Manual CTO de Medicina y Cirugía

8.a edición

j I IT ^ BHHH

Inmunología Autora

Sara Calleja Antolín

Revisión técnica David Pascual Hernández

Gerard Loughlin Ramírez

B Grupo •Ni CTO Editorial

CTO

0 1 . Estructura del sistema inmune 01

1.1. Introducción. I n m u n i d a d 01 1.2. Órganos del sistema i n m u n e 02

02. Inmunoglobulinas 05 2.1. Estructura y función

de las i n m u n o g l o b u l i n a s 05 2.2. Clases de i n m u n o g l o b u l i n a s 07 2.3. Antígenos, inmunógenos, epítopos,

i d i o t i po , hap tenos e i so t i po 08 2.4. Unión antígeno-anticuerpo:

a f in idad y av idez 09 2.5. C a m b i o de clase de i n m u n o g l o b u l i n a 09

03. Células del sistema inmune 10

3.1. L infoc i tos T 11 3.2. L infoc i tos B 13 3.3. L infoc i tos granulares grandes. Células NK 14 3.4. Células presentadoras de antígeno (CPA) 14

04. El compiejo principal de histocompatibilidad 16

4.1 . Introducción 16 4.2. Moléculas HLA de clase I y de clase II 16 4.3. Genética de l s istema HLA y n o m e n c l a t u r a 17 4.4. HLA y e n f e r m e d a d 18

VI

í í

05. La respuesta inmunitaria 19 07. Inmunología clínica 25 5.1. Respuesta i nmun i t a r i a 19 7.1. Trasplante de órganos 25 5.2. Respuesta de an t i cue rpos 7.2. Reacciones de h ipersens ib i l idad 27

pr imar ia y secundar ia 20 7.3. H ipersens ib i l idad i nmed i a t a 5.3. Respuestas de las c é l u l a s ! o alergia atópica 27

Cooperación y c i t o tox i c i dad 21 7.4. I n m u n i d a d t u m o r a l 29 5.4. A lo r reac t i v idad 22 5.5. Tolerancia 22 5.6. Enve jec im ien to e i n m u n i d a d 22 08. Inmunodeficiencias 31

8.1. C o n c e p t o de i n m u n o d e f i c i e n c i a 31

06. Complemento 23 8.2. Clínica de los de fec tos i nmun i t a r i o s 32 Complemento 8.3. I nmunode f i c i enc i a s pr imar ias (IDP) 32

6 .1 . Funciones de l c o m p l e m e n t o 23 8.4. I nmunode f i c i enc i a s secundar ias 33 6.2. Vías de activación del c o m p l e m e n t o 23 8.5. I nmunode f i c i enc i a s pr imar ias humora l es 33 6.3. Vía común 24 8.6. I nmunode f i c i enc i a s pr imar ias c o m b i n a d a s 35 6.4. Regulación del c o m p l e m e n t o 24 8.7. Defectos pr imar ios de la función fagocítica 36 6.5. Receptores para el c o m p l e m e n t o 24 8.8. Evaluación de la i n m u n i d a d 37 6.6. C o m p l e m e n t o e inflamación 24 6.7. La cascada de las c in inas 24

Bibl iografía 38

Vi l

Inmunología

Aspectos esenciales

01. ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE

Orientación

MIR Aunque este tema es poco importante para el MIR, su lectura es útil, ya que permite tener una idea global del sistema inmune. No es para estudiarlo, es aconsejable leerlo y asimilarlo la primera vez que se haga frente a la asignatura.

[~¡~| El sistema inmune tiene dos tipos de respuestas: la inmunidad natural y la inmunidad adaptativa. Ambas se ponen en marcha de modo simultáneo como respuesta a cualquier agresión.

f~2~| La inmunidad natural es inespecífica y carece de memoria.

EJ] La inmunidad adaptativa se caracteriza por adaptarse a cada antígeno de forma específica y por conservar memoria de cómo actuar frente al mismo.

1.1. Introducción. Inmunidad

La inmunología es la c ienc ia que estudia el sistema i nmune (SI) y las patologías con él relacionadas. El sistema inmune es el encargado de proteger al i nd i v i duo de las agresiones procedentes tanto del med io externo c o m o del med io interno, así c o m o de ser capaz de aprender a tolerar los agentes no patogénicos.

Los diversos componentes que lo fo rman (células y moléculas solubles), se d is t r ibuyen por todos los sistemas del organismo siendo el aparato digestivo el de mayor concentración.

Esta disposición ub icua hace que sea impresc ind ib l e la existencia de comp le jos y precisos mecan ismos de intercomunicación y coordinación, así c o m o "señales" de recirculación que pe rmi tan la m o v i l i d a d de estas células. Clásicamente se pueden d i ferenc iar dos mecan ismos de i n m u n i d a d , la innata o también l l amada inespecífica, y la adaptat iva o específica.

Inmunidad innata o inespecífica

Sus componentes están s iempre presentes y dispuestos para actuar inmediatamente sin requerir t i empo de laten-cia para el desencadenamiento de las acciones defensivas. La i nmun idad innata no es específica de antígeno y carece de memor ia . Es decir , sus respuestas son estereotipadas -iguales sea cual sea el agente desencadenante-y no registran un aumento de su ef icacia en sucesivas exposiciones al mismo.

A u n q u e no es específica de antígeno, sí que es capaz de di ferenc iar patrones de estructuras microb ianas c o n ­servadas o pertenecientes a grandes grupos de mic roorgan ismos , denominados PAMP {pathogen-associated molecular patterns) (LPS, secuencias de A D N v i r a l , A D N bacter iano, etc.), ac t i vando así diferentes mecan is ­mos de activación intracelu lar , que van a cond i c iona r u or ientar la respuesta adaptat iva que van a reclutar (MIR 09-10, 214 ) .

(T | P r egun tas

•MIR 09-10, 214, 217 • MIR 08-09, 242 • MIR 00-01 F, 205

R E C U E R D A Los linfocitos T no son componentes de la inmunidad natural.

La i nmun idad innata o natural está const i tu ida, entre otros, por los siguientes componentes : • Las barreras epitel iales. • I nmun idad innata natural celular: fagocitos (mono-

citos-macrófagos y leucocitos po l imorfonuc leares [PMN] ) y células agresoras naturales (células Natural Killer o LGL) (MIR 00-01F, 205) . I nmun idad innata humora l : l i sozima, c om p l em en to e interferones.

1

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición

Inmunidad adaptativa o específica

Se caracteriza por la especif icidad de sus componentes por el antígeno y por poseer memoria (posteriores exposiciones producen una respuesta i n ­munitar ia, cada vez más potente y rápida, frente al antígeno en cuestión).

Tras la entrada de un germen, por pr imera vez, en el organismo se de ­sarrolla una respuesta inmuni ta r ia pr imar ia . D icha respuesta se puede estructurar en tres etapas: • Reconoc imiento del antígeno. • Periodo de latencia, que dura varios días, en los que los l infocitos

específicos ampl i f i can su número (expansión c lonal ) , a la vez que se d i ferenc ian en células efectoras (MIR 09-10, 217) .

• Respuesta efectora, que consiste en: - Secreción de ant icuerpos específicos. - Desarrol lo de act iv idad citolítica específica.

Liberación de factores que act ivan las células fagocíticas. - Adquisición de memor ia inmuni ta r ia .

1.2. Órganos del sistema inmune

Los l infoci tos son las pr incipales células responsables de la respuesta inmuni ta r ia adaptat iva. Están distr ibuidos por todo el organismo en ór­ganos b ien de l imi tados , o en forma de acumulac iones difusas; al c o n ­j un to de estas estructuras se le denomina sistema linfático y están en intercomunicación cont inua gracias al tránsito, desde unas a otras, de los l infoc i tos a través de las c i rcu lac iones sanguínea y linfática. Los ór­ganos l infoides se d iv iden en dos grandes categorías: órganos l infoides pr imar ios (centrales) y secundarios (periféricos).

Órganos linfoides primarios (centrales)

Se consideran órganos linfoides primarios a aquéllos en los que se or ig i ­nan y maduran, hasta alcanzar su competencia func iona l , las células del sistema inmune.

Médula ósea

Los l in foc i tos p roceden de las células hematopoyéticas p lu r i po ten-ciales (CHP), éstas son de o r igen mesodérmico y aparecen in i c ia l-mente en el saco v i t e l i no de l embrión para luego trasladarse al hí­gado (en la sexta semana) y más tarde (a part i r del q u i n t o mes) a la médula ósea, que es el órgano hematopoyético fundamen ta l para el resto de la v ida .

Los l in foc i tos que maduran (se di ferencian) en la médula ósea se deno ­minan l infoc i tos B (del inglés bone marrow) y están especial izados en la producción de ant icuerpos y, por tanto , son los pr inc ipa les actores de la i n m u n i d a d humora l .

El m i c roamb ien te de la médula ósea que determina la maduración de los l in foc i tos B no se conoce con precisión. Se cree que imp l i ca la liberación de factores solubles ( como la IL-7) y est imulac iones yux-tacrinas (entre células adyacentes) que l levan a cabo las células del estroma medular . También es muy impor tante la interacción de las células inmaduras con proteínas de la matr iz extracelular .

Timo

Es un órgano l in foepi te l ia l , de forma b i lobu lada , impresc ind ib le para la adquisición de la i nmunocompetenc i a de los l infocitos T durante los pr imeros años de la v ida . Aunque es en el t i m o donde los l i n foc i ­tos T adquieren su diferenciación y madurez, no se debe o lv idar que sus precursores se or ig inan , al igual que los de los l i focitos B, en la médula ósea desde la que migran hacia el t i m o . El per iodo clave de este proceso lo constituirían el desarrol lo ontogénico y la infancia, ya que la extirpación del t i m o a un adul to (o al f ina l de la adolescencia, con el desarrol lo comp le to del sistema inmune) , no imp l i ca un déficit i nmun i ta r io .

El órgano der iva de un esbozo epi te l ia l f o r m a d o a part ir de la tercera y cuarta bolsas faríngeas, y es el pr imer órgano l in fo ide que aparece. El tamaño del t i m o aumenta a lo largo de la v ida fetal y posnatal hasta a l rededor de la puber tad , m o m e n t o a part ir del que empieza a invo-luc ionar . En el adu l to , la producción y maduración de los l in foc i tos T t iene lugar en la médula. Es impor tan te conocer que el desarro l lo de estos l in foc i tos en el t i m o sigue una distribución co r t i comedu la r , situándose en la médula, de fo rma mayor i ta r ia , los l in foc i tos T con mayor grado de madurez , desde donde circularán a los órganos l i n ­foides secundar ios.

Órganos linfoides secundarios (periféricos)

Son los órganos donde los l infocitos ya maduros, e inmunológicamente competentes, t oman contacto con los antígenos y donde se producen las respuestas inmunitar ias frente a los estímulos antigénicos. Básica­mente, existen tres t ipos de órganos l infoides secundarios: los ganglios linfáticos, el bazo y el te j ido l in fo ide asociado a mucosas (MALT) (MIR 08-09, 242) . El f unc ionamien to de los tres es s imi lar , distinguiéndose básicamente por la procedenc ia de los antígenos que penetran en ellos y que prov ienen, respectivamente, de: 1. Linfa (medio extracelular de los tej idos), en el caso de los gangl ios

linfáticos. 2. Sangre, en el caso del bazo. 3. Luz intest inal , en el caso de las placas de Peyer (tej ido MALT del

intestino).

Ganglios linfáticos

A través de la l infa, los antígenos procedentes del med io extracelular de los te j idos son conduc idos hacia los ganglios linfáticos, b ien d i rec ­tamente o mediante células presentadoras de antígenos procedentes de esos tej idos. La localización anatómica de los gangl ios linfáticos se sitúa en zonas de conf luenc ia de varios vasos linfáticos (Figura 1).

Tienen una forma similar a la del riñon, con una long i tud y grosor, respectivamente, inferiores a 1 y 0,5 c m , en cond ic iones fisiológicas. Cuando se desencadena una respuesta, su tamaño aumenta. Histológi­camente se dist inguen tres zonas (Figura 2).

• Corteza : donde se loca l izan los l infoci tos B, f o rmando los folículos l infoides pr imar ios y secundarios, en los que que se sitúa el centro germina l . Esta estructura (el centro germinal ) es la zona en la que se genera el mic roambiente adecuado para la presentación antigénica entre los l infoci tos B y los l infoci tos T, así c o m o para el desarrol lo, a partir de esos l infoci tos B, de células plasmáticas y l infoci tos B memor i a .

2

Inmunología ¡

Linfáticos eferentes

Nodos linfáticos periféricos

Figura 1. Esquema de la circulación linfática

Paracorteza: pob lada por l infocitos T dispuestos de manera difusa. Médula: cont iene l infocitos B y T. Los cordones medulares, que par­ten de la paracorteza c o m o prolongaciones de te j ido l in fo ide en la médula, cont ienen la mayor parte de las células plasmáticas que existen en el gangl io . Los l infocitos T son la población l infoc i tar ia mayor i tar ia en el gan­g l io , considerado en con jun to .

Cápsula Médula

Célula plasmática

Figura 2. Áreas func iona les del gang l io linfático

Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)

En la submucosa de los pr incipales puntos de posible entrada de m i c ro ­organismos, se sitúan agregados de te j ido l in fo ide , difusos en la lámina propia y/o en nodulos c o m o las amígdalas y las adenoides (en la naso-faringe) o las placas de Peyer (en el intestino). También existen l infocitos intraepitel iales, situados entre las células del ep i te l io , por enc ima de la membrana basal.

R E C U E R D A En el M A L T , la población l i n foc i t a r i a mayor i t a r i a son los l in foc i tos T.

El MALT desempeña un papel importante en la respuesta inmuni ta r ia local de la superf ic ie de las mucosas (Figura 3).

Figura 3. Células de l sistema i n m u n e asociadas a los b ronqu io los termina les y alvéolos

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Bazo

En el bazo se e l im inan los hematíes envejecidos (pulpa roja), pero ade­más es un órgano l in fo ide secundar io (pulpa blanca), y en situaciones extremas puede produc i r hematopoyesis extramedular , al igual que el hígado.

El t e j ido l in fo ide se organiza alrededor de las arteriolas a m o d o de m a n ­guitos (tej ido l in fo ide periarteriolar) y cont iene áreas de l infoci tos T y

B, s iendo los l infoci tos B los mayor i tar ios. El bazo es el órgano l in fo ide secundario donde los l infocitos T y B vírgenes entran en contacto con los antígenos circulantes en la sangre, para poner en marcha la res­puesta inmuni ta r ia adaptat iva; hay que recordar que el bazo carece de circulación linfática. La esplenectomía aumenta el riesgo de padecer infecciones por bacterias encapsuladas, ya que es el órgano en el que mayor i tar iamente se produce su eliminación mediante la fagocitosis de estas bacterias, una vez han sido opsonizadas (rodeadas por inmuno-globul inas) .

Inmunología j

r

Aspectos esenciales L.

02. INMUNOGLOBULINAS

Orientación

MIR En los últimos años, este tema ha perdido la importancia que tuvo en otras épocas. No obstante, es imprescindible tener claros los conceptos que se describen en este tema porque no sólo son fundamentales y pueden ser objeto de preguntas, sino porque van a ser necesarios para poder abordar preguntas relacionadas con la inmunología que pueden aparecer en otras asignaturas como Infecciosas, Pediatría, etc.

Existen c i n c o clases de i n m u n o g l o b u l i n a s que , ordenadas de mayo r a m e n o r a b u n d a n c i a en el suero, son : IgC, IgA, I g M , I gD y IgE (palabra nemotécnica C A M D E ) .

f j j La i n m u n o g l o b u l i n a p r o t o t i p o está f o r m a d a po r dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas l igeras (L). Existen c i n c o t ipos de cadenas pesadas ( y , a , u,, 5 y e).

("J") La clase de i n m u n o g l o b u l i n a v i ene de te rm inada por la cadena pesada q u e t i ene .

[~4~] La zona de unión al antígeno se f o r m a en el e x t r e m o t e rm ina l de las cadenas l igera y pesada.

[5"] La p r imera i n m u n o g l o b u l i n a q u e se fabr ica en respuesta a un antígeno es I g M ; las otras i n m u n o g l o b u l i n a s se secretan f u n d a m e n t a l m e n t e en la respuesta secundar ia .

f j f ] IgA es la i n m u n o g l o b u l i n a de las secrec iones externas (mucosas, leche materna , etc. ) . En las secreciones se presenta c o m o dímeros, mientras q u e en el suero p r e d o m i n a la f o r m a monomérica.

[Y] Las únicas Ig capaces de act ivar el c o m p l e m e n t o por la vía clásica son la IgG (excepto lgG4) y la I g M .

fg) IgC p r edomina en el med io in te rno : suero, m e d i o extrace lu lar y f lu idos corpora les (LCR, líquido p leura l , etc.).

2.1. Estructura y función de las inmunoglobulinas

Los ant icuerpos son glucoproteínas sintetizadas por los l infoc i tos B (en los que se puede encontrar en forma de receptores de membrana) y células plasmáticas (que los secretan c o m o proteínas solubles) en respuesta al estímulo antigénico.

Su característica fundamenta l es que t ienen la prop iedad de unirse específicamente al antígeno que indu jo a su formación son por e l lo uno de los e lementos fundamentales de la respuesta inmuni tar ia específica. Se las denomina inmunog lobu l inas (Ig) porque son proteínas formadas por grupos globulares y son capaces de trans­ferir pasivamente la i nmun idad al administrarse a otro i nd i v i duo . Clásicamente reciben también el nombre de gammaglobu l inas por su migración electroforética en un prote inograma.

Existen c inco clases básicas o isotipos de Ig que, agrupadas de mayor a menor concentración en el suero de un adul to norma l , son: IgG, IgA, IgM, IgD y IgE. La frecuencia de una determinada clase de Ig en los mie lomas es d i rectamente proporc iona l a la concentración de d icha Ig en suero (G, A, M, D y E).

Q R E C U E R D A Regla nemotécnica de las cinco clases básicas de Ig: CAMDE: IgC, IgA, IgM, IgD y IgE.

P regun tas Estructura de las inmunoglobulinas

• MIR 08-09, 239 -MIR 01-02, 241,243 -MIR 00-01F, 34,204

Primeramente hay que referirse, c o m o mode lo básico, a la molécula de IgG, y poster iormente se analizarán las diferencias de ésta con las otras clases.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición

Se trata de un tetrámero (está f o r m a d o por cuat ro cadenas peptídi-cas) f o r m a d o por dos cadenas pesadas H idénticas entre sí en una misma molécula de i n m u n o g l o b u l i n a (de Heavy: "pesado" en inglés) y dos cadenas ligeras L (de Light: " l i ge ro " ) , también idénticas, que se ensamblan adop tando una configuración espacial en fo rma de "Y" (Figura 4).

Cadena ligera

Cadenas pesadas

Figura 4. D o m i n i o de las i n m u n o g l o b u l i n a s

La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada es la que determina la clase y la subclase de la Ig (es decir , lgC4, IgD, etc.) (MIR 00-01F, 204). Existen c inco clases básicas de cadenas pesadas, que se desig­nan con la letra minúscula griega homologa de la latina con la que se nombra la molécula de Ig comple ta : gamma (y) (IgG), alfa (a) (IgA), mu (p) (IgM), delta (8) (IgD) y épsilon (e) (IgE). A su vez, existen cuatro subclases de cadena gamma (y) y dos de alfa (a).

Únicamente existen dos t ipos de cadenas ligeras: kappa (K) y lambda (X). Las Ig con cadenas ligeras kappa (K) p redominan sobre las de t ipo

lambda (X), en una proporción aprox imada de 2 : 1 . En una molécula de inmuno-g lobu l ina determinada, las dos cadenas ligeras son siempre idénticas, independientemente de las cadenas pesadas a las que estén unidas, es decir que pueden existir moléculas de i nmunog lobu l i na de clase G (y) con cadenas ligeras K y moléculas de i nmunog lobu l i na de clase G (y) con cadenas ligeras X, y así para cada clase de i n m u n o g l o ­bu l ina .

Cada cadena l igera está un ida a una de las pesadas med ian te enlaces d i su l fu ro , y las pesadas también están unidas entre sí por puentes d i su l fu ro . Estas un iones son enlaces cova lentes que cons t i tuyen las " reg iones b isagra" de las i n m u n o g l o b u l i n a s , s iendo éstas las zonas más sensibles a la degradación enzimática. Las cadenas de las Ig, tanto pesadas c o m o ligeras, presentan una parte o región var iab le (V) en el ex t r emo a m i n o t e r m i n a l y otra constante (C) en la porción c a r b o x i t e r m i n a l . Se n o m b r a n c o m o VL y CL para las cadenas ligeras y V H y C H para las cadenas pesadas. Esta región var iab le es la que de te rmina la espec i f i c idad de la i n m u n o g l o b u l i n a por el antígeno. El c o n j u n t o de i n m u n o g l o b u l i n a s de un i n d i v i d u o es capaz de r econo ­cer m i l l ones de antígenos di ferentes, pero cada molécula es especí­f ica para un único antígeno ( m o n o c l o n a l : an t i cue rpo específico para un único antígeno).

Digestión enzimática de las inmunoglobulinas

Si se realiza con papaína se obt ienen tres fragmentos (Figura 5): Dos idénticos l lamados Fab; cada fragmento Fab cont iene la zona de la molécula responsable de la unión al antígeno (Fracción Anti-gen Binding). Un Fab está const i tu ido por la mi tad aminote rmina l de una cadena pesada unida a la cadena ligera (contiene los domin ios variables y un d o m i n i o constante de la cadena pesada y de la ligera). Un fragmento Fe (Fracción cristal izable), fo rmado por las dos mitades carboxiterminales de las cadenas pesadas (sólo cont iene domin ios constantes). Ejerce las funciones efectoras de las inmunoglobul inas (activación del complemento , unión a receptores de Fe presentes en las membranas de algunas células) (MIR 08-09, 239).

Con pepsina se consigue un f ragmento biva lente (que reconoce dos antígenos), l lamado F(ab)2 (fracción Fab doble) y dos péptidos grandes l lamados pFc', así c o m o pequeños fragmentos peptídicos que der ivan de la zona de la molécula situada entre F(ab)2 y pFc'.

• C 3

C=3 1=3

pFc 1

Fab

PAPAÍNA Fe

Figura 5. Digestión enzimática de i n m u n o g l o b u l i n a G

6

Inmunología ]

Funciones de las inmunoglobulinas

Las inmunoglobul inas func ionan como "enlace" entre el antígeno que reconocen mediante el Fab y la respuesta inmunitar ia que desencadenan a través del Fe, que puede ¡nteraccionar con diversos componentes so­lubles (complemento) y celulares (macrófagos, células NK) a los cuales activa. • Unión específica con el antígeno. Reside en el f ragmento Fab, en

una hend idura que se fo rma en la conjunción de las regiones V H y VL, es decir , los d o m i n i o s variables de las cadenas ligera y pesada. El grado de comp lemen ta r i edad para el antígeno (Ag) que presenta esta hend idura es lo que determina la espec i f i c idad del an t i cue rpo . Dent ro de las regiones V H y VL existen tres regiones hipervar ia-bles (HR 1, 2 y 3), que son las que fo rman las paredes del s i t io de combinación con el antígeno y determinan su comp lemen ta r i edad para éste.

• Funciones efectoras. Mediadas por los domin ios constantes de las cadenas pesadas, concretamente CH2 y CH3 (que pertenecen a la región Fe). Las más importantes son: - Activación del comp lemen to (MIR 01-02, 243). - Unión a los receptores para el Fe de las células fagocíticas, con

lo que faci l i ta la fagocitosis. ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ - Unión a los receptores para

el Fe de los mastoci tos, ba-sófilos y eosinófilos, i n d u ­c i endo así su degranulación.

- Unión a los receptores para el Fe de la membrana de las células NK. Capac idad de atravesar membranas del organismo, c o m o la p la ­centa (sólo la IgG).

2.2. Clases de inmunoglobulinas

La i nmunog lobu l i na p redominante en el suero y en el espacio extra-vascular es la IgG; d i funde muy bien a través de las membranas y es también la que predomina en las secreciones internas. Es la única Ig que atraviesa la placenta: la IgG procedente de la madre es la pr inc ipa l i nmunog lobu l i na del feto y del recién nac ido, y persiste en la c i r cu ­lación del niño durante los pr imeros seis u o cho meses de v ida (MIR 01-02, 241) .

Existen cuatro subclases, determinadas por pequeños cambios de aa (aminoácidos) en sus cadenas pesadas, denominadas l gG1 , lgG2, lgG3 e lgG4, cuya proporción respecto del total de IgG sérica es 70, 20 , 6 y 4 % , respectivamente, es decir, son tanto más abundantes cuanto menor es el número de su subtipo. Es importante recordar que la subclase lgG4 es la única IgG que no fi ja complemento por la vía clásica (Tabla 1).

R E C U E R D A La región Fe es la zona de la Ig a la que se fija el complemento.

lgG1 lgG2 lgG3 lgG4

% de la IgG en el suero 70 20 6 4

Paso de la placenta +++ + +++ +++

Fijación de complemento +++ + +++ -

Unión a Fe de células +++ + +++ -

Vida media (días) 23 23 7 23

Tabla 1. Subclases de inmunoglobul inas G

R E C U E R D A La IgG es la inmunoglobulina de mayor vida media.

Características de las otras clases de inmunoglobulinas

IgM. La forma secretada es un pentámero de c inco moléculas de IgM. También existe en su forma monomérica, c o m o proteína de membrana en la superf ic ie de los l infoci tos B. Cada uno de los c inco monómeros de la fo rma secretada se mant iene un ido gracias a puentes d isu l furo intermonómeros situados en el d o m i n i o C H 3 . La polimerización está determinada por la cadena J (proviene del inglés junction), que es s in­tetizada por las propias células secretoras de ant icuerpos (células plas­máticas) y que se une cova lentemente a través de un puente d isu l furo a la cadena pesada p.

El carácter pentamérico conf iere a los ant icuerpos de clase IgM una gran ef ic ienc ia para activar el c omp l emen to y para aglut inar antígenos part iculados, ya que, al contener c inco regiones Fe, lógicamente son c inco veces más potentes que una forma monomérica. C o m o desven­taja, por su gran peso molecular , la IgM no d i funde fuera de los vasos siendo por e l lo exc lus ivamente intravascular y no c ruzando t ampoco la barrera fetoplacentar ia .

RECUERDA t a IgM es la i nmunog lobu l ina más ef icaz para f i jar comp le ­mento , al ser un pentámero.

IgA. Está presente en suero y se­creciones. Es la Ig predominante en las mucosas y secreciones ex­ternas: t ubo digestivo, árbol tra-queobronqu ia l , nasofaringe, le­

che y calostro, saliva, lágrimas, bil is y f lu jo vaginal , donde actúa loca lmente neutra l izando posibles patógenos.

Existen dos subclases de IgA: lgA1 e lgA2 (en función de cambios de aminoácidos en su cadena pesada a). La lgA2 const i tuye sólo el 1 0 % de la IgA sérica, mientras que en las secreciones es algo superior al 5 0 % . La IgA sérica es, en su mayor parte, monomérica (más del 8 0 % ) , no obstante existe también una IgA dimérica, que es la forma mayo r i ­taria en las secreciones, que está const i tu ida por dos moléculas de IgA unidas por una cadena J.

Esta IgA dimérica predominante en las secreciones y mucosas cont iene, además, un polipéptido denominado componen te secretor (CS) (Figura 6), que no es sino un fragmento que prov iene del receptor de la m e m ­brana basal de la célula epitel ia l de las mucosas a través de la que, ésta capta de forma selectiva a la IgA dimérica para ser secretada. La unión del CS a la IgA conf iere además una mayor resistencia al ataque de enzimas proteolíticas presentes en el med io extracelular.

A l cubr i r zonas sensibles a d i c h o ataque, c o m o la "región bisagra" , lo que permi te es que los ant i cuerpos de clase IgA puedan actuar en las secreciones y proteger las mucosas, i m p i d i e n d o o b l o q u e a n d o la adhesión de los m ic roo rgan i smos . A lgunos autores sost ienen que la IgA también puede actuar c o m o una barrera cont ra alérgenos a l i ­mentar ios .

IgD. Su concentración sérica es muy baja en los sujetos sanos. Los l infocitos B vírgenes, cuando alcanzan el estadio de plena madurez inmunológica, coexpresan IgD de membrana j un to con IgM; se sugiere que el papel fisiológico de la IgD reside, sobre todo , en actuar c o m o receptor de los l infoci tos B para el antígeno.

7

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición

Receptor Poli Ig

Célula productora de IgA

Captación yendocitosis de la IgA

El complejo IgA-receptor pasa al otro polo de la célula epitelial

— V v

i T CÉLULAS EPITELIALES

Luz del bronquio, intestino, etc

Liberación a la luz de la IgA con parte del receptor: el COMPONENTE SECRETOR

Figura 6. Proceso de secreción de la IgA y componente secretor

IgE. La concentración sérica de IgE es muy pequeña en sujetos sanos. Interviene fundamenta lmente en la defensa frente a he lmintos , gracias a su unión a receptores de membrana específicos para la Fe de la IgE (RFcIgE) presentes en los eosinófilos, y también genera las reacciones alérgicas, por su capac idad para unirse a los basófilos y mastocitos, mediante receptores de gran af in idad que estas células poseen para su extremo Fe.

La activación de los eosinófilos por med io de estos receptores produce la liberación de la proteína catiónica del eosinófilo (PCE), mientras que los basófilos y mastocitos l iberan múltiples moléculas vasoactivas e i n ­f lamatorias, destacando la histamina (Tabla 2).

IgG IgA IgM IgD IgE

Concentración en suero fmg/dl) 1.200 200 120 3 0,05

Vida media en suero (días) 23 6 5 3 2 • • •

: Paso por placenta + - - - -

Actividad reagínica - - - +++

Actividad antibacteriana + + +++ ¿? Ü

Actividad antivírica + +++ + ¿? 0 Zona bisagra sensible a enzimas proteoliticas +++ +++ - +++ -

Tabla 2. Clases de inmunoglobulinas

2.3. Antígenos, ¡nmunógenos, epítopos, idiotipo, haptenos e isotipo

Inmunógeno: son aquel los antígenos capaces de desencadenar una respuesta inmuni ta r ia , de manera más concreta se suele apl icar a aque­llos antígenos capaces de induc i r la activación del c lon de l infoci tos B que lo ha reconoc ido de manera específica. No todos los antígenos son ¡nmunógenos.

EPÍTOPOS

ANTÍGENO

• c yv mym

I d i o t i p o

Figura 7. Antígeno y epítopos

Epítopo: es la región concreta del antígeno a la que se une el an t i ­cuerpo (entre 15 y 20 aminoácidos). Un antígeno puede tener varios epítopos dist intos, que serán reconocidos por distintos ant icuerpos. A los epítopos también se les l lama determinantes antigénicos.

Antígeno: es cua lqu ier molécula que pueda ser reconoc ida por una inmunog lobu l i na o por el receptor de la célula T (RCT) (Figura 7).

Idiotipo: es la zona del ant icuerpo que se une al epítopo (se loca l iza en los domin ios variables de las cadenas pesadas y ligeras).

8

Inmunología

Haptenos: son sustancias no proteicas de poco peso molecu lar , que por sí solas no son ¡nmunógenas, pero que pueden comportarse c o m o tales si se unen cova lentemente a otra molécula más grande (a la que se denomina portador o carrier).

Isotipo: es sinónimo de clase de i nmunog lobu l i na y v iene de f in ido por el t ipo de cadena pesada que l leve (C, A, M, D, E).

2.4. Unión antígeno-anticuerpo: afinidad y avidez

La unión antígeno-anticuerpo se produce por enlaces débiles o no co-valentes, siendo por tanto reversible.

Afinidad: fuerza de unión entre el epítopo y el ant icuerpo. Pueden existir ant icuerpos de igual espec i f ic idad, pero di ferente a f in idad . La af in idad aumenta en las sucesivas reexposiciones al antígeno (ésta es precisamente una de las características de la respuesta inmuni tar ia se­cundar ia) .

Avidez: es la fuerza de unión g loba l del an t i cue rpo por el antígeno. Un c o n j u n t o de ant icuerpos de baja a f in idad (por e j . : IgM pentamé-rica) pueden dar lugar al r e conoc im i en to de un antígeno con av idez alta.

2.5. Cambio de clase de inmunoglobulina Los l in foc i tos B maduros pero vírgenes, que presentan c o m o recep­tores de membrana I gM e IgD, tras el r e c o n o c i m i e n t o específico del antígeno, sufren un proceso de activación, proliferación e in terac ­ción co n los l in foc i tos T . Du ran te este proceso de jan de expresar IgD y las células plasmáticas pasan a s intet izar la m i sma IgM que antes se expresaba en la membrana , pero ahora en f o r m a de molécula de secreción. A lgunos de los miembros del c lon exper imentan el c amb io de clase de la Ig, pasando a secretar IgG o IgA en lugar de IgM, pero conservando la misma región VH-VL prop ia de d i cho c lon , es decir , la misma especi f ic idad de reconoc imiento del antígeno. Este c a m b i o de clase es i n d u c i d o en el l i n foc i t o B por la interacción en la sinapsis in-munológica con el l i n f o c i t o T de los receptores de membrana C D 4 0 , del l i n foc i t o B con C D 4 0 L (CD154 ) de l l i n f o c i t o T. El mecan i smo ge­nético de base es una reordenación en la que in terv ienen las regiones S ( conmutador , del inglés Switch) que existen de lante de cada gen C.

Exclusión isotípica. Una misma célula B y su c lon (células derivadas de una misma célula progenitora por división celular) solamente expresan cadenas ligeras K O X, y jamás ambos t ipos simultáneamente.

Exclusión alélica. Una célula B sólo expresa los genes de las ca ­denas pesadas y l igeras de u n o de los ale los de los c romosomas homólogos (el ma te rno o el paterno) . El o t ro jamás será expresado por esa célula.

9

-\ 1

Inmunología

03. CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE

Orientación

MIR r

Aspectos esenciales

En los últimos años, la media de preguntas relacionadas con este tema está en aproximadamente dos, por lo que se debe estudiar y tener claros todos los conceptos que en él se tratan. Aunque todo el tema es importante, es aconsejable centrarse especialmente en el mecanismo de activación de los linfocitos T.

pj~] Los l in foc i tos T se carac ter izan por expresar en su m e m b r a n a una molécula para reconocer antígenos: el RCT (receptor antigénico de la célula T). Asoc i ado a esta molécula se encuent ra C D 3 , por lo q u e se puede a f i rmar q u e todos los l i n foc i tos T son C D 3 pos i t i vos .

[~2~| Los l in foc i tos T se pueden d i v i d i r en dos grupos básicos: los C D 4 + (la mayoría son co laboradores ) y los C D 8 + (la mayoría son citotóxicos).

[ Y ] Los l in foc i tos T sólo pueden reconocer antígenos si éstos les son presentados en el in ter ior de moléculas del c o m p l e j o p r i n c ipa l de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (HLA) . Los C D 4 + r e conocen antígenos presentados en el H L A de clase II y los C D 8 + reconocen en el H L A de clase I.

["4"] El ac to de presentación supone la formación de una sinapsis i n m u n i t a r i a ent re la célula que presenta el antígeno (HLA) y el l i n f o c i t o T. En este proceso se in te r camb ia información, en fo rma de in teracc iones m o ­leculares, entre ambas células.

["jfj Las tres señales fundamenta l es de la sinapsis i nmun i t a r i a son: 1) Presentación de l antígeno. 2) Señal de coes ­timulación (B7/CD28). 3) C i toc inas que m o d u l a n la respuesta (IL-4, IL-12, etc. ) .

¡ j f ) Tras formarse la sinapsis i n m u n i t a r i a y reconocerse el antígeno, los l in foc i tos T se ac t i van y presentan un f e n o t i p o d i s t in to , des tacando en el m i s m o la expresión de : 1) C D 2 5 (receptor de alta a f i n idad para IL-2). 2) H L A d e c l a s e l l ; y 3 ) C D 6 9 .

j~7~] Los l in foc i tos T co laboradores se s u b d i v i d e n , según su función y las c i toc inas q u e secretan, en tres t ipos : T H 1 , encargados de c o o r d i n a r las respuestas de i n m u n i d a d ce lu lar . T H 2 , c o o r d i n a n las respuestas de i n m u ­n idad h u m o r a l . T H 3 , desmon tan la respuesta una vez c o n c l u i d a la infección.

r§~[ Los l in foc i tos B se carac ter izan por expresar en su m e m b r a n a i n m u n o g l o b u l i n a de super f i c i e (su molécula para reconocer antígenos). La Ig de super f i c ie se asocia a la molécula C D 1 9 , por lo que se puede a f i rmar q u e los l in foc i tos B son C D 1 9 + .

f j n Los l in foc i tos NK son células citotóxicas q u e iden t i f i c an y e l i m i n a n células infectadas por v i rus o c o n m u t a ­c iones . Se carac ter izan por expresar C D 1 6 , C D 5 6 y C D 9 4 .

[Tp] Las células presentadoras de antígenos (CPA) son las que pueden presentar antígenos a todos los l infoci tos T (tan­to C D 4 c o m o CD8) porque expresan tanto HLA de clase I ( como todas las células nucleadas) c o m o de clase II.

QJJ Los superantígenos son moléculas capaces de act ivar hasta un 2 0 % de l in foc i tos T de sangre periférica de f o r m a inespecífica.

Linfocitos

Los l infoci tos son las células leucocitarias de estirpe l in fo ide . En reposo, son células pequeñas, redondas, de muy

escaso c i top lasma. Se han ident i f i cado tres clases pr incipales de l infoc i tos: B, T y NK.

La tasa de renovación l infoc i tar ia es muy elevada; se ca lcula que cada día se producen 1 0 9 l infoc i tos en los

órganos l infoides pr imar ios y que d iar iamente se renueva el 2 % de los l infoci tos. En un organismo h u m a n o sano

existen alrededor de 1 0 1 2 células l infoides.

Los l in foc i tos imp l i cados en la respuesta i nmun i t a r i a adaptat iva son los B y T. Éstos reconocen antígenos

específicos, y tras el estímulo antigénico, desarrol lan una serie de t ransformaciones (proceso que se conoce

c o m o activación) que consiste en un proceso de proliferación (expansión c lona l ) y diferenciación a células

efectoras.

El l infograma normal presenta 7 5 - 8 5 % de l infocitos T, 5-15% de l infoci tos B y 5-15% de células NK. Estos va lo ­res son dinámicos y presentan diferencias según la edad del i nd i v iduo .

10

(T] Preguntas

- MIR 04-05, 244, 245 - MIR 03-04, 32, - MIR 02-03, 129 - MIR 01-02, 242, 245 - MIR 00-01, 231, 232, 233

Inmunología

3.1. Linfocitos T El receptor de la célula T (RCT)

Se pueden dist inguir cuatro rasgos generales que di ferenc ian la b i o l o ­gía de los l infocitos T (LT) respecto de los otros l infoci tos. • Se desarro l lan en el t i m o , a part i r de los progeni tores l in fo ides de ­

r ivados de la CHP (célula hematopoyética p l u r i po t enc i a l ) . Se les d e n o m i n a T por or ig inarse en el t i m o (los B lo hacen en la médula ósea).

• Poseen el receptor de la célula T (RCT). Es una molécula de reco ­n o c i m i e n t o específica para cada antígeno, c o m o las i n m u n o g l o ­bu l inas , pero únicamente está presente en la membrana y no es l ibe rado al m e d i o ext race lu lar en fo rma so lub le en respuesta al antígeno. T o d o esto se expondrá con más deta l le en otros aparta ­dos de l capítulo.

• Presentan divers idad de funciones, de esta forma, existen l infocitos T reguladores, colaboradores y citotóxicos.

• El RCT sólo reconoce al antígeno cuando éste es "p resen tado" , f o r m a n d o un c o m p l e j o con las moléculas del CPH ( c o m p l e j o p r i n c ipa l de h i s t o compa t i b i l i d ad ) , b ien de clase I o de clase II, propias del i n d i v i d u o , en c u y o t i m o se desar ro l l an . Este c o n d i c i o ­namien to del r e c o n o c i m i e n t o del antígeno a su asociación con las moléculas de l CPH (moléculas HLA) se c o n o c e c o m o restr ic­ción h i s to compa t i b l e (Figura 8) o restricción por el C P H (MIR 03-04, 32) . La excepción a la restricción h i s to compa t i b l e son los superantí-genos. Una característica de l fenómeno de la restricción por el CPH es la a lo r reac t i v idad : una gran proporción de los l in foc i tos T de un i n d i v i d u o son capaces de reconocer c o m o extrañas las moléculas del CPH de o t ro i n d i v i d u o de su m i sma especie (anti-génicamente dist intas de las suyas) sin que med i e inmunización prev ia . El l i n f o c i t o perc ibe la d i fe renc ia con las moléculas CPH propias , e interpreta que se trata de su p r o p i o CPH , pero que l leva i n co rpo rado un péptido antigénico. Este fenómeno es la base del rechazo agudo del t rasplante alogénico, c o m o se expondrá más adelante .

El RCT (TCR en terminología anglosajona) es bastante similar, bioquí­mica , func iona l y genéticamente, a las inmunog lobu l inas . Son molécu­las que varían en su composición química para adaptarse a antígenos concretos, uniéndose de m o d o específico.

N o obstante, las i nmunog lobu l i na s y el RCT, son moléculas dist intas, codi f i cadas por genes diferentes. El RCT es un heterodímero c o m ­puesto por dos cadenas polipeptídicas dist intas unidas por un en la ­ce d i su l fu ro ; s iempre se presenta c o m o una molécula integral de la membrana plasmática del l i n foc i t o T (no existen formas solubles) , es decir , t iene una porción extracelular , otra t ransmembrana y una co la intracitoplásmica.

El RCT está compuesto por dos cadenas, que pueden ser a y B, o, y y 8. El 9 5 % de los l infocitos T de sangre periférica t ienen el RCT t ipo 2 (RCT-2), fo rmado por una cadena a y otra B, ( l infocitos T-aB). Menos del 5 % de l infocitos T expresan el RCT-1, fo rmado por cadenas y y 8, y se les denomina l infocitos T-y8. Los l infoc i tos T-y8, de forma mayor i ta ­ria, no expresan en su membrana ni C D 4 , ni CD8 , por lo que también se les denomina células "dobles negativas". No se sabe con exact i tud cuál es su comet ido ni cómo func iona el p rop io receptor yS, pero pa­recen estar impl i cados en fenómenos de tolerancia (MIR 00-01, 233).

RECUERDA ^ porcentaje de l infoci tos T ^5 ~ Los linfocitos T-y5 son los más es superior en los l infoc i tos in-

abundantes en el embrión. traepitel iales en mucosas que en sangre periférica, por lo que

se supone que juegan un papel importante en la defensa de éstas. El aumento de la población y8 en sangre periférica aparece en diversas patologías, c o m o son el síndrome l in fopro l i fe ra t ivo au to inmun i t a r io y síndromes l infoprol i ferat ivos neoplásicos. En la mucosa duodena l , se ha observado que los pacientes con enfermedad celíaca presentan un mayor porcentaje de l infocitos T-y8 intraepitel iales que los ind iv iduos no celíacos.

La estructura molecular , la organización y el reordenamiento de los ge­nes que codi f i can las cadenas del RCT son bastante similares a los de las inmunoglobu l inas . Las cadenas a y y son muy parecidas genéticamente a las cadenas ligeras, únicamente t ienen genes V y J (lo que supone una s imi l i tud con las cadenas ligeras de las inmunoglobinas) , mientras que, las B y 8 poseen genes V, D y J, c o m o las cadenas pesadas.

El RCT reconoce péptidos unidos a las moléculas del CPH de antígenos que prev iamente han sido procesados por otra célula. La excepción es la capac idad de ciertos antígenos (superantígenos). Asoc iado al dí-mero RCT se encuentra un comp l e j o de moléculas encabezado por C D 3 , que está invo luc rado en la transmisión de la señal de activación a través de la membrana plasmática (transducción) y es un marcador característico del l in foc i to T.

Sinapsis inmunológica

Se d e n o m i n a sinapsis inmunológica al c o n j u n t o de interacc iones que se p roducen entre el l i n foc i t o T y la célula presentadora de antígeno (CPA), con la f i na l i dad de p roduc i r la activación del l i n foc i t o T y poner, así, en marcha la respuesta i nmun i t a r i a . Estas interacc iones consisten, p r i nc ipa lmen te , en señales rec ib idas por receptores de membrana .

11

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición

Secuencia de la sinapsis inmunológica

En pr imer término, t iene lugar el r econoc imiento específico por el RCT, del antígeno presentado por moléculas del CPH. Tras este reconoc i ­miento antigénico, se produce la transducción de la pr imera señal de activación mediada por C D 3 . Sin embargo, para la activación comp l e ­ta del l in foc i to T, es tota lmente necesario que se produzca una segunda señal o señal coest imuladora .

La segunda señal (coestimulación antigénica) se produce tras la interac­ción entre el receptor C D 2 8 (presente en la superf ic ie del l in foc i to T) y el B7 (CD80 o C D 8 6 de la célula presentadora de antígeno).

Sinapsis inmunológica linfocito T activo (Figura 9) : C D 6 9 , C D 2 5 , CPH II (DR) Cambio isotipo Ig: CD40-CD40L Primera señal: HLA—TCR-CD3 Segunda señal: C D 2 8 — B 7 (coestimulación, señales antiapoptóticas) CTLA4—B7 (inhibición) Si no segunda señal: Anergia (tolerancia/apoptosis)

R E C U E R D A Las células presentadoras de antígenos expresan B7 en su super f i c ie c u a n d o ing ieren antígenos extraños.

Hasta tal punto es tota lmente necesaria esta interacción para la ac t i ­vación del l in foc i to T, que si no sucede, se produce el fenómeno de anergia, en el que el LT no es capaz de transformarse en una célula efectora. Esta anergia c lona l es uno de los mecanismos de adquisición de to lerancia inmunológica a nivel periférico (en órganos l infoides se­cundarios) . En algunos l infocitos T la anergia induce su apoptosis me ­diada por la vía FAS/FASL (CD95/CD95L) .

Por tanto, sólo podrá activarse una célula T si ambas señales (TCR-CD3 y CD28) están presentes (MIR 01 -02, 242 ; MIR 01-02, 245) .

El RCT presenta una gran espec i f i c idad pero baja a f in idad por el a n ­tígeno, por lo que en la unión entre la CPA (célula presentadora de antígeno) y el LT se necesita a las denominadas moléculas accesorias para estabi l izar la. Así las moléculas C D 4 y C D 8 son capaces de reco­nocer y unirse a la molécula del CPH en la que está s iendo presentado el antígeno (CD4 se une a CPH de clase II y C D 8 a CPH de clase I).

En fases inic ia les de la activación aparece una nueva molécula en la membrana , C D 1 5 2 (CTLA4) que in teracc iona con B7 (CD80/CD86) de fo rma muy s imi lar a C D 2 8 , c o m p i t i e n d o con e l la . La p r inc ipa l d i ferenc ia entre ambas moléculas es que C D 1 5 2 cod i f i ca una señal negativa que desactiva el l i n foc i to T. Se trata de una señal reguladora fisiológica que sirve para i nh ib i r la respuesta inmun i ta r i a , una vez venc ida la infección.

Activación linfocitaria

Los l in foc i tos T se c las i f ican según el grado de activación que posean. • Linfocitos T quiescentes: también l lamados "vírgenes" o en reposo.

Son los que no han tomado contacto todavía con su antígeno. Linfocitos T activados (también l l amado efectores): son aquéllos a los que les ha sido presentado su antígeno específico y han rec ib ido, además, las señales de coestimulación de la célula presentadora de antígeno. Tras activarse, este t ipo de l infocitos expresan: - Receptor de alta a f in idad para IL-2 (CD25), que a su vez es una

inter leucina est imuladora de la act iv idad de estas células. - CPH de clase II. Todos los l infoci tos T t ienen CPH de clase I,

pero únicamente los act ivados t ienen también CPH de clase II (marcador tardío de activación).

- C D 6 9 (marcador precoz de activación).

Diferenciación de los linfocitos T

La maduración de los l infoci tos T, tanto en el niño c o m o en el adoles­cente, se produce en el t i m o , a partir de precursores provenientes de la médula ósea. En el adul to , d i c h o órgano se va atrof iando y se acepta que los l infoci tos T maduran en la médula ósea y en otras estructuras similares al t imo , aunque de menor tamaño, que recientemente se han descrito en el cue l lo . Los l infoci tos T inmaduros reciben el nombre de t imoc i tos y, según el estadio de diferenciación, se pueden subdiv id i r en tres grandes subpoblac iones cuyo estudio es de gran interés para comprender las leucemias de células T: • Pretimocitos. Son los progenitores l infoides derivados de la CHP

Figura 9. Segundas señales de activación (CD28) e inhibición poster ior a la resolución de la infección (CD152)

12

Inmunología

(célula hematopoyética p lur ipotenc ia l ) de la médula ósea. No ex­presan C D 4 ni C D 8 ("dobles negativos") . V ia jan de la médula ósea al t i m o para seguir madurando ahí. Timocitos comunes. Se caracter izan por la expresión de C D 4 y C D 8 ("dobles posit ivos" ) . Timocitos tardíos. Caracterizados por expresar RCT con abundanc ia y además una u otra de las moléculas C D 4 o C D 8 (nunca "dobles posit ivos o negativos") . Sus características funcionales y los marca ­dores de superf ic ie son indist inguibles de los l infocitos T maduros de la periferia.

Q R E C U E R D A La suma de C D 4 y C D 8 no es el total de C D 3 , ya q u e hay que tener en cuenta a los l i n foc i tos y5 dob les negat ivos.

Procesos de tolerancia central del linfocito T

Selección de los linfocitos T

Durante la maduración de los l infocitos T en el t i m o , t iene lugar una serie de procesos encaminados a lograr la to lerancia de los mismos, es decir , imped i r que existan l infoci tos T autorreactivos (capaces de reco­nocer antígenos propios) . Los procesos de tolerancia que t ienen lugar en el t i m o se denominan procesos de tolerancia "centra les" , entre los que destacan los procesos de selección. La selección está determinada por la interacción entre el RCT que adquieren los t imoc i tos en desa­r ro l lo y las moléculas del comp l e j o pr inc ipa l de h i s tocompat ib i l idad (CPH) expresadas por las células del estroma del t i m o . • Selección positiva. Los t imoc i tos con un RCT que reconozcan las

moléculas del CPH son seleccionados. El resto son e l iminados (apoptosis, muerte celular programada) . Los t imoc i tos que no re­conocen el CPH t ampoco serían capaces de reconocer el sistema HLA-péptido antigénico, por lo que jamás podrían llegar a activarse, es decir , son e l iminados porque nunca van a ser útiles al organismo.

• Selección negativa. Los t imoc i tos cuyo RCT t iene una muy alta a f i ­n idad por las moléculas del CPH propias son e l iminados porque , si saliesen del t i m o , se comportarían c o m o l infocitos auto inmunes . Los t imoc i tos capaces de interaccionar con las moléculas CPH de clase II se convier ten en l infoci tos T C D 4 y los que lo hacen con CPH de clase I, en l infoci tos T C D 8 .

La pr inc ipa l di ferencia entre los l infoci tos T C D 4 + y los C D 8 + es la clase de CPH que son capaces de reconocer. Existen l infoci tos, tanto T C D 4 + c o m o T C D 8 + , colaboradores y citotóxicos.

Fenotipo de los linfocitos T adultos

Los l infoci tos T maduros presentes en la periferia se caracter izan feno-típicamente por expresar las siguientes moléculas de superf ic ie: RCT, C D 2 , CD3 , receptor para las lectinas, f i tohemag lu t in ina y concanava-lina A (mitógenos) y, además, uno de los siguientes (pero no los dos): • C D 4 . Los l infoci tos T C D 4 + son los que reconocen antígenos pre­

sentados j un to con el CPH de clase II. Predominan sobre los C D 8 en una relación 2 : 1 . Esta relación se invierte en la infección por V IH (por l in fopenia selectiva CD4) y, de forma transitoria, en otras infecciones virales (por expansión de la población CD8) . La mayor parte de los C D 4 + desarrol lan funciones colaboradoras (helper), tanto para la respuesta de ant icuerpos c o m o de i nmun idad celular, aunque también existen T C D 4 + con act iv idad citotóxica (el 1 0 % ) que part ic ipan en reacciones de hipersensibi l idad retardada.

• C D 8 . Los l infoci tos T C D 8 + reconocen antígenos presentados j un to con el CPH de clase I. La mayoría son citotóxicos, pero también existen colaboradores. Los l infoci tos T C D 8 + helper 2 co laboran en la respuesta de ant icuerpos, igual que los CD4 helper 2. En los pa­cientes con SIDA existe una cant idad de inmunog lobu l inas séricas superior a la de los sujetos sanos. Los l infoci tos colaboradores que coord inan la elaboración de ant icuerpos en los pacientes con SIDA son fundamenta lmente C D 8 + .

• Linfocitos de memor ia . Son los q u e se ac t i va ron du ran te una respuesta p r i m a r i a y que , una vez pasada ésta, pe rmanecen en reposo du ran te m u c h o t i e m p o ( inc luso toda la v ida ) . Están p re ­parados para, c u a n d o se vue l ven a encon t ra r c o n el antígeno (respuesta secundar ia ) , responder de un m o d o más rápido, se­l ec t i vo e in tenso. Son difíciles de d i s t i ngu i r de los ac t i vados T y ambos c i r c u l a n por la sangre y el s istema linfático. U n a carac ­terística d i s t in t i va es que los de m e m o r i a expresan C D 4 5 Ro y carecen de C D 6 2 L .

Activación linfocitaria por superantígenos

La inmensa mayoría de los antígenos se sitúan en el surco creado entre los extremos de las cadenas a y p del CPH de clase II y son reconoc i ­dos, as imismo, por los extremos de las cadenas a y p del receptor de la célula T. Se trata, pues, de una interacción s imi lar a la del antígeno con el id io t ipo de las inmunog lobu l inas .

Los superantígenos, a di ferencia de los antígenos convenc iona les , se unen d i rectamente a una zona lateral de la cadena B del RCT que es muy poco polimórfica, sin tomar contacto con la zona polimórfica (donde se sitúa la especi f ic idad del RCT por el antígeno). A l no ser capaces de d iscr iminar select ivamente los RCT específicos, los supe­rantígenos pueden est imular de m o d o tota lmente inespecífico, hasta el 2 0 % de la tota l idad de los l infocitos T periféricos que, al activarse, secretarán ci tocinas e inter leucinas masivamente. La enorme cant idad de ci tocinas actuando sobre sus correspondientes receptores es la responsable del cuadro clínico. Un e jemp lo de enfer­medad induc ida por superantígenos es el shock tóxico estafilocócico (MIR 04-05, 245; MIR 0 0 - 0 1 , 232) .

3.2. Linfocitos B

Los l i n foc i tos B son células espec ia l izadas en la producción de a n ­t i cue rpos . Se desar ro l l an a part i r de la CHP y, una vez maduros , ex­presan el receptor de la célula B, que consiste en i n m u n o g l o b u l i n a s de m e m b r a n a asociadas a otras moléculas (MIR 0 0 - 0 1 , 231 ) .

También t ienen receptores para las lectinas pokeweed (sólo presentes en los l infoci tos B) y f i tohemaglut in ina que, se debe recordar, también t ienen los l infocitos T. Su denominación c o m o l infoci tos B se debe a su origen en la médula ósea (en inglés, bone marrow).

Los l i n foc i t os B maduros c i r c u l a n por la sangre y el s istema linfático y, c u a n d o encuen t r an el antígeno (Ag) para el que son específi­cas sus i n m u n o g l o b u l i n a s de m e m b r a n a , e x p e r i m e n t a n una serie de c amb ios madura t i vos ca rac te r izados por proliferación y d i f e r e n ­c iac ión hac ia célula secretora de an t i cue rpos (célula plasmática), que secreta grandes cant idades de i n m u n o g l o b u l i n a c o n las mismas regiones var iab les (misma espec i f i c idad ) que las q u e expresaban en

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición

la m e m b r a n a antes de ser es t imu lados po r el antígeno. Los l i n f o c i ­tos B, t an to en reposo c o m o ac t i vados , expresan CPH de clase I y también CPH de clase II (pueden actuar c o m o células presentadoras de antígeno).

Receptor de la célula B

El receptor característico del l in foc i to B y el que le proporc iona la es­pec i f i c idad para el antígeno es la i nmunog lobu l i na de superf ic ie (de membrana) . Asociadas a la i nmunog lobu l i n a de superf ic ie, existen una serie de moléculas cuyo con jun to const i tuye el receptor de la célula B (RCB). La misión de éste es activar la célula cuando se f i je en él el antígeno.

R E C U E R D A Los l in foc i tos B no presentan restricción h i s t o compa t i b l e .

Las pr incipales moléculas que forman parte del receptor son las siguientes: • Inmunoglobul ina . G e n e r a l ­

mente es IgM, pero también puede ser IgD (l infocito B maduro pero virgen, que expresa IgM e IgD).

• C D 1 9 . Forma un comp le jo con el CD21 que cont iene una t i ros inci-nasa.

• C D 2 1 . Receptor para el f ragmento C3d del comp l emen to y virus Epstein-Barr.

En el proceso de activación del l in foc i to B, del m ismo m o d o que en el del T, es necesaria la interacción de otras moléculas de membrana , además del p rop io receptor antigénico.

Linfocitos B C D 5 + . Una subpoblación de los l infoci tos B maduros ex­presa la molécula CD5 , que paradójicamente es característica de las células T, y se les denomina l infocitos B-1. La población mayor i tar ia de l infocitos B ( l infocitos B-2) no expresan en su membrana la molécula CD5 . Estos l infocitos B C D 5 + secretan abundante IgM y algo de IgG e IgA.

Los receptores KIR (Killer cell ImmunoglobuHn-like Receptor), c o m o el Ly-49, al unirse al CPH de las hipotéticas células diana, apaciguan a las células NK citotóxicas. Si la célula carece de CPH, el receptor KIR dejará de transmit i r la señal inh ib i tor ia y la célula NK desencadenará el mecan ismo efector citolítico sobre la célula diana. Los genes de los re­ceptores KIR son muy polimórficos, con gran di ferencia in te r ind iv idua l ; diferentes po l imor f i smos se han asociado con diversas presentaciones clínicas de la infección por virus de la fami l ia de los herpes.

As imismo, los l infocitos NK poseen receptores activadores, KAR (Killer Activation Receptor), que reconocen diversos antígenos microb ianos . El l in foc i to NK posee, además, la capac idad de ampl i f i car la respuesta de i nmun idad , específica o adaptat iva, de ant icuerpos; esta capac idad v iene dada por la existencia de receptores para Fe de la IgG en su membrana (CD16) . Esta apt i tud para reconocer ant icuerpos const i tuye el nexo de la célula NK con la i nmun idad adaptat iva.

Fenotípicamente, las moléculas que def inen a los l infoci tos NK son C D 9 4 , C D 5 6 y C D 1 6 (Tabla 3).

TIPO CELULAR MARCADOR CARACTERÍSTICO

Linfocito B Ig de superficie, CD19, CD20, CD21

Linfocito T CD2, CD3, CD5, CD7

NK CD16 ,CD56

Mieloide CD14

Leucocitos CD45

Tabla 3. Marcadores celulares

3.4. Células presentadoras de antígeno (CPA)

3.3. Linfocitos granulares grandes. Células NK

Los términos LGL (Large Granular Lymphocyte) y l in foc i to NK (célu­las agresoras naturales o Natural Killer) son prácticamente sinónimos y const i tuyen el 5-15% de las células mononuc leadas de la sangre perifé­rica en personas sanas, t ienen un tamaño algo superior al de los típicos l infocitos pequeños y una granulación azurófila en su c i toplasma. Los LGL son muy importantes en los pr imeros momentos de una infección vírica, cuando el virus se está mu l t i p l i c ando y todavía no se ha desa­r ro l lado la respuesta de l infoc i tos T. Su misión, considerada c o m o per­teneciente al sistema de i n m u n i d a d natural (innata), es destruir células anormales (neoplásicas o infectadas) y contener la infección hasta que el sistema de l infoci tos T se encuentre p lenamente operat ivo .

Una de las principales funciones biológicas de las células NK es la de destruir células que carecen de CPH clase I. Dado que el b loqueo de la expresión del CPH en la célula infectada es una estrategia viral para bur­lar al sistema inmune, eso les convierte en un mecanismo alternativo de defensa antiviral y, en determinadas ocasiones, de defensa ant i tumora l , ya que algunas células tumorales también pierden la expresión de CPH clase I y se convierten así en dianas de los NK.

Se denomina célula presentadora de antígeno (CPA) a aquélla que es capaz de presentar antígenos de or igen externo a través de moléculas CPH de clase II. Estas células son capaces de internal izar el m ic roorga ­n ismo, d iger i r lo y procesarlo. Se considera pertenecientes a esta clase a las células de estirpe monocitomacrofágica, las células dendríticas y los l infoci tos B (MIR 02-03, 129).

Se debe recordar que estas células, al igual que todas las células nu-cleadas del organismo, también expresan CPH de clase I.

Los monocitos-macrófagos, al igual que los l infoc i tos NK, poseen C D 1 6 , el receptor para la región Fe de las inmunog lobu l inas . Es i m ­portante recordar que se consideran monoc i tos a las células de esta estirpe que están c i r cu l ando por el torrente sanguíneo, mientras que cuando se encuentran local izados en tej idos, se les l lama macrófagos. En algunos casos, estos macrófagos reciben nombre p rop io , en función del te j ido en el que se ub iquen (células de Kupffer, en el hígado; os-teoclastos, en el hueso; microglía o células de "de l Río Hortega" , en el sistema nervioso).

Su función principal es localizar a los invasores e iniciar las respuestas destinadas a restaurar el daño produc ido por los mismos, es decir, co ­menzar la lucha frente a los mismos y los mecanismos de reparación de los tejidos dañados, para lo que secretan diversos tipos de citocinas e in-terleucinas (IL-1, TNF, IL-6, PDGF, VEGF, interferones, quimiocinas, etc.).

14

Inmunología

Células dendríticas

Son células presentadoras de antígeno que t ienen unas prolongaciones alargadas en su membrana con la f ina l idad de obtener una mayor su­perf ic ie de contacto . Existen dos clases distintas: • Células dendríticas interdigitantes. Expresan en su membrana una

gran cant idad de CPH de clase II y se loca l izan interst ic ia lmente en casi todos los órganos (piel , corazón, pulmón, hígado, intest i ­no, etc.). Cuando toman contacto con un Ag , migran a través de los vasos linfáticos hacia la paracorteza de los ganglios linfáticos regionales; allí se transforman en células dendríticas interdigitantes encargadas de presentar antígenos a los l infoci tos T helper. El p ro ­to t ipo de célula dendrítica interdigi tante es la célula de Langerhans (células dendríticas de la piel ) .

Células dendríticas foliculares. Se loca l izan en los órganos l infoides secundarios (sobre todo, el bazo y los ganglios), en áreas ricas en l infocitos B, c o m o los folículos (a lo que debe su denominación). No t ienen CPH de clase II, pero sí receptores para comp lemen to e inmunog lobu l inas , y están relacionadas con el ac laramiento de i nmunocomp le jos y el desarrol lo de los l infocitos B de memor i a . Las células dendríticas fol iculares no func ionan c o m o CPA de los l infoci tos T; se cree que son fundamentales para presentar el an ­tígeno a los l infoci tos B del folículo y para generar las respuestas secundarias de ant icuerpos. Los monoc i tos producen IL-1 y otras c i tocinas importantes para que los l infoci tos T puedan activarse. Los l infocitos B act ivados también pueden produc i r IL-1, pero no está c laro que lo hagan las células dendríticas. El t ipo de respuesta inf la ­mator ia que ponga en marcha la CPA cond i c i ona y polar iza el t ipo de respuesta inmuni ta r ia adaptat iva que va a tener lugar.

15

i Inmunología

Orientación

MIR

04. EL COMPLEJO PRINCIPAL

DE HISTOCOMPATIBILIDAD

r

Aspectos esenciales

La materia tratada en este capítulo es complementaria de la que se vio en el Capítulo 3. Para resolver una pregunta MIR relacionada con la activación linfocitaria o la tolerancia, es esencial manejar los conceptos expuestos en los tres temas. También se tratarán los mecanismos básicos de rechazo de órganos, por lo que se está ante un tema de máxima importancia que no se puede dejar de estudiar...

QJJ El c o m p l e j o p r i n c i p a l de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (CPH) está c o m p u e s t o por un g r u p o de moléculas que , por su estructura y función, se c las i f i can en dos t ipos : CPH de clase I y CPH de clase I I . A estas moléculas también se les d e n o m i n a c o n la nomenc l a tu r a HLA (Human Leukocyte Antigen).

[2] Las moléculas H L A de clase I presentan antígenos s intet izados en la p rop i a célula q u e los expresa. Los de c l a ­se II presentan antígenos exógenos, q u e han s ido capturados y fagoc i tados por las células q u e los expresan.

["3"] Todas las células del cue rpo , menos los hematíes, expresan en su m e m b r a n a moléculas CPH de clase I. Los pr inc ipa les son los HLA-A, HLA-B y HLA-C.

[ 4 ] Los CPH de clase II (HLA-DR, DP y D Q ) sólo los expresan con jun tos concre tos de células: m o n o c i t o s , m a ­crófagos, células dendríticas y de l sistema retículo endo te l i a l , l i n foc i tos B y l in foc i tos T act ivados (los T en reposo no lo expresan) .

QQ Se d e n o m i n a células presentadoras de antígenos profes iona les a aquéllas q u e expresan CPH de clase I I .

Qf) El sistema genético q u e cod i f i c a el CPH es u n o de los más polimórficos que se c o n o c e n , está en el c r o m o s o ­ma 6 (brazo corto) y se hereda de m o d o autosómico c o d o m i n a n t e .

["7"] El c o n j u n t o de genes CPH de un c r o m o s o m a 6 se hereda en b l o q u e , c o m o si fuese u n o so lo (hap lo t ipo ) .

QTJ La herenc ia del H L A t i ene pocas pos ib i l i dades de recombinación, por lo q u e la p r o b a b i l i d a d de tener un h e r m a n o H L A idéntico es a p r o x i m a d a m e n t e del 2 5 % .

4.1. Introducción

La discriminación entre lo prop io y lo extraño es esencial para que el sistema inmune pueda destruir cualquier agente invasor, una vez reconoc ido c o m o ajeno o dañino al organismo. Los l infocitos T no son capaces de re­conocer directamente a los antígenos, sino que les t ienen que ser mostrados j un to con moléculas del comp le jo pr inc ipal de h is tocompat ib i l idad (CPH).

Este c o m p l e j o CPH-péptido antigénico sí puede ser ident i f i cado por los l in foc i tos T por med io de su re-

La función del H L A es presentar antígenos peptidicos ' .. . . a los linfocitos T ceptor espec i f ico (RCT) y, una vez rea l izado el reco

R E C U E R D A

n o c i m i e n t o del antíse no, se desencadena la res­puesta i nmun i t a r i a (MIR 99-00, 250 ) . Los antígenos

de h i s tocompa t ib i l i dad deben su n o m b r e a que se descubr ie ron por su participación en los mecanismos de rechazo de órganos trasplantados entre ind i v iduos genéticamente dist intos. Se ha descrito CPH en todos los vertebrados estudiados, su equiva lenc ia en lengua inglesa es M H C (comple jo mayor de h is tocompat ib i l idad ) . El CPH humano y de grandes simios recibe el nombre de HLA, por Human Leukocyte Antigen (antígenos leucoci-tarios humanos) . A partir de ahora se usará de manera indist inta ambas terminologías: CPH y HLA.

(T j P r egun tas

- MIR 09-10, 215 - MIR 06-07, 245 - MIR 03-04, 35 - MIR 99-00, 250

4.2. Moléculas HLA de clase I y de clase II

Las moléculas HLA son glucoproteínas de membrana . Se dist inguen dos clases de HLA: • HLA de clase I (HLA-I): están compuestas por una cadena a que con t i ene zonas polimórficas y una ca ­

dena p constante , la P2 m i c r o g l o b u l i n a .

16

Inmunología

Es impor tan te aclarar que en la molécula de HLA-I sólo la cadena a es cod i f i cada por los genes HLA. Se encarga de la presentación de péptidos endógenos, proven ientes de la síntesis prote ica de la m isma célula que los presenta. Es c o m o un " c o n t r o l de c a l i d a d " in t race lu lar . Se encuent ran en la membrana de prácticamente t o ­das las células nucleadas y p laquetas. No expresan CPH de clase I hematíes, s inc i t io t ro fob las tos y a lgunos t imoc i t o s . Se dist inguen dos t ipos de moléculas HLA-I, las clásicas y las no clásicas. Las moléculas HLA de clase I clásicas son HLA-A, HLA-B y HLA-C; son moléculas de expresión ub icua . De entre las no clásicas destaca HLA-G; su expresión queda restrin­gida a tej idos fetales y hepáticos, por lo que se intuyó su imp l i ca ­ción en los fenómenos de tolerancia entre tej idos mediante la i n h i ­bición de las células NK ( l infocitos Natural Killer). Se ha demostrado la relación entre el desarrol lo de preclampsia y la baja expresión de HLA-G en tej idos fetales (Figura 10).

HLA clase II HLA clase I

Figura 10. HLA t i p o I y II

HLA de clase II (HLA-II): compuestas por dos cadenas, una cadena l lamada a y la otra (3, conten iendo regiones polimórficas. Presenta péptidos de or igen exógeno, es decir , de antígenos que han sido captados del exter ior por las células que los presentan. Sólo tendrán HLA-II aquellas células con capac idad endocítica y/o fagocítica, las denominadas CPA: macrófagos-monocitos, células dendríticas y l infoci tos B (MIR 09-10, 215) . C o m o excepción cabe recordar que los l infocitos T, sólo cuando están activados (pero no de manera consti tut iva) , expresan HLA-II de forma transitoria. Las tres moléculas HLA-II pr inc ipales son HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ (MIR 06-07, 245) .

Las moléculas HLA forman parte estructuralmente de la superfamil ia de las inmunog lobu l inas , al igual que el RCT (curiosamente son tres moléculas capaces de reconocer o interactuar con antígenos). Sus a m i ­noácidos se d isponen fo rmando domin ios globulares similares a los que forman las Ig (Tabla 4).

T I PO D E HLA HLA 1 HLA II

Lo expresan Todas las células

CPA (linfocitos B, monocitos-macrófagos y células dendríticas) y linfocitos T activados

Composición Cadena pesada a + B2

microglobulina Cadena a + Cadena p

Tipos HLA A, B,C HLA DR, DP, DQ

Origen del AG Intracelular Extracelular

Procesado del AG en Citoplasma Fagolisoma

Tabla 4. Características de los distintos tipos de molécula HLA

El hecho de que los l infocitos T no reconozcan el antígeno más que en combinación con moléculas HLA añade a la fase de reconoc imiento inmun i t a r i o un grado ad ic iona l de comp le j i dad que puede tener reper­cusiones funcionales . Las moléculas CPH deben poseer la cua l idad de poder combinarse con cualquier péptido, aunque la a f in idad de esta combinación dependa de la estructura del péptido y de la molécula CPH correspondiente.

El hecho de que cada i nd i v iduo posea varias moléculas de clase I y de clase II puede const i tuir una ventaja, pues permitirá combina r más ef icazmente un mayor número de péptidos. La colección de moléculas CPH que cada i nd i v iduo posee le conf ieren un carácter específico de ind i v idua l idad para organizar la respuesta inmuni ta r ia .

4.3. Genética del sistema HLA y nomenclatura

Los genes HLA se loca l izan en el brazo cor to del c romosoma 6 (Cr6p) humano . Los genes de clase II (DR, D Q y DP) se sitúan más centroméri-cos y los de clase I más teloméricos. Entre los genes de clase II y los de clase I se encuentra un f ragmento del Cr6p al que se denominó "región genética del HLA de clase I I I " . Ese nombre es meramente descr ipt ivo, pues la región del HLA de clase III no cont iene genes que den lugar a proteínas HLA, es decir , c o m o proteína no existe el HLA-ll l (Figura 11).

Los genes HLA siguen un mecan i smo de herencia autosómica codo-minante, es decir , no sólo tenemos dos alelos para cada gen (ya que somos d ip lo ides ) , una cop ia de or igen materno y otra de or igen pater­no, sino que cada uno de esos alelos se expresará dando lugar a una proteína (MIR 03-04, 35) . Por e j emp lo , en la membrana de un macró-fago de un i n d i v i d u o existirán dos variantes de la molécula HLA-A (la cor respondiente al a le lo HLA-A heredado del padre y la del a le lo HLA-A heredado de la madre) , dos variantes de la molécula HLA-B, dos de HLA-C, dos de HLA-DR y, así sucesivamente. El t ipaje HLA de un i n d i v i d u o v iene de f in ido , entonces, por las dos variantes de cada gen HLA.

Los genes HLA se heredan en hap lo t ipo (término que def ine a un c o n ­j un to de genes que se heredan juntos) y los fenómenos de recomb ina ­ción genética en estos genes son muy poco frecuentes.

El sistema de genes HLA es muy polimórfico. La definición clásica de po l imor f i smo genético es la de una variante que aparece en más del 1 % de la población sana, es decir , una variante de la no rma l idad . Los genes HLA admiten variaciones en su secuencia de nucleótidos sin al-

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición

Figura 11 . Genética de l HLA

terar su func iona l i dad . Las posiciones polimórficas de estos genes se concentran en las regiones que van a codi f icar las zonas de la molécula HLA donde se presenta el antígeno. Estas variantes para cada locus (gen) HLA hace necesaria una nomenc la tura que nombre cada una de ellas, así, por e j emp lo , en el gen HLA-B podemos encontrar diferentes variantes c o m o HLA-B27, HLA-B5, etc.

La casi impos ib i l i dad de encontrar dos ind iv iduos no emparentados, absolutamente idénticos permi te la aplicación del sistema en los estu­dios de paternidad dudosa y en la identificación de ind iv iduos a partir de restos humanos, pero también es la base de los fenómenos de recha­zo agudo de trasplantes en parejas donante-receptor no HLA idénticas.

4.4. HLA y enfermedad

A l g u n o s a le los H L A se encuen t r an con gran f r e cuenc i a en t re los pac ientes afectados de c iertas en fe rmedades , f u n d a m e n t a l m e n t e a u t o i n m u n i t a r i a s . Por e j e m p l o , el 9 5 % de los i n d i v i d u o s c o n es­p o n d i l i t i s anquilopoyética son HLA-B27 pos i t i vos , mient ras que la f r e cuenc i a de este antígeno en la población genera l es in fe r io r al 1 0 % . La suscep t ib i l i dad q u e c ier tos antígenos parecen con f e r i r ante

a lgunas en fe rmedades puede cuant i f i ca rse m e d i a n t e el cálculo de l r iesgo re l a t i vo (RR). N o se ha e n c o n t r a d o n i n g u n a asociación abso ­luta ent re una molécula de l CPH y n i n g u n a e n f e r m e d a d , es dec i r , nunca se ha e n c o n t r a d o un antígeno presente en exc l u s i v i dad en los en fe rmos y ausente en la población l ibre de la e n f e r m e d a d , por tan to , la presenc ia de l a l e lo H L A asoc i ado sería un fac tor más de predisposición a la en f e rmedad en cuestión. N o obstante , la aso­c iac ión más fuer te de un H L A co n una e n f e r m e d a d es la de l DR15 (DR2) co n la narco leps ia , la en f e rmedad cel íaca presenta una fuer te asociación co n D Q 2 y D Q 8 c o n un a l to VPN (va lor p r e d i c t i v o ne ­ga t i vo , en este caso no ser D Q 2 y/o D Q 8 exc l u ye , c o n una altísima p r o b a b i l i d a d , la cel iaquía).

En las enfermedades auto inmuni tar ias , c o m o la artritis reumatoide, se han encontrado condic ionantes genéticos, de los que el más impor t an ­te es el HLA. No obstante, el mecan ismo patogénico es comp le j o , por lo que pueden considerarse c o m o enfermedades poligénicas mod i f i c a ­das con factores ambientales. Para entender el c o m p l e j o papel del HLA en estos procesos auto inmuni ta r ios se debe considerar el papel fisioló­g ico de las moléculas CPH en las respuesta inmuni ta r i a : un comb inado HLA-péptido part icular puede semejarse espacialmente y, por tanto, parecer idéntico a la combinación formada por otra molécula CPH del m ismo ind i v iduo y un antígeno prop io , lo que explicaría ciertas reac­ciones auto inmuni tar ias .

18

Orientación

MIR r

Aspectos esenciales L.

Como el Capítulo 3, también éste ha sido uno de los más preguntados en los últimos años. Es aconsejable estudiarlo y comprenderlo. Es necesario centrarse en las diferencias entre respuesta primaria y secundaria.

Q~J La respuesta i n m u n i t a r i a ( i n m u n i d a d adqu i r i da o específica) consiste en el c o n j u n t o de acc iones específicas que c o n d u c e n a la el iminación de la infección o situación de pe l i g ro para el o rgan i smo .

["?_"] La respuesta i n m u n i t a r i a se puede d i v i d i r en varias fases, entre las q u e destacan: e l r e c o n o c i m i e n t o del a n ­tígeno extraño, la expansión de los l in foc i tos específicos para ese antígeno, y el desar ro l lo de la respuesta efectora p r o p i a m e n t e d i cha .

r j ~ j Existen dos t ipos de respuesta efectora: 1) H u m o r a l (ant icuerpos) , desarro l lada po r los l i n foc i tos B y c o o r d i ­nada por los T H 2 . 2) Celu lar , desarro l lada básicamente por los l in foc i tos T citotóxicos.

fJT) La respuesta p r ima r i a (tras el p r i m e r con tac to c o n el antígeno) t i ene un t i e m p o de latencia , ent re su i n i c i o y la respuesta efectora , de a lgo menos de una semana. A l f ina l de la respuesta p r i m a r i a se generan células de m e m o r i a .

Qf] La respuesta secundar ia (los sucesivos contac tos c o n el antígeno) es l levada a c a b o po r las células de m e m o ­ria y t i ene un t i e m p o de latenc ia m u y co r to (horas).

f j f j En la respuesta p r ima r i a de an t i cue rpos , la Ig e laborada es la IgM. En la respuesta secundar ia , los an t i cuerpos e laborados son IgG, IgA e IgE y se p r o d u c e la maduración de la a f i n i dad , por lo que , además de ser más rápida, es más ef icaz.

[~7~j La mayoría de respuestas de ant i cuerpos son T-dependientes.

f§~¡ Existe un t i p o de respuesta de an t i cuerpos q u e no necesita la colaboración de los l in foc i tos T H 2 : la respuesta T- independ iente . C o m o venta ja destaca q u e t i ene una latenc ia más cor ta , pe ro c o m o i n conven i en t e no se p r o d u c e n células de m e m o r i a n i c a m b i o de clase de Ig.

rjTJ Las vacunas con jugadas están fo rmadas por antígenos polisacáridos y proteínas q u e aumen tan la ¡nmunoge-n i c i d a d para ob tener una respuesta T-dependiente .

JTQ] La a lo r reac t i v idad consiste en q u e los l in foc i tos T de un i n d i v i d u o r e conocen , sin neces idad de inmunización prev ia , las células de otra persona genéticamente d is t inta (moléculas CPH alogénicas).

fJJJ A u n q u e los l in foc i tos T C D 8 + y los NK t i enen di ferentes modos de ident i f i ca r a las células d i ana , el mecan i s ­m o de el iminación es el m i s m o : inducción de apoptos is en d i cha célula.

FfTJ La to l e ranc ia consiste en la fa l ta de respuesta f rente a antígenos p rop ios o inofens ivos (a l imentos , etc.).

5.1. Respuesta inmunitaria

(T) P r egun tas

- MIR 09-10, 216 - MIR 07-08, 244 -MIR 06-07, 226, 246 - MIR 05-06, 242 - MIR 03-04, 34, 36, 53 - MIR 02-03, 139 - MIR 00-01, 234, 235 - MIR 00-01 F, 202 - MIR 99-00, 249 - MIR 98-99, 247

La respuesta i nmun i t a r i a abarca el c o n j u n t o de procesos que desarrol lan las células del sistema i nmune cuan ­

do penetra una sustancia inmunogénica en el o rgan ismo. En la elaboración de esta respuesta hay una serie

de fases:

• Reconoc imiento del antígeno.

• Identificación, activación y expansión de los escasos l infoci tos específicos para d i cho antígeno, f o rmando

clones.

Diferenciación efectora de las células del sistema inmune .

• Desarrol lo de la respuesta: acción de las células, o sus productos (anticuerpos), sobre el antígeno.

Clásicamente, se dist inguen dos grandes tipos de respuesta efectora:

• RESPUESTA H U M O R A L , desarrol lada por los l infocitos B y coord inada por los T H 2 .

• RESPUESTA CELULAR, desarrol lada, fundamenta lmente , por los l infoci tos T citotóxicos y coord inada por los

T H 1 ; puede ser muy heterogénea.

19

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición

5.2. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria La respuesta de ant icuerpos (AC) juega un gran papel en la defensa frente a bacterias, antígenos solubles (toxinas), v i rus, protozoos y g u ­sanos (IgE).

Puede ser de dos t ipos: pr imar ia y secundaria. • La respuesta pr imar ia ocurre cuando es la pr imera vez que el siste­

ma inmune entra en contacto con el antígeno en cuestión. Se carac­teriza porque, después de la exposición al antígeno, hay: - Fase de latencia de c inco a siete días. En esta fase todavía no

aparecen ant icuerpos. - Fase de incremento. La concentración de los ant icuerpos séricos

aumenta en progresión geométrica hasta alcanzar la: - Fase de meseta. La secreción se mant iene durante unos días (de

tres a c inco) y, luego, desciende lenta, pero progresivamente, en los siguientes 10-1 5 días.

Antígenos T-depend¡entes

mm o R E C U E R D A La presencia de I gM específica para el m i c r o o r g a n i s m o sospechado,

te detectar p r i m o i n f e c c i o n e s agudas.

En la respuesta pr imar ia , los anticuerpos son siempre de la clase IgM y con baja a f in idad por el antígeno (MIR 05-06, 242) . La respuesta secundaria t iene lugar cuando el sistema inmune en ­cuentra un antígeno por segunda vez o en subsiguientes ocasiones. Se dist ingue de la pr imar ia por: - Mayor rapidez en instaurarse, es decir, presenta una fase de la­

tencia más corta. Los ant icuerpos duran más t i empo en el suero (fase de meseta más prolongada) . El título de ant icuerpos alcanza un valor m u c h o más alto (mayor potencia) .

- Camb io de clase: Los ant icuerpos, en vez de IgM son IgC, IgA o IgE (revisar camb io de clase o isotipo del l in foc i to B en el Ca­pítulo 3, apartado Secuencia de la sinapsis inmunológica) (MIR 09-10, 216) .

La mayoría de los l i n foc i tos B específicos neces i tan la a yuda de l i n ­foc i tos T co l abo radores para act ivarse, p ro l i f e ra r y d i fe renc ia rse ha ­c ia células secretoras de an t i cue rpos . Estos l i n foc i t os B p roduc to res de la respuesta de an t i cue rpos T-depend iente ( t imo-depend ien te ) se l o ca l i z an en los folículos l i n fo ides de los gang l ios y en la médula ósea.

La cooperación T-B se establece gracias al papel de los l infocitos B c o m o células presentadoras de Ag (CPA). Los l infoci tos B, específicos para un epítopo, tras reconocer el Ag con su Ig de superf ic ie, endoci-tan todo el antígeno, lo procesan (degradación y desnaturalización) y pasan a expresar péptidos del antígeno en su membrana , unidos a las moléculas CPH de clase II.

Los l infoci tos T colaboradores (Helper) 2, con un RCT capaz de reco­nocer el antígeno un ido al CPH de clase II, se unen a él y se act ivan, t ransmit iendo a su vez señales de activación al l in foc i to B: • IL-4 promueve la proliferación de los l infocitos B activados, así

c o m o la diferenciación de los l infoci tos B que están pro l i fe rando. • IL-6 actúa p romov i endo la diferenciación. • Interacción C D 4 0 (célula B) con CD40L (CD1 54) de la célula T co ­

laboradora (Helper) i nduc iendo el c amb io de isot ipo de las Ig del l in foc i to B de IgM a IgG, A, E.

C o m o resultado f inal de la respuesta T-dependiente, se genera un gran número de células secretoras de ant icuerpos específicos y l infoci tos B memor ia , que permitirán la respuesta secundaria tras subsiguientes contactos con el m i smo antígeno.

Antígenos T-independientes

Hay un pequeño número de sustancias, conocidas c o m o antígenos T-independientes, que son capaces de induc i r la respuesta de ant icuerpos sin necesidad de la cooperación de los l infocitos T. Entre ellos están: • Lipopolisacárido (LPS) de la endotox ina bacteriana de Gram (-).

Flagelina polimérica mic rob iana . Polisacáridos: dextrano, levano, etc. Polímeros de D-aminoácidos.

- La af in idad de los ant icuerpos por el antígeno es mayor (MIR 00-01 F, 202) .

Las características de mayor potencia y rapidez de la respuesta secun­daria se deben a: • Un mayor número de l in foc i tos B y T, seleccionados para el Ag ,

que en la respuesta p r imar i a (células de memor ia ) . Las estrategias de vacunación se basan en generar l in foc i tos de m e m o r i a por exposición a antígenos atemperados, de m o d o que, en caso de infección por el patógeno, se pueda establecer rápidamente una respuesta secundar ia .

• Las células B de memor ia generadas han exper imentado hipermuta-ciones somáticas puntuales en la zona de unión al antígeno que les conf ieren mayor a f in idad por éste.

Se caracter izan por ser estructuras poliméricas en las que los de te rmi ­nantes antigénicos se repiten muchas veces además de por ser resis­tentes a la degradación metabólica y no ser presentados a través de la moléculas del sistema HLA. Frente a estos antígenos, la respuesta s iempre t iene características de respuesta pr imar ia , aunque se hayan ten ido contactos previos con el antígeno: se producen sólo ant icuerpos IgM y no existe memor ia inmuni ta r ia (MIR 98-99, 247), ya que la i n ­teracción entre el l in foc i to B y el l in foc i to T es necesaria para generar el c amb io de isot ipo de i nmunog lobu l i n a y para generar la memor ia inmunológica B.

Es posible incrementar la i nmunogen i c idad de los antígenos polisacá­ridos conjugándose con un carrier prote ico , de m o d o que se consiga una respuesta T-dependiente. Esta estrategia es la que siguen las nuevas vacunas conjugadas (MIR 07-08, 244 ; MIR 06-07, 246) contra los me-ningococos (MIR 03-04, 36). La mayor parte de los l infocitos B p roduc ­tores de ant icuerpos contra antígenos T-independientes se encuentran en el bazo. Tras una esplenectomía, se producen respuestas deficientes frente a ese t ipo de antígenos.

2 0

Inmunología

5.3. Respuestas de las célulasT. Cooperación y citotoxicidad Tras la activación específica de antígeno del l in foc i to T en la sinapsis inmunológica (véase el Apar tado 3.1 Linfocitos T), se pueden presen­tar diferentes mecanismos efectores. Podemos clasif icar al l in foc i to T desde el punto de vista func iona l en T citotóxico y en T co laborador (cooperador o Helper).

Linfocitos T citotóxicos

Este t i po de respuestas son esenciales en la defensa contra virus y en la eliminación de otros microorganismos intracelulares: Candida, Pneu-mocystis, Toxoplasma, mycobacterias, etc.

En la respuesta de c i to tox i c idad específica, los l infoci tos T helper j u e ­gan un papel fundamenta l c o m o células colaboradoras (TH1). La f u n ­ción cooperadora depende, en su mayor parte, de la acción de las in-terleucinas (IL-2, INF-y, etc.) que actúan sobre las células efectoras (T citotóxicos) y sobre los macrófagos, dando lugar a las reacciones de hipersensibi l idad retardada.

Los l infoci tos T citotóxicos (TC) reconocen el antígeno en asociación con las moléculas CPH en la membrana celular de otras células y, una vez activadas, lisan dichas células (células diana).

Generación de linfocitos T citotóxicos. A l igual que la respuesta de ant icuerpos, obedece a los mismos pr inc ip ios vistos con anter ior idad:

Selección por el Ag de los escasos l infoci tos específicos existentes antes del estímulo antigénico.

• Amplificación c lona l de los l infoci tos seleccionados mediante un proceso de proliferación selectiva. El número incrementado de l i n ­focitos T C D 8 + específicos garantiza que la respuesta secundaria sea más potente y rápida.

La respuesta citotóxica, se desarrol la en tres etapas: • Reconocimiento del Ag. Los l infocitos T citotóxicos reconocen el

Ag un ido a moléculas CPH propias, o bien reconocen exc lus iva­mente (sin necesidad de que presenten ningún antígeno) las molé­culas CPH presentes en células alogénicas (por e jemplo , en el caso de un trasplante de órganos de un donante no HLA idéntico).

• Activación. Se act ivan y expresan receptores de IL-2. Para que pue ­dan prol i ferar y manifestar su función citolítica, requieren que otras células los est imulen con IL-2 (suelen ser l infoci tos TH1 próximos).

• Destrucción de las células diana. C o m o respuesta a la IL-2, los l i n fo ­citos citotóxicos prol i feran y se act ivan de m o d o que, cuando entran en contacto con las células d iana que expresan el antígeno inducen su apoptosis (pr inc ipa lmente vía perforinas/caspasas). Una vez han destruido la célula, pueden seguir e jerc iendo su efecto citotóxico sobre otras, ya que la acción lítica es específica contra la diana y no existe daño contra la propia célula efectora de la respuesta.

Linfocitos T colaboradores

El p r i n c i pa l papel biológico de los l i n foc i tos TC es in terven i r en la el iminación de las células infectadas por v irus y células no in fecta ­das, pero que son detectadas c o m o extrañas, tales c o m o las tumora-les o las de los órganos trasplantados. La mayor parte de los l in foc i tos TC son C D 8 + , pero también existe c ier ta proporción de l in foc i tos T C D 4 + citotóxicos con espec i f i c idad restr ingida a moléculas CPH de clase I I .

Los l in foc i tos T co laboradores m o d u l a n la respuesta i nmun i t a r i a o f re ­c i endo su colaboración, en fo rma de c i toc inas , a otras células del sistema i n m u n e . Los l in foc i tos T pueden ser f u n c i o n a l m e n t e co l a ­boradores, i ndepend ien temente de que sean C D 4 + o C D 8 + . Estas células se c las i f i caban clásicamente en tres categorías determinadas por el patrón de c i toc inas que son capaces de p roduc i r (Figura 12 y Tabla 5):

TH1

IL-2

INMUNIDAD CELULAR

INF-y

IL-4

IL-5

IL-6

INMUNIDAD HUMORAL

TH2

Figura 12. Linfocitos T colaboradores TH1 yTH2. Mecanismo de diferenciación y citocinas que secretan

21

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición

P R O D U C E REGULA.. . ÚTIL ANTE... 5.5. Tolerancia TH1 IL-2, IFN-y I n m u n i d a d celular

Infecciones por mic roorgan i smos de c rec imiento intracelular

TH2 IL-4, IL-6 I n m u n i d a d humora l Toxinas e infecciones de c rec imiento extracelular

TH2

IL-10,TGF-p Funciones reguladoras

Regulación l infoc i tos autorreact ivos

Tabla 5. Características de los l infoc i tos TH

• TH1 producen IL-2 e IF-y. Contro lan las reacciones de i nmun idad celular, que son especia lmente útiles en infecciones por m ic roor ­ganismos de c rec imiento intracelular o que son capaces de resistir dentro de las células (micobacterias) . Apor tan c i toc inas que po ten ­c ian la act iv idad de l infoci tos T citotóxicos, NK y macrófagos (MIR 06-07, 226 ; MIR 03-04, 53).

• TH2 producen IL-4, IL-5, IL-6 y colaboran en las reacciones de i n m u ­nidad humoral (anticuerpos) mediante su capacidad de actuar sobre LB y células plasmáticas, fundamentales para neutralizar toxinas e i n ­fecciones por gérmenes de crec imiento extracelular (MIR 03-04, 34).

• T H 3 . Producen IL-10 y TGF-B, t ienen func iones reguladoras o su-presoras.

El t ipo de respuesta de l infoci tos colaboradores que se desarrol le frente a un antígeno concre to es t remendamente importante y puede s igni f i ­car que el desarrol lo de la respuesta conc luya en desenlaces tan opues­tos c o m o la curación, la aparición de formas graves de enfermedad o, incluso, enfermedades (MIR 0 0 - 0 1 , 235) . Q u e un l in foc i to v irgen T H se conv ier ta en TH1 o TH2 depende de múltiples factores, tanto gené­ticos c o m o adqui r idos (muchos no están todavía b ien caracterizados). El mejor conoc ido es la c i toc ina con la que se ha coest imulado en el momen to de reconocer el antígeno. Si es IL-12, se convertirá en T H 1 , y si, por el contrar io , es IL-4, se convertirá en T H 2 . Finalmente, debe­mos menc ionar que recientemente se ha descrito una nueva categoría de l in foc i to T colaborador , el T H 1 7 , cuya pr inc ipa l c i toc ina es IL-1 7. Ac tua lmente se ha demostrado que este mecan ismo está imp l i c ado en la patogenia de muchas de las enfermedades auto inmuni tar ias hasta ahora consideradas T H 1 .

Se trata de un estado de ausencia de react iv idad específica para antíge­nos concretos que se adquiere de forma activa. La más importante es la autotolerancia , que permite que el sistema i nmune de un i nd i v i duo no ataque a las células de su p rop io organismo.

Los mecanismos de tolerancia pueden establecerse a nivel centra l , d u ­rante la génesis y diferenciación de las células ( t imo en células T y médula ósea en células B) y a nivel periférico, sobre células adultas.

Q R E C U E R D A En sangre periférica no debe exist ir ningún l i n f o c i t o T au tor reac t i vo .

La tolerancia establecida a nivel central sobre los l infoci tos B en la mé­dula ósea es menos efectiva que la real izada sobre los l infoci tos T en el t i m o , de tal m o d o que se considera que la presencia de un pequeño número de l infocitos B levemente autorreactivos es norma l .

No obstante, éstos permanecen inactivos por la falta de colaboración de los l infoci tos TH2 (MIR 02-03, 139; MIR 0 0 - 0 1 , 234) . Se conocen varios mecanismos para establecer la to lerancia : • Deleción clonal. Es el pr inc ipa l mecan ismo de la " to leranc ia a nivel

cen t ra l " por el que se e l im inan las células autorreactivas. Gracias a él se garantiza que los l infocitos maduros que dejan los órganos l infoides y van hacia tej idos periféricos no respondan a antígenos propios .

• Anergia clonal. Pérdida de la capac idad de respuesta a su antígeno de células concretas. Se produce cuando la célula presentadora de antígeno conf iere estimulación antigénica al l in foc i to T H con act i ­vación de la 1 . a señal (CD3) en ausencia de coestimulación antigé­nica (2 . a señal).

• Supresión activa. Inhibición de la act iv idad celular por interacción con otras células, básicamente mediante secreción de ci tocinas i n ­hibi tor ias c o m o TGF-B e IL-10 (población TH3) .

• Desviación de la respuesta. Por e j emp lo , ai cambiar una respuesta d e T H 1 a T H 2 .

5.4. Alorreactividad 5.6. Envejecimiento e inmunidad

La a lorreact iv idad (o a lo r reconoc imiento ) es el hecho de que una gran proporción de los l infocitos T de un ind i v iduo reconocen, sin necesi­dad de inmunización previa, las moléculas CPH alogénicas distintas a las propias (de otro i nd i v iduo genéticamente dist into de la misma especie), es decir , las variantes polimórficas expresadas por otras per­sonas. Es importante comprender la a lorreact iv idad para el posterior estudio de los fenómenos de trasplante en el rechazo de órganos y en la enfermedad in jerto contra huésped. No se conocen los mecanismos exactos del a lo r reconoc imiento . Se consideran varias posibi l idades de reconoc imiento por parte del RCT: • Las regiones polimórficas de las moléculas CPH alogénicas, no pre­

sentes en el i nd i v i duo receptor, son reconocidas c o m o el CPH p ro ­p i o con un A g incorporado.

• Péptidos endógenos unidos a dichas moléculas.

La existencia de una gran proporción de l infoci tos T alorreactivos de ­termina que la respuesta a estos antígenos tras una estimulación p r ima ­ria sea ya muy considerable.

A l iniciarse la v ida adulta, comienza una disminución lenta y perma­nente en la i nmun idad . El pr imer c amb io aparece en el t i m o , órgano que comienza a atrofiarse después de la adolescencia y que, en la m i ­tad de la edad adulta, sólo t iene un 1 5 % de su tamaño or ig ina l .

La capac idad de detectar moléculas extrañas se va perd iendo con la edad, lo que conl leva que la inc idenc ia de infecciones y neoplasias se incremente. Los ant icuerpos se e laboran de forma más lenta y menos efectiva, por lo que el efecto protector de vacunas, c o m o la de la gr ipe, a veces no se p roduce y los resultados de las campañas de vacunación en la tercera edad no suelen ser los esperados.

También es frecuente en el anc iano, la aparición de autoant icuerpos a títulos bajos. Sin embargo, la mayoría de las veces éstos no son pato­génicos ni causan clínicamente la enfermedad au to inmun i ta r i a , pues hay que recordar que este t i po de enfermedades, con a lguna excep­ción c o m o el pénfigo y el penf igo ide , no son típicas de ancianos (MIR 99-00, 249) .

22

Inmunología

r

Aspectos esenciales

06. COMPLEMENTO

Orientación

MIR Este tema es muy poco importante para ei MIR. Aunque hace años generaba muchas preguntas, en los últimos tiempos han aparecido muy pocas.

j~T") El c o m p l e m e n t o en un sistema m u l t i p r o t e i c o de activación en cascada que t i ene c o m o misión marcar a las células p o t e n c i a l m e n t e pel igrosas para ser fagoc i tadas y, si fuese pos ib le , l lenar la m e m b r a n a plasmática de poros por d o n d e entren agua e iones q u e p r o d u z c a n la descompensación de la homeostas is intracitoplás-mica .

QTJ Existen tres vías de activación: la clásica, la a l ternat iva y la de las lect inas.

rj"| La p r i n c i p a l de f i c i enc i a de factores del c o m p l e m e n t o a n i ve l m u n d i a l es la de C9 . En Europa, es la de C1 i n h i b i d o r .

r j~) El déficit de los factores de la vía clásica se asocia a una mayo r predisposición a padecer enfermedades au to inmun i t a r i a s , mientras q u e el déficit de los factores de la vía común p r o d u c e mayo r suscep t ib i l i dad a in fecc iones .

El sistema del comp lemen to consiste en una cascada de activación enzimática de un con jun to de proteínas, cuya f ina l idad pr inc ipa l es la de produc i r la lisis bacteriana. Los componentes del comp l emen to son más de 30 proteínas séricas, la mayoría de ellas se sintetizan en el hepatoc i to .

Se encuadra dentro de la i nmun idad innata o inespecífica, aunque c o m o se verá, posee un nexo con la i n m u n i ­dad específica o adaptativa gracias a una de sus vías de activación.

6.1. Funciones del complemento

Lisis del mic roorgan ismo o célula diana (Figura 13). Actuar c o m o anaf i lotoxinas re-c lu tando células para la respuesta inf lamator ia . Amplificación de la respuesta h u ­mora l específica. Eliminación de los i n m u n o c o m -plejos: función real izada por la vía clásica.

Vía clásica

Complejos antigeno: anticuerpo

Movilización de células inflamatorias

Vía MB-lectina

Unión de lectina a mañosas

Activación del complemento

Opsonización potenciación

de la fagocitosis de agentes patógenos

Superficies de microorganismos

I

Eliminación de patógenos

Figura 13.Tabla del c o m p l e m e n t o

C0 P regun tas

- MIR 08-09, 245 • MIR 99-00, 248

6.2. Vías de activación del complemento

Clásicamente, se describían dos vías de activación del comp lemen to : la vía clásica y la vía alternativa. Recien­temente se ha descrito una tercera vía de activación, la vía de las lectinas unidoras de mañosa (en inglés, vía de

23

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición

las MBL), que es importante conocer, puesto que en la actual idad ya se han caracter izado inmunodef ic ienc ias causadas por alteraciones en proteínas propias de esta vía. Es pr ior i ta r io conocer las diferencias en la activación de cada vía.

Vía clásica

Se in ic ia por la unión del C1q al Fe de las inmunog lobu l inas C y M (ex­cepto G4) . Por tanto, esta vía es el nexo del sistema del comp l emen to con la i n m u n i d a d específica. Necesariamente, para que se active esta vía, el ant icuerpo debe estar un ido específicamente a su antígeno, for ­mando entonces los denominados ¡nmunocomplejos (MIR 99-00, 248). En def in i t i va , la vía clásica se activa cuando reconoce ¡nmunocomple­jos (antígeno-anticuerpo).

Vía alternativa

La ruta alternativa se activa d i rectamente sobre la superf ic ie de muchos microorganismos a través de los factores C3 y factor B (FB). El p r i n c i ­pal desencadenante es el reconoc imiento de LPS (lipopolisacárido). Es, sobre t o d o en los pr imeros años de v ida , el p r inc ipa l mecan ismo de defensa frente a bacterias encapsuladas (MIR 08-09, 245).

Vía de las lectinas (MBL)

Su mecanismo de activación es, en esencia, equivalente al de la vía alter­nativa, siendo específicamente mañosas los antígenos microbianos recono­cidos y siendo lectinas las proteínas del complemento que inician esta vía.

6.3. Vía común

Independientemente de la vía que in ic ie la activación, todas convergen en la formación de una C3 convertasa, punto desde el que se pone en marcha una ruta común para la formación del comp l e j o de ataque a la membrana , C A M (en inglés, MAC) . El C A M se forma por el ensamblaje de las proteínas C5, C6, C7, C8 y C9 sobre la membrana mic rob iana , f o rmando en el la un poro, cuyo efecto esencial es produc i r un notable desequi l ibr io osmótico en el mic roorgan ismo que conduce a su lisis.

6.4. Regulación del complemento

El comp lemen to , por su vía alternativa, sufre una activación pe rmanen ­temente por la hidrólisis espontánea de C3, por lo que necesita unas vías de regulación finas y precisas que eviten la producción de daños tisulares al p rop io i nd i v iduo por el estado de inflamación con t inuo . Existen varias formas de regulación del comp lemen to :

Labi l idad de las proteínas del comp lemento , es decir, se degradan fácilmente.

• C1 Inh, que se une e inact iva C1 r y C1 s del comp l e j o C 1 .

• Proteínas de cont ro l del comp l emen to (CCP), que inact ivan la for ­mación de C3 convertasas.

6.5. Receptores para el complemento

CR1 (= CD35 ) : su l igando es, sobre todo , el componen te C3b, y en menor med ida , el ¡C3b, así c o m o C4b. Sus pr inc ipales func iones son:

Receptor opsónico en fagocitos, mediante el que reconocen y engu ­l len mejor los microorganismos recubiertos con C3b.

• Los er i trocitos y plaquetas captan a través de este receptor inmuno-comple jos opsonizados y los l levan a los fagocitos "carroñeros" del sistema ret icu loendote l ia l .

Su defecto se ha asociado a pacientes con lupus. CR2 (= CD21): se une a varios productos de degradación derivados del C3b (como iC3b y C3dg). También puede ligarse con el virus de Epstein-Barr.

6.6. Complemento e inflamación

El sistema del complemento interviene de forma decisiva en el desenca­denamiento de la inflamación, deb ido a la act iv idad quimiotáctica de las anafi lotoxinas C3a, C4a y C5a. De ellas, la más potente es C5a. De su acción se derivan los siguientes efectos: • En neutrófilos: aumento de las moléculas de adhesión, potenciación

del estal l ido respiratorio (producción de radicales libres). • En mastocitos: provocan la degranulación, con el consecuente aumen­

to de la permeabi l idad.

Circulación extracorpórea y complemento

Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpóreos se produce una notable producción de anafi lotoxinas, con las consiguientes secuelas clí­nicas. El contacto del plasma con las membranas de los aparatos de he-modiálisis produce la activación de la vía alternativa del complemento, lo que causa una granulopenia transitoria durante los primeros minutos de la diálisis. Unos efectos similares, pero más intensos, ocurren durante el bypass cardiopulmonar; en este caso, también se activa la vía clásica.

6.7. La cascada de las cininas

Son el tercer sistema de formación de mediadores en cascada del plas­ma; los otros son el sistema del comp lemen to y la cascada de la coa­gulación. En la vía de las c ininas, el C1 inh inh ibe la enz ima kalicreína, que es la responsable de la conversión del cininógeno en brad ic in ina , molécula que incrementa notab lemente la permeab i l idad vascular. En los pacientes con edema angioneurótico fami l iar , está aumentada la act iv idad de la enz ima por falta del C1 inh ib idor . La deficiencia de fac­tores de complemento más frecuente en Europa es la de Clinh.

2 4

r

Aspectos esenciales

07 NMUNOLOGÍA CLINICA

MIR Éste es un tema muy importante. En los últimos años, las preguntas de inmunología clínica se han consolidado, y lo cierto es que algunas son tan clínicas que equivalen a las de otras asignaturas [Infecciosas, Reumatología, etc.). Se debe estudiar el tema con detenimiento, sin pasarlo por alto.

(~¡~| El es tud io de expresión de moléculas y la cuantificación de las pob lac iones de l in foc i tos (B, T C D 4 , T C D 8 y NK) y el coc i en te C D 4 / C D 8 med ian te citometría de f l u j o es una de las herramientas más ut i l i zadas para va lorar el grado de c o m p e t e n c i a i n m u n i t a r i a .

j~2~| En un trasplante de órganos, la p r imera c o m p a t i b i l i d a d q u e se debe asegurar es la de g r u p o sanguíneo ABO, d e b i d o a la presencia en la sangre de los ant i cuerpos naturales f rente a los CS.

[Y] La i n f l uenc i a de la c o m p a t i b i l i d a d CPH entre donan te y receptor varía de unos trasplantes a otros, s i endo máximo en médula ósea y p o c o impor t an te en el t rasplante hepático.

["4"] Se ha d e t e r m i n a d o q u e la p r i n c i p a l c o m p a t i b i l i d a d de CPH , de cara a la c o m p a t i b i l i d a d de órgano, es ia de los CPH de clase I I , c onc r e t amen te DR.

j j f ) Se han descr i to tres t ipos de m e c a n i s m o de rechazo : h i pe r agudo ( i n m u n i d a d humora l ) , agudo ( i n m u n i d a d ce lu lar ) y crónico (no se c o n o c e su causa).

["5"! La en f e rmedad de in je r to con t ra huésped (EICH) es una situación parec ida al r echazo agudo de órganos en la q u e el r echazado es el cue rpo del receptor de l t e j i d o y los atacantes los l i n foc i tos T del donan te . La casi to ta l i dad de los casos se p r o d u c e n tras un t rasplante de médula ósea, y su clínica es s imi la r a un c u a d r o au-t o i n m u n i t a r i o : a l terac iones cutáneas, hepáticas (co langi t is c o n colestasis) , gastrointest inales (malabsorción), artr i t is y b r o n q u i o l i t i s ob l i t e ran te .

[~7~| La manifestación más específica de la EICH es la b r o n q u i o l i t i s ob l i t e ran te , mientras q u e lo más f recuente son las mani fes tac iones cutáneas.

[~g] La h ipe rsens ib i l i dad consiste en el desar ro l lo de una respuesta i n m u n i t a r i a d i r i g i d a con t ra e l ementos q u e no deberían ser cons iderados c o m o extraños, o hac ia e l ementos patógenos, pero de una f o r m a inadecuada .

["g"] Se han descr i to cua t ro t ipos de reacc iones de h ipe rsens ib i l i dad (RHS): I (anafiláctica), II (citotóxica), III (por i n m u n o c o m p l e j o s ) y IV (med iada por células).

|TQ| El rechazo h ipe ragudo es una reacción de h ipe r sens ib i l i dad t i p o II y el rechazo a g u d o es de t i p o IV.

fJJJ La i n m u n o v i g i l a n c i a es una teoría q u e sost iene que , c u a n d o surgen células mutantes c o n p o t e n c i a l i d a d m a ­l igna, éstas son reconoc idas y e l im inadas por las células del sistema i n m u n e ( f undamen ta lmen te , las células T y NK). Los fa l los en esta respuesta i n m u n i t a r i a , c o m o el retardo en la respuesta, llevarían a la aparición de tumores .

7.1. Trasplante de órganos

Generalidades

En la práctica, antes de realizar un trasplante, se deben tener en cuenta tres e lementos en la evaluación de la compa t ib i l i dad donante-receptor (MIR 04-05, 103) :

- MIR 06-07, 243 • MIR 05-06, 244 •MIR 04-05, 103 • MIR 03-04, 235 - MIR 02-03, 133, 14

R E C U E R D A En órganos sólidos, lo p r i m e r o que hay q u e c o m p r o ­bar es la c o m p a t i b i l i d a d ABO.

R E C U E R D A En el t rasp lante de médula ósea, la c o m p a t i b i l i d a d H L A debe ser del 100% , pero no se t i ene en cuenta la c o m p a t i b i l i d a d ABO.

En pr imer lugar, el grupo sanguíneo ABO. El grado de semejanza entre los fenot ipos CPH entre donante y receptor.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición

La in f luenc ia de la c o m p a t i b i l i d a d CPH entre donante y receptor varía de unos trasplantes a otros. En el t rasplante hepático por razones aún no muy b ien aclaradas, la impor tanc i a de la c o m ­pa t i b i l i d ad CPH donante-receptor es infer ior a la del resto de los órganos sólidos. Una pecu l ia r idad especial la representa el trasplante de córnea, te ­j i d o que, por no estar vascular izado, no es accesible para los l i n fo ­citos T citotóxicos en cond ic iones normales y, por tanto, la c o m p a ­t i b i l i dad CPH carece tota lmente de impor tanc ia . As imismo distintos HLA parecen tener una impor tanc ia diferente en el rechazo de los injertos, atribuyéndose una mayor inf luenc ia al DR (MIR 02-03, 133). La gradación de la impor tanc ia de la compa t ib i l i dad sería en el siguiente o rden :

D R > B > A > C

La posible existencia, previa al trasplante, de ant icuerpos en el re­ceptor que puedan estar d i r ig idos contra los antígenos CPH del d o ­nante (prueba cruzada).

Tipos de trasplantes

Según la pareja donante-receptor: • Xenotrasplante. El donante y el receptor son de especies animales

distintas. • Alogénico. Donante y receptor son de la misma especie, pero d is t in ­

tos genéticamente. • Singénico. Donante y receptor son genéticamente idénticos. • Autólogo. De células o te j idos procedentes del p rop io receptor.

Según la topología del trasplante: • Ortotópico. El in jerto se co loca en el receptor en su lugar anatómi­

co or ig ina l . • Heterotópico. La localización del in jer to en el receptor es diferente

a su lugar anatómico or ig ina l .

El rechazo agudo acelerado ocurre unos días después del trasplante, y se debe a reactivación de células T sensibil izadas prev iamente (es una respuesta secundaria).

Rechazo crónico. Aparece años después del trasplante y se ve bajo la forma de una arteriosclerosis acelerada en el órgano in jertado (arteritis obl i terante) , lo que hace que, por lo general , el enve jec imien to de los órganos trasplantados tenga lugar de una forma siete veces más rápida que el que se desencadena de forma natura l . La causa está poco clara y no se conocen fármacos para cont ro la r lo (MIR 03-04, 235) (Tabla 6).

RECHAZO H IPERAGUDO A G U D O CRÓNICO

Patogenia RHS T ipo II

RHS T ipo IV

Arterioesclerosis acelerada (arterit is ob l i terante )

Tarda en aparecer

Horas postrasplante

Meses postrasplante

Años postrasplante

Comentar io

Prevención: p rueba cruzada con suero del receptor y l infoci tos del d o n a n t e

A lor react i v idad

No existe t r a t am ien to Envejec imiento acelerado del órgano

Tabla 6. Características de los dist intos t ipos de rechazo

Prevención del rechazo

El órgano ideal para trasplante es aquél que comparte todas las molécu­las CPH presentes en el receptor. Esta situación es extremadamente rara y la alternativa razonable es encontrar la mayor compat ib i l i dad posible.

Q R E C U E R D A Las diferencias entre las moléculas H L A de clase II inducen a una res­puesta alogénica más fuerte q u e la i nduc ida por las diferencias en clase I (MIR 02-03, 133).

Tipos de rechazo

Rechazo hiperagudo. Aparece a las pocas horas del trasplante. Está causado por la existencia de ant icuerpos preíormados en la sangre del receptor contra el CPH del donante que f i jan comp l emen to sobre las células del in jerto, destruyéndolas rápida y masivamente. Es una de las peores compl i cac iones de un trasplante, pero se puede prevenir rea l izando una prueba cruzada pretrasplante con suero del receptor y l infocitos del donante .

Rechazo agudo. Aparece a las pocas semanas del trasplante de un ór­gano CPH no compat ib le . La causa es la a lorreact iv idad de los l i n foc i ­tos T a través de una respuesta pr imar ia de los l infocitos T C D 8 contra las moléculas CPH de clase I del in jerto, así c o m o por la activación de los l infoci tos T C D 4 contra las moléculas CPH de clase II expresa­das por las células dendríticas y monoc i tos del donante que se hal lan presentes en el te j ido trasplantado y que son distintas a los HLA del receptor (MIR 05-06, 244) .

R E C U E R D A A m a y o r expresión de B7 por las células presentadoras de antígeno del donan te , mayo r es la tasa de rechazo a g u d o .

En trasplante de órganos sólidos, la compa t i b i l i dad debe establecerse, en pr imer lugar, a nivel de las moléculas CPH de clase II, espec ia lmen­te DR, ya que dichas moléculas están di rectamente impl icadas en la activación de la población mayor i tar ia de los l infocitos T Helper (los CD4+) .

Trasplante de progenitores hematopoyéticos

Consiste en administrar al receptor del trasplante la infusión intraveno­sa de los progenitores del donante .

Pueden producirse varias compl i cac iones : p r inc ipa lmente el rechazo de la médula ósea trasplantada y la enfermedad de injerto contra hués­ped, en ocasiones fatal . Ambos fenómenos se deben a las respectivas diferencias genéticas que puedan existir entre el donante y el receptor. Por e l lo , la pareja donante-receptor idónea es la formada por dos her­manos HLA-idénticos o el autotrasplante o trasplante autólogo siempre que sea posible.

A pesar de el lo, en el caso del trasplante alogénico HLA idéntico, t am­bién se producen rechazos y, en mayor o menor medida, cuadros de en ­fermedad de injerto contra huésped, lo que sugiere la existencia de otros

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Inmunología

sistemas de h is tocompat ib i l idad menores, algunos de ellos de herencia ligada al c romosoma Y por lo que se han observado diferencias entre los trasplantes de progenitores hematopoyéticos en función del género de la pareja donante-receptor.

El mejor test func iona l d i spon ib le para ev idenciar si existe c o m p a t i b i ­l idad entre donante y receptor es el cu l t i vo m ix to de l infoci tos, donde se cocu l t i van l infocitos de ambos. La activación y proliferación de los l infocitos imp l i ca que se han reconoc ido células extrañas y, por tanto, hay i n compa t ib i l i dad .

En muchas ocasiones, el paciente que requiere un trasplante de mé­dula ósea no dispone de hermanos HLA-idénticos; en estos casos, se puede realizar un trasplante haploidéntico de un hermano, o de los padres, o un trasplante de médula procedente de donantes vo lun ta ­rios HLA-idénticos (banco de donantes). Los resultados obtenidos con médula procedente de donantes no relacionados fami l i a rmente , HLA-idénticos, son similares a los obtenidos cuando el donante y el receptor son hermanos.

Los mejores resultados se obt ienen en los pacientes afectados de leuce­mia m ie lo ide crónica, y los peores, en pacientes con aplasia medular grave. Cuando el receptor presenta diferencias CPH con el donante , el éxito del trasplante es muy inferior.

En leucemias, se ha observado que los trasplantes de médula alogéni-cos dan mejor resultado que los autotrasplantes, porque las recidivas son menos frecuentes. La explicación que se ha dado es que aparece una reacción de in jerto contra leucemia (forma leve y benefic iosa de la enfermedad de in jerto contra huésped), que reconoce c o m o extrañas las células malignas y las destruye.

Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH)

Se desarrolla cuando se trasplantan células ¡nmunocompetentes proce ­dentes del donante a un ind i v iduo i n m u n o d e p r i m i d o HLA-incompat i-ble . Las células T del sujeto trasplantado no pueden reaccionar contra aquéllas y rechazarlas (por la inmunodepresión), mientras que las del donante reconocen a las del receptor c o m o extrañas y atacan al endo-te l io vascular, tej idos y órganos.

Const i tuye una grave complicación del trasplante alogénico de p ro ­genitores hematopoyéticos, aunque también puede aparecer en otros injertos (trasplante intestinal) (MIR 02-03, 159). La EICH no aparece exc lus ivamente en los trasplantes. También puede presentarse cuando se real izan transfusiones de sangre a un paciente i n m u n o d e p r i m i d o o con una inmunodef i c i enc ia celular . Si un paciente presenta un déficit i nmun i t a r i o celular grave y precisa una transfusión, la sangre que se le vaya a administrar debe ser prev iamente irradiada con el f in de imped i r que los l infocitos T alorreactivos prol i feren y desarrol len la enfermedad. Las manifestaciones clínicas de la EICH son más comunes en pacientes mayores y m imet izan un proceso au to inmun i ta r io . Las más comunes son las alteraciones cutáneas, hepáticas (colangitis con colestasis), gas­trointestinales (malabsorción), artritis y bronqu io l i t i s obl i terante.

Dentro de las manifestaciones cutáneas, lo más característico es la pre­sencia de un rash macu lopapu lar . En los casos más graves aparece la necrólisis epidérmica tóxica.

Según el momen to de aparición, la EICH se clasif ica en : • Aguda. Se desarrol la dentro de los pr imeros tres meses postrasplan­

te, (generalmente entre los 15 y 30 pr imeros días).

Crónica. Se considera que existe una EICH crónica si ésta se p r o d u ­ce después del tercer mes del trasplante o si una aguda se pro longa más allá de los tres pr imeros meses. Se considera que, a los seis meses de sufrir un trasplante alogénico, al menos el 2 0 % de los pacientes presenta alguna manifestación de EICH crónica. El p ro ­nóstico es peor en los pacientes que sufren inmunodef i c ienc ias . En el resto de los pacientes, si se someten a un adecuado t ratamiento inmunosupresor a largo p lazo (2-3 años), la enfermedad revierte en la mayor parte de el los.

7.2. Reacciones de hipersensibilidad

Existe una reacción de hipersensibi l idad cuando se desarrolla una res­puesta inmuni tar ia d i r ig ida contra elementos que no deberían ser c o n ­siderados c o m o extraños, o hacia e lementos patógenos, pero de una forma inadecuada.

Hay cuatro t ipos de reacciones de hipersensib i l idad, descritos por Gel l y Coombs : • Tipo I. H ipersens ib i l idad mediada por IgE. Se verá con extensión

más adelante. • Tipo II. Ant icuerpos citotóxicos. Existen anticuerpos circulantes

que se unen a células diana. La lisis se produce por fijación del comp lemen to o por c i to tox i c idad mediada por ant icuerpos (NK). Como consecuencia de la activación del comp lemento , se l iberan fragmentos quimiotácticos (como C5a) que provocan la infiltración de po l imorfonuc leares . Son ejemplos de este mecan ismo la enfer­medad hemolítica del recién nac ido (por i ncompa t ib i l i dad Rh) y el rechazo h iperagudo de trasplantes (MIR 06-07, 243) .

• Tipo III. Patología por depósito de inmunocomplejos. Los inmuno-comple jos son agregados de antígeno, ant icuerpos y comp lemen to que norma lmente son retirados de la circulación por fagocitosis d i ­recta o por transporte de los mismos hacia órganos, c o m o el bazo, donde también son fagocitados por los monocitos-macrófagos. En el Capítulo 6, Complemento, se trata el tema de los i nmunocomp le jos con más extensión (ejemplos son la enfermedad del suero y algunas de las manifestaciones del LES).

• Tipo IV. Son las reacciones tardías mediadas por células. El p r o t o ­t i po es la reacción de M a n t o u x : se p roduce tras la administración de tube rcu l i na a un pac iente que prev iamente esté sens ib i l izado. La reacción aparece a las 48-72 h c o m o una induración en el área de inyección. Ejemplos de patología med iada por h ipersens ib i l i ­dad de t i po IV son el rechazo agudo de los trasplantes (no c o n f u n ­dir con el h iperagudo) y los granu lomas .

7.3. Hipersensibilidad inmediata o alergia atópica

Todos los ind iv iduos desarrol lan respuestas de IgE frente a c o m p o n e n ­tes de he lmintos ; esta respuesta desempeña un papel fundamenta l en la protección del huésped frente a dichas infestaciones.

No obstante, los atópicos t ienen una predisposición genética a desa­rrollar respuestas de IgE frente a moléculas antigénicas presentes en

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición

material usualmente no infeccioso ni patógeno (pólenes, acaras, etc.), contra los que la mayoría (más del 8 0 % ) de la población no presenta tales respuestas.

Los términos alergia atópica o atopia se usan para designar a todo t i po de reacciones alérgicas mediadas por IgE.

Respuesta de IgE

Las IgE t ienen la prop iedad de unirse a la membrana de basófilos y mastocitos a través de receptores de alta a f in idad para el Fe de la IgE. Si un i nd i v i duo sensibi l izado entra de nuevo en contacto con el m ismo alérgeno, éste interaccionará con las IgE fijadas en la membrana de los mastocitos y basófilos. Esta interacción induce en las células un estado de activación que determina la rápida y brusca liberación de med iado ­res inf lamator ios preformados que cont ienen en sus granulos (histami-na y otros) y la síntesis de novo de otros mediadores (prostaglandinas y leucotrienos).

Son ellos los que determinan la sintomatología clínica, al induc i r en los tej idos a los que acceden: • Vasodilatación. • Aumen to de la permeab i l idad vascular. • Contracción de la musculatura lisa. • Hipersecreción mucosa. • Acumulación de inf i l trados inf lamator ios .

La sintomatología aparece de forma brusca en cuestión de 2 a 20 m i n u ­tos, tras la exposición al alérgeno. Las manifestaciones pueden quedar circunscritas a un órgano o terr i tor io (por e j . , rinitis) o bien dar lugar a una reacción sistémica (shock anafiláctico).

Alérgenos

Los antígenos que es t imulan la formación de respuestas de Ac IgE causantes de las enfermedades atópicas se d e n o m i n a n alérgenos. Puede tratarse de proteínas o glucoproteínas que fo rman parte de produc tos naturales o de sustancias químicas de naturaleza hapténi-ca -que se d e n o m i n a n haptenos- (por e j . , la pen i c i l i na ) que , al unirse a una proteína por tadora del o rgan i smo, se conv ie r ten en mater ia l inmunogénico.

Existen tres t ipos de alérgenos, según la vía de contacto con el m ismo : • Inhalables (aeroalérgenos). • Alérgenos por ingestión (medicamentos, a l imentos, etc.). • Alérgenos por inoculación (fármacos y venenos de picaduras de i n ­

sectos).

Los aeroalérgenos son los que provocan con mayor f recuencia alergia atópica de las vías respiratorias (asma y rinitis alérgica). Forman parte de la composición del material par t icu lado de la atmósfera norma l .

Entre el los destacan: Pólenes. Mater ia l desprendido o p roduc ido por animales (descamación de p ie l , pe lo , etc.).

• Partículas fecales de acaras microscópicos del po l vo doméstico. • Esporas fúngicas. • Productos de po l vo industr ia l .

Los d is t intos mater ia les alergénicos son mezc las antigénicas c o m ­plejas. El a i s l am ien to y la identificación bioquímica del c o m p o n e n ­te que actúa c o m o alérgeno es de gran i m p o r t a n c i a para lograr la máxima f i a b i l i d a d en la estandarización de los preparados que se usan en las pruebas diagnósticas y en la i n m u n o t e r a p i a h iposensi-b i l i z an te .

Factores genéticos y ambientales que controlan la síntesis de IgE

Cuando los dos padres t ienen antecedentes de atopia, hay un 5 0 % de probabi l idades de que los hi jos desarrol len enfermedades atópicas. Cuando es sólo uno de ellos, la pos ib i l idad baja al 3 0 % .

Existen dos mecanismos de cont ro l genético de la síntesis de IgE, uno re lac ionado con CPH y otro independiente de HLA.

Ciertas c o n d i c i o n e s ambienta les actúan c o m o factores p romoto res de las respuestas de Ac IgE f rente a alérgenos en i n d i v i d u o s genéti­camente predispuestos. Tales c o n d i c i o n e s i n c l u y e n po lu tos a tmos ­féricos i r r i tables ( tabaco, N 0 2 , gases de combustión de motores d i e ­sel). La exposición a los aeroalérgenos duran te la p r imera in fanc ia y la exposición al alérgeno duran te in fecc iones víricas de las vías respirator ias f avo recen el desar ro l lo de enfermedades respirator ias atópicas.

Basófilos y mastocitos

Mediadores preformados contenidos en los granulos

Los granulos citoplásmicos de basófilos y mastocitos cont ienen nume ­rosos mediadores preformados, c o m o aminas vasoactivas, proteogl i-canos, proteasas neutras, factores quimiotácticos, hidrolasas acidas y enzimas oxidat ivas:

H is tamina, es la pr inc ipa l amina vasoactiva en el hombre . En otras especies, los granulos de los mastocitos también cont ienen sero-ton ina , pero esto no ocurre en mastocitos humanos; las plaquetas humanas sí cont ienen serotonina. La histamina actúa sobre las estructuras hísticas a través de los re­ceptores:

• H1 (contracción de la musculatura lisa bronqu ia l y gastrointestinal, vasodilatación y aumento de la permeab i l idad vascular).

• H2 (secreción de ácido por las células parietales gástricas, per­meab i l idad incrementada de las barreras epitel iales y aumento de la secreción de moco) . Existe un receptor H3 de la histamina que está imp l i cado , únicamente, en la síntesis y liberación de la misma. Hepar ina . Es el pr inc ipa l proteogl icano.

• Proteasas neutras. Las más conocidas de los granulos de los masto­citos humanos son la quimasa y la triptasa. - Triptasa. T iene act iv idad proteolítica sobre C3, generando C3b y

C3a. - Quimasa. In vitro, conv ier te la angiotensina I en angiotensina II

y t iene la capac idad de degradar componentes de la membrana basal de las uniones dermoepidérmicas.

• Los factores quimiotácticos inc luyen el factor quimiotáctico de los eosinófilos de la anaf i laxia (ECF-A) y otro factor con ac t i v idad qui-miotáctica restringida para los neutrófilos (NCF).

2 8

Inmunología

Fijación de la IgE a eosinófilos, basófilos y mastocitos

La IgE se f i ja en la membrana de estas células a través de receptores de alta a f in idad para el Fe de IgE, a los que se denomina de t ipo I (FcIgEl) para dist inguir los de los de baja a f in idad, o de t ipo II, (CD23) presentes en la membrana de l infoci tos B, monocitos-macrófagos, eosinófilos, plaquetas y l infocitos T activados. El receptor está compuesto por una cadena a, una cadena B y dos cadenas y idénticas. Una sola célula cebada o mastoci to puede uni r cientos de moléculas IgE con especi f i ­cidades distintas.

La unión de la IgE con su receptor en el eosinófilo lleva a una forma especial de c i to tox i c idad mediada por ant icuerpos, mediada por la p ro ­teína catiónica del eosinófilo, que desencadena la muerte de las células de los he lmintos .

Activación de basófilos y mastocitos mediada por IgE: liberación de mediadores.

La unión del alérgeno con los ant icuerpos IgE f i jados en los basófilos y mastocitos desencadena la activación de estas células, lo que conduce a dos t ipos de respuesta celular:

Degranulación, al cabo de 30-40 segundos se produce la exocitosis de los granulos, con la liberación de mediadores preformados (his­tamina) ; p roducen los efectos antes menc ionados .

• Formación de productos del metabo l i smo del ácido araquidónico. El entre lazamiento de los receptores FcIgE I determina la activación de la enz ima fosfolipasa A2 , que l ibera ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de membrana . La metabolización por la vía de la c ic looxigenasa or ig ina prostaglandinas, p r inc ipa lmente , PGD2 y t r omboxano A 2 , mientras que su metabolización por la vía de la l ipooxigenasa genera leucotr ienos (en concreto , LTC4) a partir del que se obt ienen otros c o m o LTD4 y LTB4. A los leucotr ienos (LTC4 y LTD4) se les l lamaba sustancia de reacción lenta de la anaf i laxia (SRS-A) deb ido a una mayor duración de su acción. La acción inf la ­matoria de estos metabol i tos inc luye contracción de la musculatura lisa (broncoconstricción), vasodilatación e h iperpermeab i l idad vas­cular, edema e hipersecreción mucosa, así c o m o un potente efecto quimiotáctico para los neutrófilos (LTB4). Factor act ivador de plaquetas (PAF). Los basófilos y mastocitos ac t i ­vados de diversas especies producen factor act ivador de plaquetas (PAF) a partir de un precursor a lmacenado, que causa agregación plaquetar ia con formación de mic ro t rombos y secreción de media ­dores contenidos (como la serotonina, en el caso de las plaquetas humanas). El PAF t iene también propiedades espasmogénicas, que al igual que las de los leucotr ienos, son m u c h o más prolongadas que las de la histamina. Además, los leucocitos atraídos al lugar de la reacción por los factores quimiotácticos l iberados por los masto­citos pueden, a su vez, l iberar mediadores que refuerzan y p r o l o n ­gan los citados efectos inf lamator ios.

Anafilaxia generalizada o shock anafiláctico

Se trata de una reacción sistémica, a menudo incluso de carácter exp lo ­sivo, que refleja la liberación masiva de mediadores, p r inc ipa lmente histamina y leucotr ienos (SRS-A), por basófilos sanguíneos y mastocitos de múltiples terr i tor ios. Las manifestaciones clínicas aparecen con gran rapidez tras la exposición al alérgeno en cuestión.

Los pr imeros síntomas suelen ser angustia y malestar profundos, y manifestaciones de r init is y con junt iv i t i s aguda (estornudos, r inorrea, congestión nasal, lagr imeo y escozor con junt i va l ) , p rur i to y er i tema ge­

neral izados, seguidos de urt icaria y angioedema en diversas regiones; es frecuente el edema laríngeo. En los casos más graves, aparece bron-cospasmo, taquicard ia , arr itmias e hipotensión.

Los signos de shock pueden const i tuir la pr imera manifestación y cau ­sar la muerte en los pr imeros momentos .

Los pr incipales alérgenos impl i cados son medicamentos , venenos ino ­culados por insectos, a l imentos y, con menor frecuencia, caspas de animales y gas de óxido de et i leno en las membranas de hemodiálisis. Los síntomas suelen desaparecer a las dos horas, pero pueden reapare­cer a las o cho horas, mot i vo por el que se debe ingresar a los pacientes durante 24 horas.

7.4. Inmunidad tumoral

Inmunovigilancia

Se conoce desde hace mucho t i empo el fenómeno de la desaparición de algunos tumores mal ignos de m o d o espontáneo. A pr inc ip ios del siglo xx, Erhlich sugirió que las células mal ignas podían ser detectadas y e l iminadas por el sistema inmune . El p r i nc ip io de la i nmunov ig i l an ­cia sostiene que, cuando surgen células aberrantes, son reconocidas y e l iminadas por las células del sistema i nmune ( fundamenta lmente por las células T y NK). Los fal los en esta respuesta inmuni ta r ia serían uno de los múltiples factores que en último término llevarían a la aparición del tumor .

A l existir r econoc imien to por parte del sistema inmune , e l lo imp l i ca que deben existir antígenos en las células malignas que no existen en el resto de las células del organismo.

Esta teoría estuvo en v igencia hace unos años, cayendo en el o l v i do con poster ior idad. Últimamente han aparec ido una serie de estudios y evidencias que han l levado a replantearse el estudio de la i n m u n i ­dad tumora l . Dichas evidencias son, entre otras: la alta inc idenc ia de tumores mal ignos en los pacientes con inmunodef i c ienc ias pr imarias ( l infomas, ca rc inoma gástrico), adquir idas (Kaposi, l infomas, etc.) o ya-trógenas por inmunosupresores ( l infomas, ca rc inoma gástrico).

O t r o acontec imiento reciente es la consecución de remisiones de t u ­mores mal ignos mediante inmunoterap ia (en tumores c o m o el carc i ­noma renal y me lanoma con resultados equivalentes, inc luso a veces superiores, a otras técnicas terapéuticas c o m o qu imio te rap ia o rad io ­terapia).

Sistema inmune y tumor

Las biopsias y piezas de extracción quirúrgica de tumores sólidos sue­len mostrar un inf i l t rado de células mononucleares entre las células del estroma y del tumor . Estas células son una mezcla de fagocitos, m o n o ­citos, l infoc i tos B, T y NK, y a veces células plasmáticas. El v o l u m e n de esas células llega a representar, en algunos casos, más de la m i tad del total del tumor .

La reacción del sistema i nmune contra los tumores imp l i ca que en ellos debe haber antígenos que no se encuentran en tej idos normales.

2 9

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición

Los detractores de la teoría de la i nmunov ig i l anc i a sostienen que el sistema inmune es ineficaz contra las células neoplásicas, basándose en el hecho de que los tumores humanos son heterogéneos en cuanto a la presentación de antígenos deb ido , sobre todo , a la inestabi l idad genética propia de las células malignas. Como consecuencia de dicha inestabi l idad, aparecen muchos t ipos de expresión antigénica, el sis­tema i nmune destruirá las células que expresen antígenos detectables y dejará intactas a aquéllas que no los expresen; en otras palabras, se seleccionará a la población que carece del antígeno y, a la larga, todas las células presentes en el t umor eludirán el sistema inmune .

Mecanismos de escape a la respuesta inmunitaria

El c rec imiento de un tumor imp l i ca que las células malignas consiguen e ludir la respuesta inmuni ta r ia frente a ellas o, al menos, la modu l an para que sea menos intensa que la capac idad prol i ferat iva del tumor . Existen varios mecanismos que ut i l i zan las células malignas para evitar su destrucción (MIR 02-03, 148). • Modulación antigénica. Los antígenos son modulados por la célula ma­

ligna, y ésta deja de expresarlos mientras le suponga una desventaja. • Selección de células que no expresan los antígenos. Ya se v io con

anter ior idad. Factores bloqueantes. La secreción de productos inmunosupresores c o m o histamina y c i toc inas (TGF-B) por parte de las células del t u ­mor .

• Tolerancia forzada, por e j emp lo , por la ausencia de expresión de moléculas c o m o C D 8 0 (B7) con la consiguiente anergia por ausen­cia de señal coest imuladora . Expresión de moléculas protectoras en la superf ic ie celular. A lgunos tumores expresan una var iedad mutante de la ICAM-1 (proteína de

adhesión celular) , que t iene una gran homología con las proteínas reguladoras del comp lemen to (pertenecen a la misma superfamil ia) y protege a las células de la lisis mediada por comp lemento .

• Expresión de fas-ligando (CD95L). Esta molécula induce la apopto-sis de los l infoci tos que se acercan a intentar destruirlas.

Antígenos oncofetales

Algunos tumores expresan antígenos que, si b ien no son específicos de tumor , no es normal que se expresen en células adultas diferenciadas, puesto que sólo lo hacen de m o d o normal durante el desarrol lo e m ­br ionar io .

Los mejor caracterizados son: • a-fetoproteína. Es la pr imera g lobu l ina en el suero embr ionar io . Se

comienza a p roduc i r en el saco v i te l ino y luego en endode rmo e hígado. Tras el nac imiento , cesa su producción y es paulat inamente sustituida por la albúmina. Niveles altos en adu l to imp l i can una desdiferenciación del te j ido hepático hacia formas embr ionar ias , características asociadas a la presencia de un hepatocarc inoma o a la regeneración hepática (hepatitis, cirrosis, etc.).

• Antígeno carcinoembrionario. Es una proteína de superficie presen­te en la membrana de las células del intestino fetal . Los niveles altos en un adul to se asocian, as imismo, a procesos de desdiferenciación celular en tej idos endodérmicos: tumores y procesos de regenera­ción tras destrucciones celulares de or igen in f lamator io . Aunque no es un marcador tumora l u t i l izab le en diagnóstico, una vez conf i r ­mada la existencia del tumor , sirve para valorar la masa tumora l y valorar la evolución postoperatoria (recidivas, metástasis, etc.).

3 0

Inmunología i

r

Aspectos esenciales

08 NMUNODEFICI ENCIAS

Las inmunodeficiencias son un tema favorito del MIR desde sus comienzos, y su importancia exige que se le dedique un capítulo aparte de la inmunología clínica. Este tema es esencial. Por tanto, es aconsejable estudiarlo y repasarlo detenidamente, ya que cada año salen de él entre dos y cuatro preguntas.

pj~] Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s ( ID) son enfe rmedades que aparecen c o m o consecuenc ia de una descoordinación de la respuesta i n m u n i t a r i a . Se las d i v i d e en dos grandes g rupos : pr imar ias ( fa l lo en el p r o p i o sistema i n m u n e ) y secundar ias a otras patologías. A u n q u e las secundar ias son las más frecuentes , las ID pr imar ias son las más preguntadas en el MIR.

QfJ Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s pr imar ias suelen ser de or igen congénito y las secundar ias suelen ser adqu i r idas .

¡~3~] La clínica q u e más destaca en las i nmunode f i c i enc i a s es el a u m e n t o en el número de in fecc iones .

j~4~| Además de las in fecc iones , en las ID aparecen a u t o i n m u n i d a d (a veces es el c u a d r o p redominan te ) , ana f i ­laxia y t umores (sobre t odo , el l i n f o m a no H o d g k i n ) .

Q f ) A las ID pr imar ias se las subd i v i de en cua t ro grupos básicos: an t i cuerpos , c o m p l e m e n t o , c o m b i n a d a s y fagoci tos is .

rp~] Las ID de ant i cuerpos se carac ter izan por in fecc iones de repetición por bacter ias de c r e c i m i e n t o ext race lu la r que afectan a aparato resp i ra tor io (neumonías, ot i t i s , etc.) y d igest i vo (diarreas).

|~7"| En las ID c o m b i n a d a s destaca el f a l l o en la i n m u n i d a d ce lu la r ( in fecc iones por v i rus hongos , parásitos u n i ­ce lulares y micobacter ias ) q u e con l l e va una de f i c i enc i a de la i n m u n i d a d h u m o r a l (de ahí el n o m b r e de comb inadas ) .

f j f j La ID p r ima r i a más f recuente es de ant i cuerpos : el déficit a is lado de IgA, en f e rmedad que no suele presentar síntomas y q u e no precisa t r a t amien to ; la única precaución a tomar es evi tar admin is t ra r sangre o hemode-r ivados.

¡~9~] La ID c o m b i n a d a más f recuente es la ID c o m b i n a d a grave l igada al X.

f f o ] El t r a t am ien to de las de f i c ienc ias de ant i cuerpos es admin i s t ra r g a m m a g l o b u l i n a parentera l (excepto en dé ­f ic i t de IgA).

[TT] El t r a t am ien to de las ID c o m b i n a d a s es el t rasplante de médula ósea.

Ujfj El síndrome de Bruton es una de f i c i enc i a de an t i cuerpos ( a g a m m a g l o b u l i n e m i a l igada al X) q u e se ca rac te r i ­za por la ausenc ia de l in foc i tos B en la sangre periférica.

f\J\ El déficit de factores del c o m p l e m e n t o o r ig ina in fecc iones de repetición por bacter ias encapsuladas.

8.1. Concepto de inmunodeficiencia

Las alteraciones cuantitat ivas o cual itat ivas en uno o más de los componentes de la respuesta inmun i ta r i a p r o d u ­

cen una descoordinación de las respuestas inmunitar ias que se manifiesta a nivel clínico, por lo general , c o m o

una mayor susceptibilidad a las infecciones.

P regun tas

• MIR 08-09, 236, 246 • MIR 07-08, 182, 242, 245 - MIR 06-07, 182 •MIR 05-06, 189 •MIR 04-05, 190 • MIR 03-04, 169, 254 -MIR 01-02, 244 -MIR99-00F, 243

Las anomalías intrínsecas de los componentes del sistema inmune , que a su vez pueden ser congénitas o ad ­

quir idas, son la causa del grupo de síndromes y enfermedades denominadas inmunodef i c ienc ias pr imarias. Las

inmunodef ic ienc ias secundarias se p roducen por agentes o situaciones ajenos al sistema inmune , pero que, al

alterar lo, dan lugar a una respuesta inmuni ta r ia def ic i tar ia , algunos autores citan al síndrome de D o w n y al sín­

d rome de Turner, c o m o causas congénitas de inmunode f i c i enc i a secundaria.

Las inmunodef ic ienc ias más frecuentes son las adquir idas, a nivel g lobal en pr imer lugar, la malnutrición y en

el m u n d o desarrol lado las iatrógenas (¡nmunosupresores, esplenectomías, etc.) y, en segundo lugar, el SIDA.

31

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición

8.2. Clínica de los defectos inmunitarios Las infecciones de repetición suelen ser el mot i vo que nos hace sospe­char que estamos ante una inmunodef i c i enc ia aunque, a veces, otros signos y características del paciente c o m o , por e j emp lo , la facies típica del síndrome de D i George, nos or ienten hacia el diagnóstico antes de que aparezca el déficit inmun i ta r io .

Además del síndrome infeccioso de repetición, los pacientes con i n ­munodef ic ienc ias (ID) padecen una mayor inc idenc ia de neoplasias, enfermedades auto inmuni tar ias y atopia. Estas asociaciones son más frecuentes en las ID primarias que en las secundarias.

C o m o se v io en capítulos anteriores, cuando la agresión por un germen pone en marcha la respuesta inmuni ta r ia , ambas variantes, específica e inespecífica, actúan en estrecha conexión; esta respuesta global y coord inada no es igual para todos los gérmenes.

T a m p o c o los diferentes componen tes de l sistema i n m u n e t ienen la misma impor t anc i a en la defensa cont ra un agente in fecc ioso deter ­m i n a d o .

Por esta razón, def ic iencias en diferentes componentes del sistema i n ­mune producirán una patología infecciosa diferente en cada caso: • Déficit de anticuerpos. Las infecciones y sepsis suelen ser por Hae-

mophilus, neumococo y estafi lococos. Las de or igen fúngico son muy infrecuentes y las infecciones víricas están causadas casi ex c l u ­s ivamente por enterovirus. En niños aparecen infecciones pulmonares, otit is y meningi t is ; t a m ­bién son frecuentes las diarreas por Giardia lamblia. En adolescentes y adultos, son características las neumonías de re­petición, bronqui t is crónica, sinusitis crónica (enfermedad s inopul-monar crónica) y otitis media crónica. Déficit de complemento. Presentan una elevada inc idenc ia de i n ­fecc iones de repetición por bacterias capsuladas, espec ia lmente por el género Neisseria y enfermedades por depósito de i nmuno-comp le jos cuando el déficit afecta a a lguno de los factores de la vía clásica.

• Déficit de inmunidad celular. Presentan infecciones graves y recu­rrentes por virus latentes c o m o el herpes s imple o var icela zoster. Estos pacientes presentan infecciones por microorganismos que ha-b i tua lmente no son patógenos, c o m o hongos, levaduras y Pneumo-cystis carinii. La candidiasis mucocutánea aparece, prácticamente, en todos el los.

• Inmunodeficiencias combinadas. Afectan tanto a la i nmun idad ce­lular (mediada por células T) c o m o a la humora l (anticuerpos) y son, por lo general , las más graves. Cualquier mic roorgan ismo, inc lu idos los no patógenos, puede dar lugar a infecciones graves, sobre todo , los de c rec imiento in t race lu ­lar ob l igado . Es tan bajo el nivel de i nmun idad de estos pacientes que, si se rea­l iza una transfusión sanguínea, los escasos l infoci tos presentes en la sangre del donante pueden desencadenar una enfermedad injerto contra huésped morta l .

• Déficit de células fagocíticas. Los agentes infecciosos más f recuen­tes suelen ser bacterias piógenas, en especial Staphylococcus au-reus, así c o m o bacterias de c rec imiento intracelular ob l igado , si los monocitos-macrófagos están afectados. Otras infecciones comunes en estos pacientes son las de or igen fún­g ico (Tablas 7 y 8).

DÉFICIT INMUNITARIO CLÍNICA

Ant icuerpos Infecciones respiratorias: neumonías, ot i t i s y sinusitis de repetición

Inmunidad celular Formas graves de enfe rmedades por virus Candidiasis

Fagocitosis Infecciones por hongos y bacterias saprofitas c o m o estaf i lococo coagulasa - negat i vo

Complemento Síndrome lupus like (vía clásica) Predisposición a infecciones graves por Neisseria

Tabla 7. Orientación diagnóstica de las inmunodefic iencias

TIPO DE DÉFICIT INMUNITARIO

MICROORGANISMO Anticuerpos Complemento Inmunidad

celular Fagocitosis

Estafi lococos • 0 0 • Neumococos • • o o

Haemophilus • O o 0

Neisseria O • o o

Virus ADN O 0 • o

Brotes repet idos virus

O 0 • o

Enterovirus • o o o

Hongos 0 o • • Giardia lamblia • o o o

Tabla 8. Infecciones en sujetos inmunodepr im idos

8.3. Inmunodeficiencias primarias (IDP)

La mayor parte son de or igen genético, por lo que su diagnóstico es más frecuente en la infancia. Son entidades descritas clínicamente m u ­cho antes de su caracterización genética, por lo que la actualización y revisión de su clasificación es constante.

El ob je t i vo de este texto es faci l i tar una breve descripción de las IDP más representativas (Tabla 9), no pretendiendo y sacr i f icando para una mayor simplificación la clasificación "académica" de las mismas (Fi­gura 14).

Patología asociada

Síndrome infeccioso de repetición que lleva asociado, a consecuencia del m ismo, una serie de síndromes c o m o malnutrición, retraso en el c rec imiento , anemia ferropénica, organopatías pulmonares y cuadros diarreicos crónicos. Las IDP se asocian con mayor f recuencia de la esperada a: • Autoinmunidad. Las enfermedades autoinmunitar ias son más f recuen­

tes en las ID que conservan, al menos parcialmente, la formación de anticuerpos, en tanto que su incidencia es menor en las formas c o m ­binadas graves. Las enfermedades autoinmunitar ias más frecuentes son aquéllas en las que la autoagresión se dirige hacia células sanguí­neas: anemias hemolíticas, t romboci topenias y neutropenias.

3 2

Inmunología

ENFERMEDAD HERENCIA T IPO DE DÉFICIT L INFOCITOS INMUNOGLOBUL INA

Síndrome de Bruton X Anticuerpos Ausencia de B Bajas

S índrome hiper IgM X Anticuerpos Déficit de CD40L en linf T.

IgM elevadas IgA e IgE bajas

Inmunodef ic iencia variable común ¿? Anticuerpos Bajas

Inmunodef ic iencia combinada grave

X Combinada Ausencia d e T Bajas

Inmunodefic iencia combinada grave

AR Combinada Ausencia d e T y B Bajas

Déficit de ADA (Inmdf. comb. grave)

AR Combinada Descenso progresivo d e T y B

Bajas

Déficit de HLA de clase II

AR Combinada Normal Normales o bajas

Síndrome de Wiskott-Aldrich (MIR 05-06, 189)

X Complejo Descenso progresivo d e T y B

IgM baja IgA e IgE elevadas

S índrome de ataxia-telangiectasia

AR Complejo IgM elevadas IgA e IgE bajas

S índrome de Di George

Cr22q Complejo (celular) Descenso progresivo d e T y B

Normales o bajas

Enf. granulomatosa crónica

AR (30%) Fagocitosis

Enf. granulomatosa crónica

X (70%) Fagocitosis

S índrome hiper IgE A D o A R Fagocitosis IgE elevadas

Tabla 9. Principales inmunodeficiencias primarias

Atopia. Las enfermedades de or igen ató-p i co son especia lmente frecuentes en las def ic iencias de IgA. También es frecuente la aparición de dermatit is s imilar a la de or igen atópico en las ID combinadas , así c o m o en las def ic iencias de la función fa-gocítica.

8.4. Inmunodeficiencias secundarias

Son las causadas por agentes que alteran, de forma indirecta, un sistema inmune previa­mente normal , desencadenando un cuadro de inmunodef ic ienc ia . Son mucho más frecuentes que las primarias y, por lo general, menos se­lectivas en cuanto al componente del sistema inmune afectado. Si se soluciona el problema que originó la inmunodef ic ienc ia secundaria, generalmente es posible recuperar la función del sistema inmune. Las más frecuentes son las debidas a malnutrición, diabetes mell i tus, uremia, fármacos e infección V IH .

Anticuerpos

(combinadas, otras ID, etc.)

Figura 14. Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias primarlas

Las colagenosis son especia lmente frecuentes en las def ic iencias del comp lemento . En los pacientes con inmunodef ic ienc ias , además de las enfermedades auto inmunes , también es típica la presencia de autoant icuerpos sin s igni f icado clínico concreto. Los más frecuentes son los d i r ig idos contra la IgA, ca rd io l ip ina , antígeno microsomal t i ro ideo , factor reumato ide y A N A . Neoplasias. La inc idenc ia de tumores es de 10 a 100 veces mayor de la esperada en grupos de edad simi lar . Son más frecuentes en las ID asociadas a alteraciones de las células T, por e jemplo , en el síndrome de ataxia-teleangiectasia. Las neoplasias más frecuentes son las de or igen l inforret icular (l info-ma no Hodgk in ) , seguidas por el ca rc inoma gástrico (en los déficit de anticuerpos).

Las yatrógenas (fármacos, inc luyendo la cort icoterapia prolongada) son las más frecuentes en los países desarrol lados y la malnutrición, en los países en vías de desarrol lo (MIR 08-09, 236) .

8.5. Inmunodeficiencias primarias humorales

Son las IDP más frecuentes. Engloban a las entidades cuyo cuadro clí­n i co ev idencia un fa l lo en la formación de ant icuerpos específicos. La i n m u n i d a d mediada por las células T suele ser no rma l . La s in toma­tología más habitual consiste en infecciones de repetición causadas por bacterias. La localización más frecuente de estas infecciones es el tracto respiratorio (neumonías y bronqui t is de repetición), seguido del digestivo (diarreas intermitentes).

Otras infecciones frecuentes son sepsis, ot i t is , sinusitis, meningi t is y p iodermi t i s . Como enfermedades asociadas destacan las au to inmun i t a ­rias, gastritis atróficas, los eczemas y los tumores, en part icular ca r c ino ­mas gástricos. Las compl i cac iones más frecuentes son las bronquiecta-sias, otit is y sinusitis crónicas, así c o m o síndromes malabsort ivos.

Agammaglobulinemia ligada al sexo (síndrome de Bruton)

Causa

Se debe a deleciones en el gen de la tirosin-cinasa de Bruton (BTK) loca l izado en el c romosoma X).

33

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición

Clínica

Las infecciones típicas de los déficit de ant icuerpos suelen comenzar entre los seis meses y el año de v ida, cuando han desaparecido los ant icuerpos maternos. Estos pacientes pueden padecer un cuadro de artritis reumato ide like causada f recuentemente por Mycoplasma s.p.p. Ot ro cuadro que inc ide en estos pacientes es un síndrome simi lar a la dermatomios i t is , que evo luc iona hacia una meningoencefa l i t is gene­ra lmente fatal , y que es p r o d u c i d o por una infección por virus ECHO. Son muy frecuentes las diarreas por C. lamblia, pero sólo el 1 0 % de los pacientes desarrol lan diarreas crónicas que, dada su edad, pueden hacer pensar en una enfermedad celíaca.

Síndrome hiper-lgM

Clínica

Los pacientes presentan un cuadro clínico de déficit de i nmun idad h u ­moral (neumonías, sinusitis, ot i t is , etc.). También son muy sensibles a las infecciones por Cryptosporidium. Los niveles de IgM están eleva­dos, mientras que los de IgG, IgA e IgE están muy bajos.

Causa

Diagnóstico

Se requieren los siguientes datos: sexo mascu l ino , c o m i e n z o en la edad infant i l , valores de IgG sérica inferiores a 200 mg/dl, IgA e IgM séricas prácticamente indetectables. Es característica la ausencia de l infoci tos B c irculantes y de células plasmáticas en los tej idos (como en intest i ­no). La i n m u n i d a d mediada por células T es normal (MIR 06-07, 182; MIR 03-04, 169).

Se debe a mutac iones en los genes de las moléculas que median el c amb io de clase de la i nmunog lobu l i na : C D 4 0 l igando y C D 4 0 . Las alteraciones en el gen CD40L presentan un patrón de herencia ligada al c romosoma X (regla mnemotécnica " l igando-l igada" ) , mientras que C D 4 0 t iene un patrón de herencia autosómica recesiva.

Deficiencia de IgA

El t ratamiento de elección, c o m o para la mayoría de las defic iencias de ant icuerpos, es la administración periódica de gammag lobu l i na por vía parenteral (MIR 99-00F, 243) .

Inmunodeficiencia variable común

La producción, niveles sanguíneos y func iona l idad del resto de i n m u ­noglobul inas , así c o m o la i nmun idad celular, son normales. Según las publ icac iones al uso, la f recuencia es de 1/800 en ind iv iduos caucási­cos e infer ior en japoneses y afroamericanos, y es la IDP más frecuente. D ichos estudios se suelen referir a EEUU.

Es la segunda IDP más frecuente (MIR 08-09, 246) . Se considera que, en rea l idad, es un síndrome que agrupa varias enfermedades, la mayo ­ría esporádicas, que aparecen después de la infancia y cuya expresión pr imar ia es una producción de ant icuerpos alterada (MIR 01-02, 244) . Aparece a partir de la adolescencia, s iendo la edad de com ienzo más frecuente entre los 20 y los 30 años. Afecta tanto a varones c o m o a mujeres. Los hallazgos inmunológicos son muy variables. Las cifras de IgG son bajas, pueden oscilar entre su ausencia y 500 mg/dl; la IgM e IgA pueden tener valores muy variables. Los l infocitos B suelen ser nor­males en número, aunque un pequeño porcentaje de pacientes puede carecer de ellos (MIR 07-08, 245) .

La etiología es, por lo general , desconocida; existe un defecto intrínseco del l in foc i to B, que es incapaz de madurar a célula plasmática o, si lo hace, las cé ­

lulas plasmáticas no segregan las IG que producen .

El cuadro clínico corresponde al reseñado para las def ic iencias de ant icuerpos (bronquit is y sinusitis crónicas, neumonías de repetición, etc.). Las infecciones más frecuentes son las de senos paranasales y pulmonares , seguidas por las intestinales. La inc idenc ia de enfermeda­des auto inmuni tar ias es alta. Son muy frecuentes la anemia pernic iosa y la ac lorh idr ia gástrica que, probablemente , tenga que ver con la alta inc idenc ia de carc inomas gástricos en estos pacientes. Son también frecuentes los l infomas.

R E C U E R D A Es una inmunode f i c i enc i a de an ­t icuerpos pr imar ia y adqu i r ida .

Clínica

La gran mayoría de los pacientes están asintomáticos, pero algunos presentan infecciones respiratorias o digestivas de repetición, de or igen generalmente bacter iano.

En estos pacientes hay mayor i n c idenc i a de trastornos a u t o i n m u n i -tarios (espec ia lmente diabetes t i p o 1), a lergia y en fe rmedad celíaca que en la población general (uno de cada 2 0 0 alérgicos es def i c iente en IgA).

R E C U E R D A Si cursa c o n cl ínica in fecc iosa , hay q u e sospechar e invest igar o t r o dé ­f i c i t de an t i cue rpos asoc i ado , c o m o el déficit de subclases de lgG2 e l g C 4 . Si se c o n f i r m a , puede r e c ib i r t r a t a m i e n t o c o n g a m m a g l o b u l i n a s .

Se han descrito reacciones graves tras la administración de hemoder i-vados (MIR 03-04, 254) .

Pronóstico

La enfermedad suele pasar desapercibida. Si los pacientes son sintomá­ticos, el pronóstico depende de las enfermedades asociadas.

El pronóstico, b ien tratada, es re lat ivamente bueno, pud i endo llegar a la octava década. Los hijos de enfermas nacen con niveles bajos de inmunog lobu l inas que progresivamente van aumentando hasta llegar a igualarse con los de niños nacidos de madres sanas.

Diagnóstico diferencial

Debe tenerse en cuenta que algunos ant iconvuls ivos c o m o las hidan-toínas supr imen la producción de IgA.

3 4

Inmunología

Tratamiento

Las infecciones de repetición se tratarán con antibióticos; no debe e m ­plearse gammag lobu l ina (puede ocasionar un shock anafiláctico). Las vacunas contra Haemophilus s.p.p. y neumococos pueden ser de u t i l i ­dad en pacientes con síndrome infeccioso de repetición.

Deficiencia selectiva de subclases de IgG

200 y 4 0 0 mg/dl. En algunos niños, este déficit fisiológico se pro longa hasta los 3 o 4 años, en cuyo caso se d ice que padecen una h ipogam-mag lobu l inemia transitoria de la infancia (Figura 15). El or igen de este trastorno no está ac larado.

La h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a transitoria p roduce s in tomato ­logía muy raras veces. No está ind i cado administrar gammag ­lobu l ina , excepto en los casos

extraordinar ios en que se producen infecciones muy graves y repetidas.

R E C U E R D A Se cons idera una var iante de la n o r m a l i d a d .

Definición

Se def ine c o m o la existencia de valores inferiores a los normales de una o más subclases de IgG, con norma l idad de la cant idad total de IgG sérica. La más frecuente es la inmunodef i c i enc ia con jun ta de subclases lgG2 e lgG4 y en un importante número de casos asociado a déficit parciales o totales de IgA.

Tratamiento

El t ra tamiento de la def ic ienc ia debe efectuarse con gammag lobu l ina , si existe una clínica infecciosa suf ic ientemente grave.

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia

Durante los últimos meses de la gestación, la IgG materna pasa a través de la placenta mediante un mecan ismo act ivo y persiste en la san­gre del recién nac ido hasta los 6-8 meses de v ida. La pr imera Ig que produce el niño es la IgM, seguida por IgG e IgA. La IgG adqui r ida pasivamente se catabol iza , mientras que el lactante in ic ia su propia producción de IgG.

C o m o consecuencia , entre los 3 y 6 meses de v ida existe una h ipogam­mag lobu l i nemia fisiológica, con valores de IgG bajos, a menudo entre

8.6. Inmunodeficiencias primarias combinadas

Representan cerca del 2 5 % de las IDP. Todas son hereditarias y están causadas por la ausencia o por una alteración func iona l grave de los l infocitos T y B. Cuando se conoce el gen responsable, es posib le su diagnóstico prenatal estudiando el genot ipo tras obtener células por amniocentesis, y en algunos casos se ha real izado, inc luso, el trata­miento con trasplante de médula intraútero.

La ausencia o la alteración grave de la i n m u n i d a d mediada por las cé ­lulas T, así c o m o la escasa o nula producción de Ac, ocasiona cuadros clínicos de extrema gravedad, que, en ausencia de t ratamiento correc ­t i vo , suelen conduc i r al f a l l ec imiento durante la infancia .

Aunque estos pacientes sufren todo t i po de infecciones, las más fre­cuentes suelen ser las de or igen vírico, así c o m o las producidas por hongos y por bacterias de c rec imiento intracelular (MIR 07-08, 182).

Los datos que permiten sospechar una ID comb inada son: • Aparición temprana de in fecc iones graves repetidas y de difícil

con t ro l . • Anorexia intensa con paro o retraso en el desarrollo ponderoestatural. • Candidiasis oral resistente al t ra tamiento tópico.

Neumonías intersticiales. Historia fami l ia r de fa l lec imientos tempranos.

mg/dl

1.200

1.000

800

600

400

200

IgG materna Ig totales

IgC de IgC

ig

IgA

0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Nacimiento Meses

Figura 15. Niveles de inmunoglobulinas durante el periodo fetal y la lactancia

Ante la sospecha (tríada: candidiasis, d ia ­rreas, neumonías), debe evitarse la vacuna­ción con gérmenes vivos. En el caso de tener que transfundir los, y para evitar la enferme­dad del injerto contra el huésped, la sangre o sus derivados deben ser frescos y prev ia ­mente irradiados con ob je to de e l iminar la func iona l idad de los l infocitos T.

Inmunodeficiencia combinada grave

Es un síndrome que agrupa varias enferme­dades congénitas con ausencia v i r tual tanto de i n m u n i d a d mediada por células T c o m o la subsiguiente alteración en una correcta res­puesta humora l .

35

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición

Patogenia

La patogenia de este síndrome es múltiple (heterogeneidad genética), aunque rec ientemente se van ident i f i cando muchos de los genes res­ponsables y de f in iendo, por tanto, entidades clínicas concretas.

En la mayoría de los casos, los l infoci tos T están ausentes o muy d i sm i ­nuidos. El t i m o de estos pacientes suele ser de pequeño tamaño y no se visual iza en la radiografía de tórax.

Diagnóstico

Se establece ante una historia clínica sugerente. Entre los datos de la­borator io , destaca: • H ipogammag lobu l i n em ia intensa, afecta por lo general a todas las

IG (aunque, en algún caso, la IgM puede estar conservada). L infopenia, más intensa a medida que se deteriora el estado general del paciente.

• Ausenc i a de l i n foc i tos f unc i onan te s . Pueden carecer de l i n f o c i ­tos T o haber los en ba jo número. C u a n d o existen l i n foc i tos T, éstos presentan i n c a p a c i d a d , prácticamente to t a l , de responder c o n proliferación a mitógenos c o m o f i t o h e m a g l u t i n i n a o conca-nava l i na .

desde los pr imeros días de v ida. Sin trasplante de médula ósea, fal lecen en el pr imer tr imestre.

Síndrome de Di George

Es una embriopatía causada por microdelec iones en el brazo largo del c romosoma 22 , que afecta a los órganos derivados del tercer y cuar­to arcos faríngeos. Suele ser esporádica. Los pacientes presentan una ampl ia gama de anomalías en su fenot ipo : ausencia total o parcial de la glándula tímica, ausencia total o parcial de paratiroides, facies con micrognat ia , h iperte lor ismo e implantación baja de pabellones aur i cu ­lares. La manifestación clínica más temprana es la tetania, debida a la h ipoca lcemia por ausencia de paratiroides. Otras mal formaciones fre­cuentes son las cardíacas, en part icular en la salida de los grandes vasos.

Es frecuente que el número de l infocitos T esté d i sm inu ido y que éstos presenten características de inmadurez . Las cifras de IG séricas suelen ser normales o discretamente d isminuidas ; en general , la producción de ant icuerpos no está abo l ida , pero sí alterada. El espectro de infec­ciones depende del grado de afección del sistema inmune de cada pa­ciente, hab iendo casos sin sintomatología infecciosa. El pronóstico es diferente para cada paciente.

Tratamiento

Trasplante de médula ósea (MIR 07-08, 242) : • Inmunodef i c i enc ia comb inada grave l igada al sexo. Es la más f re ­

cuente. Se debe a mutac iones en el gen de la cadena y común del receptor de la IL-2 (situado en el c romosoma X). Los l infoci tos T de sangre periférica están ausentes o en número muy bajo; los l i n foc i ­tos B suelen estar normales o elevados.

• Inmunodef i c i enc ia comb inada grave autosómica recesiva. Son un grupo de enfermedades con heterogeneidad genética. Los l infoci tos T están muy bajos o ausentes; los l infoci tos B pueden ser normales, m u y bajos o estar ausentes.

Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA)

El cuadro clínico de esta enfermedad es el de la inmunodef i c i enc ia comb inada grave. La ausencia de esta enz ima del metabo l i smo de las purinas or ig ina la acumulación, en los l infocitos T y B, de metabol i tos (dATP), por lo que se b loquea la síntesis de A D N y los l infoci tos pier­den su capac idad de prol i ferar. La ent idad se asocia con frecuencia a anomalías en los cartílagos.

Se trata de una enfermedad autosómica recesiva que se debe a dele-ción, o mutac iones puntuales, en el gen que cod i f i ca la enz ima . Los homoc igotos sólo presentan ID cuando la act iv idad de la enz ima es i n ­ferior al 5 % de la norma l . Los heterocigotos no presentan alteraciones de la respuesta inmuni tar ia .

Disgenesia reticular

Es la más infrecuente y grave de las ID combinadas . Estos pacientes presentan panc i topen ia : carecen de l infoci tos T y B y de células mie-lomonocíticas, lo que provoca infecciones extraord inar iamente graves

8.7. Defectos primarios de la función fagocítica

Const i tuyen un grupo de enfermedades en las que se alteran uno o varios de los pasos secuenciales de la fagocitosis. Las anomalías del func iona l i smo leucoc i tar io pueden afectar a la qu imio tax i s , la fagoc i to ­sis o a la capac idad bacter ic ida; existen también trastornos de carácter mix to : • Trastornos de la qu imio tax is es la def ic ienc ia de adhesión leucoci-

taria. • Trastornos de la fagocitosis: variantes polimórficas en los genes de

los receptores para el Fe de las inmunog lobu l inas presentes en los macrófagos cond i c ionan una diferente respuesta fagocítica.

• Trastornos de la capac idad bacter ic ida: destacan la def ic ienc ia de glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa, la def ic ienc ia de mie loperox ida-sa y la enfermedad granulomatosa crónica.

Enfermedad granulomatosa crónica

Se caracteriza por falta de capac idad bacter ic ida de los granuloc i tos y por falta de producción de radicales libres de oxígeno. La clínica infec­ciosa suele comenzar durante el pr imer año y las local izac iones más frecuentes son las pulmonares , hepáticas, genitour inar ias, en ganglios linfáticos y óseas.

Los gérmenes más frecuentes son los que habi tua lmente no son patóge­nos para personas sanas c o m o estafi lococos coagulasa (+) y (-), E. coli, Serratia marcescens y hongos. Son típicas las infecciones por bacterias catalasa-positivas. Paradójicamente, las bacterias c o m o el neumococo y el estreptococo B-hemolítico rara vez infectan a estos pacientes, ya que producen su p rop io peróxido de hidrógeno, que acabará siendo letal para ellos.

3 6

Fisiopatología

A nivel molecu la r , existe un fa l lo en la activación del c o m p l e j o NA-DPH-oxidasa, enz ima fo rmada por cuatro cadenas peptídicas: el c i-t o c r o m o b 5 5 8 (heterodímero: p91 y p22) y otras dos proteínas. Su función norma l es ca tabo l izar el paso de un electrón al oxígeno para fo rmar el anión superóxido; con poster ior idad se fo rma peróxido de hidrógeno.

La m ie lope rox idasa de la célula u t i l i za el H 2 0 2 para fo rmar el anión h ipoc l o roso , que es t r emendamen te ox idan t e y m i c r o b i c i d a . En el t ranscurso del me tabo l i smo m i c r o b i a n o , las bacterias p roducen pe ­róxido de hidrógeno, y aquéllas que son catalasa-positivas lo de ­gradan i nmed ia t amen te . Sin embargo , las catalasa-negativas no lo degradan y apor tan a la célula enferma el peróxido de hidrógeno que necesitaba para poder act ivar la maqu ina r i a de destrucción m i c r o ­b iana . Por tanto , no suele haber p rob lemas para e l im ina r bacterias catalasa-negativas.

Genética

Es una enfermedad con heterogeneidad genética. El 7 0 % de los casos se debe a alteraciones en el gen de la p91 del c i t o c romo b588 , situa­do en el c romosoma X y, por tanto, con herencia l igada al sexo. Los otros genes del comp le jo NADPH-oxidasa t ienen herencia autosómica recesiva.

Diagnóstico

Negat iv idad repetida de la prueba de reducción del nitro-azul de tetra-z o l i o ( N B T ) .

Tratamiento

Sintomático. En algunos casos se ha logrado la corrección del defecto mediante trasplante alogénico de médula ósea.

Síndrome de Chediak-Higashi

Las células fagocíticas presentan granulos gigantes deb ido a la fusión anómala de lisosomas. El cuadro clínico se caracteriza por infecciones piógenas, nistagmo, fo tofob ia y a lb in i smo parc ia l .

Síndrome hiper-lgE

Suelen ser casos esporádicos, aunque existe una forma autosómica do ­minante (síndrome de Job) con penetrancia incompleta . Se caracteriza por dermatit is crónica pruriginosa e infecciones bacterianas s inopulmo-nares y cutáneas, acompañadas de cifras elevadas de IgE y eosinof i l ia . La manifestación clínica más típica es la aparición de abscesos cutáneos recidivantes por Staphylococcus aureus.

El síndrome de Job presenta además unos rasgos fenotípicos faciales y corporales característicos (hipertelor ismo, ensanchamiento del puente nasal, retención de piezas de la dentadura pr imar ia , h iper lax i tud l iga­mentosa, escoliosis, etc.).

Inmunología

8.8. Evaluación de la inmunidad Un diagnóstico correcto de una inmunodef i c i enc ia (ID) comienza con una historia clínica y una serie de analíticas básicas; encabezadas por fórmula, recuento y ve loc idad de sedimentación y cuantificación de inmunog lobu l inas . Deben seguir pruebas más específicas, según la clí­n ica del paciente.

Valoración de la inmunidad celular

Cuantificación de las poblac iones de l infocitos T C D 4 , T C D 8 y NK y el coc iente CD4/CD8, mediante citometría de f l u jo . Puede orientar hacia un diagnóstico de déficit de i nmun idad celular, pero la norma l idad en el número y proporción de las células no descarta la existencia de una alteración func iona l .

Pruebas funcionales

Las pruebas más empleadas en la clínica son: • Pruebas cutáneas de hipersensibi l idad retardada a antígenos c o m o

PPD, cand id ina estreptocinasa y estreptodornasa (ADNasa). A l ser reconoc ida la sustancia c o m o extraña, los monocitos-macrófagos secretan c i tocinas que atraen a otras células y desencadenan la típi­ca reacción inf lamator ia con induración del área afectada. Un i nd i v iduo sano, mayor de 3 años, debe responder al menos a uno de estos antígenos, puesto que a lo largo de su vida ha deb ido sufrir a lguna infección por estreptococos o Candida y debe tener memor ia inmuni tar ia de los citados antígenos. La tubercu l ina (PPD) cont iene, entre otros, muramildipéptidos que act ivan a los macrófa­gos y células de Langerhans. Respuesta prol i ferat iva. Consiste en estimular in vitro los l infocitos del paciente con mitógenos t ipo lectinas (como f i tohemaglut in ina o concanaval ina A) o est imulando directamente el RCT con un ant i ­cuerpo anti-CD3. La proliferación obtenida en los l infocitos del pa­ciente se compara con la de las células de personas sanas.

Valoración de la inmunidad humoral

Se deben estudiar los ant i cuerpos y el c o m p l e m e n t o , puesto que hay déficit de c o m p l e m e n t o que t ienen sintomatología parec ida a a l gu ­nos déficit de ant i cuerpos .

Anticuerpos. Las concentrac iones de las diferentes clases de Ig se alte­ran no sólo en los déficit de función humora l , sino también en los de función celular: las inmunodef ic ienc ias pr imarias de función celular casi s iempre se acompañan de alteraciones de las Ig, y en el SIDA existe h ipe rgammag lobu l inemia po l i c l ona l . Ante un caso de sospecha de déficit de i nmun idad humora l con niveles de Ig normales, se debe cuant i f icar las subclases de IgG y realizar pruebas funcionales para evaluar la respuesta de ant icuerpos tras vacunación con toxo ide tetá­n ico o virus gr ipa l .

Complemento. Para determinar si existe déficit de comp lemen to , se realiza la prueba C H 5 0 y la cuantificación de C3 y C4. El C H 5 0 es un test que consiste en ut i l izar el c omp l emen to del suero del pac ien ­te en un ensayo de hemolis is . Se enfrentan hematíes de carnero y un

37

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición

ant icuerpo d i r ig ido contra ellos (sólo pueden Usarse en presencia de complemento ) , y luego se añaden d i luc iones del suero del paciente, apor tando comp lemen to en concentrac iones decrecientes. La C H 5 0 es la dilución del suero en la que se consigue el 5 0 % de hemolis is . En las fases agudas de enfermedades infecciosas o auto inmuni tar ias , puede haber cifras bajas de C H 5 0 por el consumo de factores de c o m p l e m e n ­to. Si la sospecha clínica persiste a pesar de un C H 5 0 norma l , se debe testar mediante estudios funcionales las vías alternativa y MBL.

Valoración de la función fagocítica

Las dos pruebas más empleadas son el test de reducción de azul de tetrazol io (NBT es una prueba func iona l que indica la capac idad de estas células de exper imentar la "explosión metabólica") y el test de inhibición de la migración (MIT).

r

Casos clínicos representativos

Niño de 11 meses que, a los 2 meses de vida, empieza a tener muguet de repeti­ción, diarrea e incapacidad para ganar peso. A los 10 meses tuvo una neumonía por Pneumocystis carinii. En la analítica, hipogammaglobulinemia, linfopenia grave con ausencia de linfocitos T y de células NK y elevados linfocitos B. ¿De qué diagnóstico se trata?

1) Síndrome de hiper IgM ligado al cromosoma X. 2) Infección por VIH. 3) Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. 4) Síndrome de Wiscott-Aldrich. 5) Déficit de subclases de IgC.

Un niño de 20 meses, con antecedentes de un hermano y un primo materno muertos por neumonía en la infancia, ha presentado, desde los 10 meses de vida dos neumo­nías y 5 episodios de otitis media. Se encuentra marcada hipogamma-globulinemia con recuento y fórmula leucocitarios normales. ¿Cuál de los siguientes estudios soli­citaría, en primer lugar, en el proceso diagnóstico del paciente?

1) Gammagrafía con captación de Ca. 2) Biopsia del tejido linfoide amigdalino/adenoideo. 3) Cuantificación de linfocitos circulantes T, B y NK. 4) Biopsia de timo. 5) Cuantificación de sublases de IgA ( IgAl , lgA2).

MIR 04-05, 190; RC: 3 MIR 06-07, 182: RC: 3

B IBL IOGRAFÍA

Inmunología

• Abbas. Inmunología celular y molecular, 6 . a ed . Mad r i d . Elsevier, 2008 . • IUIS. Primary immunodef i c i enc ies : 2 0 0 9 update. / Allergy Clin Immunol 2009 ; 124: 1 161 -11 78. • Rich. Clinic Immunology. Principies andpractice, 3rd ed. Phi ladelphia . Mosby Elsevier, 2009 . • Roitt. Really Essential Medical Immunology, 2nd ed. Boston. Wi ley-B lackwel l , 2004 .

Shoenfeld. Diagnostic criteria in autoimmune diseases. To towa . H u m a n a Press, 2008 .

3 8

Manual CTO de Medicina y Cirugía

8.a edición

Genética Autora

Sara Calleja Antolín

Revisión técnica David Pascual Hernández

Gerard Loughlin Ramírez

0 1 . Introducción a la genética 01 03. Herencia y enfermedad 07 1.1. La célula 01 3.1. Herencia autosómica 08 1.2. Los ácidos nuc le icos 04 3.2. Herencia l igada al sexo 08

3.3. Herencia autosómica in f lu ida po r el sexo 09 3.4. Herencia m i t o c o n d r i a l 09

02. Regulación y expresión 3.5. Anomalías cromosómicas 09

de los genes 05 2.1. Factores q u e afectan a la transcripción 05 04. Mecanismos mutacionales 12 2.2. Regulación post ranscr ipc iona l (el ARNm) 06 2.3. Traducción 06

05. Tecnología genética 5.1. Gtogenética 5.2. Biología molecular

06. Genética del cáncer

13 07. Glosario

13 13

15

Bibliografía

6.1. El cáncer como enfermedad genética 15 6.2. Características de las células

de los tumores malignos 15 6.3. Oncogenes y transformación celular 16 6.4. Herencia del cáncer 17

01. INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA

Orientación

MIR Aspectos esenciales

Las preguntas del MIR de la materia de genética y biología molecular suelen ser muy conceptuales y poco rebuscadas. Lo importante es tener claros los conceptos básicos. Los temas como éste, aunque son poco importantes para el MIR, tratan conceptos que sí son relevantes para discriminar entre las respuestas falsas. Es conveniente que este tema (y otros que ya se indicarán) se lean despacio, entendiendo las cosas, recordando conceptos. Si se asimilan estos temas, llamados "conceptuales", no será necesario volver a estudiarlos, ya que se irán repasando, casi sin darse cuenta, en las preguntas de clase de segunda y tercera vuelta.

( i ) Los o rgan i l l o s ce lu la res .

[~2~] D i ferenc ias entre células eucar iotas (con núcleo y r ibosomas 80S) y procar iotas (sin núcleo y c o n r ibosomas 70S).

f T ] Las un iones interce lu lares : desmosomas , hemidesmosomas y un iones GAP.

[4] D i fe renc ias entre las moléculas de A D N y de A R N

La genética surge c o m o la c ienc ia que estudia la herencia y la expresión de los caracteres hereditarios. Desde ese concepto clásico, cu lm inado con los exper imentos de Mende l hasta nuestros días, los conoc imientos de la genética se han extend ido a todos los campos de la biología y, por supuesto también, a la med ic ina . En este Manua l se pretende, de una manera concisa y con c laro carácter práctico, faci l i tar el acceso a los conceptos básicos de la asignatura.

1.1. La célula

La célula define a la un idad básica morfológica y func iona l de v ida. En función de la manera en que organiza su material genético, se d iv ide en dos t ipos fundamenta les : célula eucar iota y célula procar iota .

La célula eucariota: se caracteriza por tener una estructura l lamada núcleo, de l imi tada por una membrana (membrana nuclear) que cont iene el material genético en forma de A D N asociado a diversas proteínas fo rmando la c romat ina que durante los procesos de división celular se condensa dando lugar a los cromosomas.

Tipos de cromosomas según la situación del centrómero: • Metacéntricos, central . • Submetacéntricos, l igeramente desplazado del centro. • Subtelocéntricos o acrocéntricos, cercano a uno de los extremos del c romosoma (los brazos son desiguales). • Telocéntricos, en un extremo cromosómico.

La célula eucariota: no t iene núcleo. El A D N se a lmacena c o m o una molécula c ircular .

Estructura de la célula eucariota

P regun tas

• MIR 09-10, 218

Membrana plasmática (Figura 1): de l imi ta a la célula. Fundamenta lmente es una bicapa lipídica, en la que aparecen múltiples moléculas insertadas (proteínas, glicolípidos, etc.), que permi ten a la célula relacionarse con el med io externo. Citoplasma: es el med io co lo ida l que se encuentra entre la membrana plasmática y la membrana nuclear. Cont iene unas estructuras membranosas l lamadas orgánulos y el c i toesqueleto, compuesto por diversas es­tructuras (actina y tubu l ina , fundamenta lmente ) impl icadas en la fo rma y mov i l i d ad de los componentes celulares.

1

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición

Retículo endoplasmátlco rugoso (con ribosomas)

Ribosomas

Vacuolas

Liposomas

Membrana citoplasmática

Mitocondrias

Vesícula picnótica

Nucléolo

Núcleo

Retículo endoplasmático liso

Aparato de Golgi

Figura 1 . Componentes de la célula eucariota

Mitosis

Es el proceso de división celular por el que, a partir de una célula 2n , se or ig inan dos idén­ticas (cada una de ellas 2n) . Requiere la d u p l i ­cación previa del A D N (fase S del c i c lo celular) y la división en dos núcleos y, por tanto, dos células (cariocinesis y citocinesis) . Las fases de la mitosis son (Figura 4): • Profase: migración de los centríolos (po lar i ­

zación de la célula), formación del huso mi-tótico, desaparición de la membrana nuclear y condensación de la c romat ina f o rmando los cromosomas.

• Prometafase: desplazamiento de los c r o m o ­somas.

• Metafase: máxima visualización de los cro ­mosomas en la placa metafásica.

• Anafase: separación de cromátidas hermanas y migración hacia los polos celulares.

• Telofase: división del c i toplasma (citocinesis) y formación de dos células independientes.

Retículo endoplasmático liso (REL): se sintetizan ácidos grasos y molécu­las fosfolipídicas. Retículo endoplasmático rugoso (RER): cont iene los r ibosomas en los que se produce el proceso de la traducción (síntesis de proteínas desde el ARN mensajero). Mitocondrias: son las fábricas de energía de la célula, en ellas t ienen lugar los procesos oxidat ivos de la respiración celular. Cont ienen su p rop io A D N , de características s i ­milares al de las células procariotas (MIR 09-10, 218) .

Anafase G0-G1 G2 Metafase

Telómero

Figura 2. Cromosoma en distintos momentos del ciclo celular

Procesos de división de la célula eucariota

Todas las células somáticas de un i n ­d i v i d u o con t i enen el m i s m o número de c romosomas . En la especie h u m a ­na los c romosomas están dup l i c ados , por e l l o somos i n d i v i d u o s d ip l o ides (2n) (Figuras 2 y 3). Los c romosomas de cada par se d e n o m i n a n homólogos y con t i enen los m ismos genes, pero d i f i r i e n d o su p rocedenc i a (materna o paterna) . Cada c r o m o s o m a v isua ­l i zado en metafase con t i ene dos c r o ­mátidas exactas, l lamadas cromátidas hermanas (ambas del m i s m o or igen ) . Es impo r t an t e nombra r a la pareja de c romosomas sexuales, que en el caso de los i n d i v i d u o s mascu l inos no son homólogos (XY).

M (mitosis)

En una célula en división continua

M (mitosis)

En una célula que se detiene en G0 y podría reentrar en ciclo con los estímulos adecuados

Figura 3. Ciclo celular

2

Genética

Cromatina

CÉLULA NORMAL INTERFASE PROFASE TEMPRANA

Cromosomas en la prox imidad del po lo

Comienzo de citocinesis

Desaparición de microtúbulos y ásteres

Agrupamiento de cromosomas

Microtúbulos interzonales

Reconstrucción de envoltura nuclear

TELOFASE CITOCINESIS (división del citoplasma)

DOS CÉLULAS HIJAS

Figura 4. Dist intas fases de la mi tos is

3

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición

Meiosis

Obtención de cuatro células haploides (n) a par­tir de una d ip lo ide (2n). Es el proceso f u n d a m e n ­tal para la formación de los gametos o células de la reproducción sexual. Fases de la meiosis: • 1 . a división meiótica: (Figura 5)

Profase I: > Leptoteno, condensación de cromat i-

na, formación de cromosomas. > Zigoteno, búsqueda del c romosoma

homólogo y formación del comp l e j o sinaptinémico.

> Paquiteno, sinapsis entre cromosomas homólogos y recombinación genética entre cromátidas homologas (Figura5).

> Diploteno, visualización de las zonas de sobrecruzamiento o quiasmas entre las cromátidas homologas.

> Diacinesis, desaparición de la m e m ­brana nuclear y separación de los cromosomas, que permanecen unidos por los quiasmas.

- Metafase I: máxima visualización de los cromosomas en la placa metafásica.

- Anafase I: disyunción o separación de los cromosomas (uno a cada po lo celular) . Errores en esta fase dan lugar a las aneuploidías.

- Telofase I: formación de membrana nuclear y separación celular. • 2. a división meiótica: consta de profase II, metafase II, anafase II y

telofase II, y es fundamenta l para la separación de cada cromátida en una célula que será, por tanto, hap lo ide .

F inalmente, se debe señalar que existen diferencias fundamentales e n ­tre la meiosis de los gametos mascul inos (espermatogénesis) y la de los gametos femeninos (oogénesis): en la oogénesis las dos células f o rma ­das tras la pr imera división meiótica no reciben la misma cant idad de c i toplasma, s iendo la mayor el ooc i to secundar io y la menor el pr imer corpúsculo polar; en la mujer la meiosis se in ter rumpe en la Profase I, no reiniciándose hasta el m o m e n t o de la ovulación y f ina l i zando sólo tras la fecundación.

1 2 3 4 2 3

3 4

La pareja superior realiza una recombinación sencilla, sólo afecta a dos cromátidas En la pareja inferior, el proceso es más complejo y engloba a todas las cromátidas

Figura 5. Recombinación de dos parejas de cromosomas

Según la pentosa se def ine: • 2-desoxirribosa: A D N (ácido desoxi r r ibonuc le ico ) . • Ribosa: ARN (ácido r ibonuc le ico ) .

Según la base nitrogenada se d i ferenc ian : • Purinas: guanina (G) y adenina (A), comunes para A D N y ARN . • Pirimidinas: urac i lo (U), exc lus ivo para ARN ; t im ina (T), exc lus ivo

del A D N , y c i tosina (C) común a A D N y ARN .

ADN

Los conceptos c lave sobre la estructura del A D N son: • Dob l e cadena. • Complementa r i edad de bases (A-T, C-C). • Estabilidad, es la forma de almacenar y transmitir la información genética.

1.2. Los ácidos nucleicos ARN

Los ácidos nucle icos son polímeros formados por la unión de su estruc-- tura fundamenta l , el nucleótido, mediante enlaces de t ipo fosfodiéster. •f Los diferentes t ipos de nucleótidos, así c o m o la estructura, estabi l idad & y organización dan lugar a diferentes t ipos de ácidos nucle icos. Los

• j nucleótidos están formados por: una pentosa (azúcar), una base nitro-•o genada y un grupo fosfato. u u

"O O

En cuanto a las claves del ARN : • Mayor i ta r iamente se encuentra en fo rma de cadena senci l la. • Existen tres formas pr inc ipales, ARN mensajero (ARNm), r ibosomal

(ARNr) y de transferencia (ARNt). • Inestable, de v ida media corta, está imp l i cado en los procesos de

expresión y regulación de los genes.

4

02 REGULACIÓN Y EXPRESIÓN DE LOS GENES

Orientación

MIR Aspectos esenciales

Al igual que el tema anterior, éste también es poco importante para el MIR, aunque se debe recordar y manejar los conceptos con soltura para abordar los temas posteriores, que sí son importantes. No es un tema para repasar; sólo es aconsejable leerlo y asimilarlo la primera vez que se enfrente con la asignatura.

f l ~ ) Los genes c o n t i e n e n secuenc ias p r o m o t o r a s e ¡ntensificadoras q u e regu lan su expresión.

[~2~) Concep to de gen: secuenc ia de A D N q u e cod i f i c a una molécula c o m p l e j a . Los genes no sólo c o d i f i c a n proteínas, también c o d i f i c a n cadenas peptídicas de proteínas poliméricas, A R N de transferencia y A R N r i-bosómicos.

[~3~| La secuenc ia de los genes eucar iotas no es c o n t i n u a , consiste en segmentos de A D N cod i f i c an t e (exones) que l levan interca lados segmentos de A D N no cod i f i c an t e ( intrones) . Los genes procar io tas no con t i enen int rones.

|"4~] El A D N se t ranscr ibe a A R N p r i m a r i o (copia del gen) y debe ser procesado para e l i m i n a r los intrones (spli-cing) y obtener el A R N m , que será t r a d u c i d o a péptido en los r ibosomas .

QfJ En ocas iones, un único gen puede dar lugar a dist intas cadenas peptídicas por maduración a l ternat iva del ARN (splicing a l te rna t i vo ) .

Todas las células somáticas de nuestro organismo cont ienen la misma información genética (genotipo), sin embargo, el con jun to de los genes que expresan (fenotipo) son diferentes entre ellas, dando lugar a células de extirpes y funciones tota lmente distintas. Incluso una misma célula puede expresar genes diferentes en función de múltiples factores; un e j emp lo clásico son los l infoci tos T que, en función de su estado de activación y de las vías por las que se ha act ivado, expresarán genes distintos (activación de la expresión del gen), que poster ior­mente pueden vo lver a no expresar (represión).

Básicamente el paso de la información genética a su produc to prote ico , se resume en dos conceptos clave: • Transcripción: paso de A D N a A R N m (sucede en el núcleo). • Traducción: paso de A R N m a proteína (sucede en el c i toplasma a nivel del RER).

2.1. Factores que afectan a la transcripción

P regun tas

• MIR 08-09, 243, 244 -MIR 02-03, 147

Organización del A D N : la c romat ina debe estar descon-densada para p o ­der ser transcr i ta.

Metilación de A D N : ocurre en los doble ­tes CG ("islas" CG), a mayor metilación, menor expresión.

Regiones de los ge­nes: los genes c o n ­t ienen tres t ipos de regiones que inter­v ienen en su trans­cripción (Figura 6 ) :

Proteína Factor de de unión

Hormonas transcripción a TATA

ADN

CAAT TATA box box

Secuencia del gen

mt'f Inicio de la transcripción

/W\A/W\j\/\/W\/W\^^ \ Transcripción |

Receptores hormonales ARN

Figura 6. Promotor de un gen

5

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición

ADN

ARN

Péptido

Cadena a

Transcripción

Maduración (Splicing)

Traducción

Plegamiento Cadena fi

Proteina (heterodímero)

Figura 7. Síntesis de una proteína compuesta por dos péptidos codificados por genes distintos (heterodímero)

• Promotor: sobre su secuencia se unen la ARN pol imerasa y los fac­tores de transcripción, cont ienen secuencias típicas (TATA, CAAT y GC) (MIR 02-03, 147). In ic ian la transcripción basal.

• Intensificador: al que se unen proteínas denominadas factores de transcripción y otras proteínas reguladoras. Contro lan la tasa de transcripción.

• Silenciador: repr imen la transcripción.

2.2. Regulación postranscripcional (el ARNm)

En la transcripción se ha f o r m a d o el A R N m , por la acción de la ARN po l imerasa II a part i r de una cadena m o l d e de A D N . Este A R N m sólo con t i ene la información co r r espond ien te a los exones del gen, no s iendo t ranscr i ta la secuenc ia de los intrones (véase las de f in i c iones en el Capítulo 7 Glosario). Una vez f o r m a d o el t ransc r i to (ARNm) diversos factores pueden m o d i f i c a r la expresión: • Splicing alternativo: un mismo gen (ADN) puede dar lugar a d i fe ­

rentes A R N m omi t i endo unos u otros exones. Para algunos genes este fenómeno es fisiológico, mientras que en otros casos se p r o d u ­ce por mutac iones en las secuencias adyacentes a los límites entre exón e intrón, con fund i endo a la maquinar ia de corte (splicing) que reconoce dónde comienza y termina el exón (MIR 08-09, 244) .

• Vida media del ARNm: v iene cond i c ionada por su secuencia, por el nivel de traducción y por unas moléculas de ARN denominadas ARN corto de interferencia (ARNsi).

Q R E C U E R D A Los principales mecanismos de regulación de la expresión de los genes suceden a nivel pretranscripcional, transcripcional y postrans­cripcional (MIR 08-09, 243) .

2.3. Traducción

Es el proceso por el que, a partir de una molécula de A R N m , se sinte­t iza una proteína (Figura 7). Tiene lugar en los r ibosomas del RER. El r ibosoma de las células eucariotas está fo rmado por dos subunidades (una 60S y otra 40S).

La lectura de la secuencia de nucleótidos del A R N m se realiza s iempre s iguiendo unas mismas reglas, el código genético, que c u m p l e estas características básicas:

Es universal, para virus, procariotas y eucariotas. Se organiza en codones o tr ipletes, cada tres nucleótidos se escribe la secuencia necesaria para codi f icar un aminoácido (aa). Las combinac iones de los cuatro nucleótidos que existen o rgan i ­zados en distintas combinac iones de tripletes (4 3 = 64) es superior al número de aminoácidos que existen (20). De este m o d o , cada aminoácido puede ser cod i f i cado por más de un tr iplete, esto se denomina código degenerado.

• Cada tr iplete sólo codi f i ca un aminoácido, por e l lo el código no t iene ambigüedades. Existen codones que señalizan el com ienzo y el f inal de la t raduc ­ción.

El transporte de los aminoácidos hacia el r ibosoma y su unión en un orden determinado establecido por la secuencia del A R N m , se p r o d u ­ce gracias a la molécula del ARNt. Esta molécula cont iene un tr iplete de nucleótidos denominado anticodón, que es comp lementa r io a los codones del código genético y su aa correspondiente. El ARNt se une al A R N m en función de la complementa r i edad de las bases del antico-dón/codón.

03. HERENCIA Y ENFERMEDAD

Orientación

MIR r

Aspectos esenciales

Dentro de las enfermedades genéticas, las monogénicas (las que siguen las leyes de Mendel) son de las más importantes. Es aconsejable estudiar y repasar este tema.

C o n c e p t o de f e n o t i p o y g e n o t i p o : el p a t r i m o n i o genético de un i n d i v i d u o rec ibe el n o m b r e de g e n o t i p o . El f e n o t i p o es la expresión obse rvab l e f r u t o de la expresión génica.

[~2~) C o n c e p t o de locus genético: el lugar c o n c r e t o q u e o c u p a un gen en el g e n o m a h u m a n o (localización en un d e t e r m i n a d o segmento de un c r o m o s o m a concre to ) .

[~3~] A le los : son las dist intas formas q u e puede adoptar la secuencia de un gen polimórfico. Si las dos copias de un gen son iguales, el i n d i v i d u o es H O M O C I C O T O para ese gen ; si son dist intas (dos ale los di ferentes) , el i n d i v i d u o es H E T E R O C I C O T O .

[~4~[ A l e l o d o m i n a n t e : se expresa c o n estar presente en un c r o m o s o m a (heterocigosis) .

(~5~) A l e l o reces ivo: sólo se puede expresar si ambos alelos son iguales (homoc igos is ) .

["ft"] A l e l o s c o d o m i n a n t e s : se exp resan i n d e p e n d i e n t e m e n t e de cuál sea el o t r o a l e l o d e l c r o m o s o m a h o ­mólogo.

("7"] Penetrancia de un a le lo es la p r o b a b i l i d a d de que se presente un d e t e r m i n a d o f e n o t i p o (enfermedad) entre las personas que poseen ese a le lo .

("51 Expres iv idad es la fuerza con q u e se mani f ies ta un d e t e r m i n a d o a le lo penetrante .

[~g] Existen casos de traslocación rober tson iana c o n f e n o t i p o no rma l y g e n o t i p o de 45 c romosomas (uno de e l los dob le ) , cuya descendenc ia puede dar o r igen a trisomías ( D o w n ) . Por e l l o se rea l izan estudios de c a r i o t i po paterno y mate rno .

Las aneuploidías son anomalías cromosómicas numéricas en las q u e el número de c r o m o s o m a s no es el e u p l o i d e (46) y no es múltiplo de 2 3 . Si son anomalías múltiplo de 2 3 , se denominarían poliploidía. Las trisomías son las aneuploidías más frecuentes de la especie h u m a n a .

m

(TT) La más f recuente es la trisomía del 16 , sólo vista en abortos espontáneos

ED

ED

QD

El]

ED

La más f recuente en la cl ínica es el síndrome de D o w n , trisomía del 2 1 , única trisomía q u e a l canza la etapa adu l ta .

Otras trisomías, aparte del D o w n , vistas en la clínica serían la trisomía de l 13 (síndrome de Patau) y de l 18 (síndrome de Edwards), que no suelen l legar al año de v ida ; y las de los c r o m o s o m a s sexuales.

El síndrome de D o w n c o m o p r imera causa de retraso menta l y la segunda, el síndrome de X frágil (p r imera causa de retraso l i gado al sexo).

El síndrome de X frágil es una en fe rmedad por expansión de tr ip letes , c o m o el corea de H u n t i n g t o n , d is t rof ia miotónica de Steinert y síndrome de Kennedy .

La herenc ia poligénica se i m p l i c a en las enfermedades crónicas más c o m u n e s del h o m b r e : d iabetes, enfer ­m e d a d co rona r i a , artrosis, e squ izo f ren ia , psicosis man iacodepres i va , epi leps ia . . . Par t ic ipan d is t intos a le los en d is t intos loci de f o rma ad i t i va e i ndepend i en te .

La herenc ia m i t o c o n d r i a l o materna son los genes con ten idos en el A D N m i t o c o n d r i a l . Se hereda SIEMPRE desde la madre y se t ransmi te a T O D O S sus hijos/as. Esto es po rque , en la fecundación, es el o v o c i t o q u i e n aporta las organelas del nuevo ser. E jemplo de en f e rmedad : neuropatía óptica de Leber.

CO P regun tas

-MIR 07-08, 142, 256 - MIR 06-07, 241 -MIR 00-01, 176 -MIR98-99F, 260

La herencia es la transmisión de unas determinadas características entre ind iv iduos , de una generación a otra. Este capítulo se centrará en los mecanismos básicos de la herencia impl icados en las enfermedades genéticas humanas. Se debe recordar que los ind iv iduos de la especie humana son d ip lo ides , es decir, que para cada gen, han heredado dos copias o alelos, uno de procedencia paterna y otro de procedenc ia materna. Se va a ut i l izar la siguiente nomenc la tura : A (alelo "en fe rmo" ) y a (alelo "sano") .

Ejemplos de enfermedades con cada t i po de herencia se muestran en las tablas de este capítulo.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición

3.1. Herencia autosómica

Es la herencia que se transmite en genes que se encuentran en los auto-somas o cromosomas no sexuales.

Autosómica dominante

Para que se transmita la enfermedad, sólo se requiere un alelo enfer­mo. Para estas enfermedades existirán dos genot ipos y dos fenot ipos básicos: • Aa o aA: enfermo. • aa: sano.

La mayoría de las enfermedades dominantes suelen mostrar dos ca­racterísticas que no aparecen en síndromes recesivos: edad tardía de aparición y expresión clínica var iable. Esta última característica está en función de la penetrancia y expresiv idad del gen afectado.

Se conocen más de 1.500 enfermedades que siguen esta herencia (Ta­bla 1). La más frecuente es la h ipercolesterolemia fami l iar .

Q R E C U E R D A La más f r e c u e n t e de todas las en f e rmedades q u e s iguen la he renc i a autosómica d o m i n a n t e es la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a f a m i l i a r .

Patrón hereditario. Los alelos dominantes (patológicos o no) siguen un patrón característico: • Transmisión vert ica l . Todo i nd i v iduo afectado t iene un progenitor

afectado. No hay portadores sanos (aunque sí modi f i cac iones de la expresión).

• Afecta a ambos sexos por igual , el i nd i v i duo sano es genotípicamen-te homoc igo to recesivo.

• Un enfermo tendrá un 5 0 % de hi jos afectados y un 5 0 % de hijos sanos.

• Los hi jos sanos de un afectado sólo tendrán hijos sanos. • Cierta proporción de afectados se deben a una mutación de novo

o espontánea, en la que el gen sano pasa a defectuoso, éste con patrón de herencia dominante .

• Corea de Huntlngton • Distrofia miotónica • Enfermedad de Alzheímer • Esclerosis tuberosa • Esferocitosls hereditaria • Hipercolesterolemia familiar • Neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2 • Osteogénesis imperfecta • Otosclerosis • Poliposls colónica familiar • Políquístosis renal del adulto - Síndrome de Marfan

Tabla 1. Enfermedades con herencia autosómica dominante

Autosómica recesiva

Un i nd i v i duo sólo puede ser enfermo si ha heredado dos alelos enfer­mos. Los genotipos/fenotipos posibles son:

• aa: sano. • aA o Aa: sano portador. • AA: enfermo.

Los varones y las mujeres t ienen la misma probab i l idad de padecer y transmit i r la enfermedad.

Patrón de herencia: • Transmisión hor izonta l , en la que padres sanos pueden tener hijos

enfermos. Un progenitor enfermo t iene hijos sanos, a no ser que el otro proge­nitor también sea portador.

Se pueden dar los siguientes casos (MIR 00-01 , 1 76): Los dos progenitores enfermos: todos los hijos enfermos. Un progeni tor enfermo y ot ro portador: 5 0 % de los hijos enfermos y 5 0 % portadores.

• Ambos progenitores son portadores: el 2 5 % de los hi jos serán enfer­mos, otro 2 5 % sanos y el 5 0 % restantes portadores.

• Sólo un progen i tor por tador : 5 0 % de los hi jos portadores y 5 0 % sanos.

La C O N S A N G U I N I D A D favorece la reunión en un ind i v iduo de genes recesivos poco frecuentes de tal fo rma que en poblac iones endogámi-cas son más frecuentes las enfermedades de base genética transmit idas con herencia recesiva.

La VENTAJA SELECTIVA DEL HETEROCIGOTO hace que a veces apa­rezca cierta enfermedad en mayor porcentaje de lo esperado (MIR 07-08, 256). Un e jemplo se tiene en los indiv iduos heterocigotos para el gen de la anemia fa lc i forme, más resistente al pa ludismo que los homocigo-tos sanos (con dos copias no alteradas del gen de la anemia falc i forme).

La enfermedad monogénica autosómica recesiva más frecuente es la anemia drepanocítica (Tabla 2) .

• Déficit de cij-antitripsina • Poliquistosls renal Infantil • Enfermedad de Tay-Sachs • Talasemia a • Enfermedad de Wilson • Talasemia (3 • Fibrosisquístíca • Xeroderma pigmentosum • Hemocromatosis

Tabla 2. Enfermedades con herencia autosómica recesiva

Q R E C U E R D A La e n f e r m e d a d monogénica autosómica reces iva más f r e cuen te es la a n e m i a drepanocít ica.

3.2. Herencia ligada al sexo

Es la herencia que se transmite en genes que se loca l izan en los c r o m o ­somas sexuales (X o Y).

Herencia ligada al cromosoma X

Existe herencia l igada al X dominan te y recesiva. C o m o los ind iv iduos mascul inos sólo portan un c romosoma X (XY) en el caso de heredar el ale lo enfermo, s iempre serán fenotípicamente enfermos.

8

Genética

X recesiva: todas las hijas de un varón enfermo serán portadoras sanas (MIR 07-08,142) . No se transmite nunca de padre enfermo a hi jo varón enfermo (ya que el padre sólo transmite su cromosoma Y a los hijos varones).

X dominante: pueden existir mujeres afectadas, aunque la gravedad de la afectación suele ser menor que en los varones afectados. Esto se expl ica deb ido al fenómeno de Lyon o inactivación de un c romosoma X en las mujeres. En cada célula XX uno de los dos cromosomas X está inact ivado, esta inactivación es independiente para cada célula y clási­camente se ha de f in ido c o m o aleatoria.

Ac tua lmente los conceptos de herencia l igada al X recesiva y d o m i n a n ­te son muy discut idos, decantándose la mayoría de los autores por los términos herencia l igada al X con expresiv idad var iable y penetrancia incomple ta .

Herencia ligada al cromosoma Y

Sólo se pueden transmit i r de varón a varón. En el c romosoma Y se encuentran genes determinantes para una correcta definición del sexo fenotípico (gen SRY, re lac ionado con síndrome del testículo feminei-zante) y para el desarrol lo de la espermiogénesis.

3.3. Herencia autosómica influida por el sexo

Muchas enfermedades, cuyos loci se sitúan en autosomas, se expresan en ambos sexos, pero con frecuencias distintas: la hemocromatosis es una enfermedad autosómica recesiva que tiene una inc idencia diez ve­ces inferior en mujeres. Se piensa que este hecho es debido a factores ajenos a la enfermedad, como la pérdida de hierro menstrual o la ingesta de hierro más reducida en mujeres.

O t r o e j e m p l o es la ca l v i c i e : los heteroc igotos para un par de alelos autosómicos son ca lvos si son varones, y t i enen pe lo no rma l si son mujeres . Por t an to , el gen responsable de l f e n o t i p o de la ca l v i c i e se mani f iesta c o m o d o m i n a n t e en los hombres y recesivo en las m u ­jeres.

3.4. Herencia mitocondrial

C o m o se expuso en el pr imer capítulo, las mi tocondr ias son unas estructuras membranosas contenidas en el c i toplasma de las células eucariotas. Recuerdan a organismos procariotas especia lmente por el hecho de que cont ienen su p rop io material genético (ADN) con la or­ganización típica de estos organismos.

El A D N mi tocondr i a l se transmite de manera casi exclusiva por vía materna (tanto a hi jos varones, c o m o a mujeres), ya que sólo el ovoc i to aporta mi tocondr ias durante la fecundación al c igoto (MIR 06-07, 241) . El A D N mi tocondr i a l sufre una alta tasa de mutac iones, por lo que en un mismo ind i v iduo y célula pueden existir diferentes A D N mi tocon-driales (heteroplasmia). Esta característica conf iere una gran va r i ab i ­l idad a la expresión de las enfermedades con herencia m i tocondr i a l .

A lgunos cuadros de encefalopatía y miopatías se transmiten caracterís­t icamente por herencia mi tocondr ia l (MIR 98-99F, 260) .

A lgunos e jemplos de enfermedades que se transmiten con este t ipo de herencia son la neuropatía óptica de Leber, el síndrome MELAS (del inglés myoencephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodies) y el síndrome MERRF (epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas).

3.5. Anomalías cromosómicas

Las alteraciones cromosómicas que pueden or iginar patologías son de dos t ipos: estructurales y numéricas. Cualquier anomalía cromosómica puede presentarse de m o d o congénito en la to ta l idad de las células del organ ismo (el c igoto ya presentaba la alteración), o bien en células aisladas (mosaicismo). Se considera que del 6 5 % al 8 0 % de las altera­ciones cromosómicas del c igoto se asocian con abortos espontáneos.

La mayoría de los casos son esporádicos y no existe una historia fa ­mi l iar ; el riesgo de recurrencia en madres que t ienen ya un h i jo con una alteración cromosómica es del 1 % . Existen anomalías cromosómi­cas adquir idas (sólo afectan a algunas células y te j idos del organismo) en patologías c o m o el cáncer, la exposición a mutágenos químicos y radiaciones ionizantes. En los casos adquir idos suele haber una gran heterogeneidad en las alteraciones cromosómicas, mientras que en los congénitos la alteración es la misma para todas las células afectadas.

Anomalías cromosómicas estructurales

Consisten en una reordenación lineal de los genes sobre los c romoso ­mas (Figura 8). La inc idenc ia es de uno cada 2.000 nac imientos, s iendo las más frecuentes las deleciones y traslocaciones. • Deleción. Pérdida de un segmento cromosómico y, por tanto, de la

información conten ida en él. Una deleción se nombra con el núme­ro del c romosoma y el brazo afectados, seguida del signo menos.

• Microdeleción. Son deleciones no observables por técnicas cito-genéticas habituales (pero sí por técnicas de biología molecular ) . T ienen interés clínico las deleciones: - 13q14- brazo largo del cromosoma 13, asociada al retinoblastoma. - 22q11 - brazo largo del c romosoma 22 , asociada al síndrome de

Di George. - 5p1 5- brazo cor to del c romosoma 5, que or ig ina el síndrome del

mau l l i do de gato.

Duplicación. Repetición de un segmento cromosómico. • Inversión. Camb io de sentido de un segmento cromosómico. • Transposición. Un segmento de l ec ionado de un c romosoma se

traslada a otra posición, b ien dent ro del p rop io c romosoma o a ot ro d is t in to . En el 1 5 % de las de lec iones , el f ragmento se tras­pone en ot ro c romosoma ; el con ten ido genético de la célula es el m i smo , por lo que no suele afectar al i n d i v i d u o donde se presenta ( reordenamiento ba lanceado o equ i l ib rado ) pero, al separarse los c romosomas en la meiosis, unos gametos l levan el c romosoma de ­lec ionado y otros el que t iene el f ragmento añadido, lo que o r i g i ­nará que, en la descendenc ia , aparezcan monosomías o trisomías parciales.

• Traslocación. Se produce una deleción en dos cromosomas y, en la reparación, se intercambian los segmentos. Se denomina también traslocación balanceada o recíproca. La nomenc la tura de las tras-

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición

Deleción

Dlcéntricos

locaciones consiste en: la letra t y, entre paréntesis, los cromosomas impl i cados por orden numérico, separados por punto y coma. Por e jemp lo , la traslocación 8-14 del l in foma de Burkitt se indicaría así t (8;14). Cromosomas dicéntricos. Es una traslocación o transposición en la que el segmento t ras locado l leva centrómero; por tan to , el nuevo c r o m o s o m a tendrá dos centróme-ros. Cromosomas en anillo. Se produce una deleción en los dos polos de un c romosoma y en la reparación se empa lman ambos extremos. Isocromosomas. Deleción de un brazo y duplicación del o t ro , dan ­do lugar a cromosomas con ambos brazos idénticos. Roturas cromosómicas. Hay cua­dros clínicos, de herencia auto ­sómica recesiva, en los que se observan abundantes roturas c ro ­mosómicas, c o m o el síndrome de B loom, la ataxia-telangiectasia y el xeroderma pigmentosum, que, c o m o se v io anter iormente, se deben a una reparación defectuosa de las lesiones en el A D N . Traslocación robertsoniana (Figura 9). Es una situación intermedia entre las anomalías numéricas y estructurales. Se produce por la fusión de cromosomas acrocéntricos. Los brazos largos de ambos cromosomas quedan preservados. Los gametos que producen los portadores de esta traslocación dan lugar a trisomías o monosomías de un c romosoma comp le to . El i nd i v i duo con fenot ipo normal por­tador de la traslocación posee 45 cromosomas (uno de el los en rea­l idad es doble) . A lgunos casos de síndrome de D o w n o de Patau se producen por este mecanismo. Los enfermos presentan 46 c romoso ­mas, uno de el los dob le .

Anomalías cromosómicas numéricas

Transposición Traslocación Inversión

En anillo Isocromosomas

Figura 8. Anomalías cromosómicas estructurales

somas distinto del euploide y que no es múltiplo de 23. Las trisomías son las aneuploidías más frecuentemente observadas en la especie humana.

Las aneuploidías distintas de las trisomías y el síndrome de Turner que afectan a todas las células del organismo no son compat ib les con la vida, pero sí se pueden observar en material de abortos y en grupos ce­lulares aislados en patologías genéticas adquir idas (cáncer y exposición a mutágenos químicos y radiaciones).

El número euploide de cromosomas es 46 (diploide); existe una anomalía nu ­mérica cuando hay una variación (ga­nancia o pérdida) del número euploide. Poliploidía: la célula tiene un número de cromosomas distinto de 46 , pero múltiplo de 23 (triploide, 69; tetraploi-de, 92; etc.), el 1 , 7 % de las concepcio­nes son de embriones pol iploides, pero todos acaban como abortos espontá­neos. Aneuploidía: situación en la que una célula tiene un número de cromo-

Cromosomas recombinados

Las seis posibles combinaciones afectadas por una traslocación robertsoniana t(14;2l) en las células gemínales son:

I I I Resultados tras la fusión con un gameto normal

Traslocación balanceada

(fenotipo normal)

Trisomía 14 NO VIABLE

Monosomía 14 NO VIABLE

Monosomía 21 NO VIABLE

Figura 9. Traslocación robertsoniana, un portador asintomático puede tener hijos con trisomía

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Genética

Anomalías cromosómicas más frecuentes

Trisomías

El paciente t iene 4 7 cromosomas, exist iendo, por tanto, uno de más. Más de la mi tad de los abortos espontáneos presentan aneuploidía, habiéndose detectado trisomías de todos los pares, excepto del 1. La trisomía más frecuente en la especie humana es la del par 16, pero sólo se ve en abortos espontáneos.

Sólo se ven en la práctica médica enfermos con trisomías de los go-nosomas y de los pares 2 1 , 13 y 18. A la edad adulta sólo l legan los pacientes de síndrome de D o w n y los portadores de trisomías de go-nosomas. • Trisomía del 21. Síndrome de Down. Es la trisomía más frecuente

en clínica: 1/700 nacidos vivos, a pesar de esto, el 7 8 % de los fetos con esta trisomía no llegan a nacer (abortos espontáneos). El 9 5 % de los enfermos t ienen car io t ipo 47 ,+21 y se han or ig inado por falta de disyunción (separación de cromosomas o cromátidas) en la meiosis. Un 1 % son mosaicos: coexisten células 46 y 4 7 , + 2 1 , y se or ig inaron por falta de disyunción en una de las primeras mitosis de la v ida embr ionar ia . El 3 - 4 % t ienen un reordenamiento balancea­do (traslocación robertsoniana), s iendo la más frecuente t (14q;21 q). Los genes responsables de la patología típica del síndrome están en la región 21q22.1 del c romosoma. En esta zona se sitúan c inco ge­nes, s iendo los más interesantes la superóxido dismutasa-1 (SOD1) y GART. SOD1 es una enz ima que catabol iza el paso de radicales de oxígeno a peróxido de hidrógeno. La sobreexpresión podría tener que ver con el enve jec imiento prematuro de los pacientes. El gen GART codi f i ca tres enzimas básicas en la síntesis de purinas, cuyos niveles están aumentados permanentemente en los pacientes. Esto podría expl icar las anomalías neuropsíquicas del síndrome. El ries­go de recurrencia es de 1-2% según dos factores: edad de la madre y pos ib i l idad de que los progenitores sean portadores de una traslo­cación.

• Trisomía del 18. Síndrome de Edwards. Predomina en mujeres. El 9 5 % de los fetos afectados acaba c o m o abortos espontáneos, y de los que llegan a nacer, el 9 0 % muere en el pr imer año de v ida. Or igen : no disyunción cromosómica en la meiosis. El riesgo de re­currencia es del 1 % .

• Trisomía del 13. Síndrome de Patau. El 9 0 % muere en el pr imer año de v ida. Or igen : en el 8 0 % de los casos, una no disyunción meiótica; en el restante 2 0 % , uno de los padres es portador de una traslocación entre los cromosomas 1 3 y 14: t(1 3;14q).

Alteraciones de los cromosomas sexuales

Son menos graves que las alteraciones en autosomas. Producen c o m o rasgo pr inc ipa l in fer t i l idad, mientras que las autosómicas or ig inan m a l ­formaciones graves y retraso menta l . Las más frecuentes son: • Síndrome de Turner (45, X). Es la única monosomía c o m p a t i b l e

con la v ida . Frecuencia : 1/5.000 mujeres. A u n q u e es la aneu ­ploidía más hab i tua l en embr iones humanos , la mayor parte no llega a nacer, s iendo la f recuenc ia de abortos espontáneos de los fetos 4 5 , X del 9 9 % .

Un 5 0 % son monosomías puras (45, X): todas sus células t ienen 45 cromosomas, un 3 3 % presentan mosa ic ismo y el resto presenta un car io t ipo 46 , XX, pero uno de los cromosomas X es anorma l , exis­t i endo deleciones en su brazo corto. La patología del síndrome se debe a la no expresión de algunos ge­nes, situados en el segmento homólogo del c romosoma X, que de­ben estar dup l i cados para un metabo l i smo celular no rma l . Se debe recordar que estos genes no se inact ivan por efecto Lyon. Síndrome de la " superhembra" o triple X (47, XXX). O r igen : no disyunción meiótica. Es un síndrome mal de f in ido . La mayor parte de las ocasiones no aparece patología. Se ha asociado con retraso mental leve y psicosis. En pacientes que poseen más de tres c r o m o ­somas X (48, XXXX, 49 , XXXXX, etc.) aparece retraso mental y cua ­dros psicóticos, que son más intensos cuanto mayor sea el número de cromosomas X. Síndrome de Klinefelter (47, XXY). Aparece en hombres. O r i gen : no disyunción meiótica. En el 6 0 % de los casos, el c romosoma X extra es de origen materno. A veces aparece el mosaico 46 , XY / 4 7 , XXY. En sus células t ienen un corpúsculo de Barr, característica propia de las células " femeninas" . Sintomatología: m ic ro rqu id i a , azoospermia y ginecomast ia . En a l ­gunos casos aparece retraso mental y conducta ant isocia l . Síndrome del " supermacho" (47, XYY) . En estudios de c r ibado real izados sobre recién nacidos que luego fueron contro lados, se evidenció que son más altos que la media , suelen tener intel igencia normal o algo d i sminu ida , generalmente no son estériles (pueden tener hi jos sanos) y t ienen un riesgo elevado de padecer problemas conductuales . Síndrome del cromosoma X frágil o de Martin-Bell. Es, en f recuen­cia, la segunda causa de retraso mental tras el síndrome de D o w n y la pr imera l igada al sexo. Se trata de un síndrome recesivo l igado a la f ragi l idad de la región Xq27.3 (telómero del brazo largo del c ro ­mosoma X). El mecan ismo de la enfermedad es, c o m o en la corea de Hun t i ng ton , la expansión de secuencias de tripletes. El síndrome se denomina así porque el telómero presenta un aspecto deshi la­c l iado, c o m o si se hubiese roto por mínimas manipu lac iones (frágil). Sintomatología: retraso menta l y genitales, orejas y nariz de mayor tamaño del no rma l . El 3 0 % de las mujeres portadoras t ienen retraso mental moderado . Otras anomalías en cromosomas sexuales. Son anomalías f re ­cuentes entre los c romosomas X e Y la formación de I SOCRO­M O S O M A S (deleción de un b razo y dupl icación del o t ro ) o la deleción de un b razo o de t o d o el c r o m o s o m a , d a n d o lugar a cuadros clínicos no puros por aparecer en el m i s m o i n d i v i d u o var ios ca r io t ipos . Molas hidatiformes. Const i tuyen un caso excepc iona l de a l terac io­nes numéricas en embr iones. Conv iene recordar que las molas se or ig inan a partir de un embarazo anorma l , las vel losidades corióni-cas crecen de m o d o anormal y const i tuyen un t umor invasivo (véase Sección de Ginecología, para más información). Las molas son de dos t ipos: - Completa. No cont iene feto. Las células t ienen un car io t ipo 46 ,

XX, siendo todos los cromosomas de or igen paterno. Todos los marcadores son homocigotos , es decir , los dos cromosomas de cada pareja son idénticos entre sí. Se piensa que se or ig ina por fecundación de un ovoc i to sin núcleo.

- Parcial. Cont iene restos de placenta y/o un feto atrófico. Son tr i-ploides, el conten ido hap lo ide ad ic iona l puede ser paterno o materno.

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Genética

04. MECANISMOS MUTACIONALES

Orientación

MIR r

Aspectos esenciales

Las enfermedades genéticas han vuelto a ser un tema preguntado en el MIR, por lo que se debe estudiar este apartado con detenimiento. Las preguntas de enfermedades genéticas suelen ser bastante generales y se pueden contestar con los principios generales que se verán en este tema, aunque también es aconsejable estudiar las peculiaridades de algunas de ellas en la asignatura correspondiente, cuando sea indicado.

(~¡~| Una en fe rmedad genética es aquélla q u e aparece c o m o consecuenc ia de una información genética i n c o ­rrecta, ya sea una mutación o una alteración en secuencias reguladoras que p r o d u z c a una variación en los niveles de expresión génica.

rjj Existen seis mecan i smos básicos en el o r i gen de las enfermedades genéticas: - Gen mutan te único (monogénicas) - Poligénicas (las más frecuentes) - Anomalías cromosómicas - Expansión de secuencias - M e c a n i s m o s def i c ientes de reparación del A D N - Defectos del A D N m i t o c o n d r i a l

Mutación es la alteración en la secuenc ia de l A D N . El c o n c e p t o clásico de que mutación era igual a enfer ­medad está en desuso en la a c tua l i dad . N o se debe c o n f u n d i r m e c a n i s m o m u t a c i o n a l c o n t i p o de he ren ­c ia . Las mutac iones se c las i f i can de d i ferentes maneras en función de cómo se o r i g i nan y de qué camb ios p r o d u c e n .

• Mutaciones espontáneas: se producen de manera natural generalmente durante la replicación del A D N en el c i c l o celular.

• Mutaciones inducidas: se producen por la acción de agentes externos (radiaciones, agentes químicos...) (MIR 04-05, 247) .

• Mutaciones somáticas: afectan a cua lquier células menos a los gametos, por e l lo no se transmiten a la des­cendencia .

• Mutaciones germinales: afectan a los gametos, se transmiten a la descendencia. • Mutación puntual: afecta a un único nucleótido. Se asimi la al término SNP {Single Nucleotide Polymor-

phism). Si no produce c amb io de aminoácido (aa), se denomina mutación si lente. Si se produce c amb io de aa, se denomina mutación de c amb io de sent ido. Si p roduce un codón de parada (codón stop) prematuro, se denomina mutación sin sentido. As imismo, inserciones o deleciones de un nucleótido pueden alterar la pauta de lectura del gen.

Otros t ipos de mutac iones son las ganancias (inserciones) o pérdidas (deleciones) de más de un nucleótido y el c amb io en el sent ido de orientación del A D N (inversión).

Mutación por expansión de tr ip letes; a lgunos genes con t i enen una zona de repetición de un t r ip le te de nucleótidos de te rminados . Estas regiones son inestables, p u d i e n d o en el proceso de replicación de A D N aumentar el número de repet ic iones por e n c i m a del de los ale los normales y d a n d o lugar a enfermedades.

E jemplos de enfermedades c u y o m e c a n i s m o m u t a c i o n a l es la expansión de t r ip letes son el síndrome del X frágil ( t r ip le te CCG ) , la corea de H u n t i n g t o n (CAG) , la ataxia de Fr iedr ich (GAA) y la d is t ro f ia miotónica de Steinert (CTG).

Mutac iones de Splicing; afectan a nucleótidos situados en las reg io ­nes f lanqueantes entre exones e intrones.

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LLJ P r egun tas

- MIR 04-05, 247

r i c h , la corea de H u n t i n g t o n , la d i s t ro f i , I R E C U E R D A

La a tax ia de F r i ed r i ch , la corea de H u n t i n g t o n , la d i s t ro f i a miotónica de Ste inert y el s índrome de l X frágil se p r o d u c e n por expansión de t r ip l e tes .

05. TECNOLOGIA GENÉTICA

Orientación

MIR r

Aspectos esenciales

Este tema ha irrumpido con fuerza en los últimos años, y por ello constituye la novedad más destacable en los últimos exámenes MIR. Es aconsejable estudiarlo haciendo un esfuerzo por comprender el funcionamiento de las diferentes técnicas. No hay que tenerle miedo, porque las preguntas tratan únicamente de los conceptos de biotecnología a un nivel básico de conocimiento de las bases de la técnicas y sus aplicaciones.

p p ] Sondas génicas: f r a g m e n t o de ác ido n u c l e i c o m o n o c a t e n a r i o c o m p l e m e n t a r i o de o t r o q u e se q u i e r e l o c a ­l izar , al q u e se u n e por c o m p l e m e n t a r i e d a d de bases.

["2] La reaccción en cadena de la po l imerasa (PCR) es una técnica q u e pe rm i t e a m p l i f i c a r secuencias específicas de A D N , lo que pos ib i l i t a obtener m i l l ones de copias de un A D N en unas pocas horas.

j"T"| An ima les transgénicos son aquéllos a los q u e se les ha t ransfectado en sus células un gen ( h u m a n o o de otra especie) y se les ob l i ga a expresar lo .

(~4~j Los arrays de D N A son matr ices de f ragmentos de A D N q u e pe rm i t en va lorar de m o d o simultáneo la e x p r e ­sión de mi les de genes.

("5"! La citometría de f l u j o es una técnica que pe rm i t e estudiar i n d i v i d u a l m e n t e mi les de células marcadas c o n an t i cuerpos f luorescentes en pocos m inu tos y, de ese m o d o , va lorar la expresión de marcadores fenotípicos c o m o CD4 y/o CD8.

De manera s imple se podrían d iv id i r las técnicas de estudio genético en dos grandes grupos: la citogenética y la biología molecular .

5.1. Citogenética

La citogenética engloba el estudio de los cromosomas. Esta tecnología ha evo luc ionado desde el clásico cario-t ipo (visualización de los cromosomas en metafase a través de un microscop io ) , hasta las modernas técnicas de FISH (Fluorescence In Situ Hybridization). Estas técnicas se han ut i l i zado para el estudio de aneuploidías (mo-nosomías y trisomías) y para la determinación de traslocaciones cromosómicas, fundamenta lmente .

5.2. Biología molecular

Cuando se requeriere una aproximación mayor al estudio de los genes (determinación de la secuencia genética, análisis de mutaciones.. . ) , las técnicas de la citogenética no aportan el grado de resolución necesario. Se entra entonces en el ámbito de la biología molecular .

Reacción en cadena de la polimerasa

P regun tas

- MIR 06-07, 235, 242 - MIR 05-06, 245 - MIR 04-05, 241

La reacción en cadena de la pol imerasa (PCR) es la técnica básica de la biología molecu lar . Si el ob je t i vo es el estudio de un determinado gen de un i nd i v iduo , se necesita ampl i f i car de manera específica el f ragmento c o n ­creto del genoma que interesa. Por med io de la PCR se obt ienen mi l lones de copias de ese f ragmento. Sin entrar en detal le, se debe conocer los elementos básicos de una PCR: • A D N problema (el A D N del i nd i v i duo a estudio). • Taq polimerasa, es la enz ima encargada de uni r nucleótidos para sintetizar las moléculas de A D N a partir del

mo lde del A D N del paciente.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición

• Primers u oligonucleótidos, son secuencias, de aprox imadamente 25 nucleótidos, diseñadas para ser específicas de las zonas iniciales (primer 5') y finales (primer 3') del f ragmento de A D N que se quiere ampl i f i car . Son necesarios, ya que dan la "señal" a la Taq po l imera ­sa para comenzar a func ionar .

• Cloruro magnésico (Mg Cl 2 ) , cofactor necesario para la Taq p o l i m e ­rasa.

La PCR consiste en c ic los de temperatura repetidos en un número de ­te rminado de veces en una máquina l lamada termoc ic lador . Cada c i c lo consta de tres fases: • Desnaturalización, se p roduce a 95° C, el A D N pasa a estar en for ­

ma de cadena senci l la. • Anillamiento, generalmente entre 54° C y 64° C, la temperatura se

baja para permi t i r que los primers se unan específicamente a su secuencia complementa r i a sobre el A D N desnatural izado del i n ­d i v i duo . La temperatura de an i l l amien to v iene determinada por la secuencia de nucleótidos del primer.

• Elongación, la Taq pol imerasa se une al A D N del paciente en las regiones donde han h ibr idado los primers y comienza a generar una cadena de nucleótidos complementar ia al A D N molde . La tempera ­tura óptima son 72° C.

El p roduc to de amplificación obten ido tras realizar la PCR (amplicón) puede ser poster iormente ana l izado por diferentes técnicas. A c o n t i ­nuación, se describen muy brevemente algunas de ellas.

Secuenciación directa : consiste en la obtención de la secuencia n u ­cleótido a nucleótido.

RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism): tras someter al am ­plicón a una digestión enzimática, se obt ienen fragmentos de A D N de diferente tamaño. Se ut i l izan las denominadas enzimas de restricción; existen múltiples enzimas de restricción, s iendo su acción específica de

secuencia. En función de si esa secuencia se encuentra o no en nuestro amplicón, la enz ima cortará o no el A D N .

Otras técnicas

• Blot: las técnicas de blot consisten en depositar sobre un soporte físico (generalmente, una membrana de nitrocelulosa o nylon) una molécula para su posterior estudio. En función de qué molécula se trate, se habla de Southern Blot (ADN), Northern Blot (ARN), Western Blot (proteínas).

• Arrays: sobre una superf ic ie denominada ch ip , se co locan f ragmen­tos de A D N complementar ios a los genes que interesa estudiar y se enfrentan con los del paciente. Su mayor ap l i cab i l idad se da en el estudio de expresión de genes (MIR 06-07, 235) .

• Espectrometría de masas: exp l i c ado de fo rma senci l la , un espec­trómetro de masas es un equ ipo en el que se conv ie r ten las p r o ­teínas en iones en estado gaseoso, para luego acelerarlas en un gradiente de potenc ia l eléctrico y, a continuación, hacerlas pasar a través de un t u b o de vacío de gran long i tud en " vue l o l i b r e " , ya sin c a m p o eléctrico. El t i e m p o que tarda en l legar la proteína i on i zada desde d o n d e se p r o d u j o hasta el detec tor s i tuado al f ina l de l t u b o de vacío es p r o p o r c i o n a l a su masa. La sens ib i l idad de estos sistemas per ­m i te ca l cu la r la masa co n una resolución in fe r io r al D a l t o n (la masa del protón), y esto es suf ic iente para d i s t ingu i r no sólo e n ­tre varias proteínas, s ino también entre d i ferentes mod i f i c a c i ones pos t raducc iona les c o m o fosforilación, aceti lación, glicosilación, etc. (MIR 04-05, 241) .

• Citometría de flujo: p r inc ipa lmente d i r ig ida al estudio de moléculas presentes en las membranas celulares, mediante su identificación con ant icuerpos monoc lona les marcados con moléculas capaces de emit i r f luorescencia al ser excitadas con una luz láser (MIR 06-07, 242 ; MIR 05-06, 245) .

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06. GENÉTICA DEL CÁNCER

Genética

Orientación

MIR r

Aspectos esenciales

Tema muy preguntado en las últimas convocatorias por sus connotaciones clinicoterapéuticas. Es quizá el más importante de la asignatura.

fí~1 Las células ma l ignas surgen de a l te rac iones genéticas.

rjfj Se d e n o m i n a oncogén al gen que , a l te rado o desregu lado, cod i f i c a una proteína capaz de ma l i gn i za r la cé ­lu la . Puede haber oncogenes dominan tes (ma l i gn i zan , a u n q u e la c o p i a de su a l e lo sea norma l ) y recesivos o factores supresores (no m a l i g n i z a n , f u n c i o n a n c o n una c o p i a sana).

|~3") La base genética de la mayoría de síndromes de cáncer f ami l i a r es la mutación en la línea ge rm ina l de un a le lo de un gen supresor de tumores e inactivación somática del segundo a le lo por agentes ambienta les .

[~4~| El gen d i ana que más f r ecuen temente se altera en las neoplasias humanas es el p53 (el síndrome de cáncer f am i l i a r que o r ig ina se d e n o m i n a L¡ Fraumeni ) . La proteína p53 es un sistema de reparación de defectos en el g e n o m a ce lu lar . Si la reparación se torna impos ib l e , p53 med ia la apoptos is ce lu la r .

[5] Rb y p53 son genes q u e c o d i f i c a n , por e l l o , la sal ida de l c i c l o ce lu lar (oncogenes recesivos).

("6~| Src, Ras, Her2 y M y c son genes q u e c o d i f i c a n la ent rada al c i c l o ce lu lar .

[~7~] El He r2 es d i ana de diversos fármacos u t i l i zados para el t r a t am ien to de l cáncer de m a m a .

f&H Bcl-2, Fas son genes q u e con t ro l an la apoptos is ; su alteración también acaba en cáncer.

[~g"] Las células mal ignas t i enen un f e n o t i p o espec ia l : no se i n h i b e n por con tac to , poseen una relación núcleo-c i top l asma a favor del núcleo, no enve jecen , se desd i fe renc ian y expresan sustancias que s i rven para segu i ­m i e n t o cl ínico.

6.1. El cáncer como enfermedad genética

La tota l idad de las células malignas presentan algún t ipo de alteración genética que transmiten a sus células hijas

y que es la responsable del fenot ipo ma l igno .

Esta alteración puede ser tan sutil c o m o una s imple mutación en una base en un único gen (c-ras, por e jemplo ) ,

o ser tan evidente c o m o una poliploidía (células con hasta 90 cromosomas) .

6.2. Características de las células de los tumores malignos

Las características biológicas de estas células que las d i ferenc ian de las células normales son:

Crecimiento exagerado (T) P r egun tas

Estas células no envejecen, por lo que prol i feran cont inuamente . La ausencia de enve jec imiento es debida , entre

otras causas, a la sobreexpresión de la enz ima telomerasa, lo que imp ide que se acorten los telómeros de los

cromosomas.

- MIR 09-10, 211 - MIR 04-05, 231 -MIR 03-04, 161,237

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición

Alteraciones celulares

• Pérdida de la inhibición por contacto . Si se pone en cu l t i vo células d ip lo ides , según va aumentando su número conf luyen unas sobre otras, y llega un m o m e n t o en el que cubren toda la superf ic ie y cesa la reproducción celular. A ese proceso se le l lama inhibición por contacto . Las células trans­formadas continúan crec iendo porque son incapaces de inh ib i r su crec imiento , aunque cubran toda la superf ic ie.

• Alteración de membrana . Los gangliósidos de la membrana celular son de cadena más corta que los de las células normales.

• La relación núcleo-citoplasma está desplazada a favor del núcleo. • Otras alteraciones bioquímicas son: c i toesqueleto desagregado, sín­

tesis de colágeno anormal y resurgimiento del fenot ipo fetal (desdi­ferenciación). C o m o consecuencia de la desdiferenciación, aparece la expresión de moléculas típicas de células embrionar ias que pueden ser u t i l i ­zadas c o m o marcadores tumorales (Tabla 3). Su presencia no sig­ni f ica que exista un tumor , aunque ayuda m u c h o para orientar el diagnóstico y juegan un papel en el seguimiento (por e j . , detectar precozmente una recidiva).

MARCADOR TUMORES EN LOS Q U E APARECE

• a-fetoproteína • Testículo y carc inoma hepático • Ca 125 • Ovario y e n d o m e t r i o • Ca 19.9 • Páncreas • Antígeno ca rc inoembr iona r io (CEA) • Gastrointest inales • Antígeno prostético específico (PSA) • Próstata • B-hCG • Ovar io y testículo

Tabla 3. Principales marcadores tumorales

Alteraciones genéticas

La gran mayoría de las veces, la alteración genética es tan grande que puede ev idenc iarse por técnicas citogenéticas y pueden observarse a l terac iones tan to en el número c o m o en la f o r m a de los c r o m o s o ­mas. En otros casos donde la alteración es menos ev idente (mu ta c i o ­nes puntuales ) es necesar io recurr i r a técnicas de biología mo lecu la r .

Angiogénesis

Las células tumorales y las transformadas son capaces de produc i r el TAF (factor de angiogénesis tumora l ) , que algunos autores consideran c o m o m i e m b r o de la fami l ia de los FGF (del inglés fibroblast growth factor). D i cho factor induce a la formación de vasos sanguíneos, lo que permite que el tumor esté bien vascular izado y sus células no se necrosen por falta de nutrientes (MIR 04-05, 231) .

Invasividad

Metástasis

Hace referencia a la capac idad que adquieren las células tumora les , para desprenderse del t u m o r p r ima r i o y migrar a través de la c i r cu l a ­ción sanguínea y/o linfática, dando lugar a tumores secundar ios. En el desarro l lo de las metástasis están imp l i cados mecanismos de a l te ­

ración en genes de enz imas proteolíticas y de moléculas de adhesión celu lar . En los tumores con alta capac idad invasiva se han detectado niveles elevados de metaloprote inasas (enzimas proteolíticas), s iendo éstas, además, insensibles al cont ro l por sus moléculas reguladoras: los inh ib idores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP). As im i smo se ha observado que las uniones entre células están d i sminu idas , p re ­sentando los tumores niveles d i sm inu idos de la molécula E-caderina (MIR 09-10, 211 ) .

6.3. Oncogenes y transformación celular

Se denomina oncogén a un gen que, c o m o consecuencia de una alte­ración en su código o en su regulación, codi f i ca una proteína capaz de desencadenar la transformación mal igna en la célula portadora de ese gen. Una célula normal no t iene oncogenes, t iene genes de contro l del c i c lo celular; cuando uno de estos genes se altera o se desregula, es cuando pasa a denominarse oncogén.

A tend iendo al mecan ismo de acción de las proteínas por ellos cod i f i ca ­das, se puede clasif icar a estos genes en cuatro grupos: • Control de la entrada en el ciclo celular. La existencia de una p ro ­

teína cod i f i cada por un oncogén haría que la célula entrase en c i c l o (y, por tanto , se div id iese) , sin que nadie le hubiese dado la orden para e l lo , y una vez or ig inadas dos células hijas, volverían ambas a entrar en c i c l o . Es el mecan ismo por el que actuaban los pr imeros oncogenes descritos, c o m o por e j emp lo : SRC, RAS, HER2 y MYC.

• Control de la salida del c ic lo celular. A los genes normales (no a l ­terados) que cod i f i can moléculas encargadas de desmontar la ma ­quinar ia de división celular, cuando se descubr ieron, se les llamó ant ioncogenes (u oncogenes recesivos). Las proteínas que cod i f i can son los factores supresores, por e j emp lo , Rb y p-53. Las formas pato­lógicas de los factores supresores son incapaces de induci r la salida del c i c lo celular, manteniéndose por e l lo activa la maquinar ia de división celular.

• Control de la muerte celular programada (apoptosis). A l alterarse el gen en cuestión la célula se negaría a suicidarse, cuando fuera ins­tada a e l lo , por haberse detectado cua lqu ier mutación en la misma. Son genes de este t ipo BCL-2 y FAS.

• Sistema de reparación de lesiones en el A D N . Si se alteran los me ­canismos de reparación, es fácil que surjan mutac iones en cua lqu ie ­ra de los genes de los tres grupos estudiados anter iormente que, al no ser reparadas, l levan a la enfermedad de m o d o rápido.

Los oncogenes pueden comportarse de m o d o dominan te o recesivo: • Oncogenes dominantes. Producen transformación, aunque la otra

cop ia del gen esté sana. Suelen codi f i car formas anómalas (hiper-funcionantes) de proteínas que in ic ian el c i c lo celular.

• Factores supresores (oncogenes recesivos) . Para que i n d u z c a n la transformación ce lu lar , es prec iso que las dos copias del gen estén al teradas. Si existe una cop i a sana, se c o m p o r t a c o m o d o ­m i n a n t e y la en f e rmedad no se desarro l la . Suelen cod i f i c a r p r o ­teínas cuya misión es sacar a la célula del c i c l o ce lu la r y pasarla a G 0 .

Genes de factores supresores. Son genes impl i cados en el contro l de salida del c i c lo celular. Se debe recordar que también se les conoce c o m o ant ioncogenes.

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Genética

Cuando no se expresan o lo hacen de forma inef ic iente, dejan de ejer­cer el cont ro l sobre d i cho c i c lo , i m p i d i e n d o que la célula deje el c i c lo de división y vuelva a GO. Entonces, el c i c l o celular se vuelve i n c o n ­t ro lado. Cuando existen lesiones en el A D N , p53 det iene la maquinar ia del c i c lo celular el t i empo necesario para que el sistema de reparación del A D N repare los defectos. Si el daño de las moléculas es tan in ten ­so que el sistema es incapaz de repararlo, p53 se encarga de enlazar con la maquinar ia de autodestrucción celular (apoptosis). La pérdida de función de p53 impedirá que una célula pueda reparar su A D N , con lo que irá a cumu lando mutac iones, es decir, se irá hac iendo más anaplásica y agresiva; además, será incapaz de autodestruirse.

6.4. Herencia del cáncer

El cáncer no se hereda según los postulados clásicos de la herencia mendel iana. La patología oncológica que se va a encontrar en la prác­t ica médica es de or igen adqu i r ido , aunque pueden existir situaciones con una predisposición genética. El caso mejor estudiado de herencia de cáncer es el del cáncer de co lon , donde se ha c o m p r o b a d o que, además del gen predisponente, es necesaria una serie de mutac iones en otros genes que t ienen lugar a lo largo de la v ida, s iguiendo las leyes del azar. La única di ferencia entre un sujeto que hereda el gen predis­ponente y otro sano es que, en el pr imero , el c am ino que t iene que realizar una célula para llegar a ser mal igna es más cor to .

La pérdida de función de los factores supresores precisa la alteración de los dos genes situados en ambos cromosomas homólogos. Existen sujetos heterocigotos que heredan de sus progenitores un c romosoma con una copia alterada (oncogén recesivo) y otro con una copia sana. Este último se compor ta de m o d o dominan te , por lo que no manifes­tarán la enfermedad. En estos sujetos es probable que, según avanzan los años, a lguna de sus células pierda o mute la cop ia del gen sano y pase a tener, por tanto, dos oncogenes. Este t ipo de mecan ismo de oncogénesis aparece, generalmente, en personas de más de 50 años, siendo el mecan ismo de génesis más frecuente del cáncer hereditar io (MIR 03-04, 161).

La situación de he te roc igoto se producirá en las fami l i as portadoras de mutac iones en estos genes y en ellas habrá una alta i nc idenc i a de tumores . El mecan i smo de herenc ia , aunque aparentemente d o m i ­nante, en rea l idad es recesivo, pero m o d i f i c a d o por la in f luenc ia del amb ien te (mutágenos químicos, rad iac iones , etc.) .

El síndrome de Li Fraumeni es el síndrome de cáncer f ami l i a r me jo r c o n o c i d o y se debe a la herenc ia , en heterocigosis , de una cop ia a l terada del gen de p53 (el más frecuentemente alterado en patolo­gía tumoral humana) s i tuado en el b razo co r to del c r o m o s o m a 1 7 (Cr1 7p) . Se trata de fami l i as donde son m u y frecuentes los tumores (siendo el tumor más típico el sarcoma de partes blandas), p u d i e n d o padecer un m i s m o i n d i v i d u o var ios tumores di ferentes a lo largo de la v ida . Los tumores que padecen con mayor f recuenc ia son los de c o l o n , m a m a y p ie l (MIR 03-04, 237 ) .

17

Genética

07. GLOSARIO

MIR Se debe prestar atención a este tema para dominar los conceptos fundamentales que pueden aparecen en las preguntas de genética, incluso preguntados directamente, y para poder entender la asignatura en su totalidad

Aspectos esenciales

|~T~1 D i f e renc i as ent re he t e rogene idad genética de locus y de a le lo .

[~2~| Comprensión del c o n c e p t o de imprinting c o m o consecuenc ia de fenómenos mod i f i c ado res de la expresión de los genes.

Preguntas

MIR 06-07, 244

Alelos: formas alternativas de un gen.

Aneuploidía: alteración en el número de cromosomas de un ind i v iduo o célula, por la que su número de c r o m o ­somas no es múltiplo exacto del con ten ido haplo ide .

Anticodón: secuencia de tres nucleótidos perteneciente a la molécula de ARNt y que es complementa r i a a los codones del A R N m según las normas del código genético.

Autosoma: c romosoma que no interviene en la determinación del sexo.

Cariotipo: disposición ordenada de mayor a menor tamaño de los cromosomas de un i nd i v iduo , v isual izados a partir de células en metafase.

Codón: secuencia de tres nucleótidos que codi f i ca para un aminoácido o para una señal de parada (codón stop) en la transcripción del A R N m .

Cromatina: c omp l e j o fo rmado por A D N y proteínas. Es la fo rma organizat iva que adopta el A D N en las células eucariotas. Su un idad fundamenta l es el nuc leosoma (histona + 200 pares de bases de A D N ) .

Cromosoma: molécula de A D N , proteínas y ARN que cont iene la información genética de una manera l ineal . Es posible v isual izar lo durante la mitosis y la meiosis.

Epigenética: c ienc ia que estudia la secuencia de metilación de los genes, imp l i cada en los procesos de expresión de los mismos.

Exón: segmento de A D N de un gen que se transcribe a A R N m y se traduce a proteína.

Expresividad: grado en que se expresa un fenot ipo para un genot ipo determinado.

Fenocopia: rasgo fenotípico or ig inado por causas no genéticas, pero que puede ser igual a un fenot ipo de or igen genético. La fenocopia no es heredable. Por e j emp lo , la catarata congénita en un terc io de los casos es de causa genética, pero también pueden existir fenocopias por causa infecciosa, c o m o el virus de la rubéola.

Fenotipo: las características observables de un organismo.

Gen: secuencia de A D N que codi f i ca un polipéptido. Un idad física fundamenta l de la herencia.

Genoma: dotación genética característica de una especie o i nd i v iduo .

Genotipo: con jun to de los alelos (variante concreta de cada gen) que cont iene un i nd i v iduo .

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Gené t i c a

Haplotipo: g rupo de genes que se heredan juntos.

Heterogeneidad genética: una misma enfermedad puede tener d i fe ren ­tes causas genéticas (Tabla 4). Se d iv ide en : • Heterogeneidad genética de locus, mutac iones en diferentes genes

producen la misma enfermedad. • Heterogeneidad genética de alelo, mutaciones diferentes en un

mismo gen.

• Albinismo • Ataxia telanglectasia • Atrofia medular espinal del adulto • Enfermedad granulomatosa crónica • Inmunodeficiencia combinada grave • Retinitis pigmentaria • Síndrome de Ehlers-Danlos • Sordera

Tabla 4. Enfermedades con heterogeneidad genética

Heterocigoto: i nd i v i duo que para un determinado gen cont iene dos alelos (o variantes) distintas.

Homocigoto: i n d i v i d u o que para un d e t e r m i n a d o gen con t i ene dos alelos idénticos.

Imprinting: situación en que la expresión de un gen es diferente si el gen se hereda del padre o de la madre (Tabla 5). Están impl i cados p ro ­cesos de metilación.

Existen enfermedades de imprinting paterno (corea de Hunt ington ) y de imprinting materno (distrofia miotónica de Steinert). As imismo, m u ­taciones en un mismo gen or ig inan dos cuadros clínicos tota lmente

distintos si se heredan del padre o de la madre (síndrome Prader-Wil l i/ síndrome de Ange lman) .

E N F E R M E D A D E S CON IMPRINTING

PATERNO MATERNO

• Ataxia espinocerebelosa • Corea de Huntington • Neurofibromatosistlpo 1 • Síndrome de Prader-Willi

• Distrofia miotónica • Neurofibromatosistlpo 2 • Síndrome de Angelman

Tabla 5. Enfermedades con imprinting

Intrón: secuencia de A D N de los genes que es e l iminada en el A R N m maduro y no se traduce a proteína.

Q R E C U E R D A El intrón es muy "intronvertido" y no dice nada.

Ligamiento o desequil ibrio de l igamiento: situación en la que dos ge­nes t i enden a heredarse jun tos . A mayor cercanía entre genes, mayor p o s i b i l i d a d de l i gamien to .

Locus: lugar que ocupa un gen en el c r o m o s o m a .

Mosaic ismo: coex is tenc ia en un i n d i v i d u o de dos cargas genéticas di ferentes procedentes de un m i s m o c i go to .

Penetrancia: proporción de i nd i v i duos que , t en i endo un d e t e r m i n a ­do geno t ipo , lo expresan (MIR 06-07, 244) .

Pleiotropía: una mutación afecta en un m i s m o i n d i v i d u o a di ferentes caracteres.

• • • • B IBL IOGRAFÍA

Genética

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