Upload
semfycsemfyc
View
1.069
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Nuevas perspectivas en el tratamiento farmacológico de la
osteoporosisDr. Josep Blanch-Rubió
Reumatólogo. Consultor 3Unidad de Metabolismo óseo. Servicio de Reumatología
Hospitales Universitarios del Mar i de l’Esperança. Parc de Salut-MarUnitat de Recerca en Fisiopatològia Óssia i Articular (URFOA). Institut Municipal
de Investigacions Mèdiques (IMIM)Barcelona
Esquema
• Los antiosteoporóticos actuales• Cambio de paradigma: “De la química a la biología molecular”
Vías de señalización
Nuevas dianas terapéuticas• Antirresortivos:
Catepsina K Integrina αVβ3 Canal de cloro/ATPasa vacuolar Src-Kinasa
Esquema
• Terapias anabólicas:Vía de señalización Wnt/ß-Catenina
Esclerostina DKK-1
GSK3/sFRP-1 Receptor sensor de calcio
PTHrP
• Conclusiones
Eficacia en la reducción del riesgo de Fx. de los tratamientos antiosteoporóticos actuales. Calidad de la evidencia
Biología molecular: Osteocitos, osteoblastos y osteoclastos
Antirresortivos
Dianas terapéuticas:• Catepsina K• Integrina αvβ3• Canal de cloro/ATPasa vacuolar• Src-kinasa
Inhibidores de la Catepsina K
La Catepsina K es el enzima proteolítico más importante del Osteoclasto. Participa en la resorción y remodelado óseo catabolizando elastina, colágeno y gelatina (hueso y cartílago)Inaoka T et al. Molecular cloning of human cDNA for cathepsin K: novel cysteine proteinase predominantly expressed in bone. Biochem Biophys Res Commun 1995; 206: 89 –96.
Rachner TD et al. Osteoporosis: now and the future. Lancet 2011; 377: 1276-87
Inhibidores de la Catepsina K. Sde. de Toulouse-Lautrec
La mutación del gen de la Catepsina K causa picnodisostosisLos ratones knock out para Catepsina K presentan osteoesclerosisSaftig P et al. Impaired osteoclastic bone resorption leads toosteopetrosis in cathepsin-K-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13453-8.
Inhibidores de la Catepsina K: Odanacatib
• Los pacientes tratados con Odanacatib, 50 mg/semana, vía oral, presentaron a los 2 años, un aumento significativo de la DMO:– Columna lumbar: 5,3% – Cuello de fémur: 3,8%– Cadera total: 3,2 %
• No se evidenciaron efectos adversos relevantes
Bone HG et al. Odanacatib, a cathepsin-K inhibitor for osteoporosis: a two-year study in postmenopausal women with low bone density. J Bone Miner Res 2010; 25: 937-47.
Inhibidores de la Catepsina K: Odanacatib
A los tres años de tratamiento continua aumentando la DMO:
- Columna lumbar: 7.9% (2.3%)- Cadera total: 5.8% (2.4%)
Si el medicamento se suspende, se empieza a perder DMO
Sin efectos secundarios importantes
Eisman JA et al. Odanacatib in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral density: three-year continued therapy and resolution of effect. J Bone Miner Res 2011; 26:242-251.
Odanacatib: Estudios en marcha
A study to assess safety and efficacy of odanacatib(MK0822) in men with osteoporosis
A study to evaluate the safety, tolerability, and efficacyof odanacatib (MK0822) in postmenopausal womenpreviously treated with bisphosphonate
A study of MK0822 in postmenopausal women withosteoporosis to assess fracture risk. Fase III. Activo.
ClinicalTrials.gov (14/6/2012)
Inhibición de los canales de cloro y de la ATPasa vacuolar
Los canales del cloro y la ATPasa vacuolar acidifican la zonade degradación
Teitelbaum SL. Osteoclasts: What do they do and how do they do it ?Am J Pathol 2007; 170: 427-35.
El déficit funcional de ATPasa vacuolar causa osteopetrosisFrattini A et al. Defects in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive osteopetrosis. Nat Genet 2000; 25: 343-6.
Mutaciones en el gen CLCN7 producen osteopetrosisPangrazio A et al. Molecular and clinical heterogeneity in CLCN7-
dependent osteopetrosis: report of 20 novel mutations. Human Mutat
2009. DOI: 10.1002/humu.21167
Inhibición de los canales de cloro y de la ATPasa vacuolar
En modelos animales, la administración de un inhibidor de los canales del cloro aumentan la masa óseaSchaller S et al. The chloride channel inhibitor NS3736 prevents boneresorption in ovariectomized rats without changing bone formation. J Bone Miner Res 2004; 19: 1144-53.
La Src-Kinasa es imprescindible para el buen funcionamiento del Osteoclasto al permitir la formación del “borde en cepillo” Horner WC et al. The role of Src kinase and Cb1 proteins in the regulation of osteoclast diffentiation and function. Immunol Res 2005¨; 208: 106-125.
Inhibidores de la Src-Kinasa
Rachner TD et al. Osteoporosis: now and the future. Lancet 2011; 377: 1276-87
Inhibidores de la Src-Kinasa: Saracatinib
En modelos animales, la inactivación de Src-Kinasa causa osteopetrosisHorner WC et al. The role(s) of Src kinase and Cb1 proteins in theregulation of osteoclast differentiation and function. Immunol Rev 2005;208: 106-25.
En un ensayo de fase 1, realizado en varones, la administración de saracatinib causó un descenso de los marcadores de resorción, sin que se alteraran los valores de los marcadores de formación. No se produjeron efectos adversos relevantes.Hannon RA et al. Effects of the Src kinase inhibitor saracatinib (AZD0530) on bone turnover in healthy men: a randomized , doubleblind, placebo-controlled, multiple ascending dose phase I trial. J Bone Miner Res 2010; 25: 463-71.
Saracatinib: Estudios en marcha
A placebo controlled study of saracatinib (AZD0530) in patients with recurrent osteosarcoma localized to the lung
Saracatinib in treating patients with prostate cancer
Study to evaluate the safety and effects of AZD0530on prostate and breast cancer subjects with metastasic bone diseases
ClinicalTrials.gov
Terapias anabólicas: Dianas terapéuticas
• Vía de señalización Wnt/ß-Catenina:Esclerostina
DKK-1GSK3/sFRP-1
• Receptor sensor de calcio
• PTHrP
Modulación de la vía de señalización Wnt/ß-Catenina: Esclerostina, Dkk1, GSK3, sFRP
Esclerostina
Riancho JA, Velasco J. Rev Esp Enf Met Oseas 2008; 17: 5-9
OB no activado OB activado
Alteraciones del gen SOST: Déficit de esclerostina
La esclerostina frena la formación ósea por su efecto sobre la via WnT/ß-cateninaLa enfermedad de Van Buchem y la esclerosteosis son consecuencia de una alteración del gen SOST (déficit de esclerostina).
Loots GC et al. Genomic deletion of a long-range bone enhancer misregulates sclerostin in Van Buchem disease. Genome Res 2005; 15: 928-935Piters E et al. First missense mutation in the SOST gene causing sclerosteosis by loss of sclerostin function. Hum Mutat 2010; 87: 99-107
Ac. antiesclerostina
En modelos animales, la administración de anticuerpos frente ala esclerostina causa aumento de la masa ósea.Li X et al. Sclerostin antibody treatment increases bone formation, bone mass, and bone strength in a rat model of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2009; 24: 578-588.Ominsky MS et al. Two doses of sclerostin antibody in cynomolgus monkeys increases bone formation, bone mineral density and bone strengh. J Bone Miner Res 2010; 25: 948 -59.
En un ensayo en fase 1, la administración de un anticuerpo frente aesclerostina (AMG-785) produjo un aumento de masa ósea y de losmarcadores de formación y un descenso de los marcadores de resorciónPadhi D et al. Single-dose, placebo-controlled, randomized study of AMG785, a sclerostin monoclonal antibody. J Bone Miner Res 2011; 26: 19 – 26.
Phase 2 study of AMG-785 in postmenopausal women with low bone mineral densitiy
Study to assess fracture healing with sclerostin antibody
Study of AMG-785 in tibial dyaphiseal fractures status post intramedullary nailing
ClinicalTrials.gov
Ac. antiesclerostina
Ac. anti-Dkk1
En modelos animales, los valores de Dkk-1 se correlacionan deforma inversa con la masa óseaMcDonald Bt et al. Bone mass is inversely proportional to Dkk1levels in mice. Bone 2007; 41: 331-9.
En modelo animal, la administración de anticuerpos anti-Dkk1aumenta los valores de P1NP e induce la formación de masa óseaGlantsching H et al. Fully human anti-Dkk1 antibodies increase boneformation and resolve osteopenia in mouse models of estrogendefiencyinduced bone loss . J Bone Miner Res 2008; 23(supl1). S60(resumen ).
Potencial papel de los Ac. anti-Dkk1 en la osteolisis por mieloma múltipleFulciniti M et al. Anti-Dkk1 mAb (BHQ880) as a potential therapeuticagent for multiple myeloma. Blood 2009; 114: 371 – 9.
Modulación de la vía de señalización Wnt/ß-Catenina: Problemas
El aumento de la vía de señalización Wnt puede no estar exenta de importantes efectos adversos como:
- cáncer colorectal, hepatocarcinoma - Wnt inhibitory factor (inhibidor natural) se constató su ausencia en un 75% de osteosarcomas
A largo plazo, el bloqueo con WnT antagonistas, podría provocar importantes efectos adversos esqueléticos y extraexqueléticos
Rachner TD et al. Osteoporosis: now and the future. Lancet 2011; 377: 1276-87
Receptor sensor del calcio
El antagonismo transitorio del RSCa, causa un aumento puntual de la PTH endógena (efecto anabólico sobre el hueso).Trivedi R et al. Recent updates on the calcium-sensing receptor as adrug target. Curr Med Chem 2008; 15: 178-86.
Rachner TD et al. Osteoporosis: now and the future. Lancet 2011; 377: 1276-87
Antagonistas del receptor sensor del calcio
En un ensayo de fase 1, se observó que la administración deRonacaleret producía un aumento rápido y transitorio de la PTH yde los marcadores de formación ósea. No se produjeron efectosadversos relevantes
En un ensayo de fase 2, realizado en mujeres posmenopáusicas conosteoporosis, no se observó un efecto significativo de Ronacaleretsobre la DMO (suspensión del ensayo por: falta de eficacia y farmacocinética desfavorable)Balan G et al. The discovery of novel calcium-sensing receptor negative allosteric modulators.Bioorg Med Chem Lett 2009; 19: 3328-3332.Kumar S et al. An orally active calcium-sensing receptor antagonist that transiently increases plasma concentrations of PTH and stimulates bone formation. Bone 2010: 46: 3328-3332.
MK5442 in the treatment of osteoporosis in postmenopausal women previously treated with oral bisphosphonate
A dose ranging study of MK5442 in postmenpausal women with osteoporosis
ClinicalTrials.gov
Antagonistas del receptor sensor del calcio: Estudios en marcha
PTHrP: Acciones paracrinas en hueso
PTH-rP actúa sobre los progenitores de los OB estimulando la formación de OB maduros y reduce la apoptosis de los OB y OC maduros. En un ensayo Fase 1 demostró incrementos de la DMO. Está en marcha un estudio comparativo contra PTH (1-34) para evaluar eficacia sobre la DMO.
Martin TJ. J Clin Invest 2005;115: 2322-2324
Conclusiones
Los tratamientos antiosteoporóticos actuales han demostrado una razonable eficacia en ensayos clínicos pero, debido a problemas de seguridad y cumplimiento terapéutico, existe la necesidad de desarrollar nuevos fármacos
La mejor comprensión de la fisiopatología de la osteoporosis ha permitido la identificación de nuevas dianas terapéuticas y el desarrollo de noveles moléculas moduladoras
Conclusiones
Entre los antirresortivos, el más avanzado en el desarrollo clínico es el inhibidor de la Catepsina K, Odanacatib
De los moduladores de la vía WnT/ß-Catenina ,el Ac. antiesclerostina es el que presenta mejores perspectivas
Conclusiones
La mejor comprensión de la fisiopatología ósea a nivel molecular, celular y paracrino, va permitir el desarrollo de nuevos fármacos antiosteoporóticos más eficaces, con menores efectos secundarios y con un mejor cumplimiento y adherencia terapéutica
Hospital del Mar Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona. Institut Municipal de Investigacions Mèdiques