INTRODUCCION

Uno debe de estar familiarizado y reconocer lo que son los estimulos internos o interoreceptivos. Estos pueden ser el calor de la garganta al tomar chocolate caliente, el dolor de un tobillo torcido, o el sentimiento de sueño al tomar medicina. Como los estimulos externos, como el olor del chocolate o el ver el paquete de medicina, estos estimulos internos están disponibles para servir como estimulo y guía o control de comporamiento aprendido. Pavlov reconocio esta función del estumilo interno y le atribuyo importancia en los desordenes humanos poniendo la siguiente definición:

Para concluir esta parte de nuestra discusión debo de sugerir la siguiente modificación y amplificación de nuestra definición de agentes que pueden volverse condicionados, ese innumerable fluctuaciones individuales en el ambiente interno y extero del organismo, pueden cada una de ellas, singular o colectivamente, ser reflejadas en cambios definitivos en las células de la corteza cerebral, adqiriendo las propiedades de un estiuumulo condicionado.

Las primeras investigaciones de el condicionamiento interoreceptivo usaron estimulos internos generados por los experimentadores que tenían un rango de estimulación de musculos, irrigación del estomago, estimulación eléctrica de una parte espefica del cerebro y drogas injectadas.

De interés particular es el estudio de la habilidad de un ligando injyectado (una droga de abuso) de servir omo un estimulo interioreceptivo en una situación de condicionamiento Pavloviano. Hay ejeplos en los que indican que drogas como metananfetamina, nicotina y ethanol aparentan servir como estimulos condicionados y/o características Pavlovianas.

CONCEPTOS Y METODOS

Ignorando suposiciones y conjeturas, un estado de la droga puede ser pareado con otro estado de la droga, incluida una dosis mas alta de la misma droga o un evento exteroceptivo. En esta situación el estado inicial es considerado el Estimulo Condicionado (EC) y el evento subsecuente como el Estimulo Incondicionado (EI), el condicionamiento es evidenciado por el EC de la droga adquiriendo la habilidad

de evocar o modificar una respuesta. La droga señala cuando un segundo estimulo será reforzado (caracterisca positiva AP) o no reforzado (caracteristica negativa AN). En la absencia del estado de la droga la relación opuesta existan.e. En una situación AP hay dos tipos de sesiones, droga y sin droga. En las sesiones de droga, el EC es presente por un tiempo antes de que el EI ocurra. En las sesiones sin drogas el EC ocurre pero el IC no presenta. El EC tiene a invocar una Respuesta Condicionada (RC) solo en sesiones de droga. En entrenamiento de AN, el EC es seguido por el EI solo en sesiones de no droga y la respuesta condicionada evocada por el EC es isolado solo a dichas sesiones. Asi que en cualquier entrenamiento, el estado de la droga diferencia si la relación EC-IC esta en funcion

Estados de drogas como Estimulo Pavloviano: Un modelo en funcionamiento

Es un reto el determinar la naturaleza exacta de los estímulos usados en diversas tareas, incluso los estímulos mas sencillos pueden tener variaciones dependientes de una serie de factores como el ambiente, el organismo al que se le aplica el estimulo y las drogas no son una excepción.

Fig 1.1 Esta grafica muesta el metdo de entrenamiento de los efectos de estimulo interoreceptivo de la drog como una aplicación positiva AP o una aplicación

negativa AN definidora de ocasión. El estado de la droga diferenciara cuando un estimulo discreto sra seguido AP o no AN.

Un estimulo de droga es un evento polimodal complexo en el que sus elementos reflejan los procesos neurobiológicos relevantes en los que la droga o su metabolito actuando de manera directa o indirecta en cualquier momento.

Con esta definición se capturan varios aspectos importantes del estimulo de una droga, por ejemplo, la naturaleza del estimulo cambia con el tiempo debido a la absorción, dristribucion, metabolismos etc. La droga puede unirse a diferentes subtipos de receptores que tienen un afinidad de unión distinta para cada tipo de droga por lo que la actividad de los receptores variara dependiedo de la dosis de la droga, asi que el proceso neurobilogico creado por una dosis baja puede variar mucho por el creado por una dosis alta.

Ejemplos de Estados de Droga como estimulos Pavlovianos

Los siguientes son ejemplos de estudios de condicionamiento Pavloviano con el fin de estudiar los estimulos causados por sustancias de abuso, el reconocer estos ejemplos facilita nuestro entendimiento a la investigación de la estimulación por drogas y el proceso de adicción.

Entre Condicionamiento de Drogas

Un estado de droga puede funcionar como EC de un diferente estado de droga (p.e. el EI). Por ejemplo, la anfetamina tiene un efecto incondicionado en incrementar el ritmo cardiaco de las ratas. Tomando ventaja de esto Revusky y Reilly, administraron pentobarbital (32kg/mg, IP) 30 minutos antes de la anfetamina 8(16 mg/kg, intramuscular). Despues de varios pareos de pentobarbital EC con la anfetamina EI se encontró que el pentobarbital evoca un incremento en el ritmo cardiaco en absencia de la anfetamina, mientras que las ratas a las que se les dio la droga sin parearlas no mostraron este cambio.

En otro estudio la misma dosis de pentobarbital fue repetidamente pareada con nicotina (6mg salt/kg) Similar al estudio de la anfetamina como el EI, el

pentobarbitol como EC evoco un incremento en el ritmo cardiaco en la absencia de nicontina, ratas que no se parearon no presentaron este efecto. Notablemente, la historia de aprendizaje con una droga como EC ha demostrado afectar su habilidad para funcionar después como un EI en una diferente tarea de condicionamiento Pavloviana

Por unos momentos el pentobarbitol EC fue pareado con la anfetamina EI como se describió anteriormente. Entonces las ratas fueron cambiadas a una tarea de condicionamiento de prueba de sabor en la que una solución de sacarina fue pareada con pentobarbitol. La habilidad del pentobarbitol de condicionar el evitar la solución de sacarina fue reducida relativa aun grupo de control que había tenido pentobarbitol y anfetamina sin parear en la fase anterior. Este resultado indica que las propiedades aversivas del pentobarbitol fue atenuada por la asociación con metanfetamina. El pentoarbitol pudo tomar propiedades apetitivas de la mentafetamina en el condicionamiento a las drogas. Esto es importante para las imlicaciones de abuso de droga y responsabilidad

Dentro del Condicionamiento de Drogas (Tolerancia Condicionada)

Tolerancia condicionada se refiere a una Opuesta Respuesta de Condicionamiento (RC) que parece “preparar” al animal para la administración de la droga. Este efecto ha sido implicado en la habilidad de los usuario de drogas de ingerir cantidades cada vez mayores de ella, a su vez el que no ocurra la Tolerancia condicionada ha sido implicada en las muertes por sobre dosis.En un estudio usando ratas (Siegel, Hinson, Krank & McCully,1982), y un ambiente distintivo, el EC fue pareado con dosis cada vez mayores de heroína. Al cambiar el ambiente a un subgrupo de ratas durante la prueba subsecuente de ratas estas perecieron al recibir una dosis de heroína que en pruebas anteriores había sido tolerada y que fue tolerada por el resto de ratas en el mismo ambiente inicial.

Siegel y Ellsworth reportan un caso de estudio de la muerte de un paciente de cáncer. El paciente siempre recibió morfina adminastrada en su cuarto obscuro. Aproximadamente 4 semanas en tratamiento murió después de recibir la misma dosis de morfina que el dia anterior, pero fue administrada en su sala que estaba bien iluminada por el sol. La reacción y muerte subsecuente derivada de esta administración de morfina fue muy similar a una sobredosis y sugiere que cambiar el cuarto (contexto) significo que no había tolerancia condicionada a la droga para contrarrestar los efectos de la morfina.

Otra variante de este condicionamiento usa una dosis pequeña de droga en lugar de un contexto externo como el EC para una dosis mas grande de la droga. Por ejemplo, en un estudio unas ratas recibin una dosis pequeña de alcohol (.8g/kg)

pareada 60 minutos después por una dosis grande (2.5 g/kg), otro grupo recibe ambas dosis sin parear durante el estudio. En un estudio de tolerancia condicionada a los efectos hiportemicos del alcohol, las ratas del grupo pareado mostraron una respuesta hiportemica substancialmente baja a la prueba de la dosis alta de alcohol cuando fueron presentadas con la dosis baja de alcohol EC. Similarmente los efectos tempranos interorecetivos de una sola administración de morfina puede señalar los mas tardíos y mas profundos efectos de esa droga. Esta asociación ocurre naturalmete con una sola administración, la cual se le llama “asociación intra-administracion” para distinguirña de los pareos explicitos de dosis pequeñas y grandes de la droga.

Ratas que recibieron infusiones de morfina durante 20-30 minutos mostraron tolerancia a los efectos analgésicos de la morfina cuando se probo con esta infusión de larga duración. Sin embargo, la misma dosis sobre un periodo de solo 14-17 segundos no evoco ninguna tolerancia. El cambio en la velocidad de la infusión cambien la naturaleza del EC de la droga, entonces no tolerancia condicionada fue evidente. Adicionalmente cuando una pequeña dosis de sondeo de morfina fue administada, ratas que habían sido dadas las infusiones mas largas mostraron una respuesta hyperalegesica de movimiento de cola comparada con ratas que se les había dado la misma dosis en infusiones mas cortas. La RC ecovada por el EC de la droga fue atenuado una vez que su parámetro temporal fue diferente a lo experimentado durante el entrenamiento.

Como esas “asociocianes intra-administracion” son posibles en situaciones normales de consumo de droga, su potencial importancia en usuo continuo y recaida es significante.

Dentro del condicionamiento de droga (liberación de neurotrasmitores condicionada)

La habilidad adictiva de la cocaína se piensa que viene de su habilidad de incrementar la concentración de dopamina y por ende la unión de receptores de dopamina en los campos terminales del sistema mesocorticolimbico del cerebro

En animales con experiencia usando cocaína, el alza inicial de dopamina en esta región del cerebro parece que es mediada por glutamato mientras que el incremento tardío en dopamina resulta de la cocaína inhibiendo la función de transporte de dopamina.

El alza dopamina mediada por glutamato ha sido atribuido a características del ambiente pareado con la cocaína activando la liberación del glutamato en nueronas dopaminergicas,.

Los relativamente inmediatos efectos interoreceptivos de la droga, antes de que la cocaína alcanze el sistema nervioso central, pueden ser los EC ambientales evocando la liberación de glutamato.

Wise y sus colegas (2008) en una serie de estudios de conducta, ratas fueron entrenadas para autoadministrarse cocaína (1mg/kg) a través de una palanca de presión, tras la adquisición, la palanca de presión se extinguió mediante la sustitución de la cocaína con solución salina, después de la extinción fue una prueba de la cocaína de respuesta de reincorporación.

En un estudio Wise (2008) entreno ratas para que se auto administraran cocaína (1mg/kg/infusión) a travez de presionar una palanca. Seguida la adquisición, el presionar la palanca fue extinguido reemplazando la cocaína con salina. Seguida la extinción hubo una prueba de respuesta de resintalacion de cocaína. Las ratas que tomaron cocaína (10mg/kg, IP) re tomaron el presionar la palanca asociada con la droga y mostraron un incrimento en liberación de glutamato. El mismo patrón fue logrado cuando las ratas fueron administradas con methiodido de cocaína (MI; 13mg/kg.,IP) un hydroclorido de cocaína (HCI). El MI de cocaína no cruza la barrera de sangre cerebral, mas sin embargo tiene la misma acción que el HCI de cocaciona en el periferio. No hubo efecto en presionar la palanca o liberación de glutamato con una infusión de salina.

Esto sugiere que los efectos iniciales periféricos de la cocaína funcionan como EC para evocar liberación de glutamato (RC) y aparenta un factor clave en el modelo de recaida.

Condicionamiento del Miedo

El condicinamiento del miedo Pavloviano involucrando estimulos exteroreceptivos y un resultado aversivo ha sido ampliamente estudiado en roedores.

Ha habido ejemplos publicados de un estado de droga adquiriendo la habilidad de evocar una respuesta de miedo condicionada. Por ejemplo Overton (1983) uso ratas a las que les fue negada agua para examinar si el pentobarbital(15mg/kg, PIP), PCP(3mg/kg,IP), morfina(6 mg/kg,IP) o pentylenetetrazol(10mg/kg, IP) podían funcionar como EC, el EI fue una serie de shocks eléctricos (.9 mA) cada uno durando .5 segundos y ocurriendo cada 10 segundos durante un periodo de 5 minutos. Tras ocho sesiones de condicionamiento las drogas funcionaron como un EC+ al invocar una supresión condicionada de beber las drogas, no afecto el beber cuando se entreno como el EC-.

Este ultimo resultado sugiere que la supresión de beber no fue un efecto incondicional de la druga. Bormann y Overton (1993) confirmaron la observacin de Overton et. Al. (1993) que la morfina funcionaba como un EC en esta tarea condicionada del miedo y eleminaba opciones no asociatvas alternas.

Rastreo de señales

Rastreo de señales, se refiere a la interacción del EC desarrollado a través de repetidos pareos del EC con un EI. Por ejemplo palomas que reciben iluminación breve de una luz EC pareado con acceso .

Condicionamiento Interoreceptivo y Adiccion a las drogas

Estudios sugieren que el condicionamiento Pavloviano no solo altera o modifica comportamientos evocados por los estímulos de las drogas, pero que ese condicionamiento altera la función del estado de esa droga de una manera que es fundamentalmente importante para la adicción

Propiedades Excitatorias Adquiridas

Los estudios y teoría conceptualizan a la droga como un EI que se vuelve asociado a un estimulo ambiental (lugar, amigo que también consume, etc) que ocurre consistentemente en situaciones en las que se consumen drogas. Son estos estimulos los que provococan la habilidad de evocar RC relacionadas con las drogas que ocasionan un continuo uso de drogas y recaidas, ya que dichos estimulos funcionan también como refuerzos condicionados.

El uso de drogas ocurre a la par de otros estimulos, apetitivos (Positivos) o Aversivos (Negativos) si estos estimulos son consistentemente y suficientemente apetitivos esto lleva a que el estado de droga tenga un valor de refuerzo condicionado que incremente el uso futuro y acelera el uso crónico y abuso.

Un ejemplo estudio importante fue conducido por Alessi (2002), donde se recluto voluntarios para hacer un estudio en dos fases, en la primera se les fue dado un placebo o diazepam y se les dio a escoger cual preferieran. Consistente con investigaciones pasadas 5 de los 6 individuos escogieron el placebo. En la segunda fase se pareo el estado no preferido (diazepam) con una paga monetaria alta en una tarea de computación (el estado preferido se pareo con una paga baja). Notablemente, la paga no fue un contingente en el comportamiento de esta tarea de computación. Seguida esta fase de condicionamiento reafirmaron la preferencia y encontraron que todos los individuos que prefirieron el placebo

cambiaron su preferencia al diazepam. El cambio de preferencias refleja que el estado de droga adquirió un valor de refuerzo condicionado.