among those, to the ones with no missing data on reasons for use (n=188) or
reasons for disuse (n=179) the technique.
Statistical analysis was performed using Stata 11.0 (College Station, TX, 2009).
Sample characteristics are presented as counts and proportions and were compared
using the chi-square test. The prevalence of PGD awareness is presented with 95%
confidence intervals (95%CI). Crude and adjusted odds ratios (OR) and 95%CI were
estimated by unconditional binary logistic regression models to assess the association
between socio-demographic, reproductive and clinical characteristics of the
43
participants, and awareness of PGD. Main reasons for use and disuse of PGD are
presented as counts and proportions.
The study protocol was approved by the Ethics Committee of Centro Hospitalar
do Porto and written informed consent was obtained from all the participants.
44
3. Results
Overall, more than three quarters of the Portuguese FAP carriers reported to
have ever heard about PGD (75.4%; 95%CI 69.6-80.5). The characteristics of the
study participants according with awareness about PGD are summarized in Table 1.
Younger FAP carriers (<35 vs. ≥35 years: 81.1% vs. 70.1%; p=0.041), more educated
(>12 vs. ≤12 years: 88.2% vs. 72.2%; p=0.017) and with higher household monthly
income (>1000 vs. ≤1000 €/month: 82.7% vs. 69.9%; p=0.018) were more likely to
report to be aware of PGD, as well as those without offspring (87.0% vs. 68.9%;
p=0.001).
Table 2 presents the main factors associated with the awareness of PGD
among Portuguese FAP carriers. After adjustment, awareness of PGD among
Portuguese PAF carriers was 2-times higher among those with a household monthly
income above 1000€ (OR=2.18; 95%CI 1.14-4.14). Additionally, carriers who reported
to be aware of PGD were less likely to be aged above 34 years old (OR=0.51; 95%CI
0.26-1.01), to have children (OR=0.35; 95%CI 0.16-0.76) and to have an individual
diagnosis of PAF after 2001 (OR=0.40; 95%CI 0.20-0.80). In the final model, the effect
of education was explained by income and, therefore, this variable was not included.
Among those who stated to be aware of PGD, health professionals constituted
the principal source of information (40.4%), followed by family and friends (29.5%), the
Portuguese Association of Amyloidosis (20.2%) and the media (9.8%).
When asked about the main reason for use PGD, almost half (48.9%; 95% CI
41.6-56.3) reported the importance of avoiding future suffering by their offspring (Table
3). Moreover, 39.4% (95%CI 32.3-46.7) referred as the most important motive for use
the technique to be able to raise a health child of their own, 5.3% (95%CI 2.6-9.6) to
avoid prenatal diagnosis, 4.3% (95%CI 1.9-8.2) technical trust and 2.1% (95%CI 0.6-
5.4) other reasons, such as the pressure to use the technique and the possibility of
have twins. Overall, men reported more frequently as the main reason for use PGD to
45
avoid future suffering of offspring, while women highlighted the ability to raise a health
child. Portuguese FAP carriers with educational level above 12 years and a household
income above 1000€/month were more likely to consider the avoidance of offspring
future suffering as the principal reason to use PGD, while those who were single, with
lower education and lower income referred more frequently reasons associated with
the ability to raise a child.
The main reasons reported for disuse PGD among Portuguese FAP carriers
were financial costs (29.6%; 95% CI 23.0-36.9), followed by technical distrust (29.1%;
95%CI 22.5-36.3) and the time to get pregnant (17.3%; 95%CI 12.1-23.7) (Table 4).
Almost 15% (13.4%; 95%CI 8.8-19.3) reported other reasons, including the possibility
of having twins, the reinforcement of discrimination and stigmatization, the belief that
embryos should not be manipulated and the existence of surplus embryos. Additionally,
10.6% (95%CI 6.5-16.1) stated that there is no reason for disuse PGD. Financial costs
were mainly highlighted by younger carriers, single, more educated and childless, while
those aged 35 years or more, with education below 13 years and who had never used
PGD were more prone to point out technical distrust. Older participants, more
educated, with higher income, who tried to conceive after 2001, had a FAP individual
diagnosis before 2002 and who had used PGD at least one time reported more
frequently the time to get pregnant as the main reason for disuse. Among those who
stated that there is no reason for disuse PGD, a higher proportion had the individual
diagnosis of the disease after 2001.
46
4. Discussion and conclusion
4.1. Discussion
This study indicates gaps in awareness of PGD among Portuguese FAP
carriers and shows the importance of cognitive dimensions, in particular financial costs,
distrust (potential for embryo misdiagnosis or undiagnosis, low success rate of PGD or
uncertainty about the long-term consequences of PGD) and time to get pregnant, at the
expense of psychosocial and moral factors in the assessment of the reasons
underlying disuse of PGD. Additionally, motives for using PGD reveal gender and
socioeconomic inequalities, in the sense that women, less educated and poorer FAP
carriers reported more frequently the ability to raise a healthy child as the main reason
to use PGD, while men, more educated and richer were more likely to highlight the
avoidance of offspring suffering. It is noteworthy that 10.6% of the respondents stated
that there is no reason for disuse PGD, revealing a tendency for reconfiguring an
informed consent decision on the moral duty to use PGD so that elimination of the
disease may be achieved.
These results should be analyzed within the socioeconomic and political context
that frames the access to and the quality of care of reproductive medicine in Portugal
(12), in particular of PGD, as well as on characteristics of FAP-type I in terms of genetic
epidemiology (13), treatment (14) and prognosis (15). In fact, after acknowledging their
genetically at-risk status, carriers must become aware of the wide range of
reproductive options and their respective legal framework while moving toward a
decision about PGD use (16).
During these processes, the provision of accurate information by health
professionals, but also by family, friends and the Portuguese Association of
Amyloidosis is essential for raising awareness of and confidence on PGD among
Portuguese FAP carriers. An additional strategy for empowering individuals and
47
communities to improve awareness and health outcomes has been the investment on
health literacy (17-18), as recognized in national political agendas of several countries,
including Portugal (19).
Since 2006, Portugal has implemented several initiatives to scale up access to
treatments and improve affordability of assisted reproductive technologies, but
management of access to these techniques still mirrors inequalities based on sexual
orientation, age, marital status and income: treatments are only available for
heterosexual couples who are married or involved in a stable conjugal relationship, with
only one child together; and there are also restrictions for women who are over 40, in
the case of public funded treatments, in a context where there is no private insurance
coverage for PGD (12, 20). The high costs of private treatments, about 4500€ per
cycle, as well as the restriction up to a total of three cycles covered by the Portuguese
public health system, also create obstacles for low income couples. These factors may
explain the election of the financial costs as the main reason for disuse PGD, and why
Portuguese PAF carriers with higher household income are more aware of such
reproductive option.
The relevance that the amount of time necessary to complete the PGD
procedure until pregnancy acquires as a reason for disuse PGD is understandable in a
context where the first symptoms of the disease usually develop before 40 years of age
(21), followed by strong manifestations of physical impairments (22). Thus, postpone
procreation would increase the burden both for carriers and future children.
Qualitative research that examines the decision-making process surrounding
PGD use among Portuguese FAP carriers, and the comparison with other late onset
neurodegenerative disorders, would add a more complete and deeper understanding of
family planning. Such future work would contribute to improve genetic and reproductive
education and counseling of families and caregivers.
48
4.2. Conclusion
Overall, three-quarters of the Portuguese FAP carriers reported to be aware of
PGD. Those, were younger, had higher household income, and were less likely to have
children and to have an individual diagnosis after 2001. The main reasons for use PGD
were to avoid offspring suffering, more frequently reported by men, more educated and
richer, and the ability to raise a healthy child. The main reasons for disuse PGD were to
the financial costs, mistrust and time to get pregnant. These results reveal the
importance of cognitive dimensions at the expense of psychosocial and moral factors.
4.3. Practice Implications
This study emphasizes the need to invest in the dissemination of accurate and
consistent information about PGD into healthcare to improve informed decision making
processes surrounding PGD use among Portuguese FAP carriers. Therefore, effective
educational interventions should focus on the poorer, older, and less educated carriers,
in order to promote greater confidence in the technique. Taking into account the
carriers’ opinion about financial costs and the level of trust in PGD as two key aspects
in understanding the options for disusing this technique, the corresponding decision-
making process should be framed in the public coverage of the treatments and in the
public understanding of science and technology.
Key recommendations from the present study include improving accessibility to
PGD, providing information and raising awareness of patients, health personnel and
policy makers.
49
Acknowledgments
The authors thank the carriers who participated in this study and the staff of the
Unidade Clínica de Paramiloidose for the collaboration and support. This study was
partly supported by FEDER funding from the Operational Programme Factors of
Competitiveness – COMPETE and by national funding from the FCT - Foundation for
Science and Technology (Portuguese Ministry of Education and Science) within the
project “Health, governance and accountability in embryo research: couples’ decisions
about the fates of embryos” (FCOMP-01-0124-FEDER-014453).
Conflict of interest
The authors report no conflicts of interest.
50
References
1. Sousa A. Epidemiologia genética da polineuropatia amiloidótica familiar.
Sinapse. 2006;6(1):74-9.
2. Carvalho F, Sousa M, Fernandes S, Silva J, Saraiva MJ, Barros A.
Preimplantation genetic diagnosis for familial amyloidotic polyneuropathy. Prenatal
Diagnosis. 2001;21(12):1093-9.
3. Diagnóstico genético pré-implantação e rastreio de aneuploidias pré-
implantação. CNPMA [Internet]. 2013:[1-4 pp.]. Available from:
http://www.cnpma.org.pt/Docs/Orienta%C3%A7%C3%B5es%20DGPI%20FEV2013.pd
f.
4. Hershberger P, Pierce P. Conceptualizing couples' decision making in PGD:
emerging cognitive, emotional, and moral dimensions. Patient Education and
Counseling. 2010;81(1):53-62.
5. Hershberger P, Gallo A, Kavanaugh K, Olshansky E, Schwartz A, Tur-Kaspa I.
The decision-making process of genetically at-risk couples considering preimplantation
genetic diagnosis: initial findings from a grounded theory study. Social Science &
Medicine. 2012;74(10):1536-43.
6. Soini S, Ibarreta D, Anastasiadou V, Aymé S, Braga S, Cornel M, et al. The
interface between assisted reproductive technologies and genetics: technical, social,
ethical and legal issues. European Journal of Human Genetics. 2006;14(5):588-645.
7. Varga O, Soini S, Kaariainen H, Cassiman J, Nippert I, Rogowski W, et al.
Definitions of genetic testing in european legal documents. Journal of Community
Genetics. 2012;3(2):125-41.
8. van Empel IW, Nelen WL, Hermens RP, Kremer JA. Coming soon to your clinic:
high-quality ART. Human reproduction (Oxford, England). 2008 Jun;23(6):1242-5.
PubMed PMID: 18372252. Epub 2008/03/29. eng.
51
9. Pennings G, Ombelet W. Coming soon to your clinic: patient-friendly ART.
Human reproduction (Oxford, England). 2007 Aug;22(8):2075-9. PubMed PMID:
17584748. Epub 2007/06/23. eng.
10. Nachtigall RD. International disparities in access to infertility services. Fertility
and sterility. 2006 Apr;85(4):871-5. PubMed PMID: 16580367. Epub 2006/04/04. eng.
11. Widge A, Cleland J. The public sector's role in infertility management in India.
Health policy and planning. 2009 Mar;24(2):108-15. PubMed PMID: 19181675. Epub
2009/02/03. eng.
12. Silva S, Barros H. Perspectives on access to in vitro fertilization in portugal.
Revista de Saúde Pública. 2012;46(2):344-50.
13. Sousa A, Coelho T, Barros J, Sequeiros J. Genetic epidemiology of familial
amyloidotic polyneuropathy (FAP)-type I in Povoa do Varzim and Vila do Conde (north
of Portugal). American journal of medical genetics. 1995 Dec 18;60(6):512-21. PubMed
PMID: 8825887. Epub 1995/12/18. eng.
14. Coelho T, Maia L, Martins da Silva A, Waddington Cruz M, Plante-Bordeneuve
V, Lozeron P, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a
randomized controlled trial. Neurology. 2012;79(8):785-92.
15. Andrade C. A peculiar form of peripheral neuropathy: familiar atypical
generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain.
1952;75(3):408-29.
16. de Die-Smulders CE, de Wert GM, Liebaers I, Tibben A, Evers-Kiebooms G.
Reproductive options for prospective parents in families with Huntington's disease:
clinical, psychological and ethical reflections. Human reproduction update. 2013 May-
Jun;19(3):304-15. PubMed PMID: 23377865. Epub 2013/02/05. eng.
17. United Nations Educational Scientífic and Cultural Organization. The plurality of
literacy and its implications for policies and programmes. Paris: United Nations
Educational Scientífic and Cultural Organization, 2004.
52
18. Kanj M, Mitic W. Health literacy and health promotion: Definitions, Concepts
and examples in the eastern Mediterranean region. 7th global Conference on health
promotion - Promoting health and development: closing the implementation gap.
Nairobi, 2009.
19. Plano Nacional de Saude 2011-2016: 1ª Parte - Estratégias para a Saúde; III.1)
Cidadania em Saúde (Versão Discussão Pública)[internet]. Alto Comissariado da
Saúde, Ministério da Saúde; 2010. [updated 2010 Nov; cited 2011 Dec 20]. Available
from: http://www.acs.min-saude.pt/pns2011-2016/files/2010/11/cs9.pdf.
20. Circular Normativa nº 18/2011. Administração Central do Sistema de Saúde
[Internet]. 2011:[1-18 pp.]. Available from:
http://www.cnpma.org.pt/Docs/Legislacao_CircularACSS_18_2011.pdf.
21. Lobato L. A nefropatia na PAF tipo português (TTRV30M). Instituto de Ciências
Biomédicas de Abel Salazar da Universidade do Porto, Tese de Doutoramento. 2004.
22. Freitas A. Aspectos clínicos da polineuripatia amiloidótica familiar tipo andrade.
Boletim do Hospital. 1976;1(2):17-25.
53
Table 1. Characteristics of participants, according to awareness about PGD
Aware Not aware n=193 n=63
n(%) n(%) p
Sex Male 78 (75.0) 26 (25.0) Female 115 (75.7) 37 (24.3) 0.904
Age (years) <35 99 (81.1) 23 (18.9) ≥35 94 (70.1) 40 (29.9) 0.041
Marital status Single 54 (81.8) 12 (18.2) Other 139 (73.2) 51 (26.8) 0.159
Educational level ≤12 years 148 (72.2) 57 (27.8) >12 years 45 (88.2) 6 (11.8) 0.017
Household income (€/month) ≤1000 102 (69.9) 44 (30.1) >1000 91 (82.7) 19 (17.3) 0.018
Parental status Children 113 (68.9) 51 (31.1) No children 80 (87.0) 12 (13.0) 0.001
Trying to conceive after 2001 Yes 85 (75.9) 27 (24.1) No 108 (75.0) 36 (25.0) 0.869
Individual diagnosis (year) ≤2001 69 (82.1) 15 (17.9) >2001 124 (72.1) 48 (27.9) 0.080
54
Table 2. Main factors associated with PGD awareness among Portuguese FAP carriers
PGD awareness
Crude OR (95%CI)
Adjusted OR*
(95%CI)
Sex Male 1 1 Female 1.04 (0.58-1.85) 1.29 (0.69-2.43)
Age (years) <35 1 1 ≥35 0.55 (0.30-0.98) 0.51 (0.26-1.01)
Household income (€/month) ≤1000 1 1 >1000 2.07 (1.13-3.79) 2.18 (1.14-4.14)
Parental status No children 1 1 Children 0.33 (0.17-0.66) 0.35 (0.16-0.76)
Individual diagnosis (year) ≤2001 1 1 >2001 0.56 (0.29-1.08) 0.40 (0.20-0.80)
* Adjusted for all the variables in the table OR = Odds ratios
55
Table 3. Reasons for use PGD in Portuguese FAP carriers, according to socio-demographic, reproductive, obstetrical and clinical
characteristics (n=188)
Avoid offspring future suffering
Raising a healthy child of their one
Avoid prenatal diagnosis
Technical trust
Other
n(%) n(%) n(%) n(%) n(%)
Overall 92 (48.9) 74 (39.4) 10 (5.3) 8 (4.3) 4 (2.1)
Sex Male 43 (55.8) 25 (32.5) 4 (5.2) 3 (3.9) 2 (2.6) Female 49 (44.1) 49 (44.1) 6 (5.4) 5 (4.5) 2 (1.8)
Age (years) <35 46 (47.4) 38 (39.2) 7 (7.2) 5 (5.2) 1 (1.0) ≥35 46 (50.6) 36 (39.6) 3 (3.3) 3 (3.3) 3 (3.3)
Marital status Single 24 (46.2) 24 (46.2) 3 (5.8) 1 (1.9) 0 Other 68 (50.0) 50 (36.8) 7 (5.2) 7 (5.2) 4 (2.9)
Educational level ≤12 years 67 (45.9) 65 (44.5) 7 (4.8) 5 (3.4) 2 (1.4) >12 years 25 (59.5) 9 (21.4) 3 (7.1) 3 (7.1) 2 (4.8)
Household income (€/month) ≤1000 48 (47.1) 44 (43.1) 4 (3.9) 4 (3.9) 2 (2.0) >1000 44 (51.2) 30 (34.9) 6 (7.0) 4 (4.7) 2 (2.3)
Parental status Children 53 (47.8) 46 (41.4) 6 (5.4) 3 (2.7) 3 (2.7) No children 39 (50.7) 28 (36.4) 4 (5.2) 5 (6.5) 1 (1.3)
Trying to conceive after 2001 Yes 41 (50.0) 30 (36.6) 7 (8.5) 4 (4.9) 0 No 51 (48.1) 44 (41.5) 3 (2.8) 4 (3.8) 4 (3.8)
Individual diagnosis (year) ≤2001 31 (45.6) 28 (41.2) 4 (5.9) 4 (5.9) 1 (1.5) >2001 61 (50.8) 46 (38.3) 6 (5.0) 4 (3.3) 3 (2.5)
PGD Yes 11 (52.4) 7 (33.3) 2 (4.8) 2 (9.5) 0 No 81 (48.5) 67 (40.1) 9 (5.4) 6 (3.6) 4 (2.4)
56
Table 4. Reasons for disuse PGD in Portuguese FAP carriers, according to socio-demographic, gynaecological, obstetrical and clinical
characteristics (n=179)
Financial costs Technical distrust Time to get pregnant Other There is no reason
n(%) n(%) n(%) n(%) n(%)
Overall 53 (29.6) 52 (29.1) 31 (17.3) 24 (13.4) 19 (10.6)
Sex Male 20 (27.4) 23 (31.5) 11 (15.1) 9 (12.3) 10 (13.7) Female 33 (31.1) 29 (27.4) 20 (18.9) 15 (14.2) 9 (8.5)
Age (years) <35 34 (36.2) 23 (24.5) 14 (14.9) 13 (13.8) 10 (10.6) ≥35 19 (22.4) 29 (34.1) 17 (20.0) 11 (12.9) 9 (10.6)
Marital status Single 19 (36.5) 11 (21.2) 8 (15.4) 8 (15.4) 6 (11.5) Other 34 (26.8) 41 (32.3) 23 (18.1) 16 (12.6) 13 (10.2)
Educational level ≤12 years 35 (25.6) 46 (33.6) 21 (15.3) 19 (13.9) 16 (11.7) >12 years 18 (42.9) 6 (14.3) 10 (23.8) 5 (11.9) 3 (7.1)
Household income (€/month) ≤1000 28 (29.5) 30 (31.6) 13 (13.7) 14 (14.7) 10 (10.5) >1000 25 (29.8) 22 (26.2) 18 (21.4) 10 (11.9) 9 (10.7)
Parental status Children 25 (24.5) 33 (32.4) 20 (19.6) 13 (12.8) 11 (10.8) No children 28 (36.4) 19 (24.7) 11 (14.3) 11 (14.3) 8 (10.4)
Trying to conceive after 2001 Yes 24 (30.8) 20 (25.6) 17 (21.8) 10 (12.8) 7 (9.0) No 29 (28.7) 32 (31.7) 14 (13.9) 14 (13.9) 12 (11.9)
Individual diagnosis (year) ≤2001 18 (28.6) 18 (28.6) 15 (23.8) 8 (12.7) 4 (6.4) >2001 35 (30.2) 34 (29.3) 16 (13.8) 16 (13.8) 15 (12.9)
PGD Yes 6 (30.0) 2 (10.0) 7 (35.0) 3 (15.0) 2 (10.0) No 47 (29.6) 50 (31.5) 24 (15.1) 21 (13.2) 17 (10.7)
57
6. CONCLUSÃO
Um quinto dos portadores de PAF entrevistados referiu ter recorrido ao DGPI. O rendimento
familiar mais elevado, assim como um diagnóstico individual e ter filhos antes de 2001 foram
os fatores associados à utilização desta técnica.
Três quartos dos participantes já tinham ouvido falar do DGPI, sendo este conhecimento
mais frequente entre aqueles com rendimentos mensais mais elevados. Portadores com
idade superior a 34 anos, com filhos e com diagnóstico de PAF após 2001 referiram com
menos frequência conhecer o DGPI.
Entre os portadores que reportaram conhecer o DGPI, as principais razões invocadas para
usar esta técnica incluíram evitar a dor e o sofrimento dos filhos e o facto de poder cuidar
filhos saudáveis. Portadores mais escolarizados, com rendimentos mais elevados e do sexo
masculino consideraram a prevenção do sofrimento dos filhos o principal motivo para usar
DGPI, mas os portadores do sexo feminino, solteiros, e com baixos níveis de escolaridade e
rendimento referiram mais frequentemente poder cuidar de filhos saudáveis. Os custos
financeiros, desconfiar da técnica e o tempo de espera para engravidar foram os principais
motivos escolhidos para justificar a não utilização de DGPI. Os custos financeiros foram
referidos mais frequentemente por portadores mais jovens, solteiros, mais escolarizados e
sem filhos, enquanto os mais velhos, menos escolarizados e que nunca utilizaram DGPI
salientaram a desconfiança na técnica.
Este estudo salienta a necessidade de investir na disseminação de informação precisa e
consistente sobre o DGPI entre os portadores de PAF, com um maior foco naqueles com
mais de 35 anos, menos escolarizados e com rendimentos mais baixos, promovendo uma
maior confiança na técnica. Ainda que a recente estandardização das aplicações do DGPI
no nosso país traduzam uma preocupação com a qualidade, segurança, confiança, eficácia
e eficiência das práticas clínicas e laboratoriais desenvolvidas neste domínio, importa
produzir normas de orientação relativas à disseminação de informação sobre o DGPI entre
os potenciais utilizadores.
Adicionalmente, melhorar a acessibilidade ao DGPI no caso da PAF pode contribuir para
evitar a disseminação da doença.
58
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Costa P, Saraiva M. PAF: amilóide, transtirretina e nervo periférico – estudos etiopatogénicos (revisão). Boletim do Hospital. 1988;3(9):109-26.
2. Andrade C. A peculiar form of peripheral neuropathy: familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain. 1952;75(3):408-29.
3. Lobato L. A nefropatia na PAF tipo português (TTRV30M). Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar da Universidade do Porto, Tese de Doutoramento. 2004.
4. Sousa A. Epidemilogia genética da polineuropatia amiloidótica familiar. Sinapse. 2006;6(1):74-9.
5. Carvalho F, Sousa M, Fernandes S, Silva J, Saraiva MJ, Barros A. Preimplantation genetic diagnosis for familial amyloidotic polyneuropathy. Prenatal Diagnosis. 2001;21(12):1093-9.
6. Evers-Kiebooms G, Welkenhuysen M, Claes E, Decruyenaere M, Denayer L. The psychological complexity of predictive testing for late onset neurogenetic diseases and hereditary cancers: implications for multidisciplinary counselling and for genetic education. Social Science & Medicine. 2000;51(6):831-41.
7. Lei nº 12/2005, Informação genética pessoal e informação de saúde. Diário da República, I série, nº 18 [Internet]. 2005:[606-11 pp.]. Disponível em: http://portalcodgdh.min-saude.pt/images/4/4b/Lei12-2005.pdf.
8. Burks J. Multiple sclerosis care: an integrated disease-management model. Spinal Cord Medicine. 1998;21:113-6.
9. Sá M. Neurologia clínica: comprender as doenças neurológicas. Edições Universidade Fernando Pessoa, Porto.2009.
10. Coelho T. Tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar: princípios gerais e tratamento sintomático. Sinapse. 2006;6(1):147-50.
11. Furtado E. Transplantação hepática na polineuropatia amiloidótica familiar. Sinapse. 2006;6(1):151-3.
12. Silva A. Importância da função pacemaker em doentes com PAF. Escola Superior de Saúde Vale do Ave, Tese de Licenciatura. 2005.
13. Coelho T, Maia L, Martins da Silva A, Waddington Cruz M, Plante-Bordeneuve V, Lozeron P, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized controlled trial. Neurology. 2012;79(8):785-92.
14. Despacho nº 4521/2001. Diário da República, II série, nº 54 [Internet]. 2001:[4140 p.]. Disponível em: http://www.dre.pt/pdf2s/2001%5C03%5C054000000%5C0414004140.pdf.
15. Lei nº 1/89, Subsídios e garantias a atribuir aos cidadãos que sofram de paramiloidose. Diário da República, I série, nº 26 [Internet]. 1989:[395-6 pp.]. Disponível em: http://dre.pt/pdf1s/1989/01/02600/03950396.pdf.
59
16. Luís M. Polineuropatia amiloidótica familiar do tipo português: do artigo original ao futuro. Sinapse. 2006;6(1):40-2.
17. Freitas A. Aspectos clínicos da polineuripatia amiloidótica familiar tipo andrade. Boletim do Hospital. 1976;1(2):17-25.
18. Quintas M. Qualidade de vida e autonomia dos doentes com paramiloidose. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Tese de Mestrado. 2011:1-123.
19. Morais A. A paramiloidose - um documento histórico. Porto: Almagráfica; 1997.
20. Regateiro F. Relatório sobre diagnóstico genético pré-implantação. Concelho Nacional de Ética para as Ciências da Vida [Internet]. 2007:[1-33 pp.]. Disponível em: http://www.cnecv.pt/admin/files/data/docs/1273054214_P051_RelatorioDGPI.pdf.
21. Sermon K, Van A, Liebaers I. Preimplantation genetic diagnosis. The Lancet. 2004;363.
22. Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Steirteghem A. Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. The Lancet. 1992;340(8810):17-8.
23. Munne S, Dailey T, Sultan K, Grifo J, Cohen J. The use of first polar bodies for preimplantation diagnosis of aneuploidy. Human Reproduction. 1995;10(4):1014-20.
24. Hardy K, Martin K, Leese H, Winston R, Handyside A. Human preimplantation development in vitro is not adversely affected by biopsy at the 8-cell stage. Human Reproduction. 1990;5(6):708-14.
25. Alves C, Sousa M, Silva J, Barros A. Preimplantation genetic diagnosis using FISH for carriers of robertsonian translocations: the portuguese experience. Prenatal Diagnosis. 2002;22(12):1153–62.
26. Projeto de Lei n.º140/X. Diagnóstico genético pré-implantação e intervenções na linha germinativa. 2005:[1-18 pp.]. Disponível em: http://app.parlamento.pt/webutils/docs/doc.pdf?path=6148523063446f764c3246795a5868774d546f334e7a67774c325276593342734c576c75615668305a586776634770734d5451774c5667755a47396a&fich=pjl140-X.doc&Inline=true.
27. Lista de situações para as quais o pedido prévio de autorização para DGPI será dispensado. Conselho Nacional de Prociração Medicamente Assistida [Internet]. 2012:[1 p.]. Disponível em: http://www.cnpma.org.pt/Docs/DGPI_Lista_DEZEMBRO2012.pdf.
28. Diagnóstico genético pré-implantação e rastreio de aneuploidias pré-implantação. Conselho Nacional de Prociração Medicamente Assistida [Internet]. 2013:[1-4 pp.]. Disponível em: http://www.cnpma.org.pt/Docs/Orienta%C3%A7%C3%B5es%20DGPI%20FEV2013.pdf.
29. Lei nº 32/2006, Procriação medicamente assistida. Diário da República, II série nº 143 [Internet]. 2006:[5245-50 pp.]. Disponível em: http://dre.pt/pdf1s/2006/07/14300/52455250.pdf.
30. Circular Normativa nº 18/2011. Administração Central do Sistema de Saúde [Internet]. 2011:[1-18 pp.]. Disponível em: http://www.cnpma.org.pt/Docs/Legislacao_CircularACSS_18_2011.pdf.
60
31. Portaria nº 67/2011. Diário da República, I série nº 25 [Internet]. 2011:[681-2 pp.]. Disponível em: http://www.sg.min-saude.pt/NR/rdonlyres/F1071041-A28D-4B06-8CB5-D640D1D60D80/25595/Portaria67_2011.pdf.
32. Tabela geral de preços. Centro de Genética da Reprodução Prof. Alberto Barros [Internet]. 2012:[1 p.]. Disponível em: http://www.cgrabarros.pt/MOD%20074%20R05.pdf.
33. Andersen A, Gianaroli L, Felberbaum R, Mouzon J, Nygren K. Assisted Reproductive Technology in Europe, 2002. Results generated from european registers by ESHRE. Human Reproduction. 2006;21(7):1680-97.
34. Ferraretti A, Goossens V, Kupka M, Bhattacharya S, de Mouzon J, Castilla JA, et al. Assisted Reproductive Technology in Europe, 2009: results generated from european registers by ESHRE. Human Reproduction. 2013.
35. Testart J, Sèle B. Towards an efficient medical eugenics: is the desirable always the feasible? Human Reproduction. 1995;10(12):3086-90.
36. Frias L. A ética do uso e da seleção de embriões. Editora da Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis.2012.
37. Teles N. Diagnóstico genético pré-implantação: aspetos técnicos e considerações éticas. Acta Médica Portuguesa. 2011;24:987-96.
38. European Society of Human Reproduction and Embryology. The cryopreservation of human embryos. Human Reproduction [Internet]. 2001; 16(5):[1049-50 pp.]. Disponível em: http://www.eshre.eu/~/media/emagic%20files/SIGs/Ethics%20and%20Law/Task%20Forces/Task%20Force%202.pdf.
39. Lacey S. Decisions for the fate of frozen embryos: fresh insights into patients' thinking and their rationales for donating or discarding embryos. Human Reprodruction. 2007;22(6):1751-8.
40. Silva S. Médicos, juristas e “leigos”: um estudo das representações sociais sobre a reprodução medicamente assistida. Faculdade de Letras da Universidade do Porto, Tese de Doutoramento. 2008.
41. Hershberger P, Gallo A, Kavanaugh K, Olshansky E, Schwartz A, Tur-Kaspa I. The decision-making process of genetically at-risk couples considering preimplantation genetic diagnosis: initial findings from a grounded theory study. Social Science & Medicine. 2012;74(10):1536-43.
42. Silva S, Machado H. Uncertainty, risks and ethics in unsuccessful in vitro fertilisation treatment cycles. Health, Risk & Society. 2010;12(6):531-45.
43. Soini S, Ibarreta D, Anastasiadou V, Aymé S, Braga S, Cornel M, et al. The interface between assisted reproductive technologies and genetics: technical, social, ethical and legal issues. European Journal of Human Genetics. 2006;14(5):588-645.
44. Land J, Evers J. Risks and complications in assisted reproduction techniques: report of an ESHRE consensus meeting. Human Reproduction. 2003;18(2):455-7.
45. Bick D, Lau E. Preimplantation genetic diagnosis. Pediatric Clinics of North America. 2006;53(4):559-77.
61
46. Lewis C, Pinel T, Whittaker J, Handyside A. Controlling misdiagnosis errors in preimplantation genetic diagnosis: a comprehensive model encompassing extrinsic and intrinsic sources of error. Human Reproduction. 2001;16(1):43-50.
47. Varga O, Soini S, Kaariainen H, Cassiman J, Nippert I, Rogowski W, et al. Definitions of genetic testing in european legal documents. Journal of Community Genetics. 2012;3(2):125-41.
48. European Commission. On the protection of individuals with regard to the processing of personal data and on the free movement of such data (General Data Protection Regulation)2012:[1-118 pp.]. Disponível em: http://ec.europa.eu/justice/data-protection/document/review2012/com_2012_11_en.pdf.
49. Mendes F. A herança dos “mal-nascidos”: dos filhos do passado aos filhos da ciência. Revista Crítica de Ciências Sociais. 2004;70:57-79.
50. Hudson N, Culley L, Blyth E, Norton W, Rapport F, Pacey A. Cross-border reproductive care: a review of the literature. Reproductive Biomedicine Online. 2011;22(7):673-85.
51. Nunes J. From bioethics to biopolitics: new challenges, emerging responses.2003:[1-19 pp.]. Disponível em: http://www.ces.uc.pt/publicacoes/oficina/ficheiros/193.pdf.
52. Hershberger P, Pierce P. Conceptualizing couples' decision making in PGD: emerging cognitive, emotional, and moral dimensions. Patient Education and Counseling. 2010;81(1):53-62.
53. Hershberger PE, Gallo AM, Kavanaugh K, Olshansky E, Schwartz A, Tur-Kaspa I. The decision-making process of genetically at-risk couples considering preimplantation genetic diagnosis: Initial findings from a grounded theory study. Social Science & Medicine. 2012;74(10):1536-43.
54. Pergament E. Preimplantation diagnosis: a patient perspective. Prenatal Diagnosis. 1991;11(8):493-500.
55. Lavery S, Aurell R, Turner C, Castello C, Veiga A, Barri P, et al. Preimplantation genetic diagnosis: patients’ experiences and attitudes. Human Reproduction. 2002;17(9):2464-7.
56. Sanfey A. Decision neuroscience: new directions in studies of judgment and decision making. Current Directions in Psychological Science. 2007;16(3):151-5.
57. Snowdon C, Green J. Preimplantation diagnosis and other reproductive options: attitudes of male and female carriers of recessive disorders. Human Reproduction. 1997;12(2):341-50.
58. Zeiler K. Reproductive autonomous choice - a cherished illusion? Reproductive autonomy examined in the context of preimplantation genetic diagnosis. Medicine, Health Care and Philosophy. 2004;7(2):175-83.
59. Palomba M, Monni G, Lai R, Cau G, Olla G, Cao A. Psychological implications and acceptability of preimplantation diagnosis. Human Reproduction. 1994;9(2):360-2.
60. Chamayou S, Guglielmino A, Giambona A, Siciliano S, Di Stefano G, Scibilia G, et al. Attitude of potential users in sicily towards preimplantation genetic diagnosis for beta-thalassaemia and aneuploidies. Human Reproduction. 1998;13(7):1936-44.
62
61. Kalfoglou A, Scott J, Hudson K. PGD patients' and providers' attitudes to the use and regulation of preimplantation genetic diagnosis. Reprodutive Biomedicine Online. 2005;11(4):486-96.
62. Kalfoglou A, Doksum T, Bernhardt B, Geller G, LeRoy L, Mathews D, et al. Opinions about new reproductive genetic technologies: hopes and fears for our genetic future. Fertility and Sterility. 2005;83(6):1612-21.
63. Silva S. Consentir incertezas: o consentimento informado e a (des)regulação das tecnologias de reprodução assistida. Cadernos de Saúde Pública. 2008;24(3):525-34.
64. Savulescu J. Procreative beneficence: why we should select the best children. Bioethics. 2001;15(5-6):413-26.
65. Savulescu J. In defence of procreative beneficence. Journal of Medical Ethics. 2007;33(5):284-8.
66. Sousa A. A variabilidade fenotípica da polineuropatia amiloidótica familiar: um estudo de genética quantitativa em Portugal e na Suécia. Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar da Universidade do Porto, Tese de Doutoramento. 1995.
67. Silva S, Machado H. The construction of meaning by experts and would-be parents in assisted reproductive technology. Sociology of Health & Illness. 2011;33(6):853-68.
68. Canário A. Aspetos éticos e psicológicos do abortamento no casal. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Tese de Mestrado. 2009:1-139.
63
ANEXOS
64
Anexo 1 – Questionário
Data de preenchimento: |___|___| / |___|___| / |_2_|_0_|_1_|_3_|
QUESTIONÁRIO
DETERMINANTES SOCIAIS DO USO DE DIAGNÓSTICO GENÉTICO PRÉ-
IMPLANTAÇÃO POR PORTADORES DE PARAMILOIDOSE
Com este estudo pretende-se conhecer as experiências e opiniões de
portadores de Paramiloidose quanto à utilização do Diagnóstico Genético Pré-
Implantação (DGPI). Na primeira parte colocam-se questões sobre a sua
condição de saúde e história reprodutiva.
Depois questiona-se o que pensa sobre o DGPI. A última parte inclui questões
de caracterização individual, apenas para fins estatísticos.
Muito obrigada pela sua colaboração e pelo tempo que irá disponibilizar a
responder a este questionário.
A. CONDIÇÃO DE SAÚDE E HISTÓRIA REPRODUTIVA
1. De uma forma geral, diria que a sua vida no dia-a-dia é:
Muito saudável
Bastante saudável
Pouco saudável
Nada saudável
2. Em que ano foi diagnosticada, pela primeira vez, a Paramiloidose na sua família
(pai/mãe/tios/irmãos, etc.)? |___|___|___|___|
3. Em que ano lhe foi diagnosticada a Paramiloidose? |___|___|___|___|
4. MULHER: Quantas vezes já esteve grávida? |___|___| (se nunca esteve grávida, avance
para a questão 7, após responder à alínea 4.1 e 4.2)
HOMEM: Quantas vezes engravidou uma senhora? |___|___| (se nunca engravidou,
avance para a questão 7, após responder à alínea 4.1 e 4.2)
4.1. Tentou engravidar depois de 1/1/2002?
ID:
Não Sim
65
4.2. Tentou engravidar depois do diagnóstico de Paramiloidose na sua família?
Não Sim
5. Qual o resultado obstétrico dessa/s gravidez/es?
Nado vivo
Abortamento espontâneo
Interrupção voluntária da gravidez
Outro resultado
1ª gravidez
2ª gravidez
3ª gravidez
4ª gravidez
5ª gravidez
6ª gravidez
Outras
6. Já recorreu ao diagnóstico pré-natal (método de diagnóstico que permite detetar a
Paramiloidose no feto durante os primeiros meses de gravidez)?
Não (passar para a questão 7)
Sim, em todas as gravidezes (passar para a questão 7)
Sim, em algumas gravidezes
6.1. Em qual/quais das gravidezes recorreu ao diagnóstico pré-natal?
1ª gravidez 4ª gravidez
2ª gravidez 5ª gravidez
3ª gravidez 6ª gravidez ou mais
7. Tem filhos? Sim
Não Porquê? ___________________________________________
____________________________________ (ir para questão 11)
8. Quantos filhos tem? |___|___|
8.1. Quantos foram concebidos por procriação medicamente assistida? |___|___|
8.2. Quantos são adotados? |___|___|
9. Qual a data de nascimento dos seus filhos?
DIA MÊS ANO
1º filho |___|___| |___|___| |___|___|___|___|
2º filho |___|___| |___|___| |___|___|___|___|
3º filho |___|___| |___|___| |___|___|___|___|
4º filho |___|___| |___|___| |___|___|___|___|
5º filho |___|___| |___|___| |___|___|___|___|
66
10. Algum dos seus filhos tem um diagnóstico de Paramiloidose?
Não (passar para a questão 11)
Sim
10.1. Se sim, qual/quais?
1º filho 4º filho
2º filho 5º filho
3º filho
B. PERCEÇÕES SOBRE O DIAGNÓSTICO GENÉTICO PRÉ-IMPLANTAÇÃO (DGPI)
11. Já ouviu falar do DGPI (método de diagnóstico embrionário que permite detetar a
Paramiloidose em embriões antes de estes serem transferidos para o útero)?
Não (passar para a questão 18)
Sim
12. Assinale as três principais fontes onde obteve informações sobre o DGPI:
1ª Fonte 2ª Fonte 3ª Fonte
Família, amigos ou colegas
Associação Portuguesa de Paramiloidose
Profissionais de saúde
Televisão, rádio, internet
Enciclopédias, revistas e livros de saúde
Jornais e revistas “generalistas”
Folhetos e cartazes
Professores
Nenhuma
13. Na sua opinião, o uso de DGPI por portadores de Paramiloidose é aceitável, por vezes
aceitável ou inaceitável?
Aceitável Por vezes aceitável Inaceitável
13.1.Porquê?__________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
67
14. Já recorreu ao Diagnóstico Genético Pré-Implantação (DGPI)?
Não (passar para a questão 16)
Sim, sempre que tentei engravidar (passar para a questão 15)
Sim, em algumas vezes que tentei engravidar
14.1. Em qual/quais da/s tentativa/s de gravidez/es recorreu ao DGPI?
1ª tentativa 4ª tentativa
2ª tentativa 5ª tentativa
3ª tentativa 6ª ou mais
15. Onde realizou esse(s) tratamento(s)?
Hospital público
Hospital/Clínica privado(a)
16. Na sua opinião, quais as três principais razões que podem levar um portador de
Paramiloidose a usar o DGPI?
1ª Razão 2ª Razão 3ª Razão
Poder ter gémeos
Poder cuidar dos seus filhos saudáveis
Evitar a dor e o sofrimento dos filhos
Evitar uma possível interrupção voluntária da gravidez
Pressão para usar uma técnica que está disponível
Confiar no sucesso desta técnica
Outra. Qual? ____________________________________
17. Na sua opinião, quais as três principais razões que podem levar um portador de
Paramiloidose a não usar o DGPI?
1ª Razão 2ª Razão 3ª Razão
Possibilidade de ter um diagnóstico errado
Desconfiar do sucesso desta técnica
Poder ter gémeos
Possibilidade de causar danos futuros na criança
Ser uma técnica muito cara
Ter que esperar muito tempo para engravidar
Pode reforçar a discriminação e estigmatização de
portadores
Poder ter embriões excedentários
Acreditar que não se deve manipular embriões
Outra. Qual?___________________________________
68
C. CARACTERIZAÇÃO INDIVIDUAL
18. Sexo:
Masculino Feminino
19. Qual a sua data de nascimento? |___|___| / |___|___| / |___|___|___|___|
20. De onde é natural?
Portugal Outro país Qual? _____________________________
21. Onde reside atualmente?
Distrito _____________________________________
Concelho _____________________________________
22. Qual é o seu estatuto marital?
Solteiro/a
Casado/a
União de facto
Viúvo/a
Divorciado/a ou separado/a
23. Qual o grau de escolaridade mais elevado que completou?
Nenhum e não sabe ler, nem escrever
Nenhum, mas sabe ler e escrever
1º ciclo do ensino básico (4º ano)
2º ciclo do ensino básico (6º ano)
3º ciclo do ensino básico (9º ano)
Ensino secundário (12º ano)
Bacharelato
Licenciatura
Mestrado
Doutoramento
24. Qual a sua situação profissional atual?
Empregado/a
Trabalhador/a familiar não remunerado
Desempregado/a
Estudante/ em formação profissional
Reformado/a ou pré-reformado/a
Doméstica
69
25. Qual é/foi a sua profissão principal? (por favor, descreva o que faz/fazia com pormenor)
_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________
26. Algumas pessoas consideram que a sociedade portuguesa está dividida em classes
sociais. Das seguintes classes, em qual delas é que o Sr./Sra. se incluiria?
Baixa
Média baixa
Média alta
Alta
27. Diga-me, por favor, qual dos seguintes escalões corresponde ao rendimento mensal total
líquido de todas as pessoas que vivem na sua casa (o rendimento total depois de deduzidas as
contribuições para a segurança social e outros impostos)?
≤ 500 €
501-1000 €
1001-1500 €
1501-2000 €
2001-2500 €
> 2500 €
28. Qual é a sua religião?
Católica
Protestante
Outra cristã
Não cristã
Nenhuma religião
29. Com que frequência participa em eventos religiosos?
Várias vezes por semana
Uma vez por semana
Duas ou três vezes por mês
Várias vezes por ano
Uma vez por ano
Nunca
