Información Farmacoterapéutica nº 08 · pañola de Neumología Pediátrica (SENP), Sociedad Española de In- ... (SECIP), Sociedad Española de Neonatología (SEN) y Sociedad Española

08/2011 - Volumen II

Información

Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

Farmacoterapéuticade la Comunitat Valenciana

Clasificación de la idoneidad de procedimientos terapéuticos y preventivos en la bronquiolitis aguda

Febuxostat, la alternativa con reservas a Alopurinol

Relevancia clínica de la interacción farmacocinética Imatinib-Paracetamol

Códigos V ¿Qué son y cuál es su uso en Atención Primaria?

nº 08

Edita: Generalitat . Conselleria de Sanitat© de la presente edición: Generalitat, 2011ISSN: 1989-5771Título abreviado: Inf. farmacoter. Comunitat Valencia.Diseño y Maquetación: OgraficDepósito Legal: Imprime :

Consultas: http://www.san.gva.es/cas/prof/dgf/homedgf.htmlComentarios y sugerencias: [email protected]: http://runas.cap.gva.es/mailman/listinfo/terapeuticafarm

Elabora: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

Comité de redacción:Alberola Cuñat, VicentAlós Almiñana, ManuelAznar Saliente, TeresaBroseta Solaz, Rocío Canelles Gamir, Jose MªClérigues Benlloch, José EduardoDíaz Mondéjar, RosaDíez Domingo, JavierDomínguez Carabantes, AlbertoEscolano Puig, ManuelFernández Villalba, Elia MaríaGonzález Castellanos, PatriciaGrau Rubio, Mª AntoniaJiménez Arenas, VíctorLópez Briz, EduardoMarco Peiró, SergioMármol López, Mª IsabelPalop Larrea, VicentePascual de la Torre, ManuelPastor Navarro, CarmenPedrós Marí, BeatrizPoquet Jornet, Jaime EQuirce Andrés, FernandoRuiz Rojo, Elías San Martín Ciges, Mª DoloresSánchez Navajas, Ana MªSánchez Pérez, JoaquínTrillo Mata, José Luis Usó Talamantes, RuthZapater Hernández, Pedro

Publicación de información científica sin finalidad lucrativa.Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.

Clasificación de la idoneidad de procedimientos terapéuticos y preventivosen la bronquiolitis aguda* 08 / 2011. Volumen II

3 Información Farmacoterapéutica de la Comunitat Valenciana

Clasificación de la idoneidad de procedimientos terapéuticos y preventivos en la bronquiolitis aguda*González de Dios, J (1); Ochoa Sangrador, C (2) en representación del Grupo de Trabajo (Grupo Investigador, Grupo de Revisión y Pa-nel de Expertos) del Proyecto aBREVIADo (BRonquiolitis-Estudio de Variabilidad, Idoneidad y ADecuación)1. Servicio de Pediatría. Hospital General Universitario de Alicante. Univer-

sidad Miguel Hernández. Alicante 2. Servicio de Pediatría. Hospital Virgen de la Concha. Zamora

Los autores implicados en la elaboración de este documento han realizado una declaración explícita de los conflictos de intereses por escrito. No constan conflictos de intereses que puedan influir en el contenido de este documento.

FINANCIACIÓN: Financiado con una beca de la Fundación-Hospital Torrevieja (código de protocolo: BECA0001).

* Estudio AVALADO por la Asociación Española de Pediatría (AEP), Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria (AEPap), So-ciedad Española de Pediatría Extrahospitalaria y Atención Primaria (SEPEAP), Sociedad Española de Urgencias Pediátricas (SEUP), Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP), Sociedad Es-pañola de Neumología Pediátrica (SENP), Sociedad Española de In-munología Clínica y Alergia Pediátrica (SEICAP), Sociedad Española de Cuidados Intensivos Pediátricos (SECIP), Sociedad Española de Neonatología (SEN) y Sociedad Española de Cardiología Pediátri-ca (SECPCC). Los datos generales del estudio han sido publicados como Conferencia de Consenso en seis artículos en Anales de Pediatría(1-6). Aparte de las publicaciones a las que ha dado lugar en revistas biomédicas (ver luego), también se ha incluido como GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA en el repertorio de GuiaSalud: “Ma-nejo diagnóstico y terapéutico de la BA”. GuiaSalud 2010. Guiasa-lud 2010. Disponible en: http://www.guiasalud.es/GPC/GPC_463_Bronquiolitis_compl.pdf

Introducción

La Bronquiolitis Aguda (BA) es una enfermedad que origina una gran demanda asistencial en atención pri-maria y en los servicios de urgencias, siendo la princi-pal causa de ingreso por infección respiratoria aguda de vías bajas en el niño menor de dos años. El virus respiratorio sincitial es el agente causal dominante, aunque otros virus están también implicados.

La definición más aceptada de BA es la de McConno-chie(7), que considera bronquiolitis el primer episodio agudo de dificultad respiratoria con sibilancias, pre-cedido por un cuadro catarral de vías altas (rinitis, tos, con/sin fiebre), que afecta a niños menores de dos años, aunque preferentemente se da en el primer año de vida. Pero no todos los autores están de acuerdo

con esta definición y aún no se ha llegado a un con-senso acerca de los criterios necesarios para hacer el diagnóstico, especialmente los de edad o número de episodios.

Desde el punto de vista práctico, el principal problema que plantea la BA es la falta de consenso y homoge-neidad en su manejo terapéutico y preventivo. Aunque existen algunos protocolos o guías de práctica clíni-ca, éstos presentan diferencias en la evaluación de la evidencia disponible y en sus recomendaciones. La literatura publicada en relación con el tratamiento de la BA es muy abundante, con múltiples ensayos clíni-cos aleatorizados (ECA) en las distintas intervenciones analizadas. La síntesis de la información de estos ECA es también sólida, fundamentada en guías de práctica clínica (GPC) y revisiones sistemáticas.

Destacamos tres GPC sobre BA, actuales y con ri-gurosa metodología: la de American Academy of Pe-diatrics(8), la de Scottish Intercollegiate Guideline Net-work(9) y la del Cincinnati Children´s Hospital Medical Center(10). El repertorio de GPC National Guideline Clearinghouse acaba de publicar la síntesis compara-tiva de estas tres GPC que abordan un mismo proble-ma de salud(11). Se reconocen al menos las siguientes revisiones de la Cochrane Library sobre intervenciones en BA: adrenalina(12), antibióticos(13), beta-2-adrenérgi-cos(14,15) bromuro de ipratropio(16,17), corticoides(18,21), fisioterapia(22,23), inmunoglobulinas(24,26), ribavirina(27,28), suero salino hipertónico(29) y surfactante(30).

Considerando lo anteriormente expuesto, parece im-portante estudiar cómo se tratan las BA en nuestro medio, evaluando su variabilidad e idoneidad. Para ello llevamos a cabo el proyecto titulado “Variabilidad e idoneidad del manejo diagnóstico y terapéutico de la BA”. En este documento se presentan los resultados de la clasificación de idoneidad de los procedimien-tos terapéuticos y preventivos en la BA, tras elaborar específicamente unos patrones de referencia de uso apropiado de los mismos en base a la revisión siste-mática de la literatura y una posterior Conferencia de Consenso multidisciplinar.

Material y métodos

Para describir la variabilidad en el manejo de la BA se han recogido una muestra de casos pediátricos me-nores de dos años diagnosticados de bronquiolitis, atendidos en las consultas, servicios de urgencias y hospitalización de una muestra de centros de salud y hospitales españoles durante el periodo epidémico octubre de 2007-marzo de 2008 y con representati-vidad de 90 centros sanitarios de 25 provincias de España distribuidas en 12 Comunidades Autónomas. Las principales características de esta muestra se han publicado recientemente (31).

Clasificación de la idoneidad de procedimientos terapéuticos y preventivosen la bronquiolitis aguda*

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Para evaluar la idoneidad debíamos definir el “patrón oro” de manejo terapéutico y preventivo de la BA. Para establecer este ”patrón oro” se han llevado a cabo los siguientes pasos:

1. Creación de un grupo de trabajo para la realiza-ción de una revisión bibliográfica sistemática y crítica sobre BA procedentes de fuentes bibliográ-ficas primarias, secundarias y terciarias, de carác-ter internacional (MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library) y nacional (Índice Médico Español). No se emplearon restricciones de idioma. No se rea-lizaron restricciones de tiempo para los ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y guías de prácti-ca clínica. La búsqueda primaria de estudios ob-servacionales se limitó a la última década en las bases de datos de Medline y EMBASE, pero no en Cochrane Library ni Índice Médico Español. El total de citas bibliográficas identificadas fue de 2.794, de las que 953 se recuperaron y revisaron para el análisis de la evidencia.

2. Síntesis de la evidencia: todos los trabajos revisa-dos se valoraron críticamente y se resumieron en tablas de evidencia, siguiendo una metodología explícita. En cada tabla de evidencia se detallaron los siguientes apartados: objetivo del estudio, au-tor y año de publicación, país de estudio, diseño y calidad del estudio, muestra de estudio e inter-vención, medidas de efecto y variables evaluadas, resultados (medidas de frecuencia, de efecto, de validez y de impacto), limitaciones, importancia clínica y conflictos de interés. Las tablas de evi-dencia se agruparon por áreas de interés (epide-miología, diagnóstico, tratamiento, prevención, pronóstico, etc). Para cada área se elaboró un do-cumento de revisión, con una breve introducción y justificación, un apartado con las Bases para la toma de decisiones y un conjunto de preguntas clínicas relacionadas que debían contestarse en la Conferencia de Consenso.

3. Realización de una Conferencia de Consenso, si-guiendo las directrices de los National Institutes of Health americanos(32): revisión en profundidad de la literatura con metodología explícita por un grupo de trabajo, formación de un panel de exper-tos no gubernamental, planteamiento al panel de una serie de preguntas clínicas y elaboración de un documento de consenso con recomendacio-nes para la buena práctica clínica y jerarquización del grado de evidencia que sustenta cada reco-mendación.

La constitución del panel de expertos ha segui-

do los siguientes criterios: 1) ser profesionales con amplia experiencia en clínica e investigación sobre bronquiolitis y prestigio en el ámbito de su especialidad; 2) proporcionar un carácter multidis-

ciplinar al panel; 3) procurar una representación regional equilibrada.

Se ha incorporado al panel los siguientes exper-tos de cada una de las siguientes áreas: Atención Primaria (tres), Cardiología Pediátrica (uno), Cui-dados Intensivos Pediátricos (uno), Infectología Pediátrica (uno), Inmunología Clínica y Alergia Pediátrica (uno), Neonatología (uno), Neumología Pediátrica (uno) y Urgencias Pediátricas (dos).

Se realizaron un total de 61 preguntas en la Conferen-cia de Consenso, que se distribuyeron en:

• Epidemiología y factores de riesgo (2),• Perfil etiológico y patrones clínicos asociados (3)• Pruebas diagnósticas (10)• Factores pronósticos de gravedad (4) y escalas de

valoración de síntomas o gravedad (2)• Riesgo de asma postbronquiolitis (1)• Tratamiento (28)• Prevención (8)• Evaluación económica (3)

Para ponderar la relevancia y aplicabilidad se con-siderarán medidas de efecto, impacto y validez con traducción clínica. Se propone un sistema de jerarqui-zación de los niveles de evidencia basado en cuatro niveles con criterios relacionados con el volumen, tipo de diseño y calidad de los estudios disponibles. Estos criterios se han adaptado de otros sistemas de jerar-quización propuestos(33,37). Partiendo del nivel asigna-do en el sistema de clasificación previo se propone un ajuste del nivel inicial siguiendo las recomendaciones de la propuesta GRADE (38,41):

Disminuir el nivel de evidencia si: 1) existen limita-ciones importantes en la calidad de los estudios; 2) existen inconsistencias importantes entre estudios; 3) existen dudas sobre si la evidencia es directa o indi-recta; 4) la información disponible es imprecisa o es-casa; 5) es muy probable que los resultados tengan sesgos importantes.

Aumentar el nivel de evidencia si: 1) existen pruebas de una asociación muy fuerte (riesgo relativo > 5 o < 0,2) basadas en evidencia directa, sin amenazas im-portantes para la validez; 2) existen pruebas válidas de un gradiente dosis-respuesta; 3) se ha realizado un ajuste correcto de todos los factores de confusión po-sibles.

Se propone un sistema simplificado de graduación de las recomendaciones, adaptado de propuestas pre-vias (2-6). Además del volumen y calidad de la evidencia, a la hora de asignar el grado de recomendación se deben tener en cuenta otros criterios(38,41): la coheren-cia entre estudios, la posible influencia de factores de confusión o modificadores de efecto, la precisión de



las estimaciones, la intensidad del efecto o fuerza de la asociación, el grado de relación con la pregunta clí-nica (relación directa o indirecta), la aplicabilidad de la evidencia (efectividad y riesgo basal en la práctica clínica), el balance entre beneficios y riesgos o costes, la utilidad sobre los pacientes y sus preferencias y el potencial impacto de futuros estudios sobre la eviden-cia actual.

4. Finalmente, para los procedimientos diagnósticos y terapéuticos en los que se consideró necesario se establecieron las siguientes categorías de cla-sificación de la idoneidad:

1. opciones de primera elección (indicación ruti-naria)

2. opciones de uso alternativo (indicación selec-tiva u opcional)

3. opciones inapropiadas o no recomendadas (innecesarias)

Toda esta información y los principales datos del estudio se pueden visualizar en la presentación en Slideshare:http://www.slideshare.net/jgdedios/bronquiolitis-conferencia-consenso-en-espaa

Resultados

Más de la mitad de las preguntas al Panel de Expertos versan sobre tratamiento y prevención, subdivididas en los siguientes temas:• Tratamiento: medidas de soporte(1), broncodilata-

dores(8), corticoides(2), ribavirina(2), antibióticos(1), suero salino hipertónico(2), inmunoglobulinas(2), medidas de soporte respiratorio(6), fisioterapia(1) y otras intervenciones(3).

• Prevención: corticoides(3), inhibidores de leucotrie-nos(2), inmunoglobulinas(1) y palivizumab(2).

En la Tabla 1 se expone la clasificación de la idoneidad (primera elección o uso sistemático; uso alternativo u opcional; uso inapropiado o innecesario) de las dis-tintas intervenciones terapéuticas y preventivas en la BA, en base al análisis de la revisión sistemática, nivel de evidencia y grado de recomendación que se pue-den consultar en la publicación de la Conferencia de Consenso(1).

Discusión

La BA es un ejemplo paradigmático de inadecuación de la práctica clínica a la evidencia científica en el campo del tratamiento y prevención. El tratamiento de la BA varía en cada brote epidémico anual dependien-do, en muchos casos, del artículo de “moda”. Según esto, no es infrecuente que un Residente de Pediatría

en formación pueda haber tratado a estos pacientes un año preferentemente con adrenalina, otro con sal-butamol y un tercero con suero salino hipertónico.

Variabilidad injustificada, sin duda. La cuestión está en definir el medicamento correcto para el paciente ade-cuado en la dosis apropiada y en el tiempo oportuno(42). La existencia de múltiples ECA en los últimos 25 años sobre las potenciales intervenciones farmacológicas en la BA (principalmente broncodilatadores, antiinfla-matorios y antivíricos) y el escaso avance en el manejo de los infrecuentes casos de BA moderada-grave lle-gan a plantear incluso la duda de si es necesario conti-nuar algunas líneas de investigación. El mayor avance en el desarrollo farmacológico de la BA en los últimos años se debe al campo de la prevención (desarrollo de anticuerpos monoclonales como inmunoprofilaxis), mientras que en el tratamiento son menos las nove-dades (heliox (mezcla de helio y oxígeno), suero salino hipertónico al 3%, etc). Los objetivos del tratamiento de la BA son: disminuir la morbi-mortalidad, disminuir los costes sociales y económicos (reducir los ingresos hospitalarios y días de hospitalización) y disminuir las secuelas a largo plazo (patología respiratoria recurren-te y, quizás, asma).

Según los resultados de la Tabla 1 conviene plantear algunos comentarios:

a) Desde el punto de vista terapéutico sólo se consi-deran dos intervenciones como de primera elección: el suplemento de oxígeno en los lactantes con BA con SatO2 <92% y/o dificultad respiratoria grave, así como la aplicación de heliox en la UCI en pacientes con compromiso respiratorio por BA grave.

Existe evidencia suficiente sobre la falta de eficacia de la mayoría de las intervenciones ensayadas en la BA. Al margen de la oxigenoterapia, la fluidoterapia, la aspiración de secreciones y la asistencia respiratoria, pocas opciones terapéuticas resultarán beneficiosas. Sólo en los casos moderado-graves estaría justificado la prueba terapéutica con broncodilatadores inhalados (salbutamol o adrenalina) con o sin suero salino hiper-tónico. En casos con fracaso respiratorio podría em-plearse heliox y técnicas de ventilación no invasiva, en pacientes con apneas valorar el uso de metilxantinas y en pacientes graves intubados el uso de surfactante.

El resto de intervenciones terapéuticas (salbutamol oral, adrenalina subcutánea, bromuro de ipratropio, corticoides inhalados, orales o sistémicos, antibióti-cos, inmunoglobulina IV o aerosolizada, óxido nítrico, fisioterapia respiratoria, etc) se consideran como uso inapropiado o innecesario. Y sin embargo, los datos de campo de nuestro estudio indican que el tratamiento es inadecuado en el 43% de los pacientes con BA en fase aguda y en el 57% en fase de mantenimiento(31).




En la Tabla 2 se plantea un sencillo algoritmo con las recomendaciones de tratamiento de la bronquioli-tis dependiendo de la gravedad de la misma (leve o moderada, como formas más habituales de presen-tación).

b) Desde el punto de vista preventivo ningún trata-miento farmacológico se ha mostrado eficaz para evi-tar la persistencia o recurrencia de síntomas postbron-quiolitis. En cuanto a la prevención de bronquiolitis, sólo palivizumab reduce discretamente el riesgo de ingreso por infecciones respiratorias bajas por virus respiratorio sincitial, aunque por su elevado coste sólo se justifica su uso en un reducido grupo de pacientes de alto riesgo (grandes prematuros y cardiopatías he-modinámicamente significativas). Resulta significativo que, de las 61 preguntas al Panel de Expertos en la Conferencia de Consenso(1) fue posible el consenso sobre el nivel de evidencia y grado de recomendación en todas salvo en las tres preguntas relacionadas con la eficiencia del palivizumab en la prevención de BA.

Consideramos importante la difusión de esta tabla so-bre la clasificación de la idoneidad de procedimientos terapéuticos y preventivos en la BA, máxime en una enfermedad muy prevalente, con alto consumo de recursos y una variabilidad en la práctica clínica no justificada. El desarrollo de la misma se ha elaborado siguiendo las premisas de la medicina basada en la evidencia, cuyo objetivo es conseguir una práctica clí-nica más eficaz, efectiva, eficiente y segura.

Disponemos de las pruebas científicas (la “eviden-cia”), pero ahora conviene difundirla y, sobre todo, implementarla en la práctica clínica. La pregunta que sobrevuela es si ¿será posible modificar la variabilidad injustificada en el manejo de la BA?.

La adecuación de la evidencia científica a la práctica clínica en la BA conlleva una mejora en la gestión de calidad global de este proceso (científico-técnica, re-lacional-percibida y organizativo-económica) en todos los niveles (micro, meso y macrogestión).

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Tabla 1. Clasificación de la idoneidad de procedimientos terapéuticos y preventivos en la BA



Tabla 2. Algoritmo con recomendaciones de tratamiento de la BA


Febuxostat, la alternativa con reservas a Alopurinol 08 / 2011. Volumen II

Febuxostat, la alternativa con reservas a Alopurinol Peiró, AM1; Pascual, E2

1. Sección de Farmacología Clínica, Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Alicante, Alicante.

2. Jefe de Servicio de Reumatología. Hospital General de Alicante, Alicante.


La gota es una patología frecuente presente en aproxi-madamente el 5% de la población y en el 25% de los pacientes hospitalizados que, recientemente, ha re-cobrado importancia por su relación con alteraciones en el sistema cardiovascular y porque después de 40 años sin novedades farmacológicas, la comercializa-ción del hipouricemiante febuxostat está generando bastante expectación(1,2).

El reconocimiento por McCarty y Hollander, en el año 1961, de los cristales de urato monosódico (UMS) en líquidos sinoviales, ha permitido una mejor compren-sión de la enfermedad y ha logrado que la gota se convierta en una de las entidades reumáticas de más fácil diagnostico y tratamiento. La gota es esencial-mente una enfermedad debida al depósito de estos cristales en las articulaciones y otros tejidos, frecuen-temente periarticulares. Este depósito consecuencia directa de la hiperuricemia, es reversible, ya que cuan-do la uricemia se normaliza los cristales lentamente se disuelven y acaban por desa parecer; por ello se considera a la gota como una enfermedad curable(3). De hecho, estudios ecográficos han mostrado que, salvo en la enfermedad avanzada, el depósito ocurre en la superficie del cartílago articular que no resulta dañado. Una vez disueltos los cristales los pacientes requieren mantener indefinidamente niveles normales de uricemia para evitar la formación de nuevos crista-les y la recurrencia de la gota(4,6).

La hiperuricemia se define como el aumento de la concentración de ácido úrico de la sangre por encima de 6-7 mg/dl (0,36-0,42 mmol/L). Se ha demostrado que una dismi nución por debajo de 6 mg/dl puede ser suficiente para disolver los cristales y que la reduc-ción a valores menores resulta en una disolución más rápida del tamaño de los tofos y sin duda del resto de depósitos de cristales(7). Un estudio demostró que si se alcanzan niveles de uricemia cercanos a 4 mg/dl, una mayoría de los pacientes con gota de < de 10

años de duración disuelven los cristales tras un año de tratamiento. De hecho, un paciente con gota de 40 años de duración precisó tres años para quedar libre de cristales; así pues el tiempo de tratamiento siendo prolongado es razonablemente limitado(8).

Tras la disolución de los cristales se requiere mantener los niveles de uricemia < 6mg/dl para evitar la forma-ción de nuevos cristales. Algunos pacientes lo con-siguen con modificaciones del estilo de vida, pero una mayoría requieren continuar indefinidamente con la medicación, aunque a dosis menores de las nece-sarias para una rápida disolución de los depósitos de urato(2). En la mayoría de los casos el alopurinol es el fármaco de elección para la reducción de la uricemia y el control de la enfermedad (Fig.1).

Alopurinol: Eficacia y seguridad

El alopurinol (Zyloric® comp. 100 y 300 mg), aprobado desde el año 1964, actúa inhibiendo la xantina oxi-dasa que degrada la hipoxan tina y xantina, a ácido úrico, reduciendo la cantidad final de ácido úrico for-mado a consecuencia del catabolismo de las purinas. Tras su ingesta, el alopurinol se convierte rápidamen-te en oxipurinol que es el mayor responsable de su eficacia terapéutica. La semivida de eliminación del alopurinol es de 12 horas y la de su metabolito activo, de 15 horas. En los pacientes con alteración de la fun-ción renal, la semivida de eliminación del alopurinol está aumentada, por lo que suele requerir un ajuste de la dosis. No se une a proteínas plasmáticas y la excreción es principalmente renal, con resorción tu-bular por el oxipurinol. El 70% de la dosis diaria puede ser excretada por la orina como oxipurinol, y el 10% como alopurinol, el resto de la dosis se excreta por las heces. Se administra por vía oral a dosis iniciales de 100 mg al día, que deberá aumentar y ajustarse en función de los niveles plasmáticos de ácido úrico alcanzados. En hiperuricemias leves, la dosis habitual de mantenimiento es de 100-200 mg (una vez al día), en las moderadamente graves, 300-600 mg (en dos tomas al día) y en las graves, entre 700 y 900 mg al día (en más de una toma al día)(9).

Alopurinol presenta una buena tolerancia siendo los efectos adversos más frecuentes las diarreas, alte-raciones cutáneas (directamente relacionadas con concentraciones plasmáticas altas de oxipurinol), ce-falea y alteraciones hemáticas(10). Estos condicionan un porcentaje habitual de abandonos del tratamiento del 5%. Ocasionalmente el síndrome de hipersensibi-lidad (1/56000 pacientes) al alopurinol puede llegar a ser muy grave e incluso mor tal. Se ha descrito como la causa mas frecuente de sín drome de Stevens-Jo-hnson(11). El alopurinol no debe emplearse junto con azatioprina ya que interfiere la degradación de esta última induciendo toxicidad grave con facilidad. Las interacciones más relevantes se producen con los



diuréticos tiazídicos, que inhiben la excreción de alo-purinol y potencian la toxicidad, y con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA). El uso de alopurinol en pacientes con alteración de la función renal predispone a una mayor frecuencia de efectos adversos. El uso en pacientes con HTA o in-suficiencia cardiaca predispone a un empeoramiento de la función renal(12).

Tanto los pacientes con hipersensibilidad al alopu-rinol como aquellos en los que el alopurinol a dosis adecuadas no consigue los niveles de uricemia de-seados suelen requerir tratamiento con fármacos al-ternativos. Sin embargo, la principal causa de fallo terapéutico del alopurinol suele ser que, para alcanzar los niveles de ácido úrico deseables se suele utilizar como dosis terapéutica fija la de 300 mg (dosis del comprimido de mayor dosificación en el mercado, y que resulta insuficiente en alrededor de un quinto de los pacientes) o incluso menos, pese a que la dosis máxima está fijada en 800 mg diarios en pa cientes sin disfunción renal(13).

Febuxostat: Eficacia y seguridad

Febuxostat (Adenuric® comp. 80 y 125 mg) es un nuevo inhibidor selectivo no purínico de la xantina oxidasa A que, a diferencia del alopurinol, actúa por un mecanismo de acción no competi tivo sin tener una estructura similar a las purinas o pirimidinas. Estudios controlados donde se compararon diversas dosis de febuxostat contra una fija de 300 mg de alopurinol, indican que es más eficaz que alopurinol, administra-do a dosis de 100-300 mg, con un perfil de tolerancia similar(14).

Febuxostat se administra en comprimidos por vía oral y se absorbe, aproximadamente, el 85%. Está muy unido a proteínas plasmáticas (más del 99%, y prin-cipalmente albúmina) y tiene una semivida de elimi-nación de unas ocho horas. Se metaboliza en el hí-gado (sobre todo por glucuronidación pero también por reacción oxidativa a través del citocromo P-450), los metabolitos presentan circulación entero-hepática y la excreción del febuxostat es renal. Algunos datos procedentes de estudios en pacientes con afecta-ción renal grave y alteración hepática leve o modera-da, muestran que no se encontraron alteraciones en cuanto a los parámetros farmacocinéticos ni farmaco-dinámicos(15). Las dosis recomendadas de febuxostat son de 80 mg al día (se pueden aumentar hasta 120 mg/día) y hay que hacer profilaxis de los episodios de gota al menos durante seis meses porque el desen-cadenante de ataques de gota mejor definido es una bajada rápida de la uricemia(16-17). De hecho, todos los tratamientos hipouricemiantes requieren profilaxis con colchicina y una explicación detallada de esta po-sibilidad al paciente.

Los efectos adversos más frecuentemente descritos para el febuxostat son la diarrea, cefalea, dolor abdo-minal y alteraciones de las enzimas hepáticas Tam-bién se relaciona con un aumento de las alteraciones cardiovasculares –en comparación con alopurinol– pendientes de evaluación. Hoy por hoy, no se han descrito interacciones farmacológicas por febuxostat (aunque se ha relacionado con una actividad inhibido-ra débil del CYP2D6 del citocromo P-450)(18).

Febuxostat versus alopurinol

Los datos disponibles que comparan ambos fárma-cos se basan mayoritariamente en tres ensayos clí-nicos –dos de ellos pivotales y otro frente a place-bo– que incluyeron pacientes adultos con gota (según los criterios del American College of Rheumatology) e hiperuricemia (>8 mg/dl) (Tabla 1)(19-20-21-22). La variable principal en todos fue el porcentaje de pacientes que alcanzaban niveles plasmáticos de ácido úrico <6 mg/dl y los pacientes recibieron tratamiento profiláctico por nuevos episodios de gota con naproxeno o colchi-cina durante las primeras semanas de tratamiento. En estos estudios febuxostat fue significativamente más eficaz que alopurinol. Sin embargo destaca que un gran porcentaje de pacientes tratados con febuxostat no alcanzaron el objetivo del estudio (niveles séricos de ácido úrico <6 mg/dl (360 µmol/l)). Además, en el estudio FACT(20) (Febuxostat Versus Allopurinol Con-trol Trial in Subjects With Gout) se compararon dos dosis diferentes de febuxostat (F: 80, 120 mg) con una dosis fija de 300 mg de alopurinol (con la justifica-ción de que es la dosis empleada habitualmente). La inclusión de pacientes con un ácido úrico sérico >8 mg/dl podría explicar en parte el elevado número de abandonos en ambos grupos. Sin embargo, fue ma-yor entre los que recibieron febuxostat (34-39% por ataques de gota o efectos adversos), que los tratados con alopurinol (26%) registrándose un 0,8% de mor-talidad asociada a febuxostat, siendo nula en el grupo con alopurinol.

El estudio APEX(21) comparó tres dosis diferentes de febuxostat (F: 80, 120 y 240 mg que es el doble de la dosis alta recomendada) con alopurinol (A: 300 mg) y placebo. El porcentaje de pacientes que alcanza-ron el objetivo del estudio (F80: 44%, F120: 45% y F240: 60%) fue mejor con febuxostat que con alopu-rinol (A:21%). Entre el 26-36% de los pacientes que recibieron febuxostat abandonaron el estudio por ataques de gota o efectos adversos, mientras que se retiraron el 2% de los tratados con alopurinol. En ambos estudios, FACT y APEX, las dosis de alopu-rinol utilizadas, aunque son las habituales (300 mg/día), son bajas teniendo en cuenta que se podrían uti-lizar dosis superiores, hasta 800 mg, en ausencia de insuficiencia renal. Además, alopurinol se administró a una dosis que en muchos casos puede ser infrate-rapéutica puede confundirse con estar ante un caso



de resistencia al tratamiento. El hecho de que a dosis de 80 mg, la tasa de abandonos con febuxostat fue elevada (8%), induce a pensar que se tolera peor que alopurinol 300 mg (7%)(23). Además, a las dosis utili-zadas, febuxostat podría inducir una bajada más pro-nunciada de la uricemia que requiriera una profilaxis (colchicina/AINE) mas intensa a la rutinaria.

Recientemente se han publicado los resultados de la fase de extensión abierta (Febuxostat Open-label Clinical Trial of Urate-Lowering Efficacy and Safety, FOCUS)(24) con 116 pacientes que recibieron febuxos-tat (dosis ajustadas entre 40 y 120 mg/día, aunque la mayoría de los pacientes recibieron dosis de 80 mg/día). A los 5 años de seguimiento, sólo la mitad (58 pacientes) continuaron el estudio, el 22% abandona-ron ya que presentaron efectos adversos. El 93% de los pacientes que continuaron el estudio, presenta-ban concentraciones plasmáticas de ácido úrico su-periores a 6 mg/dl. En otro estudio de extensión (The Febuxostat/Allopurinol Comparative Extension Long-term, EXCEL)(25) se incluyó a pacientes que habían lo-grado el objetivo en el estudio APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat). Ini-cialmente, todos los pacientes recibieron febuxostat 80 mg/día (351 pacientes), sin embargo, el protocolo se modificó para cambiar aleatoriamente los pacien-tes en una proporción 2:2:1 a febuxostat 80 mg/día (299 pacientes), 120 mg/día (291 pacientes), o alopu-rinol (145 pacientes, 300 ó 100 mg/día en ocho pa-cientes que tenían insuficiencia renal). Los regímenes de tratamiento podían ser modificados dentro de los primeros seis meses de tratamiento. De los 1.086 pa-cientes reclutados, 422 (39%) se retiraron antes de los tres años. Entre las razones principales para la re-tirada estuvieron los efectos adversos (7,2%), y los fracasos del tratamiento (6,4%). Un 81% y 87% de los pacientes que recibieron F80 y F120 mg, respec-tivamente, mantuvieron la respuesta, comparado con sólo el 46% de los pacientes tratados con alopurinol. El porcentaje de reducción media en la última visita del tratamiento inicial fue de F80: 47%, F120: 53% y A: 32%. Cifras similares a las del estudio CONFIRM donde se mostró que la reducción era con F40: 45%, F80: 67% y A300: 42%.

Estudios económicos

A día de hoy, no existen estudios farmacoeconómicos publicados. Febuxostat fue aprobado en la Unión Eu-ropea por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en abril de 2008 y todavía no está comercializado en nuestro país. Después de esta aprobación, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido publicó un análisis económico en el que febuxostat (80 y 120 mg/día) se comparó con alo-purinol (300 mg/día). Las razones de coste-efectivi-dad incremental (costo incrementado de febuxostat

frente a alopurinol) fue £ 16.574 (18.589 €) y £ 15.565 (17.457 €) por año de vida ajustado por calidad-año (AVAC), respectivamente. La comisión ad-hoc de NICE cuestionó este informe y finalmente se aprobó “como una opción para el manejo de la hiperuricemia crónica en la gota sólo para las personas que son in-tolerantes a alopurinol o para quienes está contrain-dicado alopurinol.” En EE.UU. se aprobó en febrero de 2009 (Uloric®) con un coste sustancialmente más alto que alopurinol, del que se encuentra disponible, al igual que en Europa, una formulación genérica con un precio de alrededor de 3€ (presentación para un tratamiento de 30 días de 300 mg/día)(26-27).

Otros uricosúricos disponibles

Los uricosúricos primarios incluyen el probene-cid (500 mg una vez al día), la benzbromarona 50- 200 mg/12 h), y la sulfinpirazona (200 a 400 mg/día en dos administraciones). Estos son útiles para per-sonas con un aclaramiento bajo de ácido úrico pues-to que actúan sobre el túbulo contorneado proximal del riñón, donde interfieren con la absorción del ácido úrico bloqueando la función de una proteína codifica-da por el transportador de urato 1 (URAT1). La benz-bromarona (Urinorm® y en asociación con alopurinol, Acifugan®, Facilit®) se ha vuelto a incorporar al merca-do tras re-evaluar su relación beneficio-riesgo, puesto que fue retirado por las alertas generadas a nivel in-ternacional, en el año 1994, por casos de reacciones hepáticas graves algunos con desenlace mortal. Ac-tualmente se considera que es una opción muy eficaz y eficiente en el tratamiento de la gota(28-29). El probe-necid no se encuentra comercializado en España pero puede obtenerse como medicación extranjera.

Conclusión

Febuxostat se presenta como una emergente posibi-lidad terapéutica para la gota. A día de hoy, podría ser una alternativa en los pacientes que no responden o no toleran el alopurinol y/o con insuficiencia renal crónica grave. Sin embargo, la “gota refractaria” es una entidad que formalmente no está definida, y que prácticamente es anecdótica en los Servicios de Reu-matología. Solamente en el caso que febuxostat de-mostrara en estudios a largo plazo que claramente es más seguro que el alopurinol, tendría sentido el nivel de desembolso que requiere.

Consideramos que febuxostat no aporta una ventaja significativa en los pacientes que pueden ser contro-lados a las dosis adecuadas de alopurinol, siendo una opción de mayor coste, por lo que no puede con-siderarse como un fármaco de primera línea (30-31).



Tabla 1. Estudios comparativos de febuxostat frente a alopurinol

Fig.1: Algoritmo del tratamiento farmacológico de la hiperuricemia sintomática con Alopurinol donde se recomienda instaurar y continuar el tratamiento indefinidamente, salvo en el episodio agudo donde el tratamiento se debe iniciar tras 2-3 semanas de haberse resuelto [imagen de Montané, 2009] (17)



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Relevancia clinica de la interacción farmacocinética Imatinib-Paracetamol 08 / 2011. Volumen II

Relevancia clínica de la interacción farmacocinética Imatinib-ParacetamolBujaldón Querejeta, N1; Talens Bolós, A11; Esplá González, S1; Gon-zalez Delgado, M1; Camacho Romera, D1; Aznar Saliente, T1

1. Servicio de Farmacia, Hospital Universitario San Juan de Alicante.


Mujer de 55 años de edad con diagnóstico de leu-cemia mieloide crónica (LMC), en tratamiento desde hace once meses con imatinib 400mg/día, hiperten-sión arterial en tratamiento con enalapril 20mg/día y dislipemia en tratamiento con atorvastatina 40mg/día. Sin otros antecedentes de interés ni alergias conoci-das. Acude a la consulta por dolor óseo en antebrazos y articulación de la muñeca derecha, de intensidad variable y de cinco semanas de evolución, que le im-pide realizar las tareas básicas del hogar. ¿Cuál sería el tratamiento analgésico adecuado en esta paciente?

La LMC es una enfermedad clonal, con origen en una célula madre pluripotencial con proliferación de las tres series hematopoyéticas, principalmente de la serie granulocítica, produciendo leucocitosis marca-da. Su principal característica es la presencia de una translocación recíproca entre los cromosomas nueve y 22 descrita como t (9,22)(q34;q11), llamada cromo-soma Philadelphia, y cuyo producto es un reordena-miento molecular denominado gen BCR-ABL(1).

Los principales síntomas, aunque sólo se dan en un 20-50% de los pacientes en el momento del diag-nóstico, son de carácter constitucional como fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, anorexia y cansancio. Otros síntomas son las molestias abdomi-nales por esplenomegalia, síndrome anémico, hemo-rragias y dolores óseos y articulares(1). La utilización de analgésicos en pacientes diagnosticados de leu-cemia mieloide crónica es habitual, ya que el dolor es uno de los síntomas habituales de la enfermedad. La elección del más adecuado debería tener en cuen-ta tanto las características del dolor, como las de la paciente, sin olvidar las posibles interacciones con el tratamiento ya instaurado.

Imatinib es un inhibidor de la proteína tirosin-kinasa indicado en el tratamiento de la leucemia mieloide

crónica en pacientes adultos y pediátricos, con cro-mosoma Philadelphia positivo (Ph+) de diagnóstico reciente en los que no se considera como tratamiento de primera línea el transplante de médula ósea, o tras fallo del tratamiento con interferón-alfa, o en fase ace-lerada o crisis blástica(2).

El metabolismo de imatinib se realiza por vía hepáti-ca mediante el citocromo P-450, principalmente por las isoformas 3A4 y 3A5 (1,3). Su metabolito activo es N-desmetilado (3) y según datos no publicados pro-porcionados por el laboratorio fabricante, presenta una actividad similar al compuesto original in vitro. Además imatinib tiene la capacidad de inhibir la mis-ma isoforma 3A4, alterando su propio aclaramiento metabólico y el de otras moléculas que utilizan esta misma vía(2). Este efecto es de mayor relevancia clí-nica cuando se trata de fármacos de estrecho mar-gen terapéutico. Debido a la inhibición del citocromo P-450 isoforma 3A4, imatinib es capaz de aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos que son metabolizados por la misma vía, como ciclospori-na, triazol-benzodiazepinas, dihidropiridinas o inhibi-dores de la HMG CoA reductasa como las estatinas (2). Además otros fármacos inhibidores o inductores de la misma isoenzima 3A4 como ketoconazol o rifampici-na (2,4,5), pueden alterar las concentraciones plasmáti-cas de imatinib.

El paracetamol, uno de los analgésicos más utilizados con y sin prescripción médica, también puede ver al-terada su concentración plasmática por la coadminis-tración de imatinib(2) . El paracetamol es metabolizado por vía hepática mediante reacción de glucuroniza-ción y sulfatación. En un 4-5% es catabolizado por la isoenzima 3A4 del citocromo P-450, lo que produ-ce N-acetil-p-benzoquinoneimida (NAPQI) que es la responsable de la hepatotoxicidad producida por éste fármaco a dosis superiores a las terapéuticas. El NA-PQI se une irreversiblemente al glutatión, formando el complejo NAPQI-glutatión no tóxico, y es excretado en orina. A dosis de paracetamol supraterapéuticas, la velocidad de formación de este metabolito excede a la síntesis de glutation, por lo que el NAPQI se une covalentemente a aminoácidos de enzimas y otras proteínas hepáticas a las que inactiva, produciendo así necrosis hepática(6).

Parece lógico pensar que si ambas moléculas, ima-tinib y paracetamol, comparten la vía metabólica, su administración conjunta puede implicar la alteración de sus concentraciones plasmáticas, y por lo tanto provocar cambios en el efecto esperado de las mis-mas e incluso toxicidad.

En una búsqueda bibliográfica en Pubmed utilizando como estrategia de búsqueda las siguientes palabras clave y operadores boleanos: imatinib and acetami-nophen, se obtienen doce referencias de artículos,


Relevancia clinica de la interacción farmacocinética Imatinib-Paracetamol08 / 2011. Volumen II

de las cuales tres pertenecen a estudios relacionados con la investigación de esta interacción farmacológi-ca.

El primer estudio(3) evaluó el efecto en los parámetros farmacocinéticos de imatinib tras su administración en un grupo de ratones (grupo control) y de imatinib y paracetamol tras la administración de ambos fár-macos en otro grupo (grupo intervención). Los resul-tados mostraron que la administración de paraceta-mol reducía la concentración de imatinib en sangre disminuyendo su área bajo la curva (AUC) debido a cambios en el aclaramiento y/o la biodisponibilidad; lo que podía reducir el efecto terapéutico esperado de imatinib. Se concluyó que, ya que ambos fármacos podrían ser pautados simultáneamente, se deberían realizar estudios en humanos para poder recomendar un ajuste de las dosis. Este estudio presenta dos li-mitaciones importantes: se realiza en ratones y utiliza dosis superiores a las terapéuticas de paracetamol (700mg/kg) por vía intraperitoneal, por lo que aunque los resultados evidencian la existencia de una interac-ción farmacocinética, no es posible valorar su efecto en población humana.

Los mismos autores, en otro estudio también en ra-tones(7), cuyo objetivo fue evaluar los cambios histo-patológicos que ocurrían en hígado y riñones de los animales cuando eran tratados con imatinib y para-cetamol conjuntamente, encontraron que imatinib te-nía capacidad de producir hepatotoxicidad sin para-cetamol, aunque ésta era de carácter reversible si se suspendía el tratamiento y se administraban corticos-teroides, mientras que si se administraba junto con paracetamol, la hepatotoxicidad pasaba a ser irrever-sible, llegando hasta fallo hepático. Además, imatinib podía interferir en los mecanismos de eliminación del metabolito tóxico del paracetamol. La conclusión del estudio es que la coadministración de ambos fárma-cos produce cambios histopatológicos irreversibles en el hígado de los ratones. A pesar de que las limi-taciones del estudio, (experimentación en animales y no en humanos, utilización de dosis supraterapéuti-cas de paracetamol (700mg/kg vía intraperitoneal), no permiten extrapolar los resultados a la población on-cológica(7), los autores recomiendan la monitorización de la función hepática cuando ambos fármacos se administran conjuntamente. En este artículo, además, se muestra una tabla resumen de los casos de hepa-totoxicidad en humanos en tratamiento con imatinib, publicados en la bibliografía hasta el momento, en la que aparecen diez pacientes en tratamiento exclusivo con imatinib que sufrieron hepatotoxicidad, algunos con fallo hepático y muerte y dos fallos hepáticos con muerte en pacientes en tratamiento concomitante con paracetamol a dosis de 1000-3500mg/día. Uno de ellos corresponde a una paciente de 51 años de edad con LMC en tratamiento domiciliario con ima-tinib 400mg/día y paracetamol 500-1000 mg/día por

dolor generalizado tras el diagnóstico. Fue ingresada por insuficiencia hepática aguda, y cinco días des-pués del ingreso desarrolló una encefalopatía grado II con indicación de transplante. La paciente murió tras 48h por fallo cardíaco(8).

Es destacable que todos los estudios en animales se han realizado con dosis de paracetamol más altas de las recomendadas, aunque los casos de hepatotoxici-dad en humanos descritos en la bibliografía sucedie-ron con la utilización de dosis terapéuticas.

El tercer estudio encontrado(9) fue realizado para evaluar la significación clínica de la interacción far-macocinética entre paracetamol e imatinib, en doce pacientes coreanos con LMC. Los resultados que se obtuvieron sobre parámetros farmacocinéticos (AUC y semivida de eliminación) de ambos fármacos no mos-traron ningún efecto de imatinib sobre la farmacoci-nética del paracetamol y viceversa. La administración conjunta parecía tener un buen perfil de seguridad, el mismo que el de ambos medicamentos por separado. Por lo tanto, se concluyó que la coadministración de ambos fármacos parecía segura, sin necesitar ajuste de dosis.

Cabe destacar una referencia en la ficha técnica de imatinib a esta interacción en la que se advierte que imatinib inhibe in vitro la O-glucuronización de para-cetamol (2). El laboratorio fabricante oferta la posibili-dad de proporcionar más datos acerca de esta inte-racción, entre los que se incluye información sobre un caso de insuficiencia hepática y muerte tras la admi-nistración conjunta de ambos medicamentos.

Aunque los hallazgos son contradictorios, cabe pen-sar que nos encontramos ante una posible interacción farmacológica potencialmente hepatotóxica. Imatinib tiene un potencial hepatotóxico intrínseco relaciona-do con aumento de enzimas hepáticas AST y ALT y aumento de bilirrubina durante el tratamiento, el cual debe interrumpirse hasta la normalización de los va-lores, volviendo a instaurar una pauta de tratamiento reducida(2). Por su parte, el paracetamol es hepato-tóxico a dosis supraterapéuticas por saturación de su metabolismo, y además ambos fármacos comparten vía metabólica de eliminación, el citocromo P-450 isoforma 3A4. Sin embargo, son necesarios estudios en humanos y a dosis terapéuticas que caractericen mejor la interacción entre ambos tratamientos, ya que es difícil conocer cuál de los dos fármacos potencia la hepatotoxicidad del otro, o si es sólo uno de ellos el que produce este efecto.

Debido a la variabilidad de la evidencia encontrada en la bibliografía, parece razonable utilizar otras alter-nativas analgésicas al paracetamol en pacientes que estén en tratamiento con imatinib. Dos buenas opcio-nes para estos pacientes, entre los que se incluye la


Relevancia clinica de la interacción farmacocinética Imatinib-Paracetamol 08 / 2011. Volumen II

paciente del caso, podrían ser metamizol o ibuprofe-no. Para ninguno de ellos se han descrito interaccio-nes con imatinib, ni comparten vía metabólica

Los farmacéuticos de las Unidades de Atención Far-macéutica a Pacientes Externos (UFPE) de los Servi-cios de Farmacia hospitalarios que dispensan los tra-tamientos con imatinib deben advertir a los pacientes de la necesidad de evitar el paracetamol, informán-doles de las opciones analgésicas que se consideran más seguras, y reiterando la importancia de informar a su médico de toda la medicación que toma, incluida la que no precisa receta médica, para prevenir pro-blemas relacionados con la medicación y muy espe-cialmente evitar las posibles interacciones con rele-vancia clínica.

Bibliografía

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2. Ficha técnica Glivec®. [Consulta 24/02/2011]. Disponible en: www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000406/WC500022207.pdf.

3. Nassar I, Pasupati T, Judson JP, Segarra I. Reduced exposure of imatinib after coadministration with acetaminophen in mice. Indian J Pharmacol. 2009 Aug;41(4):167-72.

4. Bolton AE, Peng B, Hubert M, Krebs-Brown A, Capdeville R, Keller U, Seiberling M. Effect of rifampicin on the pharma-cokinetics of imatinib mesylate (Gleevec, STI571) in healthy subjects. Cancer Chemoter Pharmacol. 2004 Feb;53(2):102-6.Epub 2003 Nov 7.

5. O´Brien SG, et al. Effects of imatinib mesylate (STI571, Glivec) on the pharmacokinetics of simvastatin, a cytochrome p450 3A4 substrate, in patients with chronic myeloid leukaemia. Br J Cancer. 2003 Nov 17;89(10):1855-9.

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8. Ridruejo E, Cacchione R, G Villamil A, Marciano S, C Gadano A, G Mandó O. Imatinib-induced fatal acute liver failure. World Gastroenterol. 2007 December 28; 13(48):6608-6611.

9. Kim DW, Park SH, MS YJ, Hayes M, Wang Y. Effects of imatin-ib on the pharmacokinetics of acetaminophen in Korean pa-tients with chronic myelogenous leukaemia (CML). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts)2008 112:Abstract 5056.


Códigos V ¿Qué son y cuál es su uso en Atención Primaria?08 / 2011. Volumen II

Códigos V ¿Qué son y cuál es su uso en Atención Primaria?Alberola Cuñat, V1

1. Médico documentalista. Dirección General de Farmacia y Productos Sa-nitarios

La CIE-9-MC define así la clasificación de los códigos V:

“La presente clasificación se proporciona para cu-brir aquellas ocasiones en que ciertas circuns-tancias que no sean ni enfermedades ni lesiones clasificables bajo las categorías 001-999 (la parte principal de la CIE), ni bajo el código E, se registran como “diagnósticos” o “problemas”. Esta situa-ción puede surgir principalmente de tres maneras: a) Cuando una persona que no está enferma en la ac-tualidad acude a los servicios sanitarios con un pro-pósito específico, tal como el de actuar como donante de un órgano o tejido, para recibir una vacuna profi-láctica o para discutir un problema que en sí mismo no constituye ni enfermedad ni lesión. Esta situación se presentará pocas veces entre los pacientes internos de un hospital, pero será relativamente más frecuen-te entre los pacientes externos de hospitales y los pacientes de médicos de familia, ambulatorios, etc. b) Cuando una persona con una lesión o enfer-medad desconocida, en curso o en vías de solu-ción, acude al sistema de atención de salud para un tratamiento específico de una u otra (por ejem-plo, diálisis por enfermedad renal; quimiotera-pia por neoplasia maligna; cambio de escayola). c) Cuando alguna circunstancia o problema se presente de forma que influye en el estado de salud de la perso-na, pero no constituye en sí mismo una enfermedad ni una lesión actual. Tales factores pueden recabarse du-rante encuestas sobre la población, cuando la persona puede estar o no enferma en la actualidad, o registrar-se como un factor adicional a tomar en cuenta cuan-do la persona recibe cuidados para una enfermedad o lesión actual clasificable bajo las categorías 001-999. En estas últimas circunstancias, el código V debe em-plearse exclusivamente como código suplementario y nunca debe ser el código seleccionado para su uso en las tabulaciones primarias de causa única. Como ejemplos de dichas circunstancias, se podrían citar un historial personal de ciertas enfermedades, o una persona portadora de una válvula cardiaca artificial.”(1)

Los códigos V tienen la siguientes estructura:

Ejemplo:V72 Investigaciones y reconocimientos especiales V72.1 Reconocimiento de oídos y audición V72.11 Admisión para reconocimiento de audición tras fracaso de screening auditivo

Desglose de las categorías de los códigos V(2)

A. CONTACTO Y EXPOSICIÓN (CATEGORÍA V01)

Indica contacto con o exposición a enfermedades contagiosas.Se utiliza en pacientes que no muestran ningún sig-no o síntoma de enfermedad, pero que estuvieron expuestos a ella por contacto personal o por encon-trarse en una zona epidémica. Puede ser el motivo principal del contacto (explicita una visita para realizar pruebas complementarias), y como secundario para identificar un riesgo potencial.

Ejemplo: Paciente que consulta por haber tenido contacto con un familiar enfermo de meningitis meningocóccica. Se le administra profiláctica-mente un antibiótico y se solicita una analítica. El motivo del contacto es V01.84 Contacto con me-ningococo. Otros códigos secundarios: V07.39 Otra administración de fármaco profilácticamen-te. V72.6 Prueba de laboratorio (solicitud)

B. INOCULACIONES Y VACUNACIONES (V03 – V06)

Se utilizan cuando la visita del paciente es para reci-bir una inoculación profiláctica contra una enferme-dad. La inyección se ha de codificar con su código correspondiente de procedimiento de la CIE-9-MC, si la aplicación informática lo permite. Estas categorías pueden ser elegidas como motivo de contacto prin-cipal en AP o bien como diagnósticos adicionales o secundarios. En el caso de efectuarse la vacunación dentro de un examen rutinario pueden ser utilizadas como un código secundario.

Ejemplo: Niño de seis meses que acude para una vacunación contra difteria + tétanos + tos ferina + poliomielitis. El código de contacto primero es V06.3 Vacunación combinada de difteria, tétanos, tos ferina y poliomielitis. El código del procedi-


Códigos V ¿Qué son y cuál es su uso en Atención Primaria? 08 / 2011. Volumen II

miento es 99.39 Vacunación combinada de dif-teria, tétanos, tos ferina y 99.41 Vacunación de poliomielitis (No existe código para la combina-ción de todas)

C. ESTADOS

Los códigos de estado indican que el paciente puede ser portador de una enfermedad o tiene secuelas de una enfermedad anterior. Se incluyen también la pre-sencia de dispositivos mecánicos o protésicos. Es un código informativo que puede afectar el curso de un tratamiento o influir en su resultado. Son diagnósti-cos secundarios excepto V02 y V58.6 que se admiten también con código principal de contacto en Atención Primaria.

Los códigos o categorías de estado son:

V02.X Portador o sospecha de portador de enfer-medades infecciosas

V07.5X Uso profiláctico de agentes que afectan a los receptores de estrógenos y a sus niveles para la prevención del cáncer

V08 Estado de infección no sintomática de HIVV09 Infección por organismos resistentes a fár-

macosV21 Estados constitucionales en el desarrolloV22.2 Estado de embarazo incidentalV26.5 Estado de esterilizaciónV40 Problemas mentales y de comportamiento.V42 Órgano o tejido sustituído por trasplanteV43 Órgano o tejido sustituído por otros mediosV44 Estado de apertura artificialV45 Otros estados postquirúrgicosV46 Otra dependencia de máquinasV49.6 Estado de amputación de miembro superiorV49.7 Estado de amputación de miembro inferior V49.8X Otros procesos especificados que influyen

en el estado de saludV58.6X Uso prolongado (actual) de medicación V83 Portador de enfermedades de origen genéticoV84 Propensión genética a las enfermedadesV86 Receptor de estrógenosV88 Ausencia adquirida de otros órganos y teji-

dos

Ejemplos: Paciente, portador de riñon trasplantado, que consulta por diarrea, fiebre y vómitos. Se diag-nostica de gastroenteritis viral. Motivo del contac-to: 008.8 Gastroenteritis viral. V42.0 Trasplantado de riñon.

Paciente, gestante ocho semanas, que consulta por amigdalitis aguda. Diagnóstico de contac-to, 463 Amigdalitis aguda. Códigos secundario V22.2 Embarazada (no aplicar V22.1 Supervisión de embarazo normal ni códigos del capítulo de

Obstetricia que se emplean cuando la enferme-dad complica la gestación o es una complicación de la misma).

Paciente en tratamiento prolongado de insulina que acude para saber si debe continuar con el mismo. Tiene una diabetes tipo 2. Motivo de con-tacto: V58.67 Uso prolongado, actual, de insulina. Otros códigos: 250.00 Diabetes tipo 2.

Paciente que es visto por una sinusitis y lleva un marcapasos funcionante. El diagnóstico primero es 473.9 Sinusitis no especificado y diagnóstico adicional V45.01 Estado de marcapasos cardiaco in situ.

D. HISTORIA (DE)

Equivale a “Antecedentes de...” Es importante distinguir las situaciones de antece-dentes de las de estado de portador. Los códigos de antecedentes indican que el problema ya no existe, mientras que los códigos de estado indi-can que la condición sigue presente.

La historia o antecedente puede ser personal (códi-gos V10-V15) o familiar (códigos V16-V19).

Los códigos de historia personal explican una enferm-dad médica pasada del paciente para la que no está recibiendo ningún tratamiento médico pero que tiene un riesgo potencial de recurrencia y que, por tanto, puede necesitar monitorización continuada (V10-V15).

Los códigos de historia familiar indican que el pacien-te tiene un riesgo elevado de contraer una enferme-dad pues la ha padecido algun miembro de su familia.

Los códigos de historia personal pueden usarse junto con los códigos de seguimiento; los de historia fami-liar con los de “cribaje”, para explicar la necesidad de un procedimiento o de una prueba.Los códigos de historia familar pueden ser diagnós-tico primario o secundario en atención ambulatoria.No pueden ser principal los códigos V13.61 Antece-dente personal de hipospadias y los de la categoría V15.xx (Historia personal que presenta riesgos para la salud)

Las categorias de codigos V de historia son:

V10 Historia personal de neoplasia malignaV12 Historia personal de otras enfermedadesV13 Historia personal de otras enfermedades ex-

cepto V13.4 i V13.69, pues no son realmen-te códigos de historia sino problemas para toda la vida

V14 Historia personal de alergia a agentes medi-cinales



V15 Otra historia personal que presenta riesgos para la salud excepto V15.7 història personal de contracepción

V16 Historia familiar de neoplasia malignaV17 Historia familiar de ciertas enfermedades

crónicasV18 Historia familiar de otras enfermedades cró-

nicasV19 Historia familiar de otros procesosV87 Otras exposiciones e historia personal espe-

cificadas que presentan riesgos para la salud

Ejemplos: Paciente con historia personal de alergia a la pe-nicilina que consulta por tos productiva y fiebre. Tras la exploración el diagnóstico es de bronquitis aguda. Motivo de contacto: 466.0 Bronquitis agu-da. Diagnóstico secundario: V14.0 Historia perso-nal de alergia a la penicilina.

Paciente que acude a la visita porque sospe-cha que puede tener cáncer de mama ya que en su familia hay casos. La exploración manual de mama es negativa pero se solicita un cribaje para descartarlo (mamografía y cribaje genético). El código de contacto V16.3 Historia familiar de cáncer de mama es adecuado si no existe ningu-na otra enfermedad presente. Códigos adiciona-les, V76.11 Cribaje de mama con mamografía en paciente de riesgo. V82.71 Cribaje de portador de enfermedad genética.

Paciente con antecedentes de accidente isqué-mico transitorio (AIT) hace dos años, sin secue-las neurológicas. Consulta por haber presentado desde hace 24 horas una marcha tambaleante en algun momento. La exploración neurológica es negativa. Se le remite al Neurólogo del Centro de Especialidades. Diagnóstico de contacto, 781.2 Anormalidad de la marcha. Diagnóstico secunda-rio, V12.54, Historia personal de AIT sin secuelas neurológicas.

E. CRIBAJE

Es un grupo de pruebas para determinar una enfer-medad o precursores de un proceso en individuos aparentemente sanos, sin haberse identificado ningún síntoma o enfermedad significativa. Nos permite tra-tar precozmente la enfermedad en los individuos en los que los resultados de las puebas sean positivos.

Diferencia entre cribaje e “Investigaciones y recono-cimientos especiales”:

Si se realizan pruebas a una persona que presenta al-gún síntoma para descartar o confirmar una sospecha diagnóstica es un examen diagnóstico (categoría V72) y no un cribaje (V29, V73-V82).

Si durante el cribaje se descubre la afección se co-dificará la afección y no el código del cribaje. Hace falta un código del procedimiento para indicar que el cribaje se ha realizado.

Las categorías de códigos V de cribaje son:

V28 Cribaje antenatalV73-V82 Exámenes de cribaje especiales

Ejemplo: Paciente con antecedentes familiares de hipertensión arterial. Está preocupado y con-tacta porque desea hacerse un “chequeo” para saber si también es hipertenso. Actualmente no presenta ningún problema.El resultado de la ex-ploración es negativo. Diagnóstico del contacto: V81.1 Cribaje para hipertensión.

F. OBSERVACIÓN

Se utiliza cuando se hospitaliza a una persona por una sospecha de un proceso que luego se descarta. No se emplea si existe una lesión, enfermedad o síntoma relacionados con la afección que se sospecha, ya que en estos casos se codifica el síntoma o el diagnóstico.

Las categorías de los códigos de observación son:

V29.x Observación y evaluación de recién nacidos por una enfermedad sospechada y no en-contrada

V71.xx Observación y evaluación de por sospecha de enfermedad no encontrada

V89.0x Sospecha de enfermedades maternas y fe-tales no encontradas

G. ASISTENCIA POSTERIOR

Engloba códigos para cuando el tratamiento inicial de la enfermedad o lesión ya se ha realizado y el pa-ciente necesita una atención continuada durante la fase de curación o de recuperación para las conse-cuencias posteriores de la enfermedad.

No se usan estos códigos si el tratamiento va dirigido a tratar la enfermedad actual (en estos casos se asig-nará el código del diagnóstico). La excepción a esta regla son los códigos de V58.0 Radioterapia y V58.11 Quimioterapia antineoplásica y V58.12 Inmunotera-pia antineoplásica, que en ingresos hospitalarios son diagnóstico principal y el secundario la neoplasia.

Los códigos V de asistencia posterior son:

V51.X Asistencia posterior que comporta cirugía plástica

V52.X Colocación y ajuste de dispositvo e implante protésico

V53.X Colocación y ajuste de otro dispositivo



V54.X Otros cuidados ortopédicos posterioresV55.X Cuidados de aperturas artificialesV56.X Admisión para diálisis y cuidados de catéter

de diálisisV57.X Cuidados que implican el empleo de proce-

dimientos de rehabilitaciónV58.0 RadioterapiaV58.11 Quimioterapia antineoplásicaV58.12 Inmunoterapia antineoplásicaV58.30 Cambio o retirada de vendajes de herida no

quirúrgicaV58.31 Cambio o retirada de vendajes de herida qui-

rúrgicaV58.32 Retirada de puntos de suturaV58.41 Cierre programado de heridas posoperato-

riasV58.42 Cuidados postquirúrgicos por neoplasiaV58.43 Cuidados postquirúrgicos por lesión o trau-

matismoV58.44 Cuidados posteriores tras trasplante de ór-

ganoV58.49 Otros cuidados postquirúrgicos especifica-

dosV58.7X Cuidados postquirúrgicos para otros apara-

tos o sistemas especificados, no clasifica-bles bajo otro concepto

V58.81 Colocación y ajuste de catéter vascularV58.82 Colocación y ajuste de catéter no vascularV58.83 Admissió análisis farmacológico de la sangreV58.89 Otra asistencia posterior especificada

Ejemplo: Paciente tratado en urgencias de su hospital hace una semana por una herida en an-tebrazo. Acude para cambio del apósito. Código del contacto, V58.31 Cambio de vendaje de heri-da quirúrgica.

H. SEGUIMIENTO

Los códigos de seguimiento se utilizan para explicar la vigilancia posterior con el fin de completar el trata-miento de una enfermedad, afección o lesión.

Implican que la enfermedad ya está tratada com-pletamente y ya no existirá más, a diferencia de los códigos de asistencia posterior que explican un tra-tamiento de curación o sus secuelas. Se utilizan junto con los códigos de historia personal para informar así el episodio asistencial completo. Es código principal en el contacto, seguido de la historia de la enferme-dad.

Los códigos V de seguimiento son:

V24 Cuidados y examen postpartoV24.0 Examen inmediatamente después del parto

en casos no complicadosV24.1 Supervisión de lactanciaV24.2 Revisión de seguimiento rutinario postpartoV67.X Examen de seguimiento

V67.00 Examen de seguimiento tras intervención qui-rúrgica, no especificada

V67.01 Frotis de Papanicolau vaginal de seguimientoV67.01 Frotis de Papanicolau vaginal de seguimiento

en posthisterectomía por enfermedad malig-na (se necesitan otros códigos para ausencia adquirida de útero e historia personal de neo-plasia)

Ejemplo: Mujer que ha parido hace cuatro sema-nas. Acude a la consulta para supervisar la lactan-cia materna. La exploración es normal. Diagnósti-co de contacto, V24.1, Supervisión de lactancia.

I. DONANTE (V59)

Códigos utilizados en individuos vivos que son do-nantes de sangre o de otro tejido corporal. No se usan para autodonantes ni para informar de donaciones de cadáveres.

El examen de donante en potencia se codifica en V70.8 en la categoría V70 Reconocimiento médico general. Es un código ambulatorio pero no de aten-ción primaria.

J. CONSEJOS O ASESORAMIENTO

Se utilizan cuando un paciente o un miembro de su fa-milia recibe asistencia por una enfermedad o requiere soporte para afrontar determinados problemas. No son necesarios usarlos con el código de diagnóstico si el proceso asistencial ya implica la explicación de consejos específicos.

Los códigos V de consejo son:

V25.0 Consejos generales sobre asistencia anticon-ceptiva

V26.3x Consejo genético y pruebasV26.4x Orientaciones y consejos generales para la

procreación (planificacion familiar natural)V61.X Otras circunstancia familiaresV65.1 Persona consultada en nombre de otraV65.3 Control y consejo dietéticoV65.4 Otros consejos no clasificables en otro lugar

Ejemplo: Paciente diabético que es visto para re-cibir consejo sobre su dieta. Motivo de la consulta V65.3, Consejo a diabético. Otro código, 250.00 Diabetes Mellitus.

K. OBSTETRICIA Y PROCESOS RELACIONADOS

Los códigos V obstétricos clasifican aquellas circuns-tancias en las que no existen ninguno de los proble-mas o complicaciones incluidos en los códigos del Capítulo de “Embarazo, parto y puerperio”. Compren-de las categorías V22 a V28.



Los códigos V22.0 y V22.1 se utilizan siempre como principal.

El código V27.x Resultado del parto (como recién na-cido único vivo, gemelos ambos vivos, etc.) es un có-digo secundario en la historia de la madre. No se usa en atención primaria.

Las categorias V de obstetricia y procesos relaciona-dos son:

V13.21 Historia personal de parto prematuro (sin em-barazo actual)

V22.0 Supervisión de embarazo normal de primi-gesta

V22.1 Supervisión de otro embarazo normalV23.2x Supervisión de embarazo con historial de

abortoV23.41 Embarazo con historia de trabajo de parto

prematuroV23.49 Embarazo con otro historial obstétrico no sa-

tisfactorioV24 Atención y evaluación pospartoV25 Asistencia anticonceptiva (excepo el V25.0x,

Asesoramiento y consejos generales)V25.41 Seguimiento anticonceptivo (Píldora anticon-

ceptiva)V26 Asistencia de la procreación (excepto: V26.3x

Consejo genético; V26.4x, Asesoramiento para planificación familiar; y V26.51, Estado de esterilización femeninay V26.52, estado de esterilización masculina)

V27 Resultado del partoV28 Cribraje prenatalV28.6 Cribaje prenatal para estreptococo B.

L. RECIÉN NACIDOS Y NIÑOS

Los códigos V de recién nacido y niños corresponden a las siguientes categorías:

V20.x Supervisión sanitaria del bebé o niño.V29 Observación y evaluación del recién nacido

por sospecha de enfermedades no encontra-das.

V30-V39 Recién nacido con vida según el tipo de par-to.

La categoría V20.x se utiliza para identificar atencio-nes a niños que no presentan un problema definido o bien para identificar episodios de exámenes rutinarios del recién nacido, para comprobar su desarrollo, fun-damentalmente en consultas externas.

Se podrá utilizar un código adicional para establecer el tipo de examen de cribaje (subcategorías V73.0-V82.9).

La categoría V29 se utiliza en el caso de recién na-cidos en los que se sospecha un proceso anormal durante el periodo perinatal (los primeros 28 días de vida) como consecuencia de una enfermedad de la madre o un problema en el parto. Los recién nacidos no presentan signos ni síntomas evidentes de enfer-medad y tras el estudio se confirma que no existe. (ver el apartado Observación)

Sólo las subcategorías V29.0-V29.2 y V29.8 son admi-sibles como diagnóstico principal en hospitalización, como reingresos para observación durante el perio-do perinatal; el resto pueden utilizarse como diag-nóstico principal en contactos ambulatorios. Aunque la categoría V29 no requiere códigos adicionales, si existe una anomalía congénita en tratamiento o moni-torización durante la estancia, estos códigos pueden acompañar a la categoría V29 como diagnósticos se-cundarios.

Ejemplos:Niño de tres años que es visitado en la consul-ta de pediatría de AP para valorar su desarrollo pondoestatural y psicomotor. La exploración es normal, pero se solicita un examen de laboratorio para determinar si existe una anemia ferropénica. Motivo del contacto: V20.2 Revisión sanitaria de niño. Otros códigos: V72.6 Prueba de laboratorio. V78.0 Cribaje para anemia ferropénica.

Recién nacido de 21 días que lo traen a la consulta de pediatría de AP porque los padres creen que tiene una anormalidad en la forma de la cara y la cabeza y que puede ser de origen genético. La exploración es normal. Motivo del contacto: V29.3 Observación por sospecha de enfermedad genética.

M. EXÁMENES RUTINARIOS Y ADMINISTRATIVOS

Los códigos V con esta descripción recogen los con-tactos para exámenes rutinarios, como un chequeo general o exámenes con fines administrativos.

Se asignarán en primer lugar y no se utilizarán si el examen es para un diagnóstico o afección sospe-chada o para un tratamiento. Si durante el examen rutinario se descubre un diagnóstico o afección, se codificarán como código adicional así como las en-fermedades crónicas o preexistentes en el momento del examen..

Las categorías y códigos V de los exámenes rutinarios son:

V20.2 Revisión sanitaria rutinaria de bebé o niño.V70 Reconocimiento médico general.V72 Investigaciones y reconocimientos especiales



Ejemplos:Lactante de cuatro meses que acude para un control rutinario (comprobación de estado del desarrollo.) Al mismo tiempo se le vacuna la dosis correspondiente a su edad. Motivo de la consul-ta V20.2.Revisión sanitaria rutinaria de lactante. Código secundario: V06.3 Vacunación combina-da de difteria, tétanos, tos ferina y poliomielitis. El código del procedimiento es 99.39 Vacunación combinada de difteria, tétanos, tos ferina y 99.41 Vacunación de poliomielitis (No existe código para la combinación de todas).

Visita a un paciente para un reconocimiento para un certificado para la escuela. Código de contac-to V70.3 Otro reconocimiento médico para fines administrativos.

N. CÓDIGOS V MISCELÁNEOS

Son aquellos códigos no incluidos en los apartados anteriores.

Las categorías y códigos V de miscelánea son:

V07 Necesidad de aislamiento y otras medidas profilácticas. Excepción: V07.5, Uso profilác-tico de fármacos que afectan a los receptores y niveles de estrógenos

V50 Cirugía electiva con propósitos que no sean los de proporcionar salud

V58.5 OrtodonciaV60 Circunstacias relacionadas con el alojamien-

to, familiares y económicasV62 Otras circunstancias psicosocialesV63 Indisponibilidad de otros servicios sanitariosV64 Personas que entran en contacto con los ser-

vicios sanitarios para procedimientos especí-ficos que no llegan a realizarse

V66 Convalecencia y cuidados paliativosV68 Consultas con finalidades administrativasV69 Problemas relacionados con el estilo de vidaV85 Indice de masa corporal

Ejemplos:Familiar de paciente que consulta para solicitar recetas, sin presencia del enfermo. Motivo de la consulta: V68.1 Emisión de receta repetida para fármacos.

Paciente al que se le ha muerto un hijo y dice estar deprimido por ello. Tras la historia clínica y exploración se diagnostica de “duelo”, no de depresión. Motivo de contacto: V62.82 Luto, no complicado

O. CODIGOS V INESPECÍFICOS

Son los poco específicos y redundantes. Su uso en paciente ingresados está poco justificado.

Su uso en AP se limita a aquellos casos en los que no hay más documentación que permita una codifi-cación más precisa. Siempre hay que tener presente que se tendría que codificar cualquier síntoma o signo u otra razón que justifique las asistencia.

Los códigos y categorías V inespecíficos son:

V11 Historia personal de trastornos mentales: habría que utilizar un código del capítulo de trastornos mentales con quinto dígito “en re-misión”.

V13.4 Història personal de artritisV13.6 Historia personal de malformación congénitaV15.7 Historia personal de contracepciónV23.2 Embarazo con historial de aborto: Si se quiere

indicar historia de aborto durante el embara-zo se utilizará el código 646.3x Abortadora habitual del capítulo de obstetricia.

V40 Problemas mentales y de comportamientoV41 Problemas sensoriales especiales y otras fun-

ciones especialesV47 Otros problemas de órganos internosV48 Problemas de cabeza, cuello y troncoV49 Otras afecciones que influyen en el estado de

salud Excepciones: V49.6x Estado de amputaciónde miembro su-

perior V49.7x Estado de amputaciónde miembro in-

ferior V49.80 al V49.83 Otros procesos especifica-

dos que influyen en el estado de saludV51.8 Asistencia posterior que comporta el uso de

cirugía plástica V58.2 Asistencia para transfusión de sangre sin

diagnóstico declaradoV58.9 Asistencia posterior no especificada

Ejemplos: Madre que acude con hijo de siete años al que observa un problema de aprendizaje en la escue-la. El facultativo de AP decide remitirlo a Psiquia-tría infantil, sin haberle practicado examen ni tra-tamiento. Motivo de la consulta, V40.0 Problemas de aprendizaje. Otro código adicional: V68.81 En-vío de paciente a otro facultativo.

Paciente de 34 años que acude por disuria y fie-bre. En la anamnesis relata que cuando tenía un año fue intervenido de hipospadias. Está preocu-



pado por si tiene relación con ello aunque hasta ahora no ha tenido problemas. La exploración es normal. Se le solicita una analítica de orina. Diag-nóstico de contacto, 788.1 Disuria. Otros diag-nósticos: V13.61 Historia personal de malforma-ción congénita, hipospadias. V72.6, Prueba de laboratorio.

Bibliografía

1. Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª revisión, Modificación Clinica. 7ª Ed, Ministerio de Sanidad y Política Social. 2010. Madrid

2. Boletín n°22 Codificación Clínica con la CIE-9-MC, Ministerio deSanidad y Consumo. Año VII, Octubre 2004.

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Información Farmacoterapéutica nº 08 · pañola de Neumología Pediátrica (SENP), Sociedad Española de In- ... (SECIP), Sociedad Española de Neonatología (SEN) y Sociedad Española