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Inhibidores de la Integrasa en el tratamiento de inicio
Dr. S. Echevarria
H.U.”M.de Valdecilla”. Santander
1981 2000 2008
Primer caso de SIDA
19
81
19
87
19
91
19
92
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
01
20
03
20
05
20
06
20
07
20
08
Zidovudina
DidanosinaZalcitabina
Estavudina
Lamivudina, saquinavirRitonavir, indinavir, nevirapina
Nelfinavir, delavirdinaEfavirenz, abacavir
Amprenavir
TenofovirEnfuvirtide, atazanavir, emtricitabina
Tipranavir
Darunavir
Maraviroc, RaltegravirEtravirina
Lopinavir/r
20
00
NRTIsNNRTIsIPsInhib.Fusion Inhib. CCR5 Inhib. Integrasa
Arsenal terapéutico VIH
20
13
RilpivirinaDolutegravir
Elvitegravir
RAL EVG/COBI DTG
Nº comp./día
Administración BID QD
Necesidad alimentos ± Sí ±
QD / BID*
*Pacientes infectados por el VIH-1 con resistencia a los inhibidores de la integrasa (documentada o con sospecha clínica). La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (un comprimido) dos veces al día.
Fichas tecnicas: Isentress, Stribild, Tivicay
Inhibidores de la Integrasa : dosificación
DHHS Guidelines 2014Regimenes recomendados en Tto inicial
DHHS Guidelines. May 2014. Günthard HF, et al. JAMA. 2014;312:410-425.
ClaseTodos. Independientemente de
CV o CD4Pts con CV < 100,000 c/mL
NNRTI� EFV/TDF/FTC � EFV + ABC/3TC*
� RPV/TDF/FTC�
Boosted PI� ATV/RTV + TDF/FTC
� DRV/RTV + TDF/FTC
� ATV/RTV + ABC/3TC*
INSTI
� RAL + TDF/FTC � EVG/COBI/TDF/FTC� DTG + ABC/3TC*� DTG + TDF/FTC
*Sólo para pts con HLA-B*5701 negativo. † Sólo para aquellos con CD4+ > 200 cells/mm3.
Terapia de inicioA-Inhibidores de Integrasa vs ITINN
Ensayo clínico Fármacos Resultados
STARTMRK RAL vs EFV(n=281) (n=283)
NO INFERIORIDAD a semana 48-144(Superioridad desde semana 192)
Study 102 ELV/Cob vs EFV(n=348) (n=352)
NO INFERIORIDAD sem 48Se mantiene sem 96, 144
SINGLE DTG vs EFV(n=414) (n=419)
SUPERIORIDAD a 48,96 y 144 sem
STARTMRK: Datos finales a 5 años
Rockstroh J, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63:77-85.
281282
100
80
60
40
20
0HIV
-1 R
NA
< 5
0 c/
mL
(%)
0 48 72 96 120 144
Wks
RALEFV
Pts at Risk, n281282
278282
280281
281282
277281
280281
86
82
81
79
75
69
281282
192
76
67
24012 216
71
61
277282
279279
24
279282
168
281282
RAL + TDF/FTC
EFV/TDF/FTC
250243
400
300
200
100500
Cha
nge
Fro
m B
asel
ine
CD
4+ C
ell C
ount
(ce
lls/m
m3 )
0 48 72 96 120 144
Wks
RALEFV
Pts at Risk, n281281
272268
258251
255252
240234
235228
189
163
240
225
331
295
235220
192
361
301
24012 216
374
312
227218
222212
24
266266
168
231224
RAL + TDF/FTC
EFV/TDF/FTC
350
250
150
∆: +9.5% (95% CI: 1.7% to 17.3%;No inferioridad P < .001)
superioridad
Endpoint de Eficacia: CV <50 c/mL Study 102/103 – Primario (Sem 48) y Secundario (Sem 96/144)
*Virologic success as defined by FDA Snapshot algorithmSax P, et al. Lancet. 2012;379:2439-2448. DeJesus E, et al. Lancet. 2012;379:2429-2438.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144
DLG 50mg + ABC/3TC CDF QD (n=414)
ATRIPLA® QD (n=419)
DTG + ABC/3TC fue estadísticamente superior a Atripla® en las semanas 48, 96 y 144.
Los pacientes que recibieron DTG + ABC/3TC alcanzaron una supresión virológica más rápida
que los tratados con Atripla® (28 días frente a 84 días, respectivamente; P<0,0001)
DTG+ABC/3TC: 71%
ATRIPLA ® : 63%
81%
Adaptado de Walmsley S. y cols. N Engl J Med 2013; 369:1807-18
Ficha técnica de TIVICAY (dolutegravir), 06/2014.
Adaptado de Walmsley S. y cols. Póster presentado en: 21º CROI 2014. Póster 543
Adaptado de Pappa K, et al. Abstract presentado en: 54th ICAAC 2014. Abstract H-
647a
Semana
Por
cent
aje
con
AR
N d
el V
IH-1
< 5
0 c/
ml
88%
Diferencia ajustada de la
respuesta en la semana 48 (IC
del 95%):
7,4% (2,5% a 12,3%) P = 0,003
Diferencia ajustada de la
8,0% (2,3% a 13,8%); P = 0,006.
Diferencia ajustada de la
respuesta en la semana 96 (IC del
95%):
8,0% (2,3% a 13,8%); P = 0,006.
80%
72%
Diferencia ajustada de la
respuesta en la semana
144 (IC del 95%):
8,3% (2,0% a 14,6%);
P=0,010
DTG + ABC/3TC MANTUVO UNA EFICACIA ESTADÍSTICAMENTE SUPERIOR EN COMPARACIÓN CON ATRIPLA ® HASTA LAS 144 SEMANAS
margen de no inferioridad del –10% con pruebas de superioridad predeterminadas
14
STARTMRK 102 SINGLE
% mujeres 19% 12% 16%
% con CV> 100.000
Sem 48
(respondedores)
55%
91% vs 89%
34%
84% vs 82%
32%
83% vs 76%
% con CD4< 200
Sem 48
(respondedores)
47%
50-200 : 89% vs 86%
<50 : 84% vs 86%
(escaso nº)
12%
<350 : 83% vs 84%
14%
79% vs 77%
Poblaciones especiales
Terapia de inicioA-Inhibidores de Integrasa vs ITINN
- Tan eficaces o más que los ITINNs- Con respuesta de CD4 superior a ITINNs- Con mayor rapidez en alcanzar indetectabilidad- Eficaces en CV altas- Pocos ptes con inmunosupresión avanzada (excepto RAL)
Terapia de inicioB-Inhibidores de Integrasa vs IPs
Ensayo clínico Fármacos Resultados
ACTG 5257 RAL vs DRV vs ATV(n=603) (n=601) (n=605)
NO INFERIORIDAD sem 96 por eficacia virológicaSUPERIORIDAD sem 96 en combinado eficacia/tolerabilidad
Study 103 ELV/Cob vs ATV/r(n=353) (n=355)
NO INFERIORIDAD sem 48Se mantiene sem 96, 144
FLAMINGO DTG vs DRV/r(n=242) (n=242)
SUPERIORIDAD a 48 sem
ACTG 5257 :Incidencia acumulada de Fracaso Viral
Diferencias en incidencia acumulada a sem 96 (97.5% CI)
-20 0-10 10 20
3.4% (-0.7%, 7.4%)
5.6% (1.3%, 9.9%)
-2.2% (-6.7%, 2.3%)
ATV/r vs RAL
DRV/r vs RAL
ATV/r vs DRV/r
Landovitz RJ et al. CROI 2014. Abstract 85
DRV: 15% (87)ATV: 13% (75)RAL: 10% (55)
ACTG 5257 : Incidencia acumulada de Fallo virológico o tolerabilidad
Diferencias en incidencia acumulada a sem 96 (97.5% CI)
-20 0-10 10 20
15% (10%, 20%)
7.5% (3.2%, 12%)
7.5% (2.3%, 13%)
ATV/r vs RAL
DRV/r vs RAL
ATV/r vs DRV/r
Favors RAL
Favors RAL
Favors DRV/r
*Consistent results seen with TLOVR at a 200 copies/ml threshold
Landovitz RJ et al. CROI 2014. Abstract 85
Endpoint de Eficacia: CV <50 c/mL Study 102/103 – Primario (Sem 48) y Secundario (Sem 96/144)
*Virologic success as defined by FDA Snapshot algorithmSax P, et al. Lancet. 2012;379:2439-2448. DeJesus E, et al. Lancet. 2012;379:2429-2438.
FLAMINGO: Proporción de (95% IC) de Individuos con CV <50 c/mL en el tiempo – Snapshot
Pro
port
ion
(%)
DTG: 80%
DRV/r: 68%
BL 4 8 12 16 3624 4896Week
Test for superiority: P=0.002
Molina et al. HIV Drug Therapy Glasgow 2014; Glasgow, UK. Slides O153.
FavoreceDRV/r
IC 95% para la Diferencia
0%-12%
W48
W96
7.1%
12.4%
0.9%
4.7% 20.2%
13.2%
12%
FavoreceDTG
90%
83%
21
5257 103 FLAMINGO
% mujeres 24% 8% 13%
% con CV> 100.000
Sem 48
(respondedores)
30% 42%
85% vs 82%
25%
93% vs 70%
% con CD4< 200
Sem 48
(respondedores)
30% 15%
<350 : 89% vs 88%
10%
<350: 88% vs 80%
Poblaciones especiales
Terapia de inicioB-Inhibidores de Integrasa vs IPs
-Tan eficaces o más que los IPs- Con respuesta de CD4 superior o igual a IPs- Con mayor rapidez en alcanzar indetectabilidad- Eficaces en CV altas- Pocos ptes con inmunosupresión avanzada
Terapia de inicioC-Inhibidores de Integrasa vs Inhib . de integrasa
Ensayo clínico Fármacos Resultados
QDMRK RAL qd vs RAL bid(n=382) (n=388)
INFERIORIDAD frente a RAL bid
SPRING-2 DTG vs RAL(n=411) (n=411)
NO INFERIORIDAD a 48 y 96 sem
QDMRK: RAL QD Inferior a RAL BID a sem. 48 en Paacientes con Tratamiento inicial
• Ensayo randomizado, de no inferioridad, fase III def RAL 800 mg QD (n = 382) vs RAL 400 mg BID (n = 389), ambos con TDF/FTC[1]
• RAL QD inferior a RAL BID a semana 48 en análisis ITT (NC = F)
1. Eron J, et al. Lancet Infect Dis. 2011;11:907-915. 2. Krishna R, et al. EACS 2013, Abstract PE10/17.
HIV
-1 R
NA
< 50
c/m
L(N
C =
F)
83 89
20
40
60
80
100
RAL 800 mgQD (n = 382)
RAL 400 mgBID (n = 389)
318/382
∆: -5.7 (95% CI: -10.7 to -0.83;
P for noninferiority = .044)
Wk 48
343/389
TratamientoNúmero de pacientes con respuesta/
total evaluado, n (%)Diferencia ajustada en
porcentaje (IC del 95%) (DTG - RAL)
DTG 50 mg 1 v/d 332/411 (81) 4,5% (–1,1%, 10,0%)
RAL 400 mg 2 v/d 314/411 (76)
Las barras de error representan los IC del 95%
1. Raffi F et al. IAS 2013. Lámina TULBPE172. Raffi F et al. Lancet 2013;381:735–43
EN LOS PACIENTES NAIVE AL TAR, DTG ES NO INFERIOR A RAL EN LA SEMANA 96
DTG y RAL se asociaron con aumentos similares en la cifra de CD4+ desde el momento basal a lo largo del tiempo.
DTG y RAL se asociaron con aumentos similares en la cifra de CD4+ desde el momento basal a lo largo del tiempo.1,2
DTG 88%
RAL 85%
Semana
Por
cent
aje
con
AR
N d
e V
IH-1
<50
c/m
l
DTG 50 mg 1 v/dRAL 400 mg 2 v/d
El límite inferior del IC del 95% (-1,1%) sigue siendo más elevado que -10%, lo que indica que DTG sigue siendo no inferior a RAL en la semana 96
DTG 81%
RAL 76%
CARACTERÍSTICAS BASALES
CaracterísticaDTG 50 mg una vez al día
(n= 411)RAL 400 mg 2 v/d
(n= 411)
Media de edad en años (intervalo) 37 (18–68) 35 (18–75)
Sexo masculino, n (%) 348 (85) 355 (86)
Raza, %Blanco 346 (84) 352 (86)
Afroamericana o de origen africano 49 (12) 39 (9)Otras 16 (4) 20 (5)
ARN de VIH-1 basal
Mediana (log10 c/ml) 4,5 4,6
>100.000 c/ml, n (%) 114 (28) 116 (28)
Recuento de CD4 basal+
Mediana (células/mm3) 359 362
<200 células/mm3, n (%) 55 (13) 50 (12)
Coinfección por hepatitis, n (%)
Hepatitis B 7 (2) 8 (2)
Hepatitis C 41 (10) 35 (9)
Combinación de dos ITIAN seleccionada por el investigador, n (%)
TDF/FTC 242 (59) 247 (60)
ABC/3TC 169 (41) 164 (40)
Adaptado de la tabla 1 publicada por Raffi F et al. Lancet 2013;381:735–43
DTG ES EFICAZ INDEPENDIENTEMENTE DE LA CARGA VIRAL Y DE LA PAREJA DE ANALOGOS DE NUCLEÓSIDOS (SEMANA 48)
267297
Adaptado de Raffi F et al. Lancet 2013;381:735–43*p=0,236; †p=0,264; valores de p evaluados con la prueba de homogeneidad
RAL 400 mg 2 v/d
DTG 50 mg 1 v/d
Por
cent
aje
con
AR
N d
e V
IH-1
<50
c/m
l 0,4 (–4,5-5,3)
7,5 (–3,1-18,0)* –0,8 (–8,2- 6,6) 4,6 (–1,3-10,6)†
ARN de VIH-1 en plasma, valor basal, c/ml
≤100.000 >100.000Dos ITIAN
ABC/3TC TDF/FTC
Tratamiento de InicioOpciones con Inhibidores de Integrasa
Fármaco Dosificación STR Precisapotenciación
Resistencias en Fracaso virológico
Resistenciacruzada
Raltegravir BID No No Si Si
Elvitegravir QD Si Si Si Si
Dolutegravir QD Si No No hasta ahora Parcial
Mutaciones de Resistencia a INSTI
HSA
G
HRK
NQ
G
S
Q
E
IAK
T
Adapted from the Stanford HIV Drug Resistance Database.
H
N
RCH
Y
KA
E
HRK
Q
Q
E
SA
HRK
Q
Q
E
G
E
KA
T
A
E
KA
G
SA
R
K
Mutaciones en ROJO asociadas a niveles altos de disminución de susceptibilidad o respuesta.
Mutaciones en AZUL reducen la susceptibilidad a INSTI
15597 14814792 155140 1481479266 138Elvitegravir
155143140 14892 13866Raltegravir
263140 14813892Dolutegravir
Inhibidores de la Integrasa y Efectos Adversos
SNC NO
Diarrea/vómitos NO
Toxicidad hepática NO
Alteración perfil lipídico NO
R.Hipersensibilidad NO
Metabolismo óseo NO
Afectación renal ?
32
Perfil Lipídico
RALTEGRAVIR:- STARTMRK : menos ColT, c-LDL y TG- 5257 : menos ColT,c-LDL, TG,CT/HDL, ApoA1, ApoB
ELVITEGRAVIR:- 102: menos ColT, c-LDL- 103: menos TG
DOLUTEGRAVIR:- FLAMINGO : menos ColT, c-LDL, TG, CT/HDL- SPRING-2 : neutro respecto a RAL
En general mejor perfil lipídico vs IPs/r y NNRTIs
-30
-20
-10
0
10
20
30
Fasting Triglycerides (mg/dL)ATV RAL DRV
-5
0
5
10
Fasting LDL-C (mg/dL)
ATV RAL DRV
0
2,5
5
7,5
10Fasting HDL-C (mg/dL)
ATV RAL DRV
ACTG 5257:Cambios lipídicos a 96 semanasC
hang
e fr
om B
asel
ine
(mg/
dL)
Cha
nge
from
Bas
elin
e (m
g/dL
)
Cha
nge
from
Bas
elin
e (m
g/dL
)
Ofotokun I, et al. 21st CROI; Boston, MA; March 3-6, 2014. Abst. 746.
Cobicistat is associated with reduced active secretion of creatinine in the renal tubules
leading to initial rises in creatinine levels
Sax P, et al. Lancet. 2012;379:2439-2448. DeJesus E, et al. Lancet. 2012;379:2429-2438.
0.35
Cha
nge
from
BL
in S
erum
Cre
atin
ine
(mg/
dL) (
IQR
)
0.30
0.25
0
-0.05
-0.10
0.15
0.10
0.05
0.20
2 4 8 12 16 24 32 40 48Wks
EVG/COBI/TDF/FTC
EFV/TDF/FTC0.28
0.24
0.04
0
-0.04
0.16
0.12
0.08
0.20
Wks2 4 8 12 16 24 32 40 48
EVG/COBI/TDF/FTC
ATV/RTV + TDF/FTC
BLBL
Estudios GS-US-236-0102 y 0103: Creatinina plasmática
35
1. Raffi F, et al. Lancet. 2013;381:735-743.
Change in Serum Creatinine, Mean (± SD)
Mea
n C
han
ge F
rom
Bas
elin
eo
f C
reat
inin
e (µ
mo
l/L) 25
20
15
10
5
0
-5
2 4 8 12 16 24 32 40 48
Wk
Baseline (µmol/L): DTG 74.7 vs RAL 75.2
+12.3
+4.7
Change in CrCl, Mean (± SD)
Mea
n C
han
ge F
rom
Bas
elin
e(µ
mo
l/L)
10
0
10
-20
-30
BL 4 12 24 48
Wk
Baseline (mL/min): DTG 125 vs RAL 128
DTG 50 mg QD (n = 411) RAL 400 mg BID (n = 411)
DTG associated with small, rapid increase in serum creatinine in first 4 wk that remained stable
through Wk 48. Rise in creatinine related to inhibition of tubular secretion of creatinine by DTG
Estudio SPRING-2: Creatinina y CrCl a 48 semanas
Creatinina plasmática en estudios con DTG
36
Secreción Tubular Proximal Activa de Creatinina
La creatinina se elimina por filtración glomerular y porsecreción tubular proximal activa (10-30%) mediada portransportadores
Transportadores Inhibidores ARV Sustratos
OAT1 RTV DTG, 3TC, TDF, ddI
OAT3 DTG, RTV TDF
OCT2 DTG, RPV 3TC
Pgp-1 COBI RTV, SQV
MRP1 EFV
MRP2 EFV, RTV LPV, TDF?
MPR4 RTV TDF, ZDV
MPR7 TDF, NVP
MATE1 DTG, RTV, COBI 3TC
Yombi JC, et al. AIDS 2014; 28:621-632
Tivicay. Ficha técnica. ViiV Healthcare
OAT: organic anion transporter.
OCT: organic cation transporter.
Pgp: P glycoprotein.
MRP: multidrug resistance protein.
MATE: multidrug and toxine extrusion
Relación entre transportadores renales y antirretrovirales
Efecto de ARV en transportadores tubulares renales
38Yombi JC et al. AIDS 2014, 28:621-632
* Tivicay. Ficha técnica. ViiV Helathcare
Substratos OAT1•Cidofovir•Adefovir•Furosemida•Ciprofloxacina•Metotrexato•Captopril•Dolutegravir•Lamivudina•Tenofovir•ddI
Substratos OAT3•AINES•Metotrexato•Pravasatatina•Furosemida•Bencilpenicilina•Tenofovir
Substratos OCT2•Dofetilid •Procainamid•Metformin•Cisplatino•Oxaliplatino •Pindolol•Propranolol Ranitidina •Amantadina •Amiloride•Vareniclina•Pancuronium
Substratos P-gp1: digoxina, daunorubicina, vinblastina, doxorrubicina, paclitaxel, docetaxel, quinidina, verapamil, saquinavir, ritonavir
Substratos MRP1: daunorubicina, etopósido, metrotexato, vincristina
Substratos MRP2: daunorubicina, etopósido, metrotexato, vincristina, cisplatino, metotrexato, lopinavir, tenofovir (?)
Substratos MRP4: adefovir, zidovudina,p rostaglandinas, metotrexato, tenofovir
Substratos MRP7: Tamoxifeno, docetaxel, paclitaxel, daunorubicina, vincristina, etopósido, tenofovir, nevirapina
Substratos MATE1: Cefalexina, cimetidina, procainamida, metformina, oxaliplatino, creatinina, lamivudina
OAT: organic anion transporter; OCT: organic cation transporter;P-gp1: P-
glycoprotein 1; MRP: multidrug resitance protein; MATE1: multidrug and toxin
extrusion 1
40
COBI inhibe la secreción tubular de creatinina
COBI inhibes MATE1 1-3 usado por la creatinina para salir de la célulatubularl
Otras drogas compiten con la secreción tubular de creatinina, como el ritonavir, cimetidina, trimetoprim, etc, a través de MATE1
41
DTG inhibe OCT2 con lo que disminuye la secrecióntubular activa de creatinina
Proximal Tubule
Blood(Basolateral)
Urine(Apical)Active Tubular Secretion
Creatinine
OCT2
Pgp
MATE2-K
OCTN1
OCTN2
ATP
H+MATE1
BCRPATP
MRP2ATP
ATP-Binding
Cassette
Solute CarrierDolutegravir CimetidineTrimethoprimRitonavirCobicistat
Lepist EI, Ray AS. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012;8:433-448 ; Yombi JC, et al. AIDS 2014; 28:621-632
Elevación de creatinina
La inhibición de estos transportadores (MATE-1 por Cobiy OCT2 por DTG) justifica el aumento de Cr al disminuir lasecreción tubular activa que no es sinónimo de disminucióndel filtrado glomerular por lo que no podemos hablar de unatoxicidad renal
45
METABOLISMO de los INSTIs
RAL ELV/Cob DTG
CYP(Citocromo P450)
No es sustrato Sustrato CYP3A4 (predom)Sustrato CYP2D6 (minorit)Inductor debil 2C9, 3A4Cobi:Sustrato CYP3A4 (predom)Sustrato CYP2D6 (minorit)Inhib potente 3A4Inhib debil 2D6,2C8, 2C9
Sustrato CYP3A4
UGT UGT1A1Metabolismo predominante
Inductor debil UGT Sustrato UGT1A1Sustrato UGT1A3 y
UGT1A9
P-gp NO Inhib debil (ELV y Cob) Sustrato
Otras - Cob:Inhib BCRP (intest)Inhib OAT1B1 y B2 (hig)Inhib.MATE
Sustrato BCRP
Interacciones de los INSTIs
Agente Interacciones potenciales
Raltegravir[1]
� Metabolismo por UGT1A� ATV incrementa concentraciones de RAL ; ajuste de dosis no recomendada� Evitar antiácidos que contengan aluminio y/o magnesio� RFP disminuye niveles de RAL; duplicar dosis de RAL si se precisa
Elvitegravir/cobicistat[2]
� Metabolismo por CYP3A, CYP2D6� COBI incrementa niveles de fármacos metabolizados por CYP3A� Separar dosificación de antiácidos con aluminio y/o magnesio� No recomendado con RFP
Dolutegravir[3] � Metabolismo por UGT1A, con contribución de CYP3A� Evitar uso con ETR a menos que se coadministre con IP potenciado; evitar NVP� Separar dosificación de antiácidos con aluminio y/o magnesio� DTG puede aumentar niveles de metformina; ajustar dosis de metformina si
se precisa; monitorizar clinicamente cuando se comience o finalice DTG
1. Raltegravir [package insert]. 2. EVG/COBI/TDF/FTC [package insert]. 3. Dolutegravir [package insert].
RAL[1,2] EVG/COBI[1] DTG[3]
� Rifampicina
� Antacidos (Ca++, Mg++)
� Antiácidos (IBP, anti-H2, etc.)
� Benzodiazepinas, hipnóticos
� Neurolépticos, sedantes
� Betabloqueantes
� Antagonistas del calcio
� Inhibidores de fosfodiesterasa
� Corticoesteroides
� MVC
� ACO (norgestimato)
� Rifampicina
� Estatinas
� Etc…
� Antiácidos con cationes
polivalentes (Ca++, Mg++),
� Metformina
� Rifampicina
� EFV
� ETR
� FPV/r
� TPV/r
� Etc…
1. DHHS Adult Guidelines. February 2013. 2. Raltegravir [package insert]. 3. Dolutegravir [package insert].
Principales interacciones farmacológicas de los INSTIs
Interacciones ARV-DAAs para VHC
ARV Simeprevir Sofosbuvir
EFV No coadministrar Dosis standard
DRV/RTV No coadministrar Dosis standard
COBI No coadministrar Dosis standard
DLV, ETR, NVP No coadministar Dosis standard
RTV No coadministrar Dosis standard
Any PI No coadministrar --
RAL Dosis standard Dosis standard
RPV Dosis standard Dosis standard
TDF, FTC, ABC, 3TC Dosis standard Dosis standard
TPV/RTV No coadministrar No coadministrar
DTG Sin datos; interacción pocoprobable
Sin datos; interaccion pocoprobable
Sofosbuvir [package insert]. Simeprevir [package insert]. Kirby B, et al. AASLD 2012. Abstract 1877. Ouwerkerk-Mahadevan S, et al. IDSA 2012. Abstract 49. http://www.hep-druginteractions.org/
50Blasco AJ, et al. Costs and cost-efficacy analysis of the 2014 GESIDA/Spanish NationalAIDS Plan recommended guidelines for initial antiretroviral therapy in HIV-infected adults. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014.
0 5000 10000 15000
EFV
RPV
ATV/r
DRV/r QD
RAL
DTG
ATRIPLA
EVIPLERA
STRIBILD
KIVEXA
TRUVADA
7.349 €
7.077 €
8.492 €9.969€
8.430 €9.907 €
8.149 €9.626 €8.160 €9.637 €
6.228 €7.705 €
7.349 €
4.195 €5.672 €
Coste actual (paciente/año) en nuestro centro (ene ro 2015)
Coste paciente/año (€)
52
Inhibidores de la Integrasa como Terapia de InicioCaracterísticas favorables
Potentes, bien tolerados, con buen perfil metabólico y lipídico
Reducen la CV de forma rápida
Tasa de resistencias primarias muy bajas (por ahora)
Pocas interacciones farmacológicas
Tasas bajas de resistencias en el fracaso virológico (especialmente el DTG)
Disponibles como STR (EVG y proximamente DTG)
Resumen
• Los regimenes basados en INSTIs han demostrado una eficacia al menosno inferior vs regimenes que contienen IPs potenciados o NNRTIs en tratamientos iniciales
– Los INSTIs generalmente se toleran bien
– Tienen pocas interacciones
– Algunos INSTIs tienen una barrera genética baja (RAL, EVG),
la aparición de DTG solventa esta dificultad
– No han aparecido resistencias, hasta la fecha, en fracasos en primeralínea de DTG
• Los regimenes basados en INSTIs están entre las opciones preferiblespara tratamientos de inicio en todas las Guías
• Se dispone de STRs en QD (EVG, DTG)
– Más en un futuro próximo
Desarrollo futuro en el campo de los INSTI
• DTG/ABC/3TC en STR
• EVG/COBI/TAF/FTC en STR
• DTG/RPV en STR
• RAL/3TC en coformulación qd
• Cabotegravir (S/GSK1265744)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144
DLG 50mg + ABC/3TC CDF QD (n=414)
ATRIPLA® QD (n=419)
DTG + ABC/3TC fue estadísticamente superior a Atripla® en las semanas 48, 96 y 144.
Los pacientes que recibieron DTG + ABC/3TC alcanzaron una supresión virológica más rápida
que los tratados con Atripla® (28 días frente a 84 días, respectivamente; P<0,0001)
DTG+ABC/3TC: 71%
ATRIPLA ® : 63%
81%
Adaptado de Walmsley S. y cols. N Engl J Med 2013; 369:1807-18
Ficha técnica de TIVICAY (dolutegravir), 06/2014.
Adaptado de Walmsley S. y cols. Póster presentado en: 21º CROI 2014. Póster 543
Adaptado de Pappa K, et al. Abstract presentado en: 54th ICAAC 2014. Abstract H-
647a
Semana
Por
cent
aje
con
AR
N d
el V
IH-1
< 5
0 c/
ml
88%
Diferencia ajustada de la
respuesta en la semana 48 (IC
del 95%):
7,4% (2,5% a 12,3%) P = 0,003
Diferencia ajustada de la
8,0% (2,3% a 13,8%); P = 0,006.
Diferencia ajustada de la
respuesta en la semana 96 (IC del
95%):
8,0% (2,3% a 13,8%); P = 0,006.
80%
72%
Diferencia ajustada de la
respuesta en la semana
144 (IC del 95%):
8,3% (2,0% a 14,6%);
P=0,010
DTG + ABC/3TC MANTUVO UNA EFICACIA ESTADÍSTICAMENTE SUPERIOR EN COMPARACIÓN CON ATRIPLA ® HASTA LAS 144 SEMANAS
margen de no inferioridad del –10% con pruebas de superioridad predeterminadas