INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS: LITIO,

ANTIPSICÓTICOS, ANTIDEPRESIVOS Y ANTIEPILÉPTICOS

LIDIA GARCIA GIBERT

SERVICIO DE URGENCIAS

MARZO 2013

LITIO: GENERALIDADES Tamaño: 74 Daltons Volumen distribución: 0.6-0.9 L/Kg No se une a proteínas plasmáticas Catión monovalente que atraviesa todas las membranas

biológicas (compite con Na+, K+, Mg+…) Tmax: 1/2-3 horas (> 12h en sobreingestas) Eliminación renal variable:

Desde 18h en jóvenes hasta-36h en ancianos Hasta 40-58h en pacientes que se encuentran en tto crónico

INTÉRVALO TERAPÉUTICO: 0.6-1.2 mmol/L

FÁRMACOS QUE INTERACTÚAN CON EL LITIO:- El litio inhibe el efecto: clorpromacina- El litio potencia la toxicidad: clozapina (convulsiones), sulpiride, haloperidol (efectos extrapiramidales) y diltiazem, verapamil (bradicardia)- Fármacos que potencian los efectos del litio: tiazidas y furosemida; inhibidores ECA y verapamil; fenitoína, carbamacepina y ácido valproico; metildopa, haloperidol, tioridazina, sertralina y fluoxetina; astemizol; diclofenaco, ibuprofeno e indometacina; etanol, tetraciclinas y ampicilina, etc. - Fármacos que antagonizan los efectos del litio: acetazolamida, aminofilina, bicarbonato sódico, teofilina, cafeína, etc.

FACTORES QUE MODIFICAN LA CINÉTICA DEL LITIO:- Edad- Infecciones- Deshidratación- Enfermedades concomitantes (insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática, insuficiencia renal, etc.)

LITIO: CLÍNICA

INTOXICACIÓN AGUDA: Sobreingesta puntual. Gastrointestinal (la 1º en aparecer): náuseas, vómitos, diarreas…. Cardíaca: arritmias (bradicardias, alargamiento QT…) Neurológica: Aparece a partir de las 24 horas de la sobreingesta (tiempo

que tarda el litio en atravesar la barrera hemato-encefálica). La clínica se caracteriza por: letargo, ataxia, confusión, agitación, temblores, fasciculaciones, mioclonias, convulsiones, encefalopatía…

INTOXICACIÓN CRÓNICA: Habitualmente se produce por cambio de dosificación y/o variaciones en la farmacocinética del litio: deterioro de función renal, alteraciones del volumen de distribución, interacciones farmacológicas…. Clínica Neurológica (TÍPICA): alteración nivel conciencia (confusión-coma),

convulsiones, mioclonías, fasciculaciones, disfunción cerebelosa (disartria, ataxia, nistagmus y temblores), alteración ganglios basales (movimientos coreicos, rigidez, temblor parkinsoniano, signo "rueda dentada", etc.).

Cardíaca Renal: Diabetes Insípida Nefrogénica.

Realizar ECG

LITIO: TRATAMIENTO

INTOXICACIÓN AGUDA: Debemos saber: Que se ha tomado, cuanto, cuando y

potenciales agravantes

Dosis tóxica: 50-100 mg/Kg

Solicitar analítica con función renal, equilibrio A-B y

LITEMIA. Repetir litemia a las 6 y 12 horas postingesta

(absorción enlentecida en la sobreingesta)

Realizar ECG y monitorización según gravedad

Asegurar ABC

EL CARBÓN ACTIVO NO ÉS ÚTIL

LITIO: TRATAMIENTO

INTOXICACIÓN AGUDA:

Disminuir absorción:

Aspirado y lavado gástrico

Descontaminación Digestiva: PEG

Fluidoterapia (mínimo 2-3 l/día)

Asegurar diuresis > 100mL/h. Si es necesario, a parte de

la hidratación, realizar soporte diurético con manitol,

acetazolamina o dopamina

Hemodiálisis: Ver los criterios e indicaciones en la Tabla 1

y contactar con Nefrólogo de guardia si fuera necesario

Sonda Faucher< 60 min post-ingestaValorar riesgo/beneficio

Solución Bohm: 1 sobre disuelto en 250 mL de agua cada 15 min (2-3 litros en total) v.o. o SNG

LITIO: TRATAMIENTO

INTOXICACIÓN CRÓNICA:

La actitud dependerá de la litemia, la clínica y el

pronóstico del tiempo de eliminación (tratamiento

previo, clearance renal…). Ver Tabla 1.

Objetivos:

Mejorar clínica

Evitar secuelas (SILENT): El 12-20% de los pacientes

intoxicados presentarán secuelas en forma de ataxia,

temblores, parkinsonismo…

SILENT: Syndrome of Irreversible Lithium Effectuated Neurotoxicity

TABLA 1:Litemia (N. 0,5-1,2 mmol/L), 4 h de la toma del fármaco

Clínica: ausente, moderada ograve (*)

Depuración plasmática decreatinina Cl. Cr. en mL/min (**)

Tto previocon litiodesde hace 1 año

Terapéutica deelección

1,3-2,0 Ausente Cl.Cr. 6030 Cl.Cr. < 60Cl.Cr. < 30

Sí - Fluidoterapia- Soporte diurético- Soporte diuréticovs hemodiálisis

1,3-2,4 Ausente Cl.Cr. 6030 Cl.Cr. < 60Cl.Cr. < 30

No - Fluidoterapia- Soporte diurético- Soporte diuréticovs hemodiálisis

1,3-2,0 Moderada Cl.Cr. 6030 Cl.Cr. < 60Cl.Cr. < 30

Sí - Soporte diurético- Soporte diurético- Hemodiálisis

1,3-2,4 Moderada Cl.Cr. 6030 Cl.Cr. < 60Cl.Cr. < 30

No - Soporte diurético - Soporte diurético- Hemodiálisis

1,3-2,0 Grave Indiferente Indiferente - Hemodiálisis

2,1-3,5 Ausente omoderada

Cl.Cr. 6030 Cl.Cr. < 60Cl.Cr. < 30-

Sí - Soporte diurético- Hemodiálisis - Hemodiálisis

2,5-3,5 Ausente omoderada

Cl.Cr. 6030 Cl.Cr. < 60Cl.Cr. < 30

No - Soporte diurético- Hemodiálisis - Hemodiálisis

2,1-3,5 Grave Indiferente Indiferente - Hemodiálisis

> 3,5 Indiferente indiferente Indiferente - Hemodiálisis

EN RESUMEN…

Rango terapéutico: 0.6-1.2 mmol/L Clínica:

Intoxicación aguda: Clínica gastro-intestinal Intoxicación crónica: Clínica neurológica

Tratamiento: Intoxicación aguda:

Disminuir absorción: Aspirado y lavado gástrico/descontaminación digestiva

Aumentar la eliminación: Fluidoterapia, soporte diurético o hemodiálisis

Intoxicación crónica: TABLA 1

HEMODIALISIS SI:

CONFUSIÓNATAXIA

TEMBLOR

Litemia > 3.5 mmol/L Litemia > 2.5 mmol/L más una de las siguientes condiciones:

Síntomas severos

Insuficiencia renal

Enfermedades que se agravan con la hidratación intensiva

Litemia > 1.3 mmol/L tras 36 horas de tratamiento

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ANTIPSICÓTICOSNEUROLÉPTICOS

TÍPICOS:•Fenotiacinas

▫ Dimetílicas: clorpromacina, levomepromacina, tiflupromazina y acepromazina

▫ Piperidínicas: tioridazina, periciazina y pipotiazina

▫ Piperazínicas: flufenazina, trifluoperazina, perfenazina

•Butirofenonas: haloperidol, droperidol, triperidol•Tioxantenos: tiotixeno, zuclopentixol

ATÍPICOS:•Dibenzoazepinas: clozapina, loxapina, olanzapina, quetiapina, sertindol, amisulprida, aripiprazol, ziprasidona y zotepìna, clotiapina•Deriv. Benzisoxazol:

risperidona

ANTIEMÉTICOS:•Benzamidas: metoclopramida, clebopride, sulpiride, cisaprida, domperidona

PREPARADOS DEPOT: Decanoato de flufenazina, Decanoato de zuclopentixol, Microesferas de risperidona, Palmitato de pipotiazina

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS MECANISMO DE ACCIÓN

Actúan inhibiendo diferentes receptores a nivel del SNC y SNP. Esta inhibición

determina su efecto farmacológico (el efecto antipsicótico se produce

mayoritariamente por inhibición dopaminérgica) pero también sus efectos

adversos (inhibición de receptores colinérgicos, serotoninérgicos, alfa-

adrenérgicos…)

Cada antipsicótico tiene un perfil farmacodinámico único, aunque

clásicamente se han dividido entre antipsicóticos típicos y atípicos

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS: Antagonizan receptores dopaminérgicos Bloquean receptores muscarínicos de la acetilcolina Bloquean receptores α-1-adrenérgicos Antagonizan histamina-1 Afectan los canales iónicos cardíacosDesequilibrio entre el bloqueo dopaminérgico y el bloqueo de los receptores muscarínicos

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: Antagonizan receptores dopaminérgicos (D2 mesolímbicos > D2 del núcleo negroestriado y de la corteza prefrontal) Antagonizan receptores serotoninérgicos

INTOXICACIÓN POR ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS :

CLÍNICA DE INTOXICACIÓN SNC: disminución nivel de consciencia, sedación,

disartria, ataxia, delirio, agitación…

Cardiovascular: hipotensión, trastornos de la

conducción (alargamiento QT, inversión T, bloqueo AV…)

…

Síndrome anticolinérgico: vasodilatación, RAO,

sequedad, hipertermia, midriasis, agitación…

Síndrome extrapiramidal:

• Hipercinéticos: Distonía aguda, Acatisia, Corea…

• Hipocinéticos: Parkinsonismos (acinesia, rigidez

muscular, temblores…)

Por inhibición de los receptores de DOPAMINA /HISTAMINA

Por bloqueo de los receptores ALFA-ADRENÉRGICOS y de los CANALES IÓNICOS cardíacos

Por bloqueo de los receptores MUSCARÍNICOS de la acetilcolina

Desequilibrio entre el bloqueo de los receptores de DOPAMINA/ACETILCOLINA/SEROTONINA

Minns A, Clark RF. Toxicology and overdose of atypical antipsychotics. The Journal of Emergency Medicine 2012; 43(5):906-913

Jolly K, Gammage MD, Keung Cheng K, Bradburn P, Banting MV, Langman MJ. Sudden death in patients receiving drugs tending to prolong the QT inetrval. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68(5):743-751

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS:

TRATAMIENTO

Asegurar ABC Analítica general (con EAB y CK) y ECG La Rx de abdomen puede ser útil ya que las

fenotiacinas son radiopacas Rescate del tóxico (si sobreingesta y/o tentativa

autolítica): hasta 6h postingesta ya que el efecto anticolinérgico puede retardar el vaciado gástrico Aspirado y lavado gástrico Carbón activo

No hay antídoto

MONITORIZACIÓN Y TRATAMIENTO DE SOPORTE DURANTE 24-48 HORAS

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS: TRATAMIENTO

Si Arritmias: Si Bloqueo AV de 1º grado, aplanamiento o inversión de la onda T o prolongación de QT:

OBSERVAR Si QRS ancho:

Bicarbonato 1/6M 500ml/6h e.v. OJO, esta dosificación puede producir diselectrolitemias (HiperNa, HipoK), edema

pulmonar/cerebral… Bloqueo AV de segundo o tercer grado:

Bicarbonato 1/6 M 500ml/6h ev. Si falta de respuesta valorar Isoproterenol y/o MCP

QT alargado con bardicardia: Valorar atropina, isoproterenol y/o MCP

Torsada de Pointes: Sulfato de Magnesio 1.5-3mg e.v Valorar atropina, isoproterenol y/o MCP

Arritmias ventriculares: 100mEq de Bicarbonato 1 Molar a pasar de 60 minutos NUNCA antiarrítmicos Clase IA (quinidina, procainamida, disopiramida),Clase IC (flecainida, propafenona) ni Clase III (amiodarona, sotalol) A valorar LIDOCAINA Y/O CVE

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS: TRATAMIENTO

Agitación/Convulsiones: BZD Síntomas parkinsonianos/Distonias:

Biperideno. Dosis de 0.1mg/kg im (o ev de forma lenta) hasta un máximo de 20mg/día

Acatisia: Lorazepam (2mg/8h vo) y/o propranolol (10-20mg/8h vo)

Síndrome anticolinérgico: BZD: Diazepam o Midazolam im/ev Si grave afectación del SNC valorar fisostigmina (1-2mg

ev de forma lenta). Contraindicada si QTc > 440mseg. Efectos 2º: bradicardia, hipotensión, alargamiento QT, náuseas…

Hipotensión: hidratación, NA (agonista alfa-adrenérgico). Evitar otras aminas por posible hipotensión paradójica (estimulación 2-adrenérgica no contrarrestada)

SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO

Respuesta idiosincrásica Secundaria a bloqueo dopaminérgico a nivel de:

Núcleos de la base y hipotálamo: provoca alteración de los mecanismos neuroreguladores centrales y aumento Tª

Núcleo nigroestriado: responsable de la rigidez muscular

Incidencia: 0.7-2.4%

Clínica: Alteración nivel consciencia: Síntoma inicial en el 82% de los casos Rigidez muscular: temblor (45-92% según las series), opistótonos, trismus… La

rigidez puede provocar un aumento CKs secundario Hipertermia: El 87% de los casos presentan Tºax > 38ºC y el 40% Tºax>40ºC. Disfunción autonómica: taquicardia (88%), labilidad TA (61-77%), taquipnea (73%)

…

Complicaciones: Deshidratación, alteraciones hidro-electrolíticas, insuficiencia renal, arritmias, IAM, fracaso respiratorio, broncoaspiración, fenómenos trombóticos, CID, convulsiones, insuficiencia hepática…

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SNM CRITERIOS de LEVENSON: Tres criterios mayores o dos mayores +

cuadro menores Criterios Mayores: Fiebre, rigidez muscular, elevación de CK Criterios Menores: Taquicardia, labilidad tensional, taquipnea, cambios

del estado mental, diaforesis, leucocitosis

CRITERIOS de POPE: Se deben cumplir los 3 puntos: Hipertermia: >37.5ºC Síntomas extrapiramidales (al menos uno): rigidez muscular cérea, signo de

la rueda dentada, sialorrea, crisis oculogira, opistótonos, trismus, disfagia, corea…

Disfunción autonómica (al menos dos): TA elevada, taquipnea, taquicardia, diaforesis, incontinencia

DSM-IV: Rigidez severa y fiebre más 2 criterios menores Criterios menores: diaforesis, disfagia, temblor, incontinencia, alteración

del estado mental, mutismo, taquicardia, TA lábil o elevada, leucocitosis y aumento de CK)

SNM Pensar en el SNM si: Mortalidad: 20-30% Factores riesgo: dosis altas de neurolépticos, rápida

escalada, cambio de neuroléptico, administración parenteral TRATAMIENTO:

Refrigeración intensiva Hidratación Dantroleno: dosis de 1 a 2.5mg/kg/6h e.v. en función de

la respuesta (máx 10mg/Kg/día) Bromocriptina: 5mg/8h v.o. (o por SNG). La dosis puede

aumentarse cada 24 horas en función de la respuesta (máx 40mg/día)

ALTERACIÓN NIVEL DE CONSCIENCIAALTERACIÓN NIVEL DE CONSCIENCIA

RIGIDEZRIGIDEZ

HIPERTERMIAHIPERTERMIA

DISFUNCIÓN AUTONÓMICADISFUNCIÓN AUTONÓMICA

…pensar en…Si…

BIBLIOGRAFIA:1. Dueñas A. Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. 1999, Masson, S.A.

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ANTIDEPRESIVOS

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS (Inhibidores no selectivos de la recaptación de aminas): aminas 3ª (imipramina, amitriptilina, trimipramina, doxepina y clomipramina); aminas 2ª (desipramina, nortriptilina y protriptilina)

ATD cíclicos de 2ª generación: Bicíclicos (viloxacina, zimelidina), Tetracíclicos (maprotilina, mirtazepina y mianserina), Heterocíclicos (trazodona, nomifensina, iprindol, bupropión, amoxapina)

Inhibidores selectivos recaptación de serotonina (ISRS): citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina

Inhibidores selectivos recaptación de serotonina y noradrenalina: venlafaxina

Inhibidores MonoAminOxidasa (IMAO): Irreversibles (tranilcipromina) o Reversible (moclobemida)

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

Aminas 3ª: imipramina, amitriptilina, trimipramina, doxepina y clomipramina

Aminas 2ª: desipramina, nortriptilina y protriptilina

Mecanismo de acción: Inhiben la recaptación presináptica de neurotransmisores (NA

y serotonina) Bloquean los canales de sodio de la célula cardiaca Antagonizan los receptores muscarínicos de la acetilcolina a

nivel central y periférico Antagonizan los receptores alfa-1-adrenérgicos periféricos Antagonizan los receptores de histamina 1 Antagonizan los receptores GABA a nivel del SNC

EFECTO ANTIDEPRESIVO

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS: FARMACOCINÉTICA

Dosis tóxica: 5-10 mg/Kg (>25mg/Kg pot.letal)

Absorción enlentecida si dosis tóxica

Volumen distribución elevado (9-20l/Kg)

Muy lipofílicos

90% unión a proteínas plasmáticas

Metabolización hepática y recirculación entero-hepática

Vida media: 24 horas o más

Dosis Pot. Tóxica:Amitriptilina > 5mg/KgClomipramina > 5mg/KgDesipramina > 2.5 mg/KgDoxepina > 5mg/KgImipramina > 5mg/KgNortriptilina> 2.5mg/KgProtriptilina > 1mg/KgTrimipramina > 2.5mg/Kg

Woolf. Clinical Toxicology 2007

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS: CLÍNICA INTOXICACIÓN SINTOMAS NEUROLÓGICOS: letargia, ataxia, temblores,

mioclonias, convulsiones e incluso COMA

SINTROMAS CARDIOCIRCULATORIOS: las alteraciones cardiovasculares pueden aparecer hasta las 12 horas postingesta

ARRITMIAS: alargamiento QT, aplanamiento o inversión de la onda T, depresión del ST, bloqueos de rama, Síndrome Brugada-like, bloqueo AV, asistolia, QRS ancho, Torsade de Pointe, fibrilación ventricular

HIPOTENSIÓN ARTERIAL: por efecto inotrópico negativo, vasoplejía o trastorno del ritmo

SINTOMAS ANTICOLINÉRGICOS: visión borrosa, midriasis, hipoperistaltismo, RAO, sequedad de boca, confusión/delirio, hipertermia, hiperreflexia

RealizarRealizarsiempresiempre

ECGECG

Marcadores de gravedad: QRS > 0.10 seg R o R’ > 3mm en aVR Brugada-like

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS: TRATAMIENTO

Asegurar el ABC

Analítica general y ECG

Su determinación en orina no diferencia la dosis terapéutica de una intoxicación aguda (técnica cualitativa)

MONITORIZACIÓN CARDIACA/HEMODINÁMICA : 12 h si ingesta < 1000mg y ausencia de cambios ECG 24 h si ingesta > 1000mg y ausencia de cambios ECG Si cambios ECG mantener monitorización hasta 6-12 horas post-normalización

eléctrica

Rescate del material tóxico: Aspirado y lavado gástrico Carbón activo

NO hay antídoto. Pero ante sintomatología grave (Arritmias, hipotensión, convulsiones, coma o shock) pensar siempre en el BICARBONATO.

Hasta 6-8 horas post-ingesta

Valorar repetir dosis en casos graves

La alcalinización y [Na] sérica ATD tricíclicos se separen de los canales del sodio mejora parcial del bloqueo canales del sodio.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS: TRATAMIENTO Si arritmias:

Taquicardia/bradicardia sinusal, bloqueo AV de 1º grado, aplanamiento o inversión onda T: OBSERVAR Prolongación QRS (> 0.10 seg) o del QT:

Alcalinización: Bicarbonato sódico 1/6M: 500ml/6h e.v. Suspender perfusión si: pH >7.55, EB > 10mEq, Na > 150mEq/L, PVC > 15 cm H2O o signos de edema

pulmonar/cerebral. Bloqueo AV de 2º-3º grado o Prolongación de QT con bradicardia:

Alcalinización y si falta de respuesta valorar Isoproterenol y/o MCP Torsades de pointes:

Sulfato de Magnesio 1.5-3mg e.v Bicarbonato 1-2 mEq /Kg e.v. (RECORDAR que la alcalosis puede provocar hipoK) Valorar atropina, isoproterenol y/o MCP

Arritmias ventriculares: 100mEq de Bicarbonato 1 Molar a pasar de 60 minutos(1-2 mEq/Kg) seguida de perfusión de bicarbonato 1/6 M

500ml/6h. NUNCA antiarrítmicos Clase IA (quinidina, procainamida, disopiramida), Clase IC (flecainida, propafenona) ni Clase III (amiodarona, sotalol) A valorar LIDOCAINA Y/O CVE

LIDOCAINA 1mg/Kg a razón de 2-4mg/minCVE

Si PCR alargar RCP avanzada durante 2 horas

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS: TRATAMIENTO

Si hipotensión: sueroterapia, bicarbonato, noradrenalina

Agitación: BZD

Convulsiones: BZD, sedación con propofol. Bicarbonato. Fenobarbital, Ac. Valproico. NUNCA fenitoina (por sumación de

cardiotoxicidad) Delirio anticolinérgico (manifestación tardía): FISOSTIGMINA

1- 2mg ev de forma lenta. Repetir cada 2-3 minutos Contraindicado en QTc> 440 mseg Efectos 2º: náuseas, vómitos, salivación, bradicardia,

hipotensión y alargamiento QT Asegurar soporte ventilatorio, monitorización cardíaca y

atropina.

BICÍCLICOS (viloxacina, zimelidina): Clínica y tratamiento superponible a los ATD tricíclicos aunque

parecen tener menos cardiotoxicidad y efectos anticolinérgicos

TETRACÍCLICOS (maprotilina, mirtazepina y mianserina): Clínica y tratamiento superponible a los ATD tricíclicos La maprotilina tiene mayor incidencia de convulsiones, presenta

mayor duración del coma y mayor frecuencia de prolongación del QRS que los tricíclicos clásicos.

HETEROCÍCLICOS (trazodona, nomifensina, iprindol, bupropión, amoxapina): Pocas diferencias con los ATD tricíclicos. Mayor riesgo de fracaso

renal y menor frecuencia de complicaciones cardiovasculares graves

La amoxapina tiene una alta frecuencia de convulsiones La trazodona: no presenta signos anticolinérgicos y el riesgo de

convulsiones o cardiotoxicidad es muy bajo

ANTIDEPRESIVOS CICLICOS DE 2º GENERACIÓN

ISRS: INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE LA SEROTONINA

Citalopram*

Escitalopram

Fluoxetina*

Fluvoxamina

Paroxetina

Sertralina*

Inhiben la recaptación de la serotonina a nivel de tronco cerebral-núcleo del rafe Regulación humor, personalidad,

apetito, sueño-vigilia, regulación Tª, comportamiento sexual

Poca acción sobre los receptores muscarínicos, histamínicos y adrenérgicos

Metabolización hepática (p450) y algunos* con metabolitos hepáticos con actividad biológica

Citalopram: el más cardiotóxico y proconvulsionante

Fluoxetina: el de acción más prolongada (24-96h)

>600mg

>600mg

>600mg

>1000mg

>400mg

>1000mg

Dosis Pot. tóxica

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE LA SEROTONINA:

CLÍNICA

Alteraciones SNA: Tª, FC, FR, TA, sudoración y midriasis

Alt. Neuromusculares: confusión, agitación, convulsiones, incoordinación motora, clonus, temblores, hiperreflexia, rigidez … e incluso coma

Alt. Cardiacas: Alargamiento QT, TdP, TPSV…

Alt. Digestivas: Náuseas, vómitos, diarreas, hipersalivación, disconfort abdominal...

Hepatotoxicidad, SIADH…

Muerte: Hipertermia, convulsiones, coma, TV, CID, acidosis metabólica y asistolia

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE LA SEROTONINA:

CLÍNICA Síndrome serotoninérgico: Es excepcional en el

contexto de intoxicación por ISRS solos. Habitualmente se produce cuando se asocian varios fármacos (ISRS+IMAO/triptófano).Criterios de Sternbach: Inicio reciente o aumento de dosis de un fármaco serotoninérgico y al menos 3 de los siguientes criterios:Cambio comportamientoAgitaciónMiocloniasHiperreflexiaDiaforesisEscalofríosTembloresDiarreaIncoordinación/ataxiaFiebre

Criterios de Hunter (2000): Ingesta de un agente serotoninérgico y alguno de los siguientes:Temblor e hiperreflexiaClonus espontáneoRigidez muscular + Tª>38ºC + clonus ocular o inducibleClonus ocular o inducible + agitación o diaforesis

Ables A, Nagubilli R. Prevention, diagnosis and management of serotonin syndrome. American Family Physician 2010; 81(9):1139-1142

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE LA SEROTONINA:

CLÍNICA

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE LA SEROTONINA:

TRATAMIENTO

Asegurar ABC

Rescate material tóxico: Lavado y aspirado gástrico Priorizar carbón activo

Medidas sintomáticas

Síndrome serotoninérgico: Diazepam: 10-20 mg e.v Ciproheptadina:

Dosis inicial 12 mg v.o. (2mg/2h extra hasta control sintomático) Dosis mantenimiento 8mg/6 horas v.o.

Arritmias: Bicarbonato, sulfato de magnesio… Tratar como las intoxicaciones por ATD tricíclicos

CONDICIÓN SIGNOS VITALES

PUPILAS MUCOSAS PIEL RUIDOSINTESTINALES

TONO NEURO-MUSCULAR

ROTS ESTADO MENTAL

Síndrome serotonínico

HTATaquicardiaTaquipneaHipertermia(> 41.1ºC)

Midriasis Sialorrea Diaforesis (EEII) Clonus

AgitaciónComa

Síndromeanticolinérgico

HTA TaquicardiaTaquipneaHipertermia(38,8ºC)

Midriasis Secas EritemaCalienteSeca

o nulos

N N AgitaciónDelirio

SNM HTA TaquicardiaTaquipneaHipertermia(41,1ºC)

Normal Sialorrea PálidaDiaforesis

N o Rigidez(todosgruposmusculares)

EstuporAlertaMutismoComa

Hipertermia maligna

HTA aTaquicardiaTaquipneaHipertermia(hasta 46ºC)

Normal Normal PintarrajeadaDiaforesis

Rigidez(rigorMortis-like)

Agitación

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Dosis tóxica >2mg/Kg (Pot. letal >4mg/Kg)

Inhiben MAO : NA, Serotonina y Dopamina a nivel sináptico. Hay dos isoenzimas, la A (metaboliza neurotransmisores monoaminérgicos más relacionados con la depresión) y la B (convierte algunos sustratos aminérgicos en toxinas que pueden causar daño cerebral)

IMAO no selectivos e irreversibles: Fenelzina, tranilcipromina e isocarboxacida

IMAO selectivos (Isoenzima A) y reversibles: Deprenilo (a dosis altas es No selectivo e Irreversible) y la Moclobemida (inhibidor de la isoenzima A rápidamente reversible)

Clínica: entre las 6-12 h postingesta. El fármaco debe absorberse y realizar su acción (inhibir la MAO), por lo que las catecolaminas sinápticas aumentan de forma tardía. La clínica puede durar días en el caso de IMAOS irreversibles.

OJO: ATD tricíclicos, ISRS y alimentos con tiamina. La combinación de éstos con IMAOS puede producir síntomas adrenérgicos (clásicamente crisis hipertensiva)

ALIMENTOS Y FÁRMACOS QUE INTERFIEREN CON LOS IMAOS:- Alimentos: Cerveza, vino, algunos licores, plátanos, higos, queso, salchichas, salsa de soja y carne o pescado no frescos.- Fármacos: Meperidina, barbitúricos, antidepresivos tricíclicos, fluoxetina, carbamacepina, neurolépticos, anestésicos, bloqueantes

musculares, clonidina, hidralacina, alfametildopa, beta-bloqueantes, alfa-antagonistas y antidiabéticos.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA:

CLÍNICA DE INTOXICACIÓN

Síntomas serotoninérgicos: Criterios Sternbach/Hunter

Síntomas adrenérgicos: Agitación, ansiedad, cefalea, taquicardia, midriasis, nistagmus, rigidez muscular, fasciculaciones, hipertermia, hiperreflexia, sudoración, taquipnea, convulsiones, enrojecimiento facial, HTA… Posteriormente hipotensión, depresión respiratoria y coma.

Criterios de Sternbach: Inicio reciente o aumento de dosis de un fármaco serotoninérgico y al menos 3 de los siguientes criterios:Cambio comportamientoAgitaciónMiocloniasHiperreflexiaDiaforesisEscalofríosTembloresDiarreaIncoordinación/ataxiaFiebre

Criterios de Hunter (2000): Ingesta de un agente serotoninérgico y alguno de los siguientes:Temblor e hiperreflexiaClonus espontáneoRigidez muscular + Tª>38ºC + clonus ocular o inducibleClonus ocular o inducible + agitación o diaforesis

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOXIDASA: TRATAMIENTO

Asegurar ABC Rescate material tóxico:

Aspirado y lavado gástrico Carbón activo

Medidas sintomáticas y monitorización (12-24 horas) Agitación y/o convulsiones: BZD, fenobarbital y/o propofol HTA grave: nitroprusiato sódico (ver guía de perfusiones) Hipertermia grave: enfriamiento enérgico y

metamizol/paracetamol Hipertermia maligna: enfriamiento y dantroleno (igual que en el SNM) Hipotensión: sueroterapia y/o noradrenalina (iniciar a dosis bajas por

probable respuesta exagerada) Síndrome serotoninérgico:

Diazepam: 10-20 mg e.v Ciproheptadina:

Dosis inicial 12 mg v.o. (2mg/2h extra hasta control sintomático) Dosis mantenimiento 8mg/6 horas v.o.

ISRSYNA: VENLAFAXINA

C max: 2-7 h postingesta Dosis tóxica: > 1000mg Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y

noradrenalina Clínica:

Digestiva: náuseas, vómitos, diarreas… Cardiológica: taquicardia sinusal, alargamiento de QT, HTA… Neurológicas: midriasis, convulsiones, alteración nivel consciencia,

temblores… Hipertermia y sudoración

Tratamiento: Rescate material tóxico Medidas sintomáticas Manejo similar a las intoxicaciones por ISRS

REALIZAR ECG

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ANTIEPILÉPTICOS

Inhibidores de la excitación Bloqueantes canales Na+: carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, ácido

valproico, oxcarbazepina, zonisamida y topiramato. A dosis altas: clonazepam, fenobarbital y primidona

Bloqueantes canales Ca2+ tipo T: etosuximida, zonisamida y ácido valproico

Bloqueantes canales Ca2+ tipo P/Q: lamotrigina, oxcarbazepina y metabolito activo (monohidroxi-carbazepina), gabapentina y pregabalina

Bloqueantes canales Ca2+ tipo L: dihidropiridinas, carbamazepina, fenitoina y topiramato

Bloqueantes canales Ca2+ tipo N: lamotrigina y levetiracetam

Potenciadores de la inhibición Acción directa sobre la apertura canales Cl-: barbitúricos (fenobarbital y

primidona) y BDZ Estimulación presináptica GABA: vigabatrina, gabapentina, tiagabina,

felbamat y ácido valproico

ANTIEPILÉPTICOS DE 1º GENERACIÓNEtosuximidaFenitoínaFosfenitoína Primidona

ANTIEPILÉPTICOS DE 2º GENERACIÓN:CarbamazepinaOxcarbamazepinaValproatoValpromidaDivalproex

NUEVOS ANTIEPILÉPTICOS:FelbamatoGabapentinaLacosamidaLamotriginaLevetiracetamPregabalinaRufinamidaTiagabinaTopiramatoVigabatrinaZonisamida

FENITOÍNA

Dosis tóxica: > 2g (Pot. letal: 5-7g)

Niveles plasmáticos tóxicos: > 20 µg/mL o >80 µmol/L

Mecanismo acción: Bloquea canales de Na y Ca (SNC y cel. cardíaca)

Manifestaciones: NRL: nistagmus, ataxia, vértigo, hiperactividad, letargia,

confusión, alucinaciones, disartria…

CV: Hipotensión, bradicardia, trastornos de la conducción, enfermedad coronaria

Hepatotoxicidad, hiperglucemia e ilio paralítico

FENITOÍNA

La fenitoína es un inductor de casi todas las isoenzimas microsomales del

Cp450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19). Por lo tanto, puede

acelerar el metabolismo de todos los fármacos que se metabolizan a este

nivel.

Así mismo, la fenitoína es metabolizada por las isoenzimas CY2C9 y CYP2C19.

Algunos de los fármacos que inhiben estas enzimas y pueden aumentar su concentración

son: amiodarona, cloramfenicol, cimetidina, clopidogrel, fluconazol, fluoxetina, fluvastatina,

isoniazida, ketoconazol, metronidazol, omeprazol, ranitidina, ritonavir, sertralina,

sulfonamidas, warfarina, ácido valproico, ibuprofeno, carbamacepina, risperidona…

Otros fármacos pueden acelerar su metabolización y disminuir su concentración: ácido

fólico, dexametasona, fenobarbital, diazepam, metadona, estrógenos, nitrofurantoína…

TRATAMIENTO:

INTOXICACIÓN AGUDA:Asegurar ABCDisminuir absorción:

Aspirado y lavado gástricoCarbón activoNunca Ipecacuana

INUTIL hemodiálisisNo antídotoTratamiento de soporte

INTOXICACIÓN CRÓNICA:Asegurar ABCSuspender fármaco Tratamiento de soporteMonitorización 24-48 horas

CARBAMACEPINA Y OXCARBAMACEPINA

Efectos tóxicos: > 3 g (>6 g coma y > 10g mortal)

Niveles plasmáticos tóxicos: >12µg/mL o >34µmol/L

Clínica a las 1-3 horas postingesta

Semivida de eliminación: > 24-48 horas en sobredosis

Mecanismo acción:

Bloquea canales de Na y Ca (SNC y cel. cardíaca)

Anticolinérgico (sobredosis)

Efecto paradójico receptores adenosina

CARBAMACEPINA Y OXCARBAMACEPINA

Manifestaciones: NRL: confusión, disartria, agitación, ataxia, mov. atetósicos,

estupor, convulsiones, coma Midriasis, estrabismo, nistagmus Depresión respiratoria CV: hTA/HTA, taquicardia sinusal, trastornos conducción

(alargamiento QRS, bloqueo AV…) Náuseas, vómitos, ilio paralítico SIADH (oliguria, hipervolemia, hiponatremia, EAP) Hepatopatía, pancreatitis, miocarditis eosinofílica,

rabdomiolisis… Síndrome anticolinérgico

Interacción farmacológica (Cp450) Radiopaca (valorar Rx de abdomen si hay dudas sobre la sobreingesta)

CARBAMACEPINA Y OXCARBAMACEPINA

TRATAMIENTO: Asegurar ABC y monitorización Disminuir absorción (en intoxicaciones agudas):

Aspirado y lavado gástrico. Nunca IPECACUANA

Carbón activo (repetir dosis) Convulsiones: BZD Alt. Cardíacas: Bicarbonato sódico e.v. Valorar hemoperfusión con carbón activo si niveles

> 60µg/mL y clínica severa. La hemodiálisis no es útil (alta unión de la carbamacepina a proteínas plasmáticas)

ACIDO VALPROICO

Concentración terapéutica: 50-100 µg/mL

Niveles tóxicos: > 100 µg/mL o > 700 µmol/L

Semivida eliminación: 5-20h (> 30h sobredosis)

Mecanismo acción:

Bloquea canales Na y Ca

Estimulación presináptica GABA

Metabolización hepática a través del Ac. Glucurónico y Cp450. Esta última vía (que en circunstancias normales es responsable de una mínima parte de su metabolización) genera metabolitos tóxicos:

Acido 2-propil-2-pentanoico: Edema cerebral

Acido 2-propil-4-pentanoico: Hepatotoxicidad

Acido propionico y metabolitos: Hiperamonemia

ACIDO VALPROICO

Manifestaciones: GI: náuseas, vómitos, diarreas, pancreatitis aguda

NRL: confusión, alucinaciones, somnolencia, estupor, coma, mioclonias, convulsiones, miosis, edema cerebral…

HEM: anemia, leucopenia, trombopenia, coagulopatía…

CAR: hTA, shock cardiogénico

HEPATO: Insuficiencia hepatocelular (necrosis celular con hiperamonemia e hiperlactatemia)

REN: Insuficiencia renal aguda, hipocalcemia, hipernatremia, acidosis láctica…

RESP: Depresión respiratoria, SDRA…

ACIDO VALPROICO

Laboratorio: Acidosis metabólica (hiperlactatemia) Hiperamonemia (letal si > 300mcg/mL) Hipernatremia/hipocalcemia Control función renal/EAB y biología hepática

Tratamiento: Asegurar ABC Rescate tóxico (intoxicaciones agudas) Convulsiones: BZD Hipotensión: Sueroterapia Depresión respiratoria y/o central: Naloxona 0.4mg e.v. Antídoto: L-Carnitina 50mg/kg/8h (Máx: 3g/día) HEMODIALISIS si > 1000mg/mL

TOPIRAMATO

Dosis tóxica: > 1.6g

Pico plasmático: 2-3 horas

Semivida eliminación: 19-23 horas (aumenta en la

insuficiencia renal y/o hepática)

Manifestaciones: Somnolencia, temblor, nerviosismo, cefalea, ataxia,

parestesias

Nistagmus, visión borrosa

Encefalopatía hepática con hiperamonemia (SIN aumento de transaminasas)

Acidosis metabólica

TOPIRAMATO

Asegurar ABC

Disminución de la absorción (en sobreingestas): Aspirado y lavado gástrico. No Ipecacuana

CARBÓN ACTIVO

Si insuficiencia renal valorar HEMODIALISIS

Convulsiones: BZD

Acidosis tubular renal (GAP normal) : Bicarbonato sódico e.v.

Control de función renal/hepática.

GABAPENTINA

Dosis tóxica: 18g

Semivida eliminación: 5-9 horas

Clínica: Somnolencia, mareo, ataxia, asterixia, discinesias, astenia,

estupor, coma, nistagmus…

Náuseas, vómitos…

Hepatitis aguda, hipotensión y taquicardia

Pocas interacciones

OJO: exacerbación de psicosis en esquizofrénicos

Tratamiento: medidas generales de disminución de absorción y soporte general

LAMOTRIGINA

Dosis tóxica: > 2g

Semivida eliminación: 24-35 horas

Manifestaciones: NRL: nistagmus, visión borrosa, somnolencia…

GI: náuseas, vómitos, pancreatitis…

CAR: alargamiento QT…

Reacción adversa a dosis terapéuticas: eosinofilia, exantemas cutáneos y hepatitis fulminante.

Interacciones: Ac.valproico, ISRS, venlafaxina

Tratamiento: medidas generales de disminución de absorción y soporte general

LEVETIRACETAM

Dosis tóxica: > 6 g

Eliminación renal (75%)

Clínica: Astenia, mareo, somnolencia, coma… Psicosis Hepatitis tóxica Depresión respiratoria

NO interacciona con otros antiepilépticos Tratamiento: medidas generales de disminución de

absorción y soporte general

Wade JF, Dang CV, Nelson L, Wasserberger. Emergent complications of the newer anticonvulsants. The Journal of Emergency Medicine. 2010; 38(2): 231-237

FENOBARBITAL/PRIMIDONA

Dosis tóxica: > 8mg/Kg Niveles terapéuticos: 15-40 mcg/mL Clínica:

SNC: estupor, disartria, nistagmus, ataxia, obnubilación, com…

Hipotonía, hiporeflexia, hipotermia, hipotensión, hipoventilación, apnea…

Tratamiento: Asegurar ABC Disminuir absorción:

Lavado gástrico y carbón activo (dosis repetidas + catártico) Aumentar eliminación:

Diuresis forzada alcalina HD o HP

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