Justo García de Yébenes,

Hospital Ramón y Cajal, Fundación para Investigaciones Neurológicas, Madrid.

Presente y futuro de la investigación biomédica sobre la investigación de las

enfermedades del sistema nervioso

Impacto de la educación, la globalización, las asociaciones de legos y la industria

Nuevos elementos modificadores del proceso de investigación clínica

1. Mitad de siglo. El investigador universitario y sus pacientes.

2. Los años sesenta. Los centros nacionales de investigación.

3. Finales de siglo. El movimiento asociativo. 4. La industria 5. La última década. La irrupción mediática. 6. El nuevo milenio. Los grandes consorcios

continentales y planetarios.

La producción conjunta asistencia - investigación.

Fuente: Mechanic R and al (1996). The Impact of Managed Care on Clinical Research: A Priminary Research y Artells (2000).

I

Investigación Clínica

Zona de incertidumbre

Asistencia Clínica

Investigación Clínica

Asistencia Clínica

Agencias públicas

+ Presupuesto

hospital

Financiaón Privada de

terceros

Financiación Mixta

Financiación Pública

$ $

$

Agencias de Presupuesto + Investigación hospital

+ 100 Millones de pesetas de los años 50

=

Los centros nacionales de investigación

La mayoría de los países crean centros nacionales de investigación (NIH, MRC, INSERM, Instituo Carlos III) que patrocinan programas intra- y extra-murales y manejan la mayoría de los fondos.

Los programas intramurales quedan en manos de profesionales con mas apoyo de la administración que de la comunidad científica.

Los organismos nacionales evolucionan y pasan de evaluar solicitudes de investigación a proponerlas y controlarlas (DOE: Proyecto Genoma Humano).

Financiación de la investigación en España

% del PIB: 1-1,2. Farmaindustria: 739M€, 6,6 % ventas. ISCIII: 357,25 Total MSC: 417,12 CAM: 23 M€ VII programa marco: 53000M€ hasta 2013,

unos 900 M€/año para España.

Defecto genético: Expansion (CAG)n en gen IT15

Mutacion dinámica > 40 repeticiones: 100%

penetrancia Anticipacion en

transmisionespaternas

A mayor repetición Inicio mas precoz de síntomas y

signos clínicos Afectación del SNC mas extensa

y mas grave.

Evolución del papel del movimiento asociativo en la investigación clínica

1. Pasa de una función reivindicativa y de apoyo a los familiares a otra asistencial y empresarial.

2. Consigue niveles de eficacia empresarial superiores a los del mundo académico (autismo, PDS, PSPS, etc.).

3. Crea nomenclaturas autopromocionadas.

La industria farmacéutica: Gasto en I+D

Cada vez se investiga mas pero cada vez se avanza menos

Estimación del coste total de introducir un nuevo principio activo en el mercado.

Grandes ensayos en Fase III=70% total

+ Medios =

Pacientes Profesionales

Administración Industria

Medios

Originalidad

Fraude

Euro-HD network(www.euro-hd.net)

• Web-based all-in-one solution• Internet presence • Document

management• Communication

management• Study management

eContent

eTrialeCommu-nication

eDocument

• Maintainable through a web browser

• Flexible customizing• Web-based and mobile data

entry

Las enfermedades neurológicas afectan a mas de 6 millones de personas en España, producen muerte o invalidez en 1,5 millones, y trastornos de

la salud, sociales y económicos en el resto

Neurodegenerativas De la corteza cerebral (Alzheimer y otras demencias) De los ganglios basales (Parkinson, Huntington, distonía, temblor). Del cerebelo (ataxias) o las motoneuronas (ELA, paresias espásticas)

Enfermedades cerebrovasculares (infartos, embolias, hemorragias). Enfermedades del músculo y del nervio. Traumatismos, tumores, infecciones, inflamación. Trastornos metabólicos, nutricionales, farmacológicos y tóxicos. Trastornos episódicos (cefalea, dolor neurogénico, epilepsia, vértigos,

trastornos del sueño)

Importancia de las enfermedades del sistema nervioso

1. Alta prevalencia de las enfermedades neurológicas. Primera causa de invalidez, primera causa de muerte en mujeres.

2. Gran impacto sanitario, social y económico. Son responsables del 35% de las pérdidas de años útiles de vida por muerte o por incapacidad.

3. Importantes progresos en la investigación y tratamiento de estas enfermedades. Es el área de mayor progreso científico, por número y calidad de publicaciones en los últimos 15 años.

4. Gran impacto sobre la economía productiva y social de los países. Primera fuente de empleo sanitario, primer objeto de inversión de la industria farmacéutica.

Gran impacto sobre la economía de los países. Inversiones I+D de la industria farmacéutica en el año

2000.

0

5

10

15

20

25

30

% gasto I+D

Sistema Nervioso

Onco+End+Metab

Cardio+CerebrovascularEnf infecciosas

Enf respiratorias

Otras

Evolución de la Mortalidad en España.Diversas patologías, 1.980 - 1.997.

0,00000000 5,00000000 10,00000000 15,00000000 20,00000000 25,00000000 30,00000000

TBC

CANCER

DEMENCIA

PARKINSON

CaV+CeV

HEPATOPATIAS

NEFROPATIAS

Mortalidad Relativa a 1980

19801985199019951997

FUENTE: Movimiento Natural de la Población, INE.

A

Dos terceras partes de los genes se expresan en el sistema nervioso. Muchas enfermedades neurológicas son de origen

genético.

201 202

305 307308 309

415401 411 402 412 403

413 404 414

502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 531 512 513

601 602 603

514 515 516 517 518 519

617

533 520 521 522 523

616

524 532 525 526 527

Familia con PSP. Evolución clínica de padre y dos hijos. Amimia, acinesia, parálisis de la mirada, distonía axial y apendicular, trastorno postural. Atrofia de caudado, putamen, pálido y subtalámico. Ovillos neuro-fibrilares inmunoreactivos a tau en esas estructuras

El sistema nervioso se afecta por más enfermedades genéticas y ambientales (aceites contaminados, encefalopatías espongiformes,

etc.) que cualquier otro órgano. Niña intoxicada por pescado, contaminado con mercurio, de la bahía de Minamata, Japón.

Impacto de los cambios sociales y de los recortes del gasto público en sanidad sobre las expectativas sanitarias. Caída de la esperanza media de vida en Rusia y los antiguos países de la Unión Soviética a raíz de los cambios sociales introducidos en la década de los 90. La esperanza media de vida se redujo en 8 años en un intervalo de tiempo de solo 6 años.

Las enfermedades neurológicas afectan a los pacientes, a la sociedad y a las familias, a veces varias generaciones después del afecto. Los hijos de madres afectas por enfermedades neurológicas crónicas de inicio precoz (EH, EM, etc) presentan mas fracaso escolar, laboral y profesional que la población normal.

La enfermedad de Parkinson como ejemplo de revolución terapéutica

Prof. Arvid Carlsson, premio Nobel de Medicina, año 2000. Descubridor de la dopamina como neurotransmisor cerebral y de que el parkinsonismo en animales se debe a deplección de dopamina y que mejora con fármacos que restauran los niveles de dopamina.

La enfermedad de Parkinson se produce por lesión de las neuronas que producen dopamina.

El tratamiento con sustancias que substituyen a la dopamina mejora los síntomas.

Sustancia nigra normal

Sustancia nigra de paciente con Parkinson.

RITA LEVI-MONTALCINIDescubrió el NGF, el primer

factor neurotrófico

La plasticidad neuronal como ejemplo de revolución conceptual

Los conos de crecimiento y la migración neuronal se orientan hacia sus dianas atraídos por sustancias químicas.Quimiotaxis positiva y negativa. De la quimiotaxis (atracción) al neurotrofismo (estimulación del crecimiento):Fermento o agente catalítico para el que las neuronas tienen receptores y que estimula el crecimiento y ramificación del protoplasma nervioso

Efecto neurotrófico del FGF en primates parkinsonianos.

PET F-DOPA. A: Normal. B-D: Hemiparkinsonianos. E: Hemi+FGF.

PLASTICIDAD SINÁPTICA

...”la corteza cerebral semeja un jardín poblado de innumerables árboles, las células piramidales, que gracias a un cultivo inteligente pueden multiplicar sus ramas, hundir más lejos sus raíces y producir flores y frutos cada día más exquisitos” (Rev. Ciencias Méd, 1894.).

Aumento de la complejidad de las arborizaciones axonales y dendríticas en las áreas del cerebro más utilizadascompensada por una disminución en las zonas menos utilizadas (The Croonian Lecture, 1984).

Plasticidad neuronal y neurotrofismo

La estimulación de determinadas estructuras aumenta su desarrollo y su resistencia a enfermedades. La educación protege contra las demencias. La estimulación multimodal mejora muchas enfermedades

neurodegenerativas. El ambiente enriquecido protege contra enfermedades.

La ausencia de uso inhibe la función y atrofia el cerebro. Inmovilización y distonía. Deprivación visual y atrofia de espinas dendríticas.

La supervivencia y el desarrollo de las neuronas depende de la existencia de sustancias tróficas. Factores tróficos usados con carácter experimental en demencias,

enfermedad de Parkinson, enfermedades del nervio, etc. Utilización de células nerviosas o de otro tipo y precursores neuronales

para transplante. Algunas terapias conductuales aumentan la producción de factores

tróficos.

Progresos científicos y terapéuticos recientes

Neurogenética. Descubrimiento de la causa de centenares de enfermedades. Posibilidad de prevención y erradicación.

Neuroimagen. Estudio del funcionamiento del cerebro in vivo. Neurobiología molecular y celular. Descubrimiento de las bases de la

plasticidad neuronal (neurogénesis en el adulto, plasticidad sináptica). Decenas de fármacos nuevos para enfermedades neuro-degenerativas,

epilepsia, patología vascular cerebral, etc,. Estimulación intracerebral profunda en trastornos del movimiento. Cirugía de la epilepsia fármaco-resistente. Neurorradiología intervencionista. Quemodenervación Implantes celulares.

Las publicaciones españolas en Neurología/Neurociencias se sitúan por delante de las de cualquier área temática como Medicina Interna, Cancer, Cardiovascular, Hepatología, SIDA/Infecciosas, Nefrología, etc., al inicio de la Década del Cerebro, es decir, antes de la explosión científica de la Neurología, a pesar de recibir menos apoyo financiero. El presupuesto 2002 establece las siguientes partidas: ISCIII:128M€; SIDA:12.2M€; Cancer: 14.4M€; ICV: 4.5M€.

Disciplinas en Ciencias de la VidaDocs Citas

Bioquímica y Biología Molecular 11.949 140.719Neurociencias 8.545 66.426Farmacología 6.286 48.856Microbiología 5.510 48.719Inmunología 4.875 49.242Genética 3.659 53.995Biología Celular 3.555 48.914Cromatografía - Bioanálisis 2.761 20.988Endocrinología y Metabolismo 2.621 25.761Biofísica 2.193 20.513Fisiología 1.599 14.106TOTAL 49.850 482.103

Mapa bibliométrico de España 1196-2006. FIS 2006. Cami et al 2007.

Disciplinas en Medicina ClínicaDisciplina Docs CitasMedicina General e Interna 3.845 9.072Cirugía y Trasplantes 3.675 17.257Neurología Clínica 3.166 23.136Oncología 3.113 42.807Sistema Cardiovascular 2.762 16.795Gastroenterología y Hepatología 2.628 26.431

Enfermedades Infecciosas 2.500 25.318Urología y Nefrología 2.336 13.014Hematología 2.205 30.020Sistema Respiratorio 2.070 14.450TOTAL 41.845 304.739

Mapa bibliométrico de España 1196-2006. FIS 2006. Cami et al 2007.

Problemas a resolver 1.- Problemas presupuestarios.

España invierte en Sanidad menos que la media europea en sanidad. Desproporción temática que no tiene en consideración los cambios de prevalencia de las enfermedades.

La sanidad no es solo un gasto sino una inversión, social pero también económica. 430.000 profesionales sanitarios, 168.000 médicos. Primera industria en empleo Primera industria en beneficios.

Con ese presupuesto es imposible ofrecer una atención de excelencia asistencial y científica. Los resultados relativamente buenos se deben a explotación del personal sanitario ( diáspora de mas de 5000 profesionales cuya formación nos cuesta 500 M€) y a explotación de las familias, que soportan la carga social (90% del total) de estas enfermedades, lo que se traduce en unos de los desempleos femeninos mas altos de Europa.

Problemas a resolver 2.- Problemas territoriales.

El mapa autonómico de España facilita la asistencia sanitaria elemental y de bajo costo (tratamiento de las aguas, salud materno-infantil, medicina de familia, cirugía menor) pero dificulta la práctica de la medicina de excelencia y de la investigación.

El traspaso de las competencias sanitarias no consideró las necesidades de cooperación regional ni la organización de programas de excelencia.

Se han creado Facultades de Medicina con hospitales y personas sin tradición universitaria.

En algunas comunidades un traumatismo cerebral puede ocurrir a 200 km del servicio de Neurocirugía mas próximo, no hay unidades de ictus, ni de tratamiento quirúrgico de la epilepsia o el Parkinson, ni laboratorios de Neurogenética, ni programas de consejo genético, ni laboratorios de Neuropatología.

Los pacientes y los ciudadanos son rehenes de sus administraciones que ni desarrollan los programas asistenciales necesarios ni les permitir ser atendidos en otras comunidades autónomas.

Problemas a resolver 3.- Problemas de gestión.

Ausencia de autonomía hospitalaria y de competencia entre centros. Ausencia de coordinación entre centros sanitarios. Baja productividad. Pérdida del liderazgo natural estable y substitución por tecnócratas muy

politizados, efímeros y de bajo perfil profesional. Ausencia de carrera profesional. No diferenciación entre profesionales

de perfil comunitario y de perfil académico. No hay superespecialistas o son autodidactas.

Ausencia de personal investigador, de instalaciones, equipamiento y personal auxiliar para investigación en los servicios clínicos.

Deficiencias asistenciales inadmisibles (ausencia de neurólogo de guardia en hospital universitario de Madrid que ingresa centenares y trata a miles de pacientes al año) que coexisten con redundancias improductivas (múltiples equipos de diagnóstico de muerte cerebral).

“Secuestro” de pacientes que requieren procesos muy especializados en áreas sanitarias que no los ofrecen a pesar de que estén disponibles en otras áreas de la misma ciudad.

Problemas a resolver 4.- Problemas de valores.

Pérdida de prestigio social, reputación, dignidad, control de los procesos y nivel económico de los profesionales sanitarios.

Acoso social a los líderes y sustitución por profesionales mas jóvenes y susceptibles de influencia por las estructuras del poder.

Exilio de profesionales españoles a otros países europeos y sustitución por otros profesionales procedentes de Europa del Este o Latinoamerica.

Abandono de la formación continuada en manos de la industria farmacéutica. Ausencia de programas de reciclado.

Estímulos económicos y coactivos de la administración y la industria para modificar las prácticas médicas.

Formación de líderes de opinión por la industria no por la academia. Prácticas jacobina, hipócritas y poco funcionales para la cobertura de

plazas. Estímulo excesivo para la producción de tesis doctorales y trabajos

científicos de baja calidad.

La investigación neurológica en España

Los grandes centros de investigación: I Cajal (Madrid), I Neurociencias (Alicante), I Neurociencias (Castilla y León), etc..

Las redes de investigación (CIEN, 2003-2005, 4 M€/año; CIBERNED, 2006-2009, 8 M€/año).

Problemas del CIBERNED

Agravio comparativo con CNIO y CNIC en cuanto a instalaciones y financiación a pesar de tener una productividad mayor.

Desproporción clínicos básicos.Envejecimiento de los investigadores básicos

62 grupos de investigación11 clínicos, 3 paraclinicos, 48 básicos.Edad IP clínicos: >65 años=3; 60-65 años=2; 50-59 años=5; <50 años=1.

Problemas y propuestas para mejorar la investigación clínica en España

Problemas Carrera de Medicina. Obsesión por el

examen MIR Falta de formación en metodología

de la investigación Falta de infraestructura investigadora

en hospitales (laboratorios, auxiliares, técnicos, gestores de investigación, etc.)

Exceso de presión asistencial Formación continuada de los

médicos en manos de la industria Separación excesiva entre industria y

academia. La investigación corporativa es poco original

Propuestas Suprimir la obligatoriedad del MIR.

Valorar investigación. Programas MD-PhD o MIR de

investigación Crear infraestructuras de investigación

en hospitales y dotarlas de recursos y personal. Mas peso curricular a la ciencia.

Valorar resultados científicos Formación continuada de los médicos en

la esfera pública. Cooperación permanente entre industria

y academia. Asumir mas riesgo y optar por proyectos mas originales.

¿Cómo pueden promover la investigación médica los profesionales? Actuando como profesionales, no como representantes

de la autoridad Comprometiéndose a una calidad asistencial adecuada Comprometiéndose a informar y educar a los pacientes Proveyendo los tratamientos modernos Comprometiéndose a investigar las enfermedades Realizando estudios clínicos Consiguiendo y procesando muestras y tejidos para

investigación Captando recursos para investigación y educación, no solo

meros actos sociales