INDUCCION E INHIBICION ENZIMÁTICA -HUERTAS

Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica”Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión” ____________________________________________________________

INDUCCIÓN E INHIBICIÓN ENZIMÁTICA

Profesor: Dr. Eric Huertas TalaveraAlumna: Wendy Christina Castro Pari.

2012

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INDICE

Portada……………..…………………………………………….…………...1

Dedicatoria…………………………………….……………………..………..2

Indice………………………………………...…………………………….…..3

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DEDICATORIA

A mis padres, quienes me apoyan y guían día a día con sus ejemplos de vida, y no me abandonan en esta dura carrera de convertirme en lo que realmente quiero ser. Médico.


Introducción…………………………………………...……………………...4

Farmacodependencia ( historia y coevolución)…...…………………..….5

Definición…………………………………………………………………..8

Etiopatogenia de la dependencia de drogas………………………….8

Método epidemiológico…………………………………………….…....9

Bases neuroquímicas…………………………………………………...10

Etapas de la dependencia de drogas…………………………………11

Clasificación de sustancias psicoactivas…………………………….11

Depresores del SNC…………………………………….13

Alcohol y su dependencia……………………...................14

o Etanol y el mecanismo de acción............................15

o Interacciones Medicamentosas………………..18

Opioides y derivados…………………………………….20o Efectos físicos y psicológicos………….21o Efectos Adversos…………………….…...21o Interacciones medicamentosas…………

22 Estimuladores del SNC………………………………..

….23o La Cocaína…………………………………...23o La Nicotína…………………………………. 24

Referencias Bibliográficas………………………………………………………28

INTRODUCCIÓN

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Las enzimas son proteínas que catalizan las reacciones químicas en el organismo, es

decir, incrementan la velocidad de la reacción y forman o rompen enlaces covalentes,

ayudan a transportar sustancias químicas vitales, o realizan otras funciones

estructurales, reguladoras o de transporte. Las enzimas se unen a sustratos específicos

y forman productos en una enorme variedad de procesos biológicos. Muchas otras

enzimas constituyen importantes blancos farmacológicos y su activación o inactivación

puede tener importantes usos terapéuticos

Aunque es bien conocida la existencia de importantes diferencias interindividualesen la respuesta a la mayoría de los fármacos que se utili-

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La familia de las monooxigenasas de función mixta del citocromo P- 450 constituye el principal catalizador de las reacciones de biotransformación de medicamentos (oxidación y reducción) y ejerce su actividad en un grupo de sustratos químicamente muy heterogéneo. La mayor parte de los tejidos de mamíferos, sobre todo hígado e intestino delgado, poseen uno o más de estos citocromos localizados principalmente en el retículo endoplásmico y en la mitocondria.Las enzimas del citocromo P-450 están en estrecha relación con una segunda proteína de membrana, la NADPH-citocromo P-450 reductasa, que constituye la fuente de uno o dos electrones necesarios para la reacción multifásica de oxidación.El sistema del citocromo P-450 hepático comprende una gran familia de enzimas relacionadas que difieren en la secuencia de aminoácidos. Las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3) intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones de fármacos, si bien las demás familias son importantes en el metabolismo de compuestos endógenos, esteroides y ácidos grasos.Entre las biotransformaciones oxidativas que catalizan las monooxigenasas del citocromo P-450 se incluyen: oxidación alifática, hidroxilación aromática, N-desalquilación, O-desalquilación, S-desalquilación, epoxidación, desaminación oxidativa, formación de sulfóxido, desulfuración, N-oxidación y N-hidroxilación, y deshalogenación. En la regulación de las reacciones del citocromo P-450 de biotransformación de fármacos intervienen diversos factores, entre los más importantes destacan: la variabilidad genética en cuanto a la capacidad de cada persona para metabolizar un fármaco, el empleo concomitante de otros fármacos, la exposición a contaminantes ambientales y sustancias químicas industriales, las enfermedades, y la edad.La mayor síntesis de novo del citocromo P-450 se produce por el contacto con algunos fármacos y contaminantes ambientales. La inducción enzimática provoca un aumento de la tasa de biotransformación y una disminución de la disponibilidad o actividad del fármaco original, por el contrario, la inhibición de las enzimas de biotransformación ocasiona mayores niveles de fármaco original, prolongación de los efectos intrínsecosy una mayor incidencia de intoxicación medicamentosa.La función hepática deficiente puede culminar en alteraciones en la biotransformación de fármacos, el grado de disminución de la actividad monooxigenasa del citocromo P-450 y de la eliminación por el hígado es proporcional a la gravedad del daño hepático existente. La capacidad metabólica global del hígado disminuye con la edad, debido a la reducción de su masa, de la actividad enzimática, y del riego sanguíneo. Las restricciones en la biotransformación hepática

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propias de la senilidad deben guardar relación con el sistema del citocromo P-450, en tanto que otras vías metabólicas no se alteran en grado extraordinario por la edad. Las interacciones medicamentosas originadas en el metabolismo dependen en gran medida del sistema del citocromo P-450. Los medicamentos que se metabolizan por un mismo enzima interactúan de forma competitiva, disminuyendo la velocidad de metabolización del fármaco menos afín. Si la vía afectada constituye el mecanismo principal de eliminación del medicamento, las concentraciones plasmáticas del fármaco original pueden aumentar, y así prolongarse o intensificarse sus efectos intrínsecos.

CONCEPTOS GENERALES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOSLas reacciones involucradas en el proceso de metabolización de fármacos son múltiples y diversas. En general, se clasifican en dos grupos, reacciones de funcionalización (Fase I) y reacciones de conjugación (Fase II). Las reacciones de fase I consisten en reacciones de oxidación y reducciónque alteran o crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis de enlaces ésteres y amidas liberando así nuevos grupos funcionales. Estos cambios, generalmente incrementan la polaridad de la molécula. Las biotransformaciones oxidativas catalizadas por las enzimas microsomales hepáticas son las reacciones enzimáticas más importantesimplicadas en la fase I del metabolismo de fármacos.Las reacciones de conjugación de fase II convierten los metabolitos intermediarios procedentes de la fase I en productos finales que son fácilmente eliminados por el organismo. El fármaco o metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno (ácido glucurónico, ácido acético o ácido sulfúrico) aumentando así el tamaño de la molécula. Estos conjugados, fuertemente polares, suelen ser inactivos y se excretan con rapidez por la orina y las heces.

2. NATURALEZA DEL SISTEMA MONOOXIGENASA DEL CITOCROMO P-450La familia de monooxigenasas de función mixta, denominadas citocromo P-450, constituye el principal sistema enzimático de las reacciones de biotransformación de medicamentos. Este término engloba a un grupo de hemoproteínas que, al combinarse en su estado reducido (ferroso) con el monóxido de carbono, forma un complejo de color rosa con picos de absorbancia máxima de aproximadamente 450 nm (447-452 nm).El sistema del citocromo P-450 (CYP) hepático comprende una gran familia de enzimas relacionadas (aunque distintas en cuanto a la

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secuencia de aminoácidos) en la regulación mediante inhibidores e inductores y en la especificidad de las reacciones que catalizan.En seres humanos se han identificado 12 familias del gen del citocromo P-450, y es frecuente que en una sola célula existan diversas enzimas de esta índole. Casi todos los tejidos de mamíferos, especialmente hígado e intestino delgado, poseen uno o más de estos citocromos que se localizan principalmente en el retículo endoplásmico y en la mitocondria. Esta ‘superfamilia’ de enzimas cataliza reacciones muy diversas de oxidación y reducción, y posee actividad en un grupo de sustratos químicamente muy heterogéneo. Aunque algunas de las formas del citocromo P-450 son específicas de un determinado sustrato, la mayoría de ellas y en particular las del retículo endoplásmico, catalizan un gran número de reacciones metabólicas a la vez. Asimismo, un mismo sustratopuede ser metabolizado por más de una de estas formas (Wester et col., 2003).Como resultado de la especificidad relativamente pequeña por el sustrato,dos o más enzimas individuales suelen catalizar una reacción de biotransformación particular. Así, por ejemplo, en el metabolismo del 17-estradiol participan muchas isoformas del CYP humano con diferente grado de actividad catalítica y selectividad regional (Lee, 2003a). 3. CLASIFICACIÓN DE LAS ENZIMAS DEL CITOCROMO P-450La clasificación corriente de la familia de multigenes del citocromo P-450 se basa en la similitud de “secuencias” de proteínas individuales.Los miembros de una familia génica particular tienen una identidad que incluye más del 40% de los aminoácidos. Una familia particular del citocromo P-450 suele subdividirse a su vez en subfamilias de tal forma que la analogía en la secuencia de aminoácidos es superior al 55%. Se nombran con el prefijo CYP, seguido del número que designa a la familia, una letra mayúscula que indica la subfamilia, y un número que representa a la forma individual. En el hombre se han descrito 17 familias, 30 subfamilias y alrededor de 50 genes individuales.Atendiendo al modo en que se liberan los electrones en el sitio catalítico procedente del NADPH, los citocromos se dividen en cuatro clases:— Clase I: como donadores de electrones requieren tanto de NADPH reductasa como de la redoxina hierro-azufre.— Clase II: necesitan únicamente P-450 reductasa y FAD/FMN para la transferencia de electrones.— Clase III: no precisan de ningún donador de electrones.— Clase IV: reciben los electrones directamente del NADPH.Las familias génicas 1, 2 y 3 del citocromo P-450 (CYP1, CYP2 y CYP3) codifican las enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones de fármacos, si bien las demás familias son

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importantes en el metabolismo de compuestos endógenos, esteroides y ácidos grasos.CYP1B1 es el principal enzima del metabolismo de estrógenos carcinogénicos y está involucrado en la activación metabólica de pro-carcinógenos de hidrocarburos aromáticos policíclicos (Chun, 2003).CYP2A6 constituye alrededor del 5-10% del total CYP hepático microsomal en el hombre. Aunque la cumarina es su principal sustrato, muchos tóxicos y pro-carcinógenos también lo son, como el metilterbutiléter, la nicotina, la N- nitrosobenzilmetilamina, y la N-nitrosodietilamina (Le Gal et col. 2003).CYP2B6 lleva a cabo el metabolismo de compuestos como la nicotina, el bupropión, y muchas toxinas y carcinógenos. Su expresión en cerebro es específica de determinadas regiones y se localiza tanto en neuronas como en astrocitos. Los niveles de CYP2B6 en cerebro se encuentran elevados en fumadores y alcohólicos, lo que puede alterar la sensibilidad a fármacos que actúan a nivel central, incrementar la susceptibilidad a toxinas y carcinógenos, y contribuir a la tolerancia central de la nicotina (Miksys et col. 2003).CYP3A contribuye sustancialmente al metabolismo de aproximadamente el 50% de los fármacos comercializados actualmente y que sufren metabolismo oxidativo (Gibbs et col., 2003). Este citocromo P-450 es el más abundante en el hígado humano y su expresión en el tracto gastrointestinal es elevada. Por ello, un factor importante que contribuye a la baja biodisponibilidad de muchos fármacos administrados oralmente es el extenso metabolismo que tiene lugar en las vías gastrointestinales debido al CYP3A4.El estudio del intestino delgado está suscitando últimamente un gran interés en el aspecto que se refiere al metabolismo de fármacos ya que el conocimiento que se posee acerca de la intervariabilidad y regulación del CYP intestinal es pobre en comparación con el CYP hepático. Existe una elevada variabilidad interindividual en CYP1A2, CYP2A6 y CYP2E1 en duodeno humano que puede conducir a una biodisponibilidad variable de los fármacos utilizados oralmente y complicar así la terapia farmacológicaóptima, especialmente en el caso de fármacos que poseen una estrecha ventana terapéutica (Lindell et col., 2003).CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 son la principales isoformas del metabolismo de fármacos y contribuyen al metabolismo oxidativo de más del 90% de los fármacos de uso clínico actual.

INDUCCION ENZIMÁTICA

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La exposición a un fármaco puede provocar aumento de la fracción microsomal en diversos

tejidos. Este fenómeno se conoce como inducción enzimática. El efecto es consecuencia de la

estimulación específica de la síntesis de determinados sistemas enzimáticos microsomales.

Las enzimas cuya síntesis es inducible pertenecen a las familias del citocromo P-450, las

glucoroniltransferasas y la glutatión-transferasa.

La mayoría de las sustancias inductoras de citocromo P-450, inducen también los sistemas

enzimáticos propios de la fase II de metabolización. Frecuentemente el grado de inducción

de los citocromos P-450 es superior al de las enzimas de los procesos de conjugación por lo

que puede producirse un desequilibrio entre la generación de metabolitos procedentes de

las reacciones de fase I (algunos de ellos tóxicos) y la velocidad a la cual dichos metabolitos

reactivos se inactivan.

La inducción enzimática se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado. También se produce

en grado limitado en el riñón, aparato gastrointestinal, glándula suprarrenal, pulmón,

placenta, piel y páncreas.

Un determinado inductor puede afectar a una o a varias formas de citocromo P-450 y, a su

vez, una reacción metabólica puede ser inducida por más de una sustancia inductora. La

mayoría de las veces, las sustancias se comportan como inductores de su propio

metabolismo

Los inductores del Sistema de monooxigenasas del citocromo P-450 se agrupan, como

mínimo, en 5 clases o tipos:

a) Tipo fenobarbital o barbitúrico

b) Tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos

c) Tipo esteroides anabolizantes

d) Etanol

e) Clofibrato

Se diferencian por la forma enzimática que resulta afectada de manera preferente.

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INDUCTORES DE TIPO FENOBARBITAL

Estos compuestos inducen la síntesis de citocromo P-450, citocromo P-450-reductasa y otras

enzimas que participan en el metabolismo. Esto se asocia con la proliferación del retículo

encoplasmático liso. Aumenta también la actividad enzimática de los microsomas, el peso

del hígado, la circulación sanguínea hepática, el flujo biliar y ciertas proteínas hepáticas. Sus

efectos aparecen en 2 a 3 días. El mayor número de fármacos inductores se incluye en este

grupo

INDUCTORES DE TIPO HIDROCARBURO AROMÁTICO POLICÍCLICOS

El más conocido es el 3-metilcolantreno, que aumenta la cantidad de citocromo P-450, pero

no la de citocromo P-450-reductasa, y su efecto se asocia con la aparición de una oxidasa

terminal cualitativamente diferente. A diferencia del fenobarbital, incrementa sólo el

tamaño del hepatocito, produciendo sólo un ligero aumento de la masa hepática, sin

cambios morfológicos importantes. El periodo de latencia hasta que aparecen sus efectos es

sólo de varias horas. Este compuesto produce una estimulación enzimática selectiva

limitada, acelerando sólo el metabolismo de unos pocos sustratos. El efecto carcinógeno de

algunos hidrocarburos policíclicos se asocia a un aumento de la formación hepática de

productos oxidantes altamente reactivos que pueden dañar el ácido desoxirribonucleico.

INDUCTORES DE TIPO ESTEROIDES ANABOLIZANTES

La administración de testosterona o metiltestosterona incrementa el metabolismo hepático,

pero no se conoce el mecanismo por el cual estas sustancias inducen el metabolismo

microsomal. El espectro de sustancias que aumentan su velocidad metabólica con estos

compuestos es parecido al del fenobarbital. La administración simultánea de esteroides y

fenobarbital da lugar, además, a una sumación de efectos, por lo que probablemente la

inducción se produce a través de mecanismos diferentes. Los efectos de los esteroides

anabolizantes tardan mucho en aparecer, entre 2 y 3 semanas. Cuando se administran no

aumenta el peso del hígado, ni el contenido de proteína, ni la cantidad de citocromo P-450.

Las consecuencias clínicas de la inducción enzimática son variadas. EN principio, diferirán

según que el metabolito producido sea inactivo o activo. Cuando se forman metabolitos

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inactivos, la inducción ocasiona una disminución en la intensidad o la duración del efecto del

fármaco. La supresión brusca del inductor puede entonces llevar a un cuadro de toxicidad.

En ocasiones se produce autoinducción y puede aparecer tolerancia farmacocinética si el

inductor se administra de forma crónica. Cuando el metabolito es la forma terapéuticamente

activa del fármaco, la inducción puede provocar n aumento de actividad, y si el metabolito

es tóxico, la inducción aumenta la toxicidad. Existe la posibilidad de tratar con fármacos

inductores algunas enfermedades causadas, en parte, por una inmadurez del sistema

microsomal hepático. Se puede, por ejemplo, administrar un inductor enzimático, como el

fenobarbital a niños recién nacidos que presentan un déficit de glucoroniltransferasa-

Un fármaco inductor puede también inducir la producción de una enzima sintetizante. Por

ejemplo, determinados fármacos (barbitúricos, pirazolonas, sulfamidas, cloroquina y algunos

antiepilépticos) pueden desencadenar en algunos pacientes crisis de porfiria agua, porque

estos fármacos inducen la enzima δ-ALA.sintetasa y originan la síntesis de porfirinas

anormales.

La inducción enzimática no es sólo un problema farmacológico. Diversos contaminantes

ambientales, sustancias presentes en la dieta y tóxicos de la civilización, son inductores

enzimáticos importantes. El alcohol es, por ejemplo. Un inductor enzimático. Los individuos

cirróticos alcohólicos que aún no padecen una disminución evidente del funcionalismo

hepático son capaces de metabolizar algunos fármacos más rápida y significativamente que

los no alcohólicos. El hábito de fumar probablemente induce el sistema de oxidasas mixtas

microsomales, sobre todo las reacciones de hidroxilación y desmetilación. En la placenta de

mujeres fumadoras crónicas existe mayor actividad hidroxilasa que en las no fumadoras. No

todos los fármacos sometidos a estas reacciones sufren, sin embargo, un aumento del

metabolismo por causa del tabaco. Sólo lo sufren los que requieren CYP1A2.

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INHIBICION ENZIMÁTICA

Las enzimas biotransformantes pueden también ser inhibidas por diversos productos,

incluidos los fármacos. Un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo de otro cuando

ambos se metabolizan por sistemas enzimáticos comunes. Dada la escasa especificidad de

las enzimas oxidativas microsomales en relación con sus sustratos, resulta fácil la ocupación

del centro activo de la enzima, lo cual produce, en general, una inhibición competitiva, en la

que es difícil definir qué fármaco actúa como sustrato y cuál es el inhibidor. La consecuencia

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clínica sería un incremento en la semivida del fármaco cuyo metabolismo es inhibido, lo cual

aumenta usualmente su actividad farmacológica. La inhibición del metabolismo podría, sin

embargo, reducir el efecto de los fármacos que tienen metabolitos activos. Estas

interacciones no tienen generalmente significación práctica in vivo, porque la inactivación de

casi todos los fármacos muestra una cinética exponencial de primer orden y no una cinética

lineal de orden cero. Es decir, la actividad de las enzimas metabolizantes casi nunca es

limitante de la velocidad de metabolización, pues las concentraciones de los fármacos están,

en general, muy por debajo de las necesarias para saturar estas enzimas. De esta forma, la

competencia entre sustratos se minimiza.

Sin embargo debe esperarse una inhibición significativa del metabolismo de los fármacos que

muestran cinética de inactivación de orden cero. Los ejemplos mejor establecidos son la

fenitoína y el dicumarol.

El fundamento de la inhibición enzimática en que ésta provoca el incremento o la acumulación

del sustrato y la correspondiente reducción del metabolito. De esta forma puede conseguirse

una respuesta clinicamente útil.

En general, este mecanismo es llevado a cabo por fármacos que, actuando como análagos

estructurales del sustrato o mediante otros mecanismos, se unen a la enzima inhibiendo su

actividad catalitíca. Los procesos de inhibición enmzimática se dividen en dos tipos: reversible

e irreversible.

Inhibición reversible. La mayoría de las interaccionesfármaco-enzima son reversibles, es decir,

el fármaco puede ser desplazado al cabo de cierto tiempo y la enzima recupera su

funcionamiento normal. Suelen ser uniones de intensidad muy débil (fuerzas de Vander Waals,

puentes de hidrógeno).

Un tipo de inhibición reversible es la competitiva, en la que el inhibidor compite con el sustrato

por el sitio activo de la enzima. Se trta de fármacos que son análogos estructurales del sustrato

y se combinan con la enzima formando el complejo enzima-inhibidor.

Otro tipo de inhibición reversible es la inhibición no competitiva, en la que el inhibidor se une a

un sitio distinto del que se une el sustrato. Esta unión ocasiona una modificación de la

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conformación de la enzima que impide la formación del producto. Los inhibidores no

conpetitivos pueden unirse al complejo enzima-sustrato. Normalmente, los inhibidores no

competitivos se parecen poco o nada al sustrato.

Exite un tercer tipo de inhibición que se denomina acompetitiva. Es la inhibición acompetitiva,

a diferencia de la no competitiva, el inhibidor sólo se une al complejo enzima-sustrato, y no a

la enzima libre. La inhibición acompetitiva suele observarse en las reacciones en las que las

enzimas unen más de un sustrato.

Inhibición irreversible. El inhibidor se une mediante enlace covalente con un región de la

enzima que es esencial para su actividad. En este tipo de inhibición persiste el efecto del

fármaco, hasta que organismo sitetice enzima de novo, como sucede con el omeprazol, que

inhibe a la H*/K*-ATPasa, enzima involucrada en la secresión de ácido gástrico, y con el ácido

acetilsalicílico, que inhibe a la enzima ciclooxigenasa.

No siempre es fácil encontrar un inhibidor selectivo, debido a que muchas enzimas comparten

una similitud estructural aunque presenten funciones distintas, inhibiendo así sistemas

biológicos muy diferentes.

Esta selectividad es muy importante cuando se trata de inhibir enzimas de un organismo

distinto (virus, bacterias).

Factores que modifican el sistema de enzimas:

1.- Edad : los recién nacidos tienen sólo un 30% de la capacidad de biotransformar fármacos y caracen de la capacidad de conjugar con el ácido glucurónico. En el anciano la biotransformación es lenta también, pero en este caso se debe a que disminuye el flujo sanguíneo hacia el hígado.

2.- Nutrición : los individuos que comen más carne (rica en aporte proteico) van a tener mayor capacidad de metabolizar fármacos. Cuando se come carne asada con carbón se produce un agente inductor de proteinas, el que llevará a una metabolización más rápida de los fármacos.

3.- Genética : hay individuos que por genética presentan un polimorfismo en determinada enzima. Ej : existen individuos que por polimorfismo tienen una baja actividad en la acetiltransferasa que conjuga fármacos como la Isoniazida, la que en estos casos puede llegar a niveles tóxicos.

4.- Enfermedades hepáticas : cualquier alteración de este órgano va a alterar el metabolismo de los fármacos.

5.- Inhibidores e inductores :

· Inductores : - Fenobarbital - Rifampicina

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- Fenitoina - Progesterona

- Fenilbutazona - Alcohol

- Glutetimida - Tabaco

- Carbamazapina - Sol. orgánicos

- Griseofulvina

· Inhibidores : - Alcohol (en forma aguda)

- Cimetidina

- Eritromicina

- Beta-bloqueadores

- Disulfiram

- Cloramfenicol

Siendo el hígado uno de los principales órganos que elimina fármacos por

biotransformación, juga un papel fundamental en la depuración de los fármacos en el

organismo y, por lo tanto, en el clearence.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Las bases farmacológicas de la terapéutica Goodman y Gilman 11º edición

Compendio de farmacología general Escrito por Alfonso Velasco Martín

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Farmacología básica y clínica Escrito por Velazquez

http://www.elgotero.com/Archivos%20zip/Biotransformaci%C3%B3n%20de%20F%C3%A1rmacos.pdf

http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=s0034- 98872004000100014&script=sci_arttext

http://www.institutoroche.es/web/pdf/aspectos_fundamentales_citocromo.pdf

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http://www.institutoroche.es/web/pdf/aspectos_fundamentales_citocromo.pdf

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