LACTONAS MACROCÍCLICAS EN MEDICINA VETERINARIA

AUTORES: Dra. Dña. Casilda Rodríguez Fernández

Dra. Dña. Teresa Encinas Cerezo Dra. Dña. María Luisa de Vicente Ruiz

I.- INTRODUCCIÓN Las parasitosis requieren una especial consideración en Veterinaria, tanto por su importancia sanitaria, como por su repercusión económica. Hay que tener en cuenta la influencia negativa en el rendimiento de las explotaciones, las posibles restricciones a la exportación de animales y sus productos, las consecuencias zoonóticas y ambientales o la presencia de residuos de fármacos antiparasitarios en los alimentos. Todos estos aspectos han convertido a los antiparasitarios en un grupo de crucial importancia que, junto con los antimicrobianos, constituyen el arma terapéutica más utilizada en veterinaria. El estudio y el uso de los antiparasitarios han ido evolucionando a lo largo de los años de forma que, desde que surgieron los primeros compuestos en los cuarenta (las fenotiacinas), en cada década ha ido apareciendo un grupo de antiparasitarios, hasta que a mediados de los ochenta se comercializó la primera lactona macrocíclica, la ivermectina. Este grupo de fármacos ha sido una herramienta insustituible en los últimos años tanto en Salud Animal como en Medicina Humana y Agricultura. Se caracteriza por presentar una excelente actividad frente a ectoparásitos y nematodos, elevada potencia, baja toxicidad y un perfil farmacocinético ventajoso. A pesar de que el Programa de Cooperación Internacional sobre la Armonización de los Requerimientos Técnicos para el Registro de Medicamentos Veterinarios intenta agilizar los trámites para el registro de nuevos antiparasitarios, la industria farmacéutica no ha comercializado nuevos grupos de antihelmínticos de uso veterinario en los últimos años, ante la dificultad que supone mejorar las excelentes propiedades de las lactonas macrocíclicas. La carencia de nuevas alternativas y la sobreutilización de este grupo farmacológico, están ocasionando un grave problema a corto plazo, al limitarse su eficacia por la aparición de resistencias. 2.- ESTRUCTURA QUÍMICA Y CLASIFICACIÓN Las lactonas macrocíclicas comprenden un grupo de fármacos caracterizados por poseer un anillo lactónico de 16 componentes, al que se unen diferentes radicales. Atendiendo a su estructura química podemos hablar de dos familias: avermectinas y milbemicinas; las primeras poseen un radical de naturaleza glucídica en el C13, del que carecen las milbemicinas (Figura 1). AVERMECTINAS: Se obtienen a partir del Streptomyces avermectilis. Dentro de este grupo, en España se utilizan la ivermectina (en la mayoría de las especies), la doramectina (rumiantes y cerdos), la selamectina (caninos y felinos) y la eprinomectina (ganado lechero). MILBEMICINAS: Dentro de las milbemicinas existe un subgrupo que son las nemadectinas, que se obtienen de la fermentación del S. cyanogriseus non cyanogenus (estas nemadectinas difieren de las milbemicinas porque la sustitución que se produce en la cadena lateral en C26) y a partir de esta se obtiene la moxidectina (equinos y

rumiantes). Otra milbemicina de importante utilización es la milbemicina oxima (caninos) que se obtiene a partir del S. aureolacrimosus. 3.- MECANISMOS DE ACCIÓN La entrada en el parásito puede llevarse a cabo por dos vías: transcuticular y oral. La primera sólo tiene relevancia en parásitos no hematófagos, ya que, a pesar de ser moléculas altamente liposolubles, su volumen y peso molecular no son los más adecuados para atravesar la membrana cuticular. La vía oral, sin embargo, está íntimamente relacionada con su eficacia terapéutica y presenta mayor repercusión. Las lactonas macrocíclicas actúan sobre los canales de cloro ligados a los receptores glutamato (GluCl), presentes de forma exclusiva en las neuronas y células musculares de los invertebrados. Debido a esta interacción con el canal GluCl se produce un incremento en la permeabilidad al Cl-, lo que origina una hiperpolarización de la membrana celular (Figura 2). El canal GluCl descrito en invertebrados pertenece a una clase de receptores ionotrópicos que median las respuestas inhibitorias rápidas al glutamato. Este receptor difiere estructural y farmacológicamente de otros receptores ionotrópicos de glutamato existentes en mamíferos, donde están asociados a canales catiónicos. En las diferencias de estos dos tipos de receptores reside la actividad selectiva de las lactonas macrocíclicas. Por el momento, sólo se han descrito receptores de este tipo en la faringe y en la pared muscular de los nematodos, en los que se ha comprobado diferente sensibilidad a las lactonas macrocíclicas, mayor en los de localización faríngea. Actualmente se está investigando la estructura de este canal en las diferentes especies parásitas, lográndose aislar diferentes subunidades (GluClα1, GluClα2, GluClα3, GluClβ). Se ha sugerido la subunidad de GluClα1 como posible diana farmacológica de la acción de las lactonas, aunque serían necesarios nuevos estudios para poder confirmar esta localización. Las lactonas macrocíclicas, a bajas concentraciones, potencian el efecto del glutamato y a concentraciones elevadas producen, por sí mismas, la apertura del canal, originando una hiperpolarización y un aumento irreversible de la conductancia de entrada al Cl-. Como consecuencia de esta acción se produce una parálisis fláccida que origina pérdida de motilidad y termina provocando la muerte del parásito; además, a concentraciones entre 10 y 1000 veces menores que las necesarias para producir el efecto paralítico, las lactonas macrocíclicas son capaces de inhibir el bombeo faríngeo en determinados parásitos, alterando la ingestión de alimentos. En algunos nematodos también se han descrito alteraciones reproductivas que se manifiestan mediante una disminución de la oviposición que se cree relacionada con alteraciones en la motilidad uterina. A pesar de los esfuerzos realizados en los últimos años para desvelar este mecanismo de acción, todavía quedan interrogantes importantes sobre la eficacia de las lactonas macrocíclicas en determinadas especies sensibles a su acción.

4.- ESPECTRO DE ACTIVIDAD Las Figuras 3 y 4 recogen el espectro de actividad de las lactonas macrocíclicas. De forma general, desarrollan su acción sobre nematodos y artrópodos, pero no actúan frente a trematodos y cestodos. La falta de sensibilidad de estos últimos ha sido atribuida a la carencia de canales GluCl en los individuos de estos dos grupos. Debemos tener en cuenta que dentro de las helmintiasis, las nematodosis, tanto gastrointestinales como respiratorias, son las parasitosis de mayor relevancia clínica y económica en la ganadería española. Dentro de los artrópodos, las lactonas macrocíclicas afectan tanto a parásitos de la clase insecta como arácnida, presentando mejor actividad frente a aquellos que tienen una estrecha relación con el hospedador, como son los dípteros (en concreto la familia Oestridae, causantes de importantes miasis), los piojos picadores, los ácaros y las garrapatas de hospedador único. Dentro de este espectro general existen determinadas especies y estadíos del ciclo vital de los parásitos que son menos sensibles al tratamiento o cuya localización dificulta el acceso de estos compuestos; se denominan especies y estadíos limitantes de la dosis. Entre ellos hay que destacar los géneros Cooperia y Nematodirus en rumiantes, Trichuris en suidos y los Cyathostoma en equinos como menos sensibles y las fases hipobióticas de los géneros Ostertagia y Haemonchus, las larvas de Cyathostomas y las fases adultas de Trichuris y Onchocerca, como fases resistentes, dentro del ciclo vital del parásito. 5.- FARMACOCINÉTICA Estas moléculas se caracterizan por presentar una amplia distribución y una larga persistencia (semanas) en el organismo hospedador, lo que aporta ventajas cinéticas, clínicas y ciertos inconvenientes de uso en los animales de producción. La absorción en general es buena y dependiente de la vía de administración, de la formulación farmacéutica y de la especie. Son compuestos muy liposolubles, caracterizados por presentar una amplia distribución y un elevado porcentaje de unión a proteínas plasmáticas (>93%). Se distribuyen bien en la mayoría de los tejidos, salvo en el Sistema Nervioso Central, debiendo destacar la acumulación que se produce en la grasa y en el hígado, donde las concentraciones pueden llegar a ser hasta 6 y 17 veces las plasmáticas al séptimo día postadministración y se pueden mantener en 29 y 11 ppb a los 28 días postadministración respectivamente. En la eliminación juegan un importante papel, tanto el metabolismo (fundamentalmente en hígado y grasa) como la excreción (mayoritariamente por heces). El resultado del metabolismo hepático son moléculas más polares, excretables con mayor facilidad. Sin embargo, en la grasa, estos metabolitos pueden ser transformados a compuestos menos polares, que tienden a acumularse en este tejido. Tras la administración oral en rumiantes se produce una absorción muy escasa que, clásicamente, se ha atribuido al metabolismo ruminal. Recientemente, mediante experimentos de incubación de contenido ruminal se ha demostrado que no se produce

metabolización de las lactonas macrocíclicas en el rumen, por lo que se cree que la pobre absorción se debe fundamentalmente a la fuerte adsorción de sus moléculas a las partículas del contenido de esta cavidad. Como son sustancias de moléculas grandes y altamente liposolubles, se excretan en pequeña proporción por orina, aunque sí lo hacen mayoritariamente por las heces y la leche, donde alcanzan todas ellas (excepto la eprinomectina) concentraciones similares a las del plasma. Ya que el espectro de actividad de todas las lactonas es muy semejante, son las particularidades cinéticas las que marcan las diferencias terapéuticas. Además, dependiendo del tipo de parasitosis, resulta interesante utilizar una u otra vía de administración, para cuya elección es imprescindible conocer los factores que condicionan el tránsito de estos fármacos por el hospedador, como son: la vía de administración, la especie de destino, el tipo de lactona y la formulación farmacéutica. INFLUENCIA DE LA VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La pobre biodisponibilidad tras administración oral en rumiantes, reduce el uso clínico de esta vía al tratamiento de parasitosis gastrointestinales en estas especies. Para el resto de los procesos sistémicos o de ectoparasitosis, la vía de elección es la subcutánea, con la que se consiguen concentraciones plasmáticas más elevadas y mantenidas en el tiempo. Muchas lactonas macrocíclicas, como la moxidectina y las ivermectinas, pueden alcanzar concentraciones plasmáticas efectivas frente a un gran número de parasitosis sistémicas tras administración transdérmica, por lo que esta vía es muy utilizada, sobre todo en grandes rebaños, por la facilidad de su ejecución. INFLUENCIA DE LA ESPECIE: Las principales diferencias en el comportamiento cinético de las lactonas macrocíclicas en las distintas especies se refieren a las rutas metabólicas. No obstante, también existen diferencias en la absorción, que es buena en las especies monogástricas (95%) pero muy escasa en rumiantes. En el hígado de los rumiantes se producen metabolitos de tipo hidroximetilo, que son susceptibles de esterificarse con ácidos grasos y almacenarse en la grasa. Sin embargo, en el hígado de los cerdos se producen metabolitos desmetilados, de difícil esterificación y acumulación (Figura 5). Todo ello concluye en que en los herbívoros las lactonas tienen un mayor tiempo de permanencia que en carnívoros y omnívoros, posiblemente debido a que éstos poseen un aclaramiento más elevado y sus semividas son más breves. A su vez, dentro de los rumiantes existen diferencias en la disposición. En vacuno se observa un menor volumen de distribución y aclaramiento que en ganado ovino. En el ganado caprino se ha descrito una eliminación más rápida que condiciona una menor permanencia en el organismo. La extrapolación de pautas terapéuticas, de otros rumiantes para las cabras, ha sido un factor predisponente en el desarrollo de resistencias. Los lagomorfos y roedores presentan una absorción menor y un aclaramiento más rápido que otras especies monogástricas domésticas, lo que induce a realizar regímenes de dosis más elevadas e intervalos de dosificación más cortos. INFLUENCIA DEL TIPO DE LACTONA: La evolución de las lactonas ha conseguido la transformación de sus moléculas con el fín de modificar su cinética,

facilitando la dosificación en el control de las parasitosis; así, han surgido lactonas más liposolubles como la moxidectina, que logra duplicar el tiempo de permanencia y multiplicar por cuatro el volumen de distribución. FORMAS MEDICAMENTOSAS: Se han desarrollado numerosas formulaciones y sistemas de liberación controlada para la administración de lactonas macrocíclicas en animales domésticos, con el fín de aumentar la eficacia y la seguridad de estos compuestos. Todas las formulaciones inyectables, excepto la moxidectina, poseen un excipiente no acuoso, lo que aumenta su permanencia en el organismo y las hace más eficaces, aunque pueden producir mayor impacto medio-ambiental. Existen formulaciones transdérmicas, para aplicación “pour-on” (vertido dorsal) o “spot-on” (vertido puntual) , eficaces tanto frente a parasitosis sistémicas (siempre que no sean causadas por especies parasitarias limitantes de la dosis) como a parasitosis externas, preferentemente en las especies con menor contacto parásito-hospedador. En animales de abasto se ha aprobado el uso de estas formulaciones para ivermectinas y doramectina, en las que el único inconveniente reside en la precaución de que el animal no se moje en las horas siguientes a la administración; las formulaciones con eprinomectina no presentan estos inconveniente.

Las formulaciones preparadas para vía oral, pueden administrarse por vía directa

o indirecta (con el agua o la comida). Dentro de las directas, se distinguen las formulaciones para monogástricos, generalmente en forma de solución o comprimidos, y más recientemente en forma de pasta y geles para equino, y las formulaciones específicas para especies rumiantes, entre las que destacan los bolos intrarruminales. Los bolos permiten mantener los niveles de lactona idóneos durante un largo periodo de tiempo con una sola administración. Los inconvenientes, derivados de esta prolongada permanencia, son los largos períodos de supresión y la alteración del medio ambiente. Hasta ahora sólo se ha aprobado el uso de bolos de tipo osmótico en ganado vacuno, y está en fase de autorización un dispositivo “captec” para ganado ovino. Las formulaciones para administración indirecta evitan los problemas de estrés y el costoso manejo del animal, pero no tienen precisión en la dosis administrada. Estas formulaciones se usan frecuentemente para desparasitar especies de animales silvestres y salvajes; para animales domésticos, existe una premezcla medicamentosa para cerdos y actualmente se está valorando una formulación similar para bovino. 6.- SEGURIDAD La seguridad es un aspecto clave en el desarrollo de todo fármaco; en el caso de los destinados a uso veterinario, además de contemplar la seguridad sobre la especie de destino, deben ser consideradas las posibles repercusiones sobre el consumidor de productos derivados de los animales tratados y el impacto medio-ambiental. Las lactonas macrocíclicas, debido a su acción altamente selectiva sobre el parásito, presentan un elevado margen de seguridad. Como ya hemos visto, la especificidad de la acción se debe a la diferencia estructural de los canales asociados a receptores de glutamato entre las especies parásitas y los vertebrados superiores.

No obstante, estos compuestos pueden presentar neurotoxicidad en los

vertebrados con una sintomatología común a todas las especies: ataxia, temblores, depresión, y postración que, ocasionalmente puede originar coma y muerte. Esta neurotoxicidad estaría originada por la alteración de la neurotransmisión GABAérgica en el sistema nervioso central; las concentraciones mínimas inhibitorias sobre los canales GABACl son mucho más elevadas que las que afectan a los GluCl de los parásitos. La dificultad de las lactonas macrocíclicas para atravesar la barrera hematoencefálica de los mamíferos superiores reduce significativamente las concentraciones alcanzadas en SNC frente a las plasmáticas. No obstante, la actividad como “aspirador hidrofóbico” de las p-glucoproteínas evita que las lactonas, al igual que otros fármacos, se acumulen en el interior de las células y así aumente su toxicidad central.

La edad, la especie animal y la raza son factores que modifican la toxicidad de

las lactonas macrocíclicas; en la Tabla 1 se refleja la variación de la toxicidad aguda de las ivermectinas en función de la edad y la especie.

Así, se ha observado que los roedores son más sensibles que los primates y que,

dentro de las especies animales susceptibles de ser tratadas, son especialmente sensibles los quelonios, crocodilianos, los peces y crustáceos, determinadas razas de perros (generalmente pastores: collie, pastor de brie) y, concretamente, la raza de vacuno murray grey; además, se debe tener precaución en ciertas especies aviares como pinzones y periquitos, en los que se han descrito en algunas ocasiones reacciones adversas a ivermectinas, tal vez relacionados con un problema de dosificación. Una alternativa interesante para cánidos es el uso de las nuevas lactonas, milbemicina oxima y selamectina; especialmente, este último compuesto presenta una menor toxicidad.

Por otra parte, se ha comprobado que los animales jóvenes son más sensibles

que los adultos, posiblemente debido al menor desarrollo de la barrera hematoencefálica, lo que se asocia a la consecución de concentraciones más elevadas en el SNC. Por ello, no se recomienda la desparasitación de animales jóvenes con lactonas macrocíclicas hasta que no han superado determinada edad, que varía en función de la especie (terneros: 8 meses; potros: 4 meses; cachorros: 6 semanas).

Ninguna de las lactonas macrocíclicas estudiadas es carcinógena, ni mutagénica

ni ha desarrollado toxicidad en la función reproductora. Dentro de las reacciones adversas recogidas tras el tratamiento con estos

fármacos, tienen mayor importancia aquellas derivadas de las reacciones inflamatorias y alérgicas que acompañan a la muerte del parásito. En el ganado vacuno se han descrito hemorragias en el canal espinal, que derivan en ataxia y parálisis, y esofagitis edematosa con anorexia, ptialismo y timpanismo. Estas reacciones tienen un carácter marcadamente estacional; sólo se producen cuando el parásito se encuentra en determinada fase de su ciclo vital, con una localización específica, y pueden ser fácilmente evitadas realizando el tratamiento en otra época del año. En équidos puede aparecer edema abdominal tras el tratamiento de la onchocercosis equina, que puede ser evitado mediante la administración previa de glucocorticoides. El tratamiento de la filariasis canina con lactonas macrocíclicas puede provocar alteraciones hemáticas, debido a la actividad selectiva de estos fármacos sobre las microfilarias (que habitan en

el sistema cardiovascular de los perros); por ello, se recomienda la administración profiláctica de antiagregantes plaquetarios antes de comenzar con el tratamiento antiparasitario.

La seguridad para el consumidor de productos o subproductos de animales

tratados con lactonas macrocíclicas depende de la presencia de residuos, la cual está condicionada por la prolongada permanencia de estos fármacos en los tejidos del hospedador, aspecto interesante desde el punto de vista terapéutico pero que representa un problema en cuanto a residuos. En la Tabla 2 aparecen los periodos de supresión calculados para las distintas lactonas en las especies animales de producción, basados en los niveles de efecto no observable (NOEL), la ingesta diaria admisible (IDA) y los límites máximos de residuos permitidos (LMR). De todos ellos, queremos destacar el elevado período de supresión en carne (180 días) calculado para la administración en forma de bolo intrarruminal, y la ausencia de periodo de supresión de moxidectina en vacuno tanto de carne como de leche, por ello es la única lactona de uso autorizado en ganado lechero.

Dentro de los antiparasitarios de uso habitual en veterinaria, las lactonas

macrocíclicas es uno de los grupos con mayor repercusión en el medio ambiente. A pesar de que son susceptibles de sufrir fotodegradación y de que su baja hidrosolubilidad limita su difusión por corrientes de agua y a la atmósfera, pueden quedar adsorbidos al suelo, donde su degradación biológica depende en gran medida de las condiciones ambientales. Así, la transformación en compuestos polares, menos tóxicos, puede oscilar entre 2 semanas en verano, y 52 semanas en condiciones invernales.

Las lactonas pueden alcanzar el medio ambiente durante la administración al

ganado o incorporadas a las excretas de los animales tratados; la cantidad de fármaco vertido depende en gran medida de la vía utilizada para su administración. Las repercusiones de estos residuos sobre la flora y fauna de vida libre son valoradas de forma muy distinta en los diferentes estudios realizados, y los resultados pueden llegar a ser incluso contradictorios en función de la metodología. Sí existe acuerdo unánime en señalar que los animales acuáticos, por su elevada sensibilidad, y los insectos coprófagos, por su estrecha relación con las excretas, son los grupos de mayor riesgo ante esta fuente de toxicidad. 7.- RESISTENCIAS Las resistencias de los parásitos frente a las lactonas macrocíclicas pueden ser naturales y adquiridas. Las primeras tienen gran importancia por la dimensión, y las segundas constituyen un problema global en el que se encuentran implicadas tanto la Medicina Veterinaria, como la Medicina Humana y la Agricultura. El primer indicio de desarrollo de resistencias a las lactonas apareció hace más de una década en el ganado caprino. Actualmente, los parásitos más resistentes pertenecen a los géneros Cooperia, Haemonchus y Trichostrongilus, siendo las zonas tropicales y subtropicales, especialmente Latinoamérica, las de mayor incidencia.

Estas resistencias son multigénicas, no ligadas al sexo y semejantes en nematodos y artrópodos; aparecen en los parásitos que han sido expuestos reiteradamente y durante generaciones sucesivas a la acción de estos fármacos, pero no se detectan hasta que están totalmente establecidas. Recientemente se ha descrito que las resistencias a estos antiparasitarios pueden producir dos tipos de efectos: modificaciones de las subunidades que integran el canal GluCl y modificaciones en la expresión de las p-glucoproteínas. Las alteraciones a nivel del canal de GluCl generalmente son consecuencia de mutaciones que producen cambios conformacionales o en la expresión de uno o varios genes implicados en la formación del canal. Estas resistencias se manifiestan tanto en los canales GluCl de localización faríngea como en los de la pared muscular. Por otra parte, el incremento en la expresión de las p-glucoproteínas en el aparato digestivo y excretor de los nematodos, parece estar más relacionado con las resistencias de origen natural, y constituye un sistema de protección general de los parásitos frente a los xenobióticos, no sólo frente a las lactonas.

Dentro de los factores que pueden favorecer la aparición de resistencias, destacan los que se refieren a la localización geográfica (topografía, climatología,...) y al manejo de los animales (animales de compañía, animales de producción, tipo de explotación, alimentación...), que no abordaremos en este artículo, y los relacionados con el tratamiento farmacológicos en sí. Éstos pueden depender del hospedador, del parásito o del uso terapéutico del fármaco.

La elevada frecuencia de dosificación con un mismo fármaco, el uso de dosis

subterapéuticas y el mantenimiento de concentraciones inferiores a la CME en el organismo durante periodos prolongados, son los tres factores principales de origen terapéutico que aumentan la incidencia de resistencias a las lactonas macrocíclicas. De hecho, las primeras resistencias aparecieron en cabras, no sólo por la menor capacidad de control inmunológico de esta especie sobre los nematodos gastrointestinales, sino por el uso de dosis subterapéuticas. Las dosis extrapoladas de ovejas resultaban inadecuadas para esta especie, en la que el aclaramiento de las ivermectinas es mayor y, por tanto, las dosis habrían de ser mayores.

En cuanto a los factores dependientes del parásito, habría que destacar la

facultad de algunas especies parasitarias para mantener estadíos hipobióticos, la complejidad de los ciclos biológicos y el porcentaje de individuos que se encuentran como población “in refugia”, como los principales predisponentes en la aparición de resistencias.

8.- CONSIDERACIONES GENERALES AL USO TERAPÉUTICO El control de las enfermedades parasitarias ha de basarse en una lucha integrada que reúne una serie de estrategias (no sólo de tipo farmacológico), dirigidas a impedir la aparición y transmisión de los procesos patológicos, eludiendo el desarrollo de resistencias. Las estrategias farmacológicas utilizadas con las lactonas macrocíclicas se pueden clasificar en tres tipos fundamentales:

• Desparasitación a intervalos, en los que la frecuencia y el número de dosis estará en función de la lactona utilizada y de la evaluación parasitológica del proceso,

• Desparasitación estratégica, ceñida exclusivamente a las estaciones en las que el riesgo de infestación y transmisión es mayor en función del ciclo vital del parásito y de la rotación de los pastos.

• Desparasitación dirigida, en la que sólo se tratan aquellos individuos en los que el recuento parasitario supera un determinado umbral.

El umbral a contemplar en la estrategia de desparasitación puede ser terapéutico,

productivo y preventivo, dependiendo de que el objetivo del tratamiento sea erradicar un proceso clínico establecido, evitar las pérdidas económicas derivadas de los procesos subclínicos o controlar la transmisión y aparición de parasitosis, respectivamente.

Dentro de estas estrategias generales hay que tener en cuenta todos los aspectos

farmacológicos que ya hemos analizado, como la sensibilidad de determinadas especies de animales hospedadores, o las contraindicaciones en animales jóvenes. Por otra parte, debido a su ausencia de toxicidad en la función reproductora, son los antiparasitarios de elección en sementales y durante la gestación. Además, es aconsejable su uso durante el periparto, en ciertas hembras domésticas (cerdas, ovejas,.. ), por la mayor incidencia de procesos parasitarios; que pueden ser transmitidos a la descendencia.

Con el objeto de mejorar su eficacia en ciertas parasitosis de difícil tratamiento,

o para aumentar el espectro de actuación, las lactonas se pueden asociar con otros antiparasitarios; algunas de estas asociaciones todavía no se encuentran comercializadas en España: • Perros:

- Ivermectina + Pirantel: mejora la efectividad frente a áscaris y ancilostomas. - Milbemicina oxima + lufenurón: complementa el espectro frente a ectoparásitos.

• Vacas: - Ivermectina + Clorsulón: amplia el espectro a trematodos.

• Ovejas: - Moxidectina + inmunológico (6 fracciones antigénicas, 5 de Clostridium spp y 1 de Corynebacterium pseudotuberculosis): amplía la protección a enfermedades infecciosas de gran importancia económica y sanitaria en el ganado ovino (Clostridiosis y Linfoadenitis caseosa).

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Figura 1.- Estructura química de las lactonas macrocíclicas.

Figura 2.- Mecanismo de acción de las lactonas macrocíclicas.

Figura 3.- Espectro de actividad de las lactonas macrocíclicas frente a las nematodosis

de más frecuente presentación en veterinaria.

Figura 4.- Espectro de actividad de las lactonas macrocíclicas frente a las

ectoparasitosis de más frecuente presentación en Veterinaria.

Figura 5.- Diferencias metabólicas entre rumiantes y suidos.

Tabla 1.- Toxicidad aguda de las ivermectinas dependiendo de la especie, vía de

administración y edad.

tabla 2.- Periodos de supresión de las diferentes lactonas macrocíclicas de uso en

animales de producción