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145
REACTIVOS NUCLEFILOS Y ELECTRFILOS
Un reactivo nuclefilo es un anin o una molcula con pares de electrones libres, que se une a un tomo de carbono con densidad electrnica baja (base de Lewis):
:Cl
::
_H O
::
_: : R O
::
_: N C :
_H2O
:: NH3:
Un reactivo electrfilo es un catin que se une a un par de electrones de un tomo de carbono con densidad electrnica alta (cido de Lewis):
H3O:+ ++
NO2 Br RCH2+
Ejemplo de reaccin nuclefila (el reactivo que provoca la reaccin es un nuclefilo):
NCK + C6H5CH2_Br C6H5CH2_CN + KBr
N C:_
CH2 BrC6H5
N C CH2C6H5
+: Br: :_
Ejemplo de reaccin electrfila (el reactivo que provoca la reaccin es un electrfilo):
+ HO3NH2SO4
NO2H
HNO3 + H2SO4 NO2+
+ SO4H_
+ H2O
H
NO2+ NO2H
+SO4H
_ NO2
+ H2SO4
TIPOS DE REACCIONES ORGNICAS REACCIONES DE SUSTITUCIN REACCIONES DE ELIMINACIN REACCIONES DE ADICIN En las reacciones de sustitucin y adicin, el reactivo que interviene puede ser electrfilo o nuclfilo:
El reactivo es electrfilo: SUSTITUCIN ELECTRFILA REACCIONES DE SUSTITUCIN El reactivo es nuclefilo: SUSTITUCIN NUCLEFILA
El reactivo es electrfilo: ADICIN ELECTRFILA REACCIONES DE ADICIN El reactivo es nuclefilo: ADICIN NUCLEFILA
VI
146
Por otra parte, en las reacciones orgnicas intervienen tomos de carbono saturados o tomos de carbono no saturados. Existen seis tipos bsicos de procesos:
Sustitucin nuclefila en un tomo de carbono no saturado
Sustitucin nuclefila en un tomo de carbono saturado
Sustitucin electrfila en un tomo de carbono no saturado
Adicin nuclefila a un tomo de carbono no saturado
Adicin electrfila a un tomo de carbono no saturado
Reacciones de eliminacin en un tomo de carbono saturado o no saturado
REACCIONES DE SUSTITUCIN NUCLEFILA EN UN TOMO DE CARBONO NO SATURADO
C
O
Z
RNu
_C
O
Z
R
Nu +_
Los grupos salientes Z ms comunes son: Cl, R-CO-O, HO, RO, NH2, RNH. Es decir, son reacciones en las que estn implicados los siguientes compuestos: cloruros de cido, anhidridos de cido, cidos, steres y amidas.
eliminacin C
O
CH3 Cl_
+
Cloruro de acetilocido actico
C ClCH3
O
HO_
:adicin C Cl
CH3
O:
HO
:_
HO
: :
eliminacinC
O
CH3 Cl_
+
Cloruro de acetilo
C ClCH3
O:adicin C Cl
CH3
O:
H3N
:_
H3N
: :H3N:
+ +
acetamida
+H NH2 C
O
CH3B: H2N C
O
CH3 + B H+
REACCIONES DE SUSTITUCIN NUCLEFILA EN UN TOMO DE CARBONO SATURADO
Nu_
CH2____Z
R
Nu___CH2__R + Z:_
NC RO HO Br C6H5O R-CO2 R-OH H2O: R3N:_ _ _ _ _ _
Los reactivos nuclefilos ms empleados son:
::
:
VI
147
Los sustratos (RCH2 Z) ms comunes en estas reacciones son los derivados halogenados (Z= Cl, Br, I) La reaccin entre un haluro de alquilo y amonaco o anin cianuro son dos ejemplos:
H3N: CH2
CH3Cl H3N CH2
CH3Cl+
_+
Cloruro de etilo
_ +NH2 CH2H
CH3CH3 CH2 NH2 + H2O
EtilaminaHO
CH2 CH CH2 I + NC_
CH2 CH CH2 CN + I_
Yoduro de alilo
3-Yodo-1-propeno3-Butenonitrilo
REACCIONES DE SUSTITUCIN ELECTRFILA EN UN TOMO DE CARBONO NO SATURADO El benceno y la mayora los hidrocarburos bencenoides reaccionan con electrfilos (E+) dando lugar a hidrocarburos aromticos en los que el reactivo electrfilo sustituye a un tomo de hidrgeno:
+ E+
E
+
H
H+
Los reactivos (E) implicados normalmente en las reacciones de sustitucin electrfila son los siguientes:
+++E = R R C
O
NO2 SO3 X +
RCOClAlCl3
COR
+ HCl
CO
R_ Cl : AlCl3 CO
R_ Cl AlCl3_+
CO
R_ AlCl4_
+
+ +CO_RH
H Cl3Al Cl_
CO_R
+ HCl + AlCl3R CO
VI
148
REACCIONES DE ADICIN NUCLEFILA A GRUPOS CARBONILO
Los sustratos ms comunes en este tipo de reacciones son los aldehidos y las cetonas:
+
+
= 2,73 D = 2,84 D
C
O
Me HC
O
Me Me
Los nuclefilos que se utilizan son, entre otros, los siguientes:
H R_OH R_NH2 NC R_C CNu_ _ _ _:
:
:
:= Esquema general de la reaccin:
Nu
R
R
C O_ Nu C_
R'
R
O HB Nu C
R'
R
OH
Los aldehidos y las cetonas reaccionan, por ejemplo, con anin cianuro (NaCN o KCN), dando lugar a un in alcxido que en medio cido se transforma en una cianhidrina:
R
RO_ C__R
O_ H___OH2
+
C__R
OH
+ H2O
R Rin alcxido cianhidrina
N C N C N C
CH2CHO + CN_
CH2__CH__CN
O_
H3O+
CH2__CH__CN
OH
Fenilacetaldehido 2-Hidroxi-3-fenilpropanonitrilo
(67 %)
REACCIONES DE ADICIN ELECTRFILA A UN TOMO DE CARBONO NO SATURADO En este tipo de reacciones, el enlace de una olefina se transforma en dos enlaces :
+
_R CH CH R
ER C
HHC R
E
+Nu
R CH
CH
R
E Nu
VI
149
R CH CH2
H Br+
lenta R CH CH3+
+ Br_
[carbocatin secundario]
R CH CH3+
+ Br_ rpida
R CH CH3
Br
2-Bromopropano
REACCIONES DE ELIMINACIN EN UN TOMO DE CARBONO SATURADO O NO SATURADO Las reacciones de eliminacin son, esencialmente, lo contrario de las reacciones de adicin electrfila: formacin de un enlace a partir de dos enlaces . El desencadenante de la reaccin es una base (nuclefilo):
H CHR
CH
Br
RHO_
CHR
CH R + H2O Br+_
H CHCH3
CH
Br
CH3HO_
CHCH3
CH CH3 + H2O Br+_
H C
CH3
C
Br
CH3HO_
CCH3
C CH3 + H2O Br+_
EJERCICIOS ADICIONALES 6.1 Los aniones alcxido, empleados en la sntesis de teres, se obtienen a partir del alcohol correspondiente por reaccin con un metal (Na o K) o una base. Explica si las siguientes reacciones son adecuadas para la obtencin de los alcxidos que se indican, calculando en cada caso la variacin de energa libre estandar y la constante de equilibrio (utiliza la tabla de pKa que aparece en los apndices)
1. CH3CH2OH + NaOH CH3CH2O Na+ + H2O
2. 2CH3OH + 2Na 2CH3O Na+ + H2
3. Me3C-OH + NH3(liq.) Me3CO NH4+
4. Me2CH-OH + Na+H Me2CHO Na+ + H2
_
_
_
__
6.2 Los carbaniones son intermedios de reaccin muy tiles en la sntesis de compuestos orgnicos. Explica si las siguientes reacciones son adecuadas para la obtencin de los carbaniones que se indican, calculando en cada caso la constante de equilibrio.
VI
150
H CO
CH2 CO
H + HO_
H CO
CH CO
H
:
_+ H2O1.
CH4 + CH3CH2O_
CH3 + CH3CH2OH:_
2.
CH3 CN + CH3O_
CH2 CN + CH3OH:_
3.
CH3 +NO2 NH2:
:
_
CH2 +NO2 NH3::_
4.
CH3 C CH2 CO2C2H5 + HCO3_
CH3 C CH CO2C2H5 + H2CO3
:
_5.
O O
6.3 Considera el siguiente equilibrio conformacional:
H
H
CH3(a)
CH3(e) mol/cal1700G0298 =
Apartado 1: Calcula la constante de equilibrio a 250 C y una atmsfera de presin. Apartado 2: Averigua los porcentajes molares de las dos conformaciones, una vez que el sistema alcanza el
equilibrio. Apartado 3: Explica brevemente (sin realizar ningn clculo) qu suceder si, una vez alcanzado el equilibrio a
250C y una atmsfera de presin, la temperatura se eleva hasta 1500C manteniendo la presin constante
VI
7. REACCIONES DE OLEFINAS Y ALQUINOS
ESTABILIDADES DE LOS ALQUENOS
REACCIONES DE HIDROGENACIN
CH3CH2 CH CH2H2[Pt]
CH3CH2CH2CH3 H0 = -30.3 kcal/molButano
C CH
Me Me
H
H2[Pt]
CH3CH2CH2CH3
Butano
H0 = -28.6 kcal/mol
(Z)-2-Buteno
C CH
Me H
Me
H2[Pt]
CH3CH2CH2CH3
Butano
H0 = -27.6 kcal/mol
(E)-2-Buteno El alqueno con el doble enlace al final de la cadena (1-buteno, alqueno terminal) es menos estable que cual-quiera de los dos alquenos con el doble enlace en el interior de la cadena (2-buteno) El alqueno (E) con los grupos ms voluminosos del doble enlace alejados entre s, es ms estable que el al-queno (Z) en el que dichos grupos estn prximos.
CH3CH CH CH2H2[Pt]
CH3CHCH2CH3 H0 = -30.3 kcal/mol
2-Metilbutano
CH3 CH3
3-Metil-1-buteno
alqueno terminal conun sustituyente (i-Pr) en el doble enlace
CH3CH2 C CH2H2[Pt]
CH3CH2CHCH3 H0 = -28.5 kcal/mol
2-Metilbutano2-Metil-1-buteno
alqueno terminal condos sustituyentes (Me,Et) en el doble enlace
CH3 CH3
H2[Pt]
CH3CH2CHCH3 H0 = -26.9 kcal/mol2-Metilbutano2-Metil-2-buteno
alqueno con tres sustituyentes (Me) en el doble enlace
CH3CH3CH C CH3
CH3
VII
152
Los alquenos con el doble enlace en el interior de la cadena son ms estables que los alquenos terminales. La estabilidad de un alqueno aumenta con el nmero de grupos alquilo que estn unidos a los tomos de carbono del doble enlace. Los alquenos con los sustituyentes ms voluminosos en posicin trans, son ms estables que los correspondientes diastereoismeros cis.
En los alquenos, los trminos cis y trans se utilizan para describir la posicin relativa de dos grupos cualquiera unidos a tomos distintos del doble enlace. La terminologa (Z) / (E) hace referencia a la configuracin absoluta del alqueno.
REACCIONES DE ADICIN ELECTRFILA
REACCIONES CON HALUROS DE HIDRGENO (HCl, HBr, HI) Las adiciones electrfilas a enlaces mltiples implican la conversin de un enlace en dos enlaces . El tomo de hidrgeno es el electrfilo ms comn en estas reacciones. En general, este tipo de reacciones es energti-camente favorable, es decir, son exotrmicas. Las olefinas sustituidas simtricamente slo pueden dar lugar a un producto de reaccin:
CH3 CH CH CH3HX CH3 CH
HCHX
CH3
C6H5 CH CH C6H5HX C6H5 CH
HCHX
C6H5 En general:
R1 C C R1 HXR2 R2
R1 C C R1R2 R2
XH Sin embargo, cuando el doble enlace del alqueno no tiene los mismos sustituyentes, existe la posibilidad de que se formen dos productos diferentes:
CH3 CH CH2
(CH3CH2CH2Cl ; 1-Cloropropano)
(CH3_CH_CH3 ; 2-Cloropropano)
Cl
HCl
CH3 CH CH2
Cl H
CH3 CH CH2
H Cl
La adicin electrfila de haluros de hidrgeno al doble enlace de una olefina transcurre a travs de carbocatio-nes (Tema 6): Primer paso: reaccin del alqueno con el protn procedente de H-X:
CH3 CH CH2
H Br+
lenta CH3 CH CH3+
+ Br_
[carbocatin secundario]
CH3 CH CH2
H Br+
lenta CH3 CH2 CH2+
+ Br_
[carbocatin primario]
VII
153
Segundo paso: reaccin del catin carbonio con el anin bromuro (nuclefilo):
CH3 CH CH3+
+ Br_
[carbocatin secundario]
rpidaCH3 CH CH3
Br
2-Bromopropano
CH3 CH2 CH2+
+ Br_
[carbocatin primario]
rpidaCH3 CH2 CH2Br
1-Bromopropano
EJERCICIO 7.1La reaccin del propeno con HBr da lugar nicamente a bromuro de isopropilo.
1. Cul de los dos equilibrios estar ms desplazado hacia la derecha? :
2. Calcula las constantes de equilibrio correspondientes a las dos reacciones.
3. Calcula los porcentajes de 1-bromopropano y 2-bromopropano una vez alcanzado el equilibrio.
4. Por qu no se obtiene nada de 1-bromopropano?
Datos: G(1-propeno)= +14,99 kcal/mol; G(1-bromopropano)= 5,37 kcal/mol G(2-bromopropano)= 6,51 kcal/mol; G(1-bromopropano)= 12,73 kcal/mol
(g) + HBr (g) CH3 CHCH3 (g)
Br
CH3 CH CH2 (g) + HBr (g) (g)CH3 CH2 CH2Br
CH3 CH CH2
_
_ _
En la reaccin entre propeno y HBr, el 2-bromopropano se forma ms rpidamente que el 1-bromopropano (ver la respuesta del Ejercicio 1) Por qu?
CH3 CH CH2
lenta CH3 CH CH3+
+ Br_
[carbocatin secundario]
lentaCH3 CH2 CH2
++ Br
_
[carbocatin primario]
HBr
rpidaCH3 CH CH3
Br
2-Bromopropano
rpidaCH3 CH2 CH2Br
1-Bromopropano La velocidad total de reaccin es proporcional a la energa libre de activacin del paso ms lento que, en este caso, corresponde a la formacin de los dos carbocationes (ecuacin de Eyring, Tema 6) El carbocatin iso-propilo (secundario) es ms estable que el catin propilo (primario) y la energa de activacin necesaria para su formacin (G1) es bastante menor que la correspondiente al primario (G2) Por consiguiente, el carbocatin secundario se forma ms rpidamente que el primario y esto se refleja en el resultado final: no se obtiene nada de 1-bromopropano, que proviene del carbocatin primario. La reaccin est sometida a control cintico.
VII
154
G1
G2
G
CH3 CHBr
CH3
CH3 CH CH2
HBr
CH3CH2CH2
Br
CH3CHCH3
Br
CH3CH2CH2Br
curso
+
+
+ _
+
+ _
-7.63 kcal/mol
-8.77 kcal/mol
16 kcal/mol
1 kcal/mol
REGIOSELECTIVIDAD EN LA ADICIN DE CIDOS PRTICOS A OLEFINAS. REGLA DE MARKOVNIKOV En este caso, el trmino regioselectividad hace referencia al hecho de que el reactivo electrfilo (H+) se une preferentemente al tomo de carbono del doble enlace que tiene ms hidrgenos. O dicho de otro modo: el reactivo electrfilo se une al doble enlace dando lugar con preferencia al carbocatin ms estable.
R1 C
R2
CH2
12
R1 C
R2
CH3+
[terciario]
R1 C
R2
CH3Br
R1 CH
R2
CH2+
[primario]
Br_
(producto mayoritario)
Br_
R1 CH
R2
CH2Br
HBr
1
2(producto minoritario)
VII
155
R1 C
R2
CH
12
R1 C
R2
CH2+
[terciario]
R1 C
R2
CH2Br
R1 CH
R2
CH+
Br_
(producto mayoritario)
Br_
R1 CH
R2
CH
HBr
1
2(producto minoritario)
R3
R3
R3
R3
BrR3
[secundario] Las olefinas que no tienen tomos de hidrgeno unidos a los carbonos del doble enlace, dan lugar siempre a dos carbocationes terciarios:
R1 C
R2
C
12
R1 C
R2
CH+
[terciario]
R1 C
R2
CH
X
R1 CH
R2
C+
X_
(1)
X_
R1 CH
R2
C
HX
1
2(2)
R4
R4
R4
R4
R3
R4
R3
R3 R3
[terciario]
R3
Br
En una situacin as, resulta muy difcil (si no imposible) predecir cul de los dos productos obtenidos (1) o (2) ser el mayoritario. Lo habitual es que se obtenga una mezcla que contiene aproximadamente el 50 % de (1) y el 50 % de (2)
REACCIONES DE TRANSPOSICIN EN CARBOCATIONES Hay ocasiones en las que una reaccin de adicin electrfila da lugar a productos inesperados, en los que la estructura de la molcula inicial cambia de forma sustancial (Tema 6) Por ejemplo:
CH3 CHCH3
CH CH2HCl
250CCH3 C
CH3CH2 CH3
Cl+ CH3 CH
CH3CHCl
CH3
2-Cloro-2-metilbutano 2-Cloro-3-metilbutano
50 % 50 % En principio, no debera obtenerse 2-cloro-2-metilbutano:
_
[primario]
12
CH3 CHCH3
CH CH2HCl
250C
+
[secundario]
CH3 CHCH3
CH CH3
CH3 CHCH3
CH2 CH2+
1
2
Cl
_Cl
CH3 CHCH3
CH CH3
Cl
CH3 CHCH3
CH2 CH2Cl
2-Cloro-3-metilbutano
1- Cloro-3-metilbutano
(no se obtiene)
VII
156
De dnde procede el 2-cloro-2-metilbutano?
CH3 CHCH3
CH CH2
H Cl+
[secundario]
CH3 CHCH3
CH CH3
En el carbocatin secundario tiene lugar una transposicin de anin hidruro (H:):
+CH3 CCH3
CH CH3H
transposicin
+CH3 C
CH3CHH
CH3
[secundario]
_Cl
[terciario; ms estable]
CH3 CCH3
CH2 CH3Cl
2-Cloro-2-metilbutano En estas reacciones de transposicin pueden estar implicados, adems del anin hidruro, grupos alquilo. El ejemplo siguiente es un anin metilo el que se desplaza:
CH3 CCH3
CH3
CH CH2HCl
-780CCH3 C
CH3
ClCHCH3
CH3 + CH3 CCH3
CH3
CHCl
CH3
3,3-Dimetil-1-buteno 2-Cloro-2,3-dimetilbutano 2-Cloro-3,3-dimetilbutano
61 % 37 %
EJERCICIO 7.2Escribe un mecanismo de la reaccin anterior que permita explicar la formacin de los dos haluros de alquilo.
ESTEREOQUMICA DE LAS REACCIONES QUE TRANSCURREN A TRAVS DE CARBOCATIONES Ya se ha dicho que los carbocationes tienen geometra plana (Tema 6) Este hecho da lugar a la aparicin de mezclas racmicas en muchas reacciones de adicin electrfila.
C6H5 CH CH2HBr C6H5 CH
BrCH3
* mezcla de dosestereoismeros
C6H5 CH CH2
H BrCH CH3+
**
*
*
carbocatinestabilizado
C6H5 CH3
H+
VII
157
C6H5CH3
H
C6H5Br
CH3H
C6H5
Br
CH3H
+
1
2
Br_
1
2
Br
C6H5 CH3
H(S)
H
C6H5 CH3
Br(R)
C6H5 CH CH2HBr
EJERCICIO 7.3 Escribe el mecanismo de la reaccin que tiene lugar entre (Z)-3,4-dimetil-3-hexeno y HCl. Utiliza representa-ciones tridimensionales y comprueba que se obtiene una mezcla equimolecular de los cuatro estereoismeros posibles del 3-cloro-3,4-dimetilhexano.
REACCIN CON AGUA EN MEDIO CIDO FUERTE
CH3 CCH3
CCH3
CH3H2SO4H2O
CH3 CHCH3
CCH3
CH3OH
2,3-Dimetil-2-butanol2,3-Dimetil-2-buteno
H2O: H O S OHO
OH3O + O SO3H:
_+
CH3 CCH3
CCH3
CH3
H2O H+
CH3 CCH3
CCH3
CH3++ H2O:
H
CH3 CCH3
CCH3
CH3+:
HOH2
CH3 CCH3
CCH3
CH3H OH2:
+
:+CH3 CH
CH3CCH3
CH3OH
H :
CH3 CHCH3
CCH3
CH3OH
2,3-Dimetil-2-butanol
+ H3O+
OH2 El carbocatin que se forma, adems de reaccionar con una molcula de agua, puede hacerlo con el anin hidrogenosulfato presente en el medio:
CH3 CCH3
CCH3
CH3+
:H
O
CH3 CCH3
CCH3
CH3H O
SO3H_ SO3H
hidrogenosulfato de alquilo
ster de un alcohol y cido sulfrico
VII
158
Estos hidrogenosulfatos de alquilo reaccionan con agua dando lugar al mismo alcohol:
CH3 CHCH3
CCH3
CH3OH
2,3-Dimetil-2-butanol
CH3 CCH3
CCH3
OH CH3
hidrogenosulfato de alquilo
S OHO
O+ H OH + HO S OH
O
O
EJERCICIO 7.4Averigua que olefinas se deben utilizar para obtener los siguientes alcoholes: alcohol terc-butlico, 1-feniletanol,1-metilciclobutanol y 2-metil-2-butanol.
La reaccin de olefinas cclicas, con haluros de hidrgeno o con agua en medio cido fuerte, transcurre tam-bin a travs de carbocationes:
MeHCl
MeCl
Me
HBr
EtH EtH
Me
Br
MeH2O
Me
OH
HMe
H2SO4H
Me
EJERCICIO 7.5Escribe el mecanismo de las tres reacciones anteriores utilizando representaciones tridimensionales y averigua la configuracin absoluta de los estereoismeros que se obtienen.
REACCIONES DE LOS CARBOCATIONES CON ALQUENOS. POLIMERIZACIN CATINICA DE OLEFINAS Los carbocationes son reactivos electrfilos, capaces de reaccionar con las olefinas:
CH3 CCH3
CH2 + H B+
CH3 CCH3
CH3++ :B
VII
159
CH3 CCH3
CH2 CCH3
CH3CH3
CH3 CCH3
CH2 C CH3
CH3
CH3+
catin dmero El proceso puede continuar indefinidamente, mientras existan molculas de alqueno en el medio de reaccin:
CH3 CCH3
CH2 C CH2
CH3
CH3+
catin trmero
CH3 CCH3
CH2CH3
CCH3
CH2 C CH3
CH3
CH3
catin dmero
CCH3
CH3CH3
CH3CCH3
CH2 C CH2
CH3
CH3
+
catin trmero
CCH3
CH3CH3
CH3 CCH3
CH2 CH3 CCH3
CH2 C CH2
CH3
CH3+
catin tetrmero
CCH3
CH2CH3
CCH3
CH3CH3
La reaccin se detiene cuando la base (:B) sustrae un protn del tomo contiguo al carbono con carga:
CH3 CCH3
CH C CH2
CH3
CH3+
CCH3
CH2CH3
CCH3
CH3CH3
HB:
CH3 CCH3
CH C CH2
CH3
CH3
CCH3
CH2CH3
CCH3
CH3CH3
+ H B+
Si se permite que la reaccin avance, se obtiene un polmero (plstico) es decir, un compuesto de peso mole-cular elevado en el que se repite la estructura carbonada de la olefina de partida:
C
CH3
CH2 H B
polimerizacinC
CH3CH CCH3 CH3
CH3
CH3
CH2n
polmero del metilpropeno
EJERCICIO 7.6Escribe la reaccin de polimerizacin del etileno cuando se emplea un catalizador cido, p.ej. H2SO4.
REACCIN DE LOS ALQUENOS CON HALGENOS Las olefinas reaccionan con cloro o bromo dando lugar a derivados dihalogenados:
CH3 CH CH CH3Cl2 CH3 CH
ClCHCl
CH3
2-Buteno 2,3-Diclorobutano
VII
160
CH2 CH2 + Br2NaCl / H2O
disolucin saturada
BrCH2CH2Br + BrCH2CH2Cl
1,2-Dibromoetano 1-Bromo-2-cloroetano54 % 46 %
CH2 CH2 + Br2 BrCH2CH2Br + BrCH2CH2OH
1,2-Dibromoetano 2-Bromoetanol37 % 54 %
H2O
00C
Cuando se hace reaccionar el (E)-2-buteno con bromo se obtiene nicamente la forma meso del 1,2-dibromobutano:
H Me
Me H
(E)-2-Buteno
Br2
Br
BrH
Me
Me
H Br Br
H HMe Me
(2R,3S)
2 3
Si la reaccin se lleva a cabo con el (Z)-2-buteno se obtiene una mezcla equimolecular de dos enantimeros (racmico):
Me Me
H H
(Z)-2-Buteno
Br2
Br
BrMe
Me
H
H+
Br
Br Me
Me
H
H
(2S,3S) (2R,3R)
2 3 2 3
EJERCICIO 7.7Comprueba que si las dos reacciones anteriores transcurrieran a travs de carbocationes, se obtendran los mismos productos partiendo del estereoismero (Z) o del (E)
Para poder explicar la estereoqumica de estas reacciones se plante la siguiente hiptesis: la reaccin con la olefina debe dar lugar a un catin en el que el halgeno est unido simultneamente a los dos tomos de carbono del doble enlace (catin halogenonio):
R CH CH R'
X
X
:
::
:
1 2
3
R C C R'
X
H H
: :+
X ::_
(catin halogenonio) El catin halogenonio reacciona posteriormente con el anin del halgeno (nuclefilo) por el lado menos impe-dido estricamente (adicin anti):
R R'HH
X: :+
X::_
R
R'X
XH
H
(1)
VII
161
R R'HH
X: :+
X::_
R'
R X
X H
H
(2) Se obtiene una mezcla de dos enantimeros: (1) y (2) Veamos si la hiptesis del catin halogenonio, permite dar cuenta de los resultados que se obtienen en la reac-cin del bromo con los dos estereoismeros del 2-buteno: (Z)-2-buteno:
2 3
_
Me Me
HH Br2Me Me
HHBr+
Me
Me Br
Br H
H
Me
MeBr
BrH
H
(1) (2S,3S)
Br
(2) (2R,3R)
HBr Me
H
Me Br
2
3
HBrMe
H
MeBr
2
3
32
1
2
1 2
Se obtiene una mezcla equimolecular (racmico) de la pareja de enantimeros del 2,3-dibromobutano. (E)-2-buteno:
_
Me H
MeH Br2Me H
MeHBr+
H
Me Br
Br Me
H
Me
HBr
BrH
Me
(1) (2S,3R)
Br
(2) (2R,3S)
HBr Me
Me
H Br
2
3
HBrMe
Me
HBr
2
3
2 3
2 3
1 2
1
2
Ahora se obtiene nicamente la forma meso: (1) = (2)
Si la reaccin de una molcula da lugar a un solo estereoismero, se dice que la reaccin es estereoespecfica.Cuando el sustrato conduce a una mezcla de estereoismeros en la que predomina uno de ellos, la reaccinrecibe el nombre de estereoselectiva.
La reaccin del (E)-2-buteno con bromo es estereoespecfica, ya que se obtiene un solo estereoismero: la forma meso.
VII
162
EJERCICIO 7.8Para averiguar qu estereoismeros se forman al reaccionar cualquier olefina con cloro o bromo, slo es preciso trabajar con uno de los dos cationes halogenonio posibles: (1) o (2)
R H
R'H X2R H
R'HX+
R H
R'H
X+
o
(1)
(2)
Comprueba que esto es cierto utilizando el catin bromonio (2) del (E)-2-buteno.
REACCIN DE LOS ALQUENOS CON CIDOS HIPOHALOSOS (HOCl Y HOBr)
Los cidos hipohalosos se obtienen haciendo reaccionar sus sales sdicas con un cido fuerte disuelto en agua:
NaOCl + H3O+ HOCl + Na+ + H2O
hipoclorito sdico
cidohipocloroso
+
En los cidos hipohalosos el enlace que une el oxgeno y el halgeno est polarizado: HO X La baja densidad electrnica sobre el tomo de halgeno hace que se comporte como un electrfilo potencial. El resultado de la interaccin entre el par de electrones del doble enlace y el halgeno electrfilo, conduce tambin a un catin halogenonio, igual que en la reaccin de halgenos con una olefina:
C C
OH
X ::
:
1 2
3
(catin halogenonio)
R R
HH
(Z)
C C
X::
R R
HH
+
+ HO_
(nuclefilo)
Ahora, el catin halogenonio reacciona en anti con el anin hidroxilo. Si la olefina tiene los mismos sustituyen-tes en los dos carbonos del doble enlace, el catin halogenonio que se forma es simtrico. En una situacin como sta, la reaccin posterior con el nuclefilo tiene la misma probabilidad de ocurrir por cualquiera de los dos carbonos.
_
R R
HHX+
R
R OH
X H
H
R
RHO
XH
H
(1)
HO
(2)
1
2
1 2
(Z)
(halogenohidrina)
(halogenohidrina)
En este caso se obtiene un racmico de las halogenohidrinas (1) y (2)
VII
163
R R
HH X-OHR R
HHX+
R R
HH
X+
(Z)
1 2
1 2
HO_
....
HO_
....
EJERCICIO 7.9Dibuja los estereoismeros que se obtienen en las siguientes reacciones:
R H
RH X-OHR H
RHX+
R H
RH
X+
(E)
1 2
1 2
HO_
....
HO_
....
(dos estereoismeros)
(dos estereoismeros)
(dos estereoismeros)
(dos estereoismeros)
Cuando los sustituyentes son distintos, en particular si uno de los carbonos del doble enlace tiene unidos dos tomos de hidrgeno, el catin halogenonio deja de ser simtrico:
R H
HR X-OHR H
HRX+
1 2 Ahora, la reaccin por 1 o 2 con el nuclefilo (HO) no tiene lugar con la misma facilidad. Veamos dos ejemplos concretos:
CH3CH2 CCH3
CH2Cl-OHH2O
CH3CH2 CCH3
CH2ClOH
2-Metil-1-buteno 1-Cloro-2-metil-2-butanol
C6H5 CH CH2Cl2, H2ONa2CO3
C6H5 CHOH
CH2Cl
Feniletileno (Estireno)
2-Cloro-1-feniletanol
72 % El tomo de halgeno se une al carbono con ms hidrgenos (el menos sustituido) y el grupo HO al carbono ms sustituido. Por qu la reaccin tiene una regioselectividad de tipo Markovnikov, cuando no existe ningn carbocatin como intermedio?
VII
164
Supongamos que el catin halogenonio no simtrico reacciona con el nuclefilo por el tomo de carbono al que estn unidos los dos hidrgenos:
R H
HRX+
1
HO_
R H
HRX
OH
+
carbocatin incipiente
H
R OH
X H
R
(minoritario)
La aproximacin del HO al tomo de carbono debilita el enlace C-X, que comienza a romperse. Este hecho da lugar a la aparicin de un carbocatin primario incipiente, que no llega a formarse porque el nuclefilo (HO) se une a l. Si por el contrario, la reaccin transcurre por el otro tomo de carbono, el carbocatin incipiente ser terciario y ms estable:
R H
HRX+
2
HO_
R H
HRX
OH
+
carbocatin incipiente
H
R X
HOH
R
(mayoritario)
Una consideracin importante: el hecho de que los grupos alquilo unidos a un carbono con carga positiva estabilicen el carbocatin, significa que son cesores de electrones. Cualquier carbocatin es inestable debidoa la carga positiva; si un grupo cede electrones al carbono con carga, disminuye su inestabilidad, ya que hace aumentar la densidad electrnica sobre l.
La reaccin entre cidos hipohalosos y olefinas no simtricas, como la que se muestra a continuacin, da lugar a una mezcla de estereoismeros de dos compuestos diferentes:
R CH CH R' XOH R CHOH
CHX
R' + R CHX
CHOH
R'
(Z) o (E) Para obtener los estereoismeros de los dos compuestos es necesario trabajar con los dos cationes halogeno-nio posibles:
R R'
HHX+
R R'
HH
X+
yEstereoismero (Z):
1 2
3 4
R H
R'HX+
R H
R'H
X+
yEstereoismero (E):
1 2
3 4
VII
165
EJERCICIO 7.10Utiliza representaciones tridimensionales para escribir la reaccin entre cido hipobromoso y 1-etil-2-metil- ciclohexeno. Nombra todos los compuestos que se obtienen y averigua la configuracin absoluta de los este- reoismeros
REACCIONES DE LOS ALQUENOS CON ELECTRFILOS OXIGENADOS
OXIDACIN DE ALQUENOS CON PEROXICIDOS
R CO
OH R CO
O OH
cido carboxlico cido peroxicarboxlico cidos peroxicarboxlicos empleados habitualmente:
H CO
O OH CH3 CO
O OH C6H5 CO
O OH
CO O OH
c. peroxifrmico c. peroxiactico c. peroxibenzoico c. m-cloroperoxibenzoicoc. m-cloroperbenzoico
Cl
La reaccin de las olefinas con peroxicidos da lugar a derivados de oxirano:
R R
HH
C OR
O
OH
R R
HH
C OR
HO
O
Siguen un par de ejemplos:
H C6H5
HC6H5H C6H5
HC6H5
O1
2 3CH3CO3H
CH2Cl, 30-350C
1,2-Difeniletileno (2S,3S)-2,3-Difeniloxirano
H H
O
HCO3H
Ciclohexeno Epoxiciclohexeno
VII
166
El anillo de oxirano se abre fcilmente en medio cido:
H C6H5
HC6H5
O ::
H2O H+
H C6H5
HC6H5
O:H
+
H C6H5
HC6H5
O :H
+
OH2: H2O
OH
C6H5
H
H
C6H5
+
OH
OH
C6H5
H
H
C6H5
+HH2O : HO
OH
C6H5
H
H
C6H5
1 2+ H3O
+
(1S,2R)-1,2-Difenil-1,2-etanodiol
(forma meso)
: :
El proceso completo da lugar a una adicin neta anti de los dos grupos OH al doble enlace de la olefina. Es decir, permite obtener 1,2-dioles a partir de olefinas:
R R
HHR R
HHO
HO
OH
R
R
H
H
(Z)R R
HHO
RCO3H H3O+
H+
1 2 OH
HO
R
R
H
H
H2O
1
2
La reaccin de la olefina con el peroxicido transcurre con una estereoselectividad superior al 99 % (si lo hicie-se con un 100 % sera estereoespecfica) ya que la geometra de los grupos R y H unidos a C1 y C2 en el 1,2-diol es la misma que la del oxirano de partida.
Comprueba que cuando en la reaccin anterior se parte del estereoismero (E) se obtiene la forma meso.
Igual que sucede con los cationes halogenonio la apertura de los oxiranos no simtricos, catalizada por cidos, tiene lugar con regioselectividad Markovnikov. En este sentido, la reaccin es parecida a una SN1 (ver Tema 9), en la que el carbocatin intermedio ms estable reacciona con el nuclefilo antes de que tenga lugar su rota-cin interna:
VII
167
Et Me
HMeEt Me
HMeO
1)RCO3H
2)H3O+
3-Metil-2-penteno
H
+
Et Me
HMeO
H2O
H+ OH
H2O
Et
Me
Me
HEt Me
HMeO
H
+
H2O:
: +
OH
HO
Et
Me
Me
H
23
(1) (2S,3S)
3-Metil-2,3-pentanodiol
H2O::H2O
OH
H2O
Et
Me
Me
H+
(1') (2R,3R)
3-Metil-2,3-pentanodiol
Et Me
HMe
OH
+ Et Me
HMe
OH
+
OH
HO
Et
Me
Me
H
En esta reaccin se obtendr una mezcla mayoritaria de (1) y (1), ya que la reaccin transcurre preferentemen-te a travs del carbocatin incipiente ms estable (en este caso el carbocatin terciario).
Emplea representaciones tridimensionales para escribir la reaccin entre propilidenciclohexano y un peroxi-cido, seguida de acidificacin. Indica cules sern los productos mayoritarios y averigua la configuracinabsoluta de los estereoismeros.
EJERCICIO 7.11
OXIDACIN DE ALQUENOS CON TETRAXIDO DE OSMIO El tetraxido de osmio (OsO ) reacciona con las olefinas, dando lugar a steres del cido osmico: 4
R R'
HHR R'
HH OOsO4
Et2O, piridina
O
OsOO
(adicin syn) La descomposicin en medio bsico del ster da lugar a un glicol en el que los dos grupos OH estn en posi-cin syn (al contrario de lo que sucede en la reaccin con peroxicidos, que sita los dos grupos OH en posi-cin anti)
VII
VII
168
Para averiguar el nmero total de estereoismeros que se obtienen en la reaccin hay que trabajar con los dos steres posibles: (1) y (2):
eriguar el nmero total de estereoismeros que se obtienen en la reaccin hay que trabajar con los dos steres posibles: (1) y (2):
R R'
HH O KOHO
OsOO
H2OR'R
OHHO
HH(1) (1')
R R'HH
O
KOH
O
OsOO
H2O
R'R
OHHO
HH
(2)
(2')
EJERCICIO 7.12Utiliza representaciones tridimensionales para escribir la rea sNombra todos los compuestos que se obtienen y averigua la configuracin abso
En la reaccin del OsO4 con cada estereoismero de la olefina se obtiene una pareja de enantimeros. En el ejemplo los enantimeros son (1) y (2).
ccin entre O O4 y 1-etil-2-metilciclohexeno. luta de sus estereoismeros.
EJERCICIO 7.13Averigua la estereoqumica de los productos que se obtienen en las siguientes reacciones:
CH3 CH
CH CH2CH3(Z)
1)RCO3H
2)H3O+CH3 CH CH CH2CH3
CH3 CH CH CH2CH3(E) O
CH3 CH1)OsO4
2)KOH, H2CH CH2CH3
HO
HO HO
HO
OLEFINAS CON DOBLES ENLACES CONJUGADOS
CH2 CH CH CH2 CH3 CH CH CH CH CH3
1,3-Butadieno 2,4-Hexadieno 1,3-Ciclohexadieno
CH2 CH
REACCIN CON HALUROS DE HIDRGENO Y HALGENOS A TRAVS DE CARBOCATIONES
CH CH2
1,3-Butadieno
1 2 4
HCl
AcOH, 00CCH3 CH CH CH2
ClCH3 CH CH CH2Cl+
3-Cloro-1-buteno 1-Cloro-2-buteno
(adicin 1,2 ; 80 %) (adicin 1,4 ; 20 %)
169
VII
RCO3H
RCO3H
OsO4
OsO4
12
1
1 1
1
22
22
[1]
[2]
[4]
[3]
(Z)(E)
anti syn
antisyn
HO
OH
R'
HR
H
OH
HO
R
HR'
H
HO
RH
OH
R'H
HO
RH
OH
R'H
R R'
HH
R H
R'H
R R'
HH
O
1
2
R R'
HH
2
1
R H
R'H
21
R H
R'H
O
enantimeros: [1] y [2] Cuando R = R forma meso: [3] = [4]
Enantimeros: [1] y [2] ; [3] y [4]
HIDROXILACIN DE OLEFINAS CON PEROXICIDOS Y TATRAXIDO DE OSMIO
170
Primer paso: reaccin del electrfilo (H+) con el par de electrones del doble enlace.
CH2 CH CH CH2
1,3-Butadieno
1 2 CH3 CH CH CH2
CH2 CH2 CH CH2
+CH3 CH CH CH2
+
(carbocatin estabilizado por deslocalizacin de la carga)
+(carbocatin no estabilizado)
HCl
1
2 La reaccin transcurre a travs del carbocatin estabilizado. El carbocatin primario no estabilizado carece de importancia, ya que se forma en cantidades tan pequeas que no es preciso tenerlo en cuenta.
Segundo paso: reaccin del nuclefilo (Cl ) con el carbocatin estabilizado:
CH3 CH CH CH2
ClCH3 CH CH CH2Cl
3-Cloro-1-buteno 1-Cloro-2-buteno
(adicin 1,2 ; 80 %) (adicin 1,4 ; 20 %)
CH3 CH CH CH2+
CH3 CH CH CH2+
Cl_
Cl_
Cuando la reaccin se realiza a baja temperatura el producto mayoritario es la olefina menos sustituida (olefina terminal) esto es, la menos estable:
CH2 CH CH CH2
1,3-Butadieno
HBrEt2O, -800C
CH3 CH CH CH2
BrCH3 CH CH CH2Br+
(80 %) (20 %)
CH2 C CH CH2
2-Metil-1,3-Butadieno
HCl -150C
CH3 C CH CH2
CH3CH3 C CH CH2Cl+
(73 %) (27 %)
CH3
Cl
CH3
(Isopreno) Estos resultados experimentales indican que, en el carbocatin estabilizado, la carga positiva no est distribui-da simtricamente entre los dos carbonos, es decir, cada carbono no tiene la misma carga (+1/2) Si el tomo de carbono con mayor carga est unido al metilo (cesor de electrones) el carbocatin es ms estable que cuando la carga mxima est en el carbono terminal.
CH3 CH CH CH2+
CH3 CH CH CH2+
mayor carga; catinestabilizado por CH3
mayor carga; catin no estabilizado
La energa de activacin es menor en el primer caso que en el segundo:
VII
171
CH3 CH CH CH2+
+ X_
CH3 CH CH CH2
X
+
G (1,2)
CH3 CH CH CH2+
+ X_
CH3 CH CH CH2
X
+G (1,4)
G (1,2) G (1,4)
Por otra parte, la deslocalizacin de los pares de electrones presentes en Z, estabiliza la molcula, disminuyendo la reactividad del C=O. El efecto +M ser tanto mayor cuanto menor sea la electronegatividad de Z:
R C
O
Cl
::
R C
O
Cl
::_
+::
R C
O
O
::
C
O
R R C
O
O
::
C
O
R
_
+R C
O
O
::
C
O
R
_
+::
R C
O
O
::
R C
O
O
::_
+R' R'
R C
O::
R C
O::_
NH R' N R'+
La combinacin de los efectos -I y +M varia de un grupo a otro, como puede apreciarse en la tabla siguiente:
combinacin de efectos reactividad del C=O
-I > +M
-I > +M
-I +M
-I < +M
muy grande
semejante a
muy grande
pequea
sustrato
R C
O
Cl
R C
O
O C
O
R
R C
O
O R'
R C
O
NH2
R C
O
R'~_
VIII
184
Orden de reactividad en la etapa de adicin
+ Nu_
R C
O
Cl
R C
O
Cl
_
+ Nu_
R C
O
O
R C
O
O
_
CO R'
CO R'Nu Nu
+ Nu_
R C
O
OR'
R C
O
OR'
_
Nu
+ Nu_
R C
O
NHR'
R C
O
NHR'
_
Nu Con respecto al grupo saliente Z, su facilidad de eliminacin est directamente relacionada con la basicidad: cuanto menor sea su basicidad ms fcilmente es eliminado:
grupo saliente (Z)
NH2
_
_
pKa
5
R CO
Z
R CO
Cl Cl_
-7
R CO
O CO
R R CO
O
R CO
O R' R'O_
15-19
R CO
NH2 36 Orden de reactividad en la etapa de eliminacin:
>R C
O
Nu
Cl
_
R C
O
Nu
O
_
R C
O
Nu
OR'
_
R C
O
Nu
NHR'
_
> >
CO R'
R CO
Nu R CO
Nu R CO
Nu R CO
Nu
Cl_
R'CO_O_
R'O_
R'NH2_ _ _ _
Combinando las constantes de equilibrio de las etapas de adicin y eliminacin, es evidente que la constante del equilibrio global disminuye en el mismo orden:
>
[cloruro de cido] [anhidrido de cido]
[disminucin de la reactividad]
[ster]
R C
O
Cl R C
O
O CO
R R C
O
OR'> R C
O
NHR'
[amida]
>
VIII
185
Este orden de reactividad implica que cada uno de los cuatro compuestos se transforma fcilmente en cualquiera de los que estn situados a su derecha, pero no al revs. Por ejemplo, a partir de un cloruro de cido se pueden obtener un anhidrido, un ster o una amida; sin embargo, no es posible sintetizar directamente un anhidrido partiendo de un ster o una amida. Los nuclefilos implicados en este tipo de reacciones son los siguientes: Nuclefilos de halgenos: Cl (generado a partir de SOCl2, PCl3 Y PCl5)
_
Nuclefilos de oxgeno: H2O: (agua)
HO (anion hidroxilo):_
R__OH (alcoholes)
R__O (aniones alcxido):_
(cidos carboxlicos)R CO
OH
R CO
O (aniones carboxilato)_:
Nuclefilos de nitrgeno: H3N: (amoniaco)
R__NH2 (aminas primarias) Nuclefilos de steres y cetonas: R__CH__CO2Et (aniones enolato de steres)
_
R__CH__CO__R (aniones enolato de cetonas)_
Nuclefilos de hidrocarburos (aniones alquilo y arilo): RCH2 (aniones de radicales alquilo; generados a partir de RCH2Li)
_
:_
(aniones de radicales arilo; generados a partir de C6H5Li)
Anin hidruro: H (generado a partir de LiAlH(OCMe3)3 y LiAlH(OEt)3):
_
VIII
186
Las reacciones de sustitucin nuclefila en compuestos carbonlicos, tienen lugar entre los nuclefilos mencionados y cada uno de los siguientes sustratos: cloruros de cido, anhidridos de cido, steres y amidas. La adicin del nuclefilo (Nu) es el primer paso y la eliminacin del grupo saliente (Z) el segundo:
Nu_
CO
RZ
:
CO
RZ
:
Nu
:_
CO
RZ
:
Nu
:
+ Z:_adicin eliminacin
Conviene aclarar que los grupos liberados Z no siempre tienen carga negativa; el mecanismo general de adicin-eliminacin transcurre con frecuencia en presencia de cidos, y este hecho da lugar a la liberacin de molculas neutras, que son mejores grupos salientes. Si la reaccin se hace en medio bsico lo ms frecuente es que el grupo Z tenga carga negativa, pero el anin amiduro (NH2) es una excepcin. Se trata de una base muy fuerte (pKa 36) y el mecanismo de la reaccin transcurre de tal modo que el grupo realmente liberado es amonaco o una amina primaria. En la tabla siguiente aparecen las reacciones ms comunes de cloruros de cido, anhidridos de cido, esteres y amidas, con los nuclefilos que se utilizan habitualmente en este tipo de procesos.
Cl_
H2O
producto obtenidonuclefilo grupo liberado (Z)
:
:
R CO
R CO
Cl
Z
R CO
OH
:
R' OH R CO
OR'
R' O:
:: :
_R C
OOR'
Cl_
Cl_
N NR' C
OOH
_R' C
OO R C
OO C
OR'
R CO
O CO
R'
Cl_
R CO
NH2
R CO
NHR'
H3N:
:
R NH2
Cl_
R' CH CO2R''
:_R C
OCH CO2R''
R'
Cl_
Cl_
H_
R CO
H Cl_
VIII
187
producto obtenidonuclefilo grupo liberado (Z)R CO
Z
H2O (H3O+)
:
:
HO_ _
R CO
O CO
R R CO
OH R CO
OH
R CO
O_
R CO
O
:: (H3O+)
_
R' OH R CO
OR' R CO
OH
::R' O: R C
OOR'
_R C
OO
H3N: R CO
NH2_
R CO
O
:
R NH2 R CO
NHR'_
R CO
O
R CO
OR'' R CO
OHH2O (H3O+)
:
: R'' OH
HO_
R CO
O_
R'' OH
R CO
OR''
R CO
NHR'
:
R' NH2
H3N:
R'' O_
R CO
NH2R'' O
_
(H3O+)R' OH:
: R CO
OR'R'' OH
:_
R' CH CO2R'' R CO
CH CO2R''R'
R'' O_
H2OR C
OOHLi R' (Ar) R C
OR' (Ar)
H2O (H3O+)
:
:
HO_
R CO
NHR' R CO
OH
:
R' NH2
R CO
O_
:
R' NH2
H_
R CO
H
:
R' NH2
VIII
188
APLICACIONES DE LA SUSTITUCIN NUCLEFILA EN SNTESIS
FORMACIN DE ENLACES CX
SNTESIS DE CLORUROS DE CIDO Los reactivos que se utilizan habitualmente son: cloruro de tionilo (SOCl2), tricloruro de fsforo (PCl3) y pentacloruro de fsforo (PCl5):
+ SOCl2 SO2 + HClR CO
OH R CO
Cl +
+R CO
OH3 R CO
Cl +PCl3 PO3H33
POCl3 + HCl+R CO
OH PCl5 R CO
Cl + Esquema de la reaccin con cloruro de tionilo:
+ Cl_+
R CO
OH
: S Cl
Cl
OR C
OOH
SO
Cl
Cl_
adicin del nuclefilo:+
RC
O
O S
O
Cl
H
RC
O
O S
O
ClCl
H
eliminacin : + SO2 + (Cl_
+ H+) [HCl]RC
O
O S
O
ClCl
H
R CO
Cl
EJERCICIO 8.1Cuando se utiliza PCl3 para sintetizar un cloruro de cido, se obtiene cido fosforoso (PO3H3) como subproducto de la reaccin. Su estructura no es (1) como podra pensarse, sino (2):
(1) (2)
PHO
OH
OH PHO OHH
O
Escribe el mecanismo completo de la reaccin que tiene lugar entre un cido carboxlico y el tricloruro de fsforo utilizando como ayuda la reaccin con SOCl2. Idea un mecanismo que explique la transformacin de (1) (ste es el compuesto que se obtiene inicialmente) en cido fosforoso (2)
El empleo de cada uno de los tres reactivos, en la preparacin de cloruros de cido, depende de los puntos de ebullicin de las sustancias que estn presentes en el medio. Se elige aqul que permita separar ms fcilmente el cloruro de cido de la mezcla de reaccin:
VIII
189
CH3CH2CO2H + PCl3
(p.e. = 1800C)
CH3CH2COCl
(p.e. = 800C)
+ H3PO3(p.e. = 2000C)
3 3
CO2H COCl+ PCl5
(p.s. = 1620 C)
+ POCl3 + HCl
(p.e. = 3040 C) (p.e. = 1070 C)
(p.e. = 770 C)
CO2H+ SOCl2
COCl
(p.e. = 1840 C)
+ SO2 + HCl
FORMACIN DE ENLACES CO
SNTESIS DE STERES La reaccin entre un cido carboxlico y un alcohol, catalizada por cidos fuertes, se conoce como esterificacin de Fischer:
+ R'OHH3O+ [R-CO2R'][H2O]
[R-CO2H][R'OH]Keq =R C
O OOH + H2OR C OR'
Para desplazar el equilibrio hacia la formacin del ster se pueden hacer dos cosas: utilizar exceso de alcohol (los alcoholes etlico y metlico son ms baratos que los cidos) o eliminar de forma aceotrpica el agua que se origina en la reaccin. Esquema del proceso:
H___OH2:
: [adicin]1: 2:R C
OOH
::R C
OOH
: H OH2R C
O
OH
:
O R'H
H
R C
O
OH
:
O R'H
H
3: 4:
+
R C
O
OH
:
O R'
H
H
OH2:
R C
O
OH
:
O R'
H
OH2H
R C
O
HO
:
O R'
H
OH2H:
R C
O
HO
:
O R'
H
H OH2:
[eliminacin]5: 6:
[ster]
R C
O
HO
:
O R'
H
H
R C
O
HO
O R'
H
H
R C
O
O R'
H OH2:
R C
O
O R'
OH2:: H
:+ + ::
+ :
:+
:
:
:
:
:
:
::
: :
::
::: ::
: :
+
+
+
+ +
+
+
+
: :
El orden de reactividad de los alcoholes que se observa en las reacciones de estirificacin, se debe bsicamente al impedimento estreo en el segundo paso del mecanismo:
VIII
190
R CH2OH (primario) > R CHOH
R
(secundario) > R C
R
(terciario)
ROH
El impedimento estreo en el carbono , es el factor que determina la reactividad de los cidos carboxlicos:
CH3 CO2H > CH2 CO2HR > CH CO2HR
R
> C CO2HR
R
R
El mtodo ms utilizado en el laboratorio para sintetizar steres , es la acilacin de alcoholes con cloruros o anhidridos de cido: Con cloruros de cido:
R CO
Cl +O
NaOH, H2OR' OH R C O R' + Cl_
+ H2O10 %HO
_+
Esquema de la reaccin con un cloruro de cido:
+
_
[adicin]R' OH C
O
Cl
R
R' O C
O
Cl
R
H
+
_
R' O C
O
Cl
R
H
R' O C
OH
Cl
R
HO_
[eliminacin] _H O
C O
Cl
R R' C OR R'
O
+ Cl + H2O
Con anhidridos de cido:
H3O+ (trazas)+R C
OO C
OR + R C
OOH
OR' OH R C O R'
Esquema de la reaccin con un anhidrido de cido
H2O HCO
RO C
OR
+ ::CO
R
O CO
R:H
+ H2O
+
VIII
191
[adicin]C
O
R
O CO
R
:H+
R' OH C
OH
R
O C
O
R
:
R' O
H
+
H2O:
:: +H OH2C
OH
R
O C
O
R
:
R' O
: H+
+ H2O
H2O:[eliminacin]
:
+
cido delanhidrido
ster
+ H3O+C
O
R
O C
O
R
:
R' O
: H+
H
R' O CO
R O C
O
R
H
Cuando la esterificacin se realiza con un anhidrido de cido, se suele utilizar piridina como catalizador; la piridina reac-ciona con el anhidrido dando lugar a una sal de acilamonio muy reactiva. Escribe el mecanismo completo de la siguiente reaccin:
OH
N+
_
N
H+
+ CH3 CO O CO CH3
O CO
CH3
CH3 CO
O +
EJERCICIO 8.2
Si se trabaja con cantidades muy pequeas de un cido, su ster metlico se sintetiza habitualmente empleando Diazometano (CH2N2); esta reaccin no es una sustitucin nuclefila en el grupo carbonilo:
R CO
OH +Et2O
R CO
CH2N O CH3 + N22 Esquema de la reaccin:
_:
+ _
[diazometano]
H2C N N :+
H2C N N
_+
CH3
R CO
O H_
:+
H2C N N R CO
O :+N NCH3
++ N N:: (N2)
[ster metlico]
_R C
OO + CH3
+R C
OO CH3
VIII
192
HIDRLISIS DE STERES Los steres pueden hidrolizarse en medio cido o bsico:
O
R CO
O R' R C R' OH+OH+ H OH
OOR C R C OO R' + HO R' OH+
En medio cido el equilibrio est parcialmente desplazado hacia la derecha, pero en medio bsico la hidrlisis del ster es prcticamente total:
H3O+(50-700C)
CH3CH2OHCH3CH2CH2 CO
OEt CH3CH2CH2 CO
OH +
(100 %)
NaOH (20%)+ CH3CH2OH
_CH3 C
OOEt CH3 C
OO Na+
triglicrido (ster de la glicerina con los cidos Esterico, Oleico y Linoleico)
NaOH / H2OQ
CH2 O CO
(CH2)16_CH3
CH O CO
(CH2)7_CH CH (CH2)7_CH3
CH2 O CO
(CH2)7_CH CH CH2 CH CH (CH2)4_CH3
OCO
CH3_(CH2)16
CHCH3_(CH2)4
[sal sdica del cido Esterico]
[sal sdica del cido Oleico (Z)]
[sal sdica del cido Linoleico (Z,Z)]
JABN
+
CH2 OH
CH OH
CH2 OH
_
CH CH CH (CH2)7 CO
O_
CHCH3_(CH2)7 CH (CH2)7 CO
O_
Na+
Na+
Na+
ceras: steres derivados de cidos grasos de 24 a 28 tomos de carbono y alcoholes primarios de 16 a 36 tomos de carbono.
aceites: steres de glicerina y cidos carboxlicos (la mayora insaturados) con 12 o ms tomos de carbono.
grasas: steres de glicerina y cidos carboxlicos (la mayora saturados) con 12 o ms tomos de carbono.
VIII
193
Observa que el mecanismo de la reaccin de hidrlisis es exactamente el mismo que el de la esterificacin, pero escrito al revs. Esto es cierto para cualquier reaccin en equilibrio. Esquema de la hidrlisis en medio cido:
R CO
O R'H3O+
R CO
OH + R' OH Primer paso:
[ster]
R C
O
O R'
H___OH2::
R C
O
O R'
OH2: H
Segundo paso:
R C
O
O R'
: H
O__HH
[adicin]R C
O
O R'
: H
O HH
Tercer paso:
:
R C
O
O R'
: H
O HH
R C
O
O R'
: H
OH :OH2
Cuarto paso:
OH2H
R C
O
O R'
: H
OH : OH2
R C
O
O R'
: H
OH : H
Quinto paso:
[alcohol]R C
O
O R'
: H
OH : H
[eliminacin]R C
O
O R'
H
OH : H
:
Sexto paso:
OH2:
[cido]
R C
O
OH
: H :
R C
O
OH
: H OH2
VIII
194
Mecanismo de la reaccin en medio bsico:
R__C__OR' R__C__O Na+ + R'OHNaOHH2O
_O O
HO_
_
C
O
R
OR'[adicin]
C
O
R
OR'HO
[eliminacin]R'O+
_
_
C
O
R
OR'HO C
O
RHO
+ [anin del cido]C
O
ROR'O_
H R' OH[alcohol]
R C
O
O_
H3O ++ (cido fuerte: HCl)R CO
O_
R CO
OH
[cido]
+ H2O
SNTESIS DE ANHIDRIDOS DE CIDO El anhidrido actico es el ms empleado de todos los anhidridos de cido. Su sntesis industrial se realiza por deshidratacin directa del cido actico; la reaccin se lleva a cabo haciendo pasar una corriente gaseosa de cido actico por un tubo de cuarzo calentado a 8000 C que contiene porcelana pulverizada como catalizador:
8000CCH3 C
OOH H O C
OCH3
OO C
OCH3CH3 C H+ H O
Los anhidridos cclicos que tienen un anillo de cinco o seis eslabones, se forman muy fcilmente por simple calefaccin del cido dicarboxilico correspondiente
Q+ H2O
cido maleico nhidrido maleico(89%)
C
C
H
H
O
O
OH
OHO
O
O
QCO2H
CO2H
O
O
O
+ H2O
cido ftlico Anhidrido ftlico
VIII
195
Los anhidridos se sintetizan tambin a partir de cloruros de cido, por reaccin con la sal sdica del cido o con el mismo cido libre:
_Na+C
+C
+ NaCl
Cloruro de benzoilo
Benzoato sdico Anhidrido benzoico
O O
O OClC O C
O
Esquema de la reaccin con la sal sdica del cido:
+ Cl_
R C
O
O_
CR
O
Cl[adicin]
R C
O
O CR
O
Cl
_
[eliminacin]R C
O
O C RO
Cuando se utilizan un cloruro de cido y el cido libre para obtener un anhidrido, la reaccin se lleva a cabo empleando piridina como catalizador. La Piridina reacciona con el cloruro de cido dando lugar a un catin acilamonio muy reactivo. Escribe el mecanismo completo de la siguiente reaccin:
COCl
+
CO2H
N+ Cl
_
N +
C
O
O C
O
H
EJERCICIO 8.3
FORMACIN DE ENLACES CN
SNTESIS DE AMIDAS Las amidas se pueden sintetizar a partir de cloruros de cido, anhidridos o steres:
OR C Cl
ONH3
R'__NH2
R C NH2O O
R C O C RO
R C NH R'O
R C OR' Mecanismo de la reaccin con cloruros de cido:
+ Cl + NH4_ +
H3N: C
R
O
Cl
:[adicin]
H2N C
H
R
Cl
O
+
: :_
H2N C
R
Cl
O: H :NH3[eliminacin]
H2N C R
O: :
VIII
196
Mecanismo de la reaccin con anhidridos de cido:
C
O
R'
O C
O
R'
:
R2NH
:[adicin]
C
O
R'
O C
O
R'
:
R2N
H
+
:_
C
O
R'
O C
O
R'R2N
:H
C
O
R'
O C
O
R'R2N
:HR2NH
:[eliminacin]
C
O
R' OC
O
R'R2N
::
+_
+ R2N
H
H+
Escribe el mecanismo completo de la siguiente reaccin:EJERCICIO 8.4
NH2:
+
HN
+ MeOHCH3CH2 CO
O Me
CO
CH2CH3
A continuacin aparecen algunos ejemplos concretos de sntesis de amidas:
NH3 / H2O
(83 %)
CH3 CHCH3
COCl CH3 CHCH3
CONH2
+ NH3 +
Dietilacetamida (91 %)
bis-Dietilacetamida (9 %)
CH3CH2 CHCH2CH3
COClC6H6 CH3CH2 CH
CH2CH3CONH2 CH3CH2 CH
CH2CH3CO NH CO CH
CH2CH3CH2CH3
Cloroacetamida (84 %)
Cl CH2 CO2EtNH3 / H2O Cl CH2 CONH2
COCl + 2Me2NHC6H6
CO
N,N-Dimetilciclohexano- carboxamida (89 %)
NMe2
Cloroformiato de etilo
CONH2
CO2Et
CO2H
CO2Et
Biciclo[2,2,2]octano-1,4-dicarboxilato de metilo
+ Cl CO
OEt -HCl
CO
CO2Et
O CO2Et
NH3 / H2O
VIII
197
HIDRLISIS DE AMIDAS Las amidas se hidrolizan en medio cido o bsico, transformndose en cidos carboxlicos:
H3O+R CO
NH2 + R CO
OH + NH4+
_ _R C
ONH2 + HO R C
OO + NH3
Mecanismo de la hidrlisis en medio cido:
: H2O
[base]1 [cido]2 [cido]1 [base]2
R C O
NH2H__OH2
+R C OH
NH2+
+
:+
H2O:
R
C
HO
NH2
+
[adicin]:
R
C
HO
NH2H2O
[base]1 [cido]2 [base]2[cido]1
H2O: H O
H
C+
NH2R
OH
H3O :+
+ HO C
OH
NH2R
[base]1 [cido]2 [cido]1 [base]2
HO C
OH
NH2R
H___OH2+
HO C
OH
NH3R
++ H2O:
:[eliminacin]
HO C
OH
NH3R
+OHC
O
R
H+
:NH3+
:OH2 + H3O+
[cido]
OH
C OR H+ OH
C OR
H___OH2+
H3N: NH4+ + H2O:
VIII
198
Escribe el mecanismo completo de la hidrlisis de una amida en medio bsico:EJERCICIO 8.5
_ + NH3
_R C
ONH2 + HO R C
OO
Las lactonas y las lactamas son steres y amidas cclicas que pueden obtenerse a partir de hidroxicidos y aminocidos:
CO2H
OH
-H2OO
O
-Valerolactona c. 5-hidroxipentanoico (c. Valrico)
-H2O
NH2CO2H N O
H
-Caprolactamac. 6-aminohexanoico (c. Caproico)
Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones de hidrlisis:EJERCICIO 8.6
O
O
H2OHO_CH2CH2CH2_CO2H
c. -hidroxibutrico -butirolactona
H3O+
anin del cido -aminopentanoico
H2N_CH2CH2CH2CH2_CO2
valerolactama
NO
H
_
H2OHO
_
FORMACIN DE ENLACES CH
REDUCCIN DE CLORUROS DE CIDO Y AMIDAS Los cloruros de cido y las amidas se pueden reducir a aldehidos utilizando hidruro de litio y triterbutoxialuminio o de litio y trietoxialuminio:
C__Cl
O
+
Li
Al( OCMe3)3-780C
(MeOCH2CH2)2OC__H
O
+ LiCl + Al(OCMe3)3
(73 %)
H_
+
Hidruro de litio ytriterbutoxialuminio
Los hidruros metlicos actan como dadores de anin hidruro (H):
CLi
Al(
H
OCMe3)3Cl
O
C__H Li +Al( OCMe3)3
Cl
O[adicin]_
+: ::_
++
VIII
199
[eliminacin]C + LiCl + Al(OCMe3)3
OH
Hidruro de litio y trietoxialuminio
Butanal (85 %)
N,N-Dimetilbutiramida
CH3CH2CH2 CO
NMe2 + LiAlH(OCH2CH3)3 CH3CH2CH2 CO
H
FORMACIN DE ENLACES CC
SNTESIS DE CETONAS A PARTIR DE CIDOS CARBOXLICOS El litio reacciona con los derivados halogenados de alquilo o de arilo, dando lugar a compuestos organolticos:
R__X: + Li [R__X:] + Li+_
[R__X:]_
R + :X:_
R + Li R__Li (organoltico)
CH3CH2CH2CH2_Br + 2LiTetrahidrofurano
00CCH3CH2CH2CH2_Li + LiBr
1-Butil-litio
Cl + 2Li Tetrahidrofurano00C
Li + LiCl
Fenil-litio Los compuestos organolticos reaccionan con los cidos carboxlicos dando lugar a cetonas:
CH3_(CH2)4_CO2H
c. hexanoico
1)CH3Li (2 eq.)
2)H3O+CH3_(CH2)4_CO_CH3
2-Heptanona
(83 %)
Mecanismo de la reaccin:
+
CH3
LiR C
O
O
H
R C
O
O Li + CH4
+
2H3O
+
+ H2O + 2LiC
O
R
O
H3C
Li
Li
[adicin]CH3 C
O
O
R
Li
Li
CH3 C
O
O
R
H
H
+
VIII
200
:OH2[eliminacin]
+ H3O+ + H2O
cetona
CH3 C
O
O
R
H
H H OH2+
:
CH3 C
O
O
R
H
H H+
CH3 C
O
R
EJERCICIO 8.7Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones:
O
O
O
+ H2OH3O+
C__OH
C__OH
O
OAnhidrido ftlico
O
O
O
+ MeOHC__OMe
C__OH
O
O
H3O+
O
O
O
+ 2MeNH2H3O+ C
__NHMe
C__O
O
O
_ + MeNH3+
CONDENSACIN DE CLAISEN La condensacin de Claisen es una reaccin entre dos steres con hidrgenos en , catalizada por bases, que conduce a -cetosteres:
-cetoster
+ +R CH2 CO
OEtRCH
CO2EtO
H R CH2 C CH
RCO2Et EtOH
Los hidrgenos en de los steres son cidos y pueden ser extrados por una base, originando aniones enolato:
+ H_B
[anin enolato]
+R CH2 C
O
OEt + :B R CH C
O
OEt_ ::
*
*R CH C
O
OEt
::_
(1) (2)
De las dos formas resonantes dibujadas para representar el anin enolato, (2) es la que ms se aproxima a la estructura electrnica de la molcula, ya que la carga est situada sobre el oxgeno, un tomo ms electronegativo que el carbono.
VIII
201
Sin embargo, con el fin de simplificar los dibujos, utilizaremos normalmente la estructura (1) para escribir los mecanismos de reaccin. Mecanismo simplificado:
[cido]1 [base]2
R CH2 C
O
OEt + :B
[cido]2[base]1
R CH C
O
OEt + H_B_ :: +
+ EtO_
-cetoster
R CH
CO2Et
_C
CH2R
O
OEt[adicin]
R CH
CO2Et
C
CH2R
O
OEt
_
[eliminacin]R CH
CO2Et
C CH2R
O
l mecanismo completo de la reaccin es el siguiente: Formacin del anin enolato:
Keq = 10-6CH3_CO2Et + EtO CH2_CO2Et + EtOH
_ _
[cido]1 [cido]2[base]1[base]2
pKa 23 pKa 17 Adicin del enolato (nuclefilo) al grupo carbonilo de otra molcula de ster, eliminacin de un anin alcxido y formacin del -cetoster:
Keq = 1+ EtO__
C
CH3
O
OEt[adicin]
CH2EtO2C C
CH3
O
OEt
_
[eliminacin]CH2EtO2C C CH3
O
EtO2C CH2
Formacin del enolato del -cetoster por reaccin con la base. Este ltimo paso es crucial, porque de todos los equilibrios es el nico que est desplazado hacia la derecha:
[base]2
Keq = 106
pKa 11
_
[cido]1 [base]1
pKa 17
+ EtO_
CH2EtO2C C CH3
O
CHEtO2C C CH3
O
+ EtOH
[cido]2
Para recuperar el ster se aade un cido fuerte a la mezcla de reaccin:
+_CHEtO2C C CH3
O
+ H3O CH2EtO2C C CH3
O
+ H2O
[base]1 [cido]2 [cido]1 [base]2pKa -1,7 pKa 11
Keq = 5 x 1012
La formacin del enolato del -cetoster determina el rendimiento global de la secuencia de reacciones. Si el ster empleado en la reaccin tiene nicamente un tomo de hidrgeno en el carbonio , no se puede formar el enolato final y la condensacin de Claisen slo tiene lugar si se utilizan bases muy fuertes:
VIII
202
[un slo H]
x no hay reaccinCH3 CHCH3
CO2Et
Para aumentar el rendimiento de la reaccin se puede eliminar el alcohol segn se va formando, ya que el equilibrio se desplaza entonces a la derecha.
CH3_CO2Et1)EtO-Na+ ; EtOH
2)AcOH ; H2OCH3_CO_CH2_CO2Et + EtOH
(75 %)
CH3_CO2CH2CHMe2
1)i-BuO-Na+ ; i-BuOH2)AcOH ; H2O
CH3_CO_CH2
_CO2CHMe2 + Me2CHCH2OH
Acetato de isobutilo (71 %)
CH3_(CH2)4_CO2Et1)EtO-Na+ ; EtOH
2)AcOH ; H2O(80 %)
3-Oxooctanoato de etilo
CH3 (CH2)4 CO CHCO2Et
(CH2)3 CH3 + EtOH
Existe una forma alternativa de mejorar el rendimiento de la condensacin de Claisen. Consiste en utilizar bases muy fuertes, de modo que el primer paso de la reaccin (la formacin del enolato del ster) sea prcticamente irreversible.
+Na NH2 NCHMe2
CHMe2
_
Li_ _
Hidruro sdico Amiduro sdico Diisopropilamiduro de litio (LDA)
Na H+ +
El amiduro sdico se obtiene por reaccin entre sodio metlico y amoniaco lquido (no amoniaco disuelto en agua):
2 NH3(liq.) + Na 2 Na NH2 + H2-330C + _
El diisopropilamiduro de litio se sintetiza a partir de n-butil-litio (ver p. 22):
LiCH3CH2CH2CH2_Li + H N
CHMe2
CHMe2
+N
CHMe2
CHMe2
_
+ CH3CH2CH2CH3
(LDA) Empleando cualquiera de estas bases la constante de equilibrio del primer paso es mucho mayor que uno:
CH3_CO2Et + Na H
Hidruro sdicopKa 23
CH2_CO2Et + H2_
pKa 35
Keq = 1012+ _
VIII
203
CH3_CO2Et + Na+ NH2
Amiduro sdicopKa 23
CH2-CO2Et + NH3_
pKa 35
Keq = 1012_
CH3_CO2Et +
pKa 23
CH2_CO2Et +_
pKa 36
Keq = 1013+Li N
CHMe2
CHMe2
_
NCHMe2
CHMe2H
Diisopropilamiduro de litio (LDA)
El diisopropilamiduro de litio (LDA) tiene la ventaja aadida de ser muy poco nuclefilo; debido a su gran volumen no reacciona con el tomo de carbono del C=O, ms impedido estricamente que los hidrgenos del C. Adems, permite realizar la condensacin de Claisen con steres que tienen un slo tomo de hidrgeno en el carbono :
[un slo H]
LDA s hay reaccinCH3 CHCH3
CO2Et
Las reacciones de condensacin entre dos steres diferentes que tengan hidrgenos en (condensaciones mixtas) dan lugar a mezclas de los cuatro -cetosteres posibles:
R_CH2_CO2Et + R'_CH2_CO2Et
:B_
R CH2 CO
CHR
CO2Et + R' CH2 CO
CHR'
CO2Et + R CH2 CO
CHR'
CO2Et + R' CH2 CO
CHR
CO2Et
CH2 CO
OEt + :B R CH CO
OEt + H_B_ :: +
_ R CHCO2Et
CO
CH2 + EtO_
-cetoster
R CHCO2Et
CO
CH2R
OEt
Escribe el mecanismo simplificado de las reacciones que tienen lugar cuando se mezclan antidades equimole-culares de acetato de etilo y fenilacetato de etilo con etxido sdico en etanol.
Mecanismo simplificado:
EJERCICIO 8.8
R
R
Las condensaciones mixtas son tiles en sntesis cuando uno de los steres carece de hidrgenos en :
Formiato Carbonato Oxalato Benzoato
H CO
OR RO CO
OR RO CO
CO
OR CO
OR
VIII
204
Para minimizar la autocondensacin del ster que s tiene hidrgenos en , se mezclan primero la base y el ster que no tiene hidrgenos en y a continuacin se aade lentamente el otro ster. Estos son algunos ejemplos de condensaciones mixtas con un ster sin hidrgenos en :
Oxalato de dietilo Propanoato de etilo 3-Metil-2-oxobutanodioato de dietilo
(70 %)
EtO CO
CO
OEt + CH3CH2CO2Et1)EtONa ; EtOH
2)AcOH ; H2OEtO2C C
OCHCH3
CO2Et + EtOH
3-Fenil-2-metil-3-oxopropanoato de etilo
(56 %)
C6H5 CO
OMe +
Benzoato de metilo Propanoato de etilo
CH3CH2CO2Et1)NaH ; C6H62)AcOH ; H2O
C6H5 CO
CHCH3
CO2Et + MeOH
H_CO2Et + C6H5_CH2_CO2Et1)EtONa ; EtOH
2)H3O+
Formiatode etilo
Fenilacetato de etilo 2-Fenil-2-formilacetato de etilo
(90 %)
C6H5 CHCO2Et
CHO
En las condensaciones mixtas se puede utilizar LDA para preparar el enolato del ster (reaccin totalmente desplazada a la derecha Keq >> 1) y a continuacin aadir un cloruro de cido:
3-Oxopentanoato de etilo(60 %)
CH3_CO2Et 2) CH3CH2COClCH3CH2 C
OCH2
1) LDACO2Et
CH3_CO2EtLDA
Tetrahidrofurano
; -780C
_
Keq = 1013H2C C
O
OEt
Li +
EtO C
O
CH2
_
CEt
O
Cl[adicin]
EtO C
O
CH2 C
O
Et
Cl
_[eliminacin]
CH3CH2 CO
CH2 CO2Et
EJERCICIO 8.9Escribe el mecanismo simplificado de las reacciones que aparecen a continuacin, empleando la estructura resonante del enolato que tiene la carga en el tomo de oxgeno.
1. C6H5_CH2_CO2Et + H_CO2Et1)EtO
_
2)H3O+A2.
Na+ NH2_
NH3 (liq.)EtO C
OOEtCH3 CH
CH3CO2Et
3.LDA
BCH3COClC6H5 CH
CH3CO2Et
VIII
205
ESTRATEGIA PARA LA SNTESIS DE -CETOSTERES
esta parte de la molcula proviene del ataque nuclefilo al grupo C=Oen el ster RCH2CO2Et o en el cloruro de cido RCH2COCl
esta parte de la molcula proviene del enolato del ster R'CH2CO2Et
RCH2 CO CH CO2EtR'
EJERCICIO RESUELTOA partir de qu compuestos se puede sintetizar el 4-Fenil-2-metil-3-oxobutanoato de etilo?
RESPUESTA
resto acilo en el fenilacetato de etiloo en el cloruro del cido fenilactico
enolato del propanoato de etilo
C6H5CH2CO CHCH3
CO2Et
Alternativa 1: propanoato de etilo + fenilacetato de etilo
CH3CH2_CO2EtNaH
CH3CH_CO2Et_
CH3 CH
CO2Et
_C
O
OEt
CH2C6H5
CH2 C
O
CH CO2Et
CH3
Alternativa 2: propanoato de etilo + cloruro del cido fenilactico
C6H5
LDACH3 CH C
O
OEt
_Li+
CH3CH2_CO2Et
O C
CHCH3
_OEt
C
O
CH2C6H5
Cl CH3 CHCO2Et
CO CH2 + Cl_
C6H5
Los -cetosteres, como cualquier ster, se hidrolizan en medio cido dando lugar a -cetocidos:
C6H5_CO_CH2_CO2Et C6H5_CO_CH2_CO2H
H3O+
cetocido
VIII
206
Los -cetocidos se descarboxilan (pierden CO2) fcilmente por calefaccin:
CCH2
C
OH
O
C6H5
-cetocido
QC
C6H5
OH
CH2+ O=C=O (CO2)
forma enlica de una cetona
O
Las cetonas estn en equilibrio con sus correspondientes formas enlicas (ver detalles en Tema 9, p. 229):
enol
C6H5 C
O
CH2
H
C6H5 C
O
CH3cetona
Estas dos reacciones (hidrlisis del -cetoster y descarboxilacin del -cetocido) permiten sintetizar cetonas a partir de -cetosteres:
C6H5_CH2_CO2Et1)LDA
2)CH3CO2Et -cetoster
H3O+
-cetocido
Q
-CO2C6H5_CH2_CO_CH3Bencil metil cetona
C6H5 CHCO2Et
CO CH3 C6H5 CHCO2H
CO CH3
REACCIN DE CLAISEN Los tomos de hidrgeno unidos al carbono de las cetonas son algo ms cidos (pKa 19) que los de un ster (pKa 23) Este hecho permite realizar condensaciones mixtas empleando como nuclefilo el enolato de una cetona; el resultado de la reaccin son 1,3-dicetonas:
1)NaH ; Et2O2)H3O+
CH3_CO_CH3 CH3_CO_
2,4-Pentanodiona
(85 %)
CH2_CO_CH3CH3_CO2Et +
CH3 CO CH3 + NaH CH3 C
O
CH2_
CH3 C
O
CH2
_
Na+ + 1/2 H2
CH3 C
O
CH2_
C
O
CH3
OEt[adicin]
CH3 C
O
CH2 C
CH3
OEt
O_
[eliminacin]CH3 CO CH2 CO CH3 + EtO
_
OH
+ H__CO2Et1)EtONa ; EtOH
2)H3O+
CHO
2-Formilciclohexanona
(59 %)
O
VIII
207
O
H1)NaH ; Et2O
2)H3O+
OCO2Et
(2-Oxocicloheptano)- carboxilato de etilo
(91-94 %)
Carbonatode dietilo
EtO CO
OEt+
Los - o -cetosteres dan lugar a reacciones de Claisen intramoleculares en las que el enolato de la cetona reacciona con el grupo carbonilo del ster, originando 1,3-dicetonas cclicas con cinco o seis eslabones:
CH3CH2_CO_CH2CH2_CO2Et
1)NaOMe ; MeOH
2)H3O+Me
2-Metil-1,3-ciclopentanodiona
(70-71 %)
OO
O
Me
O O
MeOEt
OO
Me
OEtO
MeOEt
O
MeO_
_
_
+ EtO_[eliminacin][adicin]
O
CH3CH2_CO_CH2CH2CH2_CO2Et1)NaH ; Et2O
2)H3O+ O O
Me
2-Metil-1,3-ciclohexanodiona
ENOLATOS TERMODINMICOS Y ENOLATOS CINTICOS Las cetonas que tienen dos tipos diferentes de hidrgenos en alfa pueden dar lugar a dos clases distintas de aniones enolato, dependiendo de cul sea el hidrgeno extrado por la base. (ver detalles en Tema 9, p. 232) Cuando la base elimina el hidrgeno unido al carbono ms sustituido, se obtiene el enolato ms estable, ya que su doble enlace es tambin el ms sustituido. Por el contrario, si la base extrae el hidrgeno del carbono menos sustituido se forma el enolato con el doble enlace tambin menos sustituido, es decir, el menos estable. Al enolato ms estable se le llama enolato termodinmico y al menos estable enolato cintico.
enolato con el doble enlace menos sustituido / menos estable
enolato cintico
enolato con el doble enlace ms sustituido / ms estable
enolato termodinmico+ B_
12
2
1
CH3 CO
CHCH3
CH3
CH3 CO
CCH3
CH3_ CH3 CO
CCH3
CH3
_
+ HB
CH2 CO
CHCH3
CH3_
CH2 CO
CHCH3
CH3
_
+ HB
VIII
208
El enolato termodinmico es el mayoritario cuando se deja que la reaccin alcance el equilibrio (temperatura alta y bases moderadamente fuertes) El enolato cintico se forma ms rpidamente que el termodinmico (menor impedimento estreo), y es el mayoritario si los productos se aslan antes que la reaccin alcance el equilibrio, la temperatura es baja y la base muy fuerte e impedida estricamente (LDA). El siguiente ejemplo es una reaccin sometida a control cintico (se forma el enolato menos sustituido a partir del H del grupo metilo de la cetona, no del H del grupo isopropilo):
3-Metil-2-butanona
CH3 CO
CHCH3
CH3 + CH3 CHCH3
CO2Et
Isobutirato de etilo
LDA
2,6-Dimetil-3,5-heptanodiona
(70 %)
CH3 CHCH3
CO CH2 CO CHCH3
CH3
REACCIN DE DIECKMANN La reaccin de Dieckmann es una condensacin de Claisen intramolecular que tiene lugar cuando un dister reacciona consigo mismo, originando -cetosteres cclicos con anillos de cinco a siete eslabones.
O
CO2Et
2-Oxociclopentanocarboxilato de etilo
(86 %)
EtO CO
(CH2)4 CO
OEt
Hexanodioato de dietilo
1)KH ; Et2O
2)H3O+
Mecanismo de la reaccin:
CO2Et
OEtO
CO2Et
_
OKH
CO2Et
OEt
O
_[adicin] OEt
O
CO2EtOEt
_ + EtOHOEt
_
[eliminacin]
CO2Et
O
H
O
CO2Et
_
O
CO2Et
_
00 C
CH3CO2H (10 %)O
CO2Et
H
enol
O
CO2Et
Puede suceder que el dister sometido a la reaccin de Dieckmann tenga dos tipos diferentes de H:
EtO2C CHCH3
CH2CH2CH2 CH2 CO2Et
VIII
En un caso as, con independencia del tipo de base utilizada, siempre se forma el enolato correspondiente al carbono menos sustituido:
209
C__OEtMe
EtO_
Me O
CO2Et
2-Etoxicarbonil-6-metil-ciclohexanona
CO2Et_C
HC CO2Et
OOEt
MeO
EtO_
_
O
CO2Et
2-Etoxicarbonil-2-metil-
Me
XCHC CO2Et
Me
OOEt C
C CO2Et
Me
OOEt
EJERCICIO 8.10Escribe el meca e las e Dieckmann:
Reaccin 1:
ciclohexanona (no se forma)
Este resultado puede deberse a las interacciones estricas entre los sustituyentes situados en enlaces axiales en el estado de transicin del anin enolato.
Reaccin 3:
N
Reaccin 2:
nismo simplificado d
MeO2C
MeO2C
siguientes reacciones d
EtO_
+ CO2
(68 %)
MeMe
O
H
H CO2Et
CH2_CO2Et
Me
Me
(60 %)
CH2CH2 CO2MeOH
Me
CH CH2CH2
CH
CO2Me
CO2Et
(CH2)4__CO2Et1)EtO
_
2)H3O+ N
MeO
O
(
2C
O
O
CO2Me
27 %)
EtOHA
H3O+
MeONa
VIII
VIII
210
REACCIONES DE SUSTITUCIN NUCLEFILA EN UN CARBONO NO SATURADO
RCH2_CO_Cl
LiAlH(t-BuO)3R'OH
H_OHSOCl2
RCH2_COOH
H_OHRCH2COCl
RCH2_CO_O_COCH2R
H_OH/H+
R'NH2
R'NH2
RCH2_CO_OR'
R'OH
HO /H2O
R'OH
MeCOCH2_CO_CH2R1):B
2)MeCOMe
RCH2_CO_NHR'
RCH2_CHO
1)LiAlH(OEt)32)H+/ H2O
RCH2_CO_R'
R'Li
RCH2 COCO2R'
CHR :B
_
VIII
211
EJERCICIOS ADICIONALES
8.1 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
Me OH
OCH2N2 A(C3H6O2)
C2H5NH2 B(C4H9ON)HLiAl(OEt)3 C(C2H4O)
Me
Secuencia 2:
OH
O
PCl3 AMe CO2H C6H5 NH2B(C6H10O3)
H3O+
H2O
D(C3H6O2) + E(C7H9N)C(C10H13ON)
H5
Secuencia 3:
C6 Cl
OH
H3O+
2OA
C6H5Li B
O
Secuencia 4:
ONH3H2O
A(C5H11O2N)H3O+
H2OB(C5H10O3)
H3O+
H2OC(
C6H5
C5H8O2)
Secuencia 5:
O C6H5
O OC6H5 OH
A(C14H12O2)MeNH2 B(C8H9ON)
H3O+
H2OC(C7H6O2)
Me LiD(C11H14O)
VIII
212 8.2 Completa las reacciones siguientes, escribiendo la frmula de los compuestos que intervienen y, en los casos no indicados, diciendo los reactivos necesarios para efectuar cada transformacin.
CH3 CH COCH3
CO2Et 1)
2)CH3 CH2 CO2Et
1)LDA
2)ICH3
+H3O
NH3 CH3 CH CONH2
CH3
+H3O
CH3Li
1)
2)CH3 CH CO
CH3CH2 CO CH3
1)
Q
1)HO_
+2)H3O
CH3CH2CO2H
CH3 CH2 CO O CO CH2 CH3CH3NH2
CH3 CH2 CHO
CH3 CH CHOCH3
HO (dil.)_
+2)H3O
213
8.3 Escribe un mecanismo razonable para las siguientes reacciones:
CO2Et
+ Cl CO
OEt
Cloroformiato de etilo
H2O
CO2Et
OOO OH OEt
ONH3H2O
CO2Et
O NH2
8.4 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
C6H5 Me
O
H CO2Et
1)HNa
2)A(C9H8O2)
Secuencia 2:
C6H5 Me
O1)HNa
2)OEt
OEtO
A(C11H12O3)
Secuencia 3:
C6H5 Me
O
A(C12H12O4)1)HNa
2)EtO2C_CO2Et Secuencia 4:
C6H5 Me
O1)HNa
2)C6H5CO2EtA(C15H12O2)
8.5 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
CH3CO2EtMe
COCl2)
1)LDAA(C8H14O3)
H3O+
QB(C5H10O)
Secuencia 2:
CH3CH2CH2CO2Et CH3COCl
1)LDA
2)A(C8H14O3)
H3O+
QB(C5H10O)
Secuencia 3:
CH3CO2Et1)LDA
2)Me COClA(C9H16O3)
H3O+
QB(C6H12O)
VIII
214
Secuencia 4:
CH3CH2CH2CO2EtCH3CH2COCl
1)LDA
2)A(C9H16O3)
H3O+
Q B(C6H12O) 8.6 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
Me Me
O1)HNa
2)CH3CO2EtA(C5H8O2)
Secuencia 2:
1)HNa
2)Me Me
O
CH3CH2CO2EtA(C6H10O2)
Secuencia 3:
C6H5 Me
O
C6H5CO2Et
1)HNa
2)A(C15H12O2)
Secuencia 4:
C6H5
OMe
1)HNa
2)C6H5CO2EtA(C16H14O2)
Secuencia 5:
C6H5 Me
O1)HNa
2)C6H5CH2CO2EtA(C16H14O2)
Secuencia 6:
C6H5
OMe
1)HNa
2)C6H5CH2CO2EtA(C17H16O2)
8.7 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones. Secuencia 1:
A(C8H8O) + B(C9H10O2)EtO
_
C6H5 C6H5
O O
Secuencia 2:
2 A(C10H12O2)EtO
_
C6H5 CO2EtO
C6H5
VIII
215
Secuencia 3:
C6H5 CO2Et+EtO
_
A(C5H10O3) C6H5
CO2Et
CO2Et Secuencia 4:
MeO
+ A(C3H6O2)EtO
_ MeO
CHO
VIII
9. REACCIONES DE SUSTITUCIN NUCLEFILA EN UN CARBONO SATURADO
GENERALIDADES Los mtodos ms usados en el estudio de los mecanismos de este tipo de reacciones son los cinticos (medida de las velocidades de reaccin) y los estereoqumicos. Los estudios cinticos muestran el tiempo que tarda la reaccin en transcurrir y los estereoqumicos la relacin que existe entre las configuraciones de las sustancias reaccionantes y los productos. La combinacin de ambos tipos de informacin puede dar una idea detallada de cmo el reactivo y el sustrato interaccionan durante la reaccin:
__CH2____Z
R
Nu___CH2__R + Z:Nu
Los reactivos nuclefilos (Nu) son especies que tienen un par de electrones no compartido (bases de Lewis):
NC , RO , HO , Br , C6H5O , R-CO2 , R_OH , H2O: , R3N:_ _ _ _ _ _
Los sustratos (R-Z) ms comunes en las reacciones de sustitucin nuclefila son los derivados halogenados (R-X; X=Cl, Br, I)
R_X + Nu: R_Nu+ + X_
R_X + Nu R_Nu + X__
Por ejemplo:
+ ICH2 CH CH2I + CN_
CH2 CH CH2 CN_
CH3CH2Cl + :NH3 CH3CH2NH3 + Cl
+CH3CH2NH2 + Cl + H2O
HO__ _
MECANISMO DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIN NUCLEFILA En general, estas reacciones transcurren mediante dos tipos de mecanismos distintos. 1. El proceso transcurre en un solo paso, de una manera concertada, de forma que la ruptura del enlace R-Z es simultnea a la formacin del enlace R-Nu; la cintica de estas reacciones es de primer orden respecto del sustrato y del nuclefilo, es decir, de segundo orden total. Durante la reaccin, dos molculas experimentan cambio de valencia, por consiguiente, se trata de una reaccin bimolecular y se representa por SN2. La reaccin pasa por un estado de transicin intermedio en el que ambos grupos, entrante y saliente, estn unidos al mismo tomo de carbono:
v = k2 [CH3Br][HO ]HO + CH3_Br
_ SN2 [HO...CH3...Br]
HO_CH3 + Br_ _
IX
217
2. El proceso transcurre en dos pasos: en el primero se produce la ionizacin de R-Z y se libera el catin carbonio R+
que, en la segunda fase, se une al nuclefilo:
v = k1 [R_X]R_Z lenta [R....Z]+
R+ + Z_
R+ + Nu_ rpida [R....Nu]
+ R_Nu
La velocidad y la naturaleza de los productos quedan determinadas en fases diferentes: la fase determinante de la velocidad es la primera, que es relativamente lenta, pues supone la ionizacin de un compuesto covalente; su estado de transicin ser el punto de mximo contenido energtico en el progresivo debilitamiento del enlace entre R y Z, y por ello, se considera el estado de transicin del proceso total. La segunda fase fija la naturaleza de los productos y es rpida, ya que supone la neutralizacin de un carbocatin. Como en la fase limitante de la velocidad slo una molcula experimenta cambio de valencia, la reaccin se llama unimolecular y se representa por SN1. Por ejemplo:
v = k1[t-BuBr]CH3 C
CH3
CH3
Br + HO_ SN1 CH3 C
CH3
CH3
OH + Br_
ESTEREOQUMICA DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIN Las reacciones de sustitucin nuclefila bimoleculares SN2 tienen lugar con una inversin completa de la geometra del sustrato:
Cl
Me
EtH
HO
Me
EtH
+ Cl
Me
Et Cl
H
Me
HO Et
H
2 2HO
_ _
(2R) (2S)
2 2
Si la reaccin se lleva a cabo en un compuesto con dos tomos de carbono asimtricos, el proceso de inversin conduce a un diastereoismero del sustrato:
1
(1R,3S) (1S,3S)NC
Br__Me
(cis)
13
2
4 5
_
Me
(trans)
3
Br
H
C3(CCH)(CHH)C4
H
CN
C3(CCH)(CHH)C4
Br
HH H
H
CN
La inversin de la configuracin en las reacciones de sustitucin nuclefila se denomina frecuentemente Inversin de Walden, debido a su descubridor.
IX
218
El que una reaccin SN2 transcurra con inversin de la configuracin, no significa necesariamente que cuando tiene lugar una inversin de la configuracin el proceso transcurra mediante un mecanismo SN2. Esto lleva a suponer que el estado de transicin de una reaccin SN2 tiene la forma de bipirmide trigonal, con los grupos entrante (Nu) y saliente (Z) ocupando los extremos del eje principal de la bipirmide:
Z
R1
R3R2
+ Z..... .....Nu ZC
R3
Nu_ _
R2
R1
Nu
R1
R3R2
El hecho de que la inversin de la configuracin acompae necesariamente a las reacciones SN2, es debido a que este tipo de reacciones son concertadas. Las reacciones de sustitucin nuclefila monomoleculares SN1 transcurren en dos etapas:
C6H5 CH
Cl
CH3 C6H5 CH CH3+
+ Cl_
C6H5 CH CH3+
+ H2O C6H5 CH CH3
OH2+
H2OC6H5 CH CH3
OH+ H3O+
Si el producto de partida es pticamente activo, el producto final es un racmico:
+
Cl
MeC6H5H
MeC6H5
H
1
2
Me
C6H5H
1
2
OH
C6H5 Me
H
(1S)
HO
Cl_ H_OH
Me
C6H5H
HO OH