Linfomas

Neoplasias Linfoides

Servicio de Hematología Dra. Susana Cerana

Mieloides Neoplasias Mieloproliferativas Mielodisplasias Leucemia Mieloblástica Linfoides Neoplasias de estirpe B Neoplasias de estirpe T/NK

Clasificación de la OMS

Inmunidad Nativa

LB LT

CPAg

LT-NK

1ª línea de defensaBarrera cutáneo-mucosaRespuesta inmune inespecífica Especificidad y

memoriaReceptores específicos de AgPresentación de Ag a LT a través del MHC

Sistema Inmune

Inmunidad Adaptativa

Diferenciación Linfoide B

Diferenciación Linfoide T

Ganglio Linfático

Ganglio Linfático

LLC

Neoplasias Linfoides

Biopsia ganglionar Nunca punción Biopsiar un ganglio completo Examen anátomo-patológico a cargo de un

hemopatólogo Morfología Inmunotipificación Estudios genéticos

Enfermedad de Hodgkin

Es una neoplasia linfoide que se caracteriza por presentar escasas células neoplasicas grandes multinucleadas, la célula de Reed Stemberg, que es una célula de estirpe B que ha perdido sus marcadores de linaje, que está rodeada de linfocitos T no clonales

Enfermedad de Hodgkin

Adultos jóvenes. Edad media 30 años 2° pico más pequeño a los 50-55 años Presentación nodal, generalmente cervical Pueden presentar síntomas generales: fiebre, sudoración

nocturna, pérdida de peso, prurito Clasificación:

Hodgkin clásico CD30 y CD15 (+) Predominio linfocítico nodular CD30 y CD15 (-) CD20

(+)

Características Clínicas

Examen Físico

T.A.C. de tórax abdomen y pelvis

Biopsia de médula ósea

Laboratorio

Estadificación

Estadio Compromiso

I 1 solo grupo ganglionar

II + de 1 grupo ganglionar del mismo lado del diafragma

III grupos ganglionares en ambos lados del diafragma

IV compromiso extranodal

A sin síntomas generales

B

con síntomas generales fiebre sudoración nocturna pérdida de peso

Estadificación de Ann Arbor

Estadío IV Albúmina < 4g/dl Hemoglobina < 10g/dl Sexo masculino Leucocitos > 15000/mm3 Linfocitos < 600/mm3 Eritrosedimentación aumentada Edad >50 años

Factores Pronóstico

Estadíos tempranosRadioterapia

Quimioterapia 2-4 ciclos (AVBD)

Estadíos avanzadosQuimioterapia (AVBD)Radioterapia en sitios con enfermedad voluminosa

Se debe evaluar respuesta con PET

Pacientes refractarios o recaídos Quimioterapia de rescate y si responden

consolidación con TAMO

Tratamiento

Linfomas No Hodgkin

Clasificación de Rappaport (1956)

Clasificación de Kiel (1974)

Working Formulation (1982)

Clasificación Real (1994)

Clasificación de la OMS (2001 – 2008)

LNH Clasificación

Neoplasias de precursores linfoides Leucemia - Linfoma Linfoblástico BLeucemia - Linfoma Linfoblástico T

Neoplasias de Células B Maduras

Neoplasias de Células T Maduras



LLC / SLLLeucemia prolinfocítica B Leucemia de células vellosasLinfoma linfoplasmocíticoLinfoma del MantoLinfoma FolicularLinfoma de la zona marginal MALT Nodal

EsplénicoLinfoma difuso de células grandes Linfoma de Burkitt Neoplasias de células plasmáticas Mieloma múltiple

Plasmocitoma solitario

Neoplasias de Células B maduras

Neoplasias de Células B maduras

Leucemia prolinfocítica T Leucemia de linfocitos T grandes granulares Leucemia NK agresivaLinfoma extranodal NK/T tipo nasal Linfoma T periférico no especificadoLinfoma T angioinmunoblásticoLeucemia/linfoma de células T del adulto (HTLV I) Linfoma anaplásico de células grandesLinfomas T cutáneos Linfoma T intestinal tipo enteropatíaLinfoma T hepato-esplénico



Adenopatías Hepatoesplenomegalia Síntomas B pérdida de peso

sudoración profusa

fiebre Compromiso extranodal

Manifestaciones Clínicas

Las punciones ganglionares no son de utilidad

Se debe realizar siempre biopsia ganglionar

Se debe resecar en lo posible un ganglio entero

Morfología

Inmunotipificación IHQ o C.F.

Alteraciones genéticas

Diagnóstico

Marcadores B

Marcadores T

CD 20CD19CD22Igs/c

CD7CD2CD3CD4CD8

Examen Físico

T.A.C. de tórax abdomen y pelvis

Biopsia de médula ósea

Laboratorio

Estadificación

Estadio Compromiso

I 1 solo grupo ganglionar

II + de 1 grupo ganglionar del mismo lado del diafragma

III grupos ganglionares en ambos lados del diafragma

IV compromiso extranodal

A sin síntomas generales

B

con síntomas generales fiebre sudoración nocturna pérdida de peso

Estadificación de Ann Arbor

Dependientes del linfoma

Estirpe T de peor pronóstico que BTipo histológico linfomas agresivos / linfomas indolentesIndice proliferativoMasa voluminosa (bulky disease)Síntomas BEstadioAlteraciones genéticas

Dependientes del pacienteEdadPerformance statusComorbilidades

Dependientes del tratamiento

Relación eficacia/toxicidad

Pronóstico

Indices Pronóstico

Tipo Histológico Indice Pronóstico Parámetros

LDCG-B I.P.I.

Edad >60 Est. III - IV

P.S.> 2 LDH alta

N° Sitios Extranodales > 2

Linfoma Folicular F..L.I.P.I

Edad >60 Est. III - IV

Hb <12g/dl LDH alta

N° sitios nodales > 4

Linfoma del Manto M.I.P.I. Edad P.S.

LDH Cifra de G.B.

Indice Pronóstico Internacional (I.P.I.)

Grupo de riesgo

Score

Bajo 0 - 1

Bajo – Intermedio

2

Intermedio – Alto

3

Alto 4 - 5

FLIPI

Solal-Celigny P, et al. Blood 2004

1.0

0.00

0.4

0.2

0.8

0.6

12 24 36 8448 60 72

p < 0.0001Prob

abili

dad

de s

obre

vida

BuenoIntermedioPobre

Meses

Grupo de riesgo

Factores

Bajo 0 – 1

Intermedio 2

Alto 3 - 5

Quimioterapia con agentes únicos o combinados

Quimio-inmunoterapia: combinación de QT con Ac Monoclonales

Radioterapia

Transplante de progenitores hematopoyéticos

Cirugía es de utilidad para obtención de biopsias para diagnóstico

Tratamiento

Leucemia Linfática Crónica

Neoplasia linfoide B madura

Leucemia más común en adultos

Edad media 70 años

50% de los pacientes asintomáticos al diagnóstico

L.L.C.

Síntomas generales

Adenopatías

Hepatoesplenomegalia

Citopenias inmunes

Predisposición a infecciones

Manifestaciones clínicas

5000/mm3 linfocitos clonales en S.P

Inmunofenotipo: CD 5

CD19 CD20 CD23

Igs sup baja intensidad

Biopsia de Médula Osea >30% de linfocitos (no es requisito para diagnóstico)

Criterios Diagnóstico

Grupo de riesgo Estadio Hallazgos clínicos Sobrevida

media (años)

Bajo 0 Linfocitosis en S.P. y M.O. 10

Intermedio

I

II

Linfocitosis + adenopatías

Linfocitosis + hepato y/o esplenomegalia

7

7

AltoIII

IV

Linfocitosis + anemia

Linfocitosis + trombocitopenia

1.5 a 4

1.5 a 4

Estadificación de Rai

Estadio Hallazgos clínicos Sobrevida media (años)

ALinfocitosis en S.P. y M.O.

Compromiso <3 áreas nodales>10

BLinfocitosis S.P. y M.O.

Compromiso de >3 áreas nodales7

CLinfocitosis en S.P. y M.O.

Anemia y/o trombocitopenia2 - 4

Estadificación de Binnet

Sexo (masculino peor pronóstico)

Estadio

Tiempo de duplicación de linfocitos

B2microglobulina

LDH

Expresión ZAP70

Estado mutacional de Igs

Alteraciones genéticas (deleción 17p y 11p)

Comorbilidades


La LLC es una enfermedad indolente, crónica e incurable

Hay un grupo de pacientes que no progresa y tiene una expectativa de vida igual a la de la población sana de la misma edad

No se puede predecir qué pacientes tendrán progresión de enfermedad y cuáles no

Tratamiento

¿Qué pacientes requieren tratamiento?

Estadios avanzados

Síntomas B

Enfermedad voluminosa sintomática

Citopenias inmunes que no responden a corticoides

Tiempo de duplicación de linfocitos <6 meses

Tratamiento

*FCR(fludarabina-ciclofosfamida-rituximab)*R Cl (rituximab-clorambucil)*R Fl (rituximab-fludarabina)*R B (rituximab-bendamustine)

Tratamiento

Paso rápido (go-go) Paso lento (slow go)

Reposo (no go)

Independiente

Sin comorbilidades

Expectativa de vida normal

Función orgánica alterada

P.S. >2

Expectativa de vida >6 meses

Comorbilidades importantes

Expectativa de vida <6 meses

Tratamiento intensivoFCR*

Tratamiento moderadoR Cl* – R Fl* – R B*

Cuidados paliativos

Neoplasias de Células Plasmáticas

Neoplasias que se originan a partir de la

expansión clonal de células plasmáticas

que van a producir una Ig monoclonal

denominada componente M o

paraproteína


Diferenciación Linfoide B

Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto Mieloma Múltiple: Smoldering

Sintomático No Secretor

Leucemia de Células Plasmáticas Plasmocitoma Solitario: Oseo o Extraóseo Amiloidosis Mieloma Osteoesclerótico: Síndrome POEMS Macroglobulinemia de Waldeström Enfermedad de Cadenas Pesadas


Proliferación multifocal en MO de células plasmáticas Producción de paraproteína monoclonal 10% de las neoplasias hematológicas Edad media 66 años

Mieloma Múltiple

Dolor por alteraciones óseas Anemia Hipercalcemia Alteraciones renales Predisposición a las infecciones Aumento de la VES Gammapatía monoclonal

Manifestaciones clínicas

Detección de Ig Monoclonal

Proteinograma por Electroforesis

Inmunofijación para caracterizar CM (Ig G, IgA, IgM, cadenas livianas κ y λ)

Cuantificación de Ig G, IgA, IgM

Proteína de Bence Jones e Inmunofijación en orina de 24hs

Cadenas livianas libres



Normal

Reacción Inflamatoria



Gammapatíamonoclonal

IgA : 20 mg % VR: 70-400 mg %IgM: 33 mg % VR: 40-230 mg %IgG: 4620 mg % VR:700-1600 mg %

K: 3250 mg % VR: 598-1329 mg %L: 180 mg % VR: 280- 665 mg %



Componente Monoclonal en

zona β

IgA 11 mg % VR: 70- 400 mg %IgM 48 mg % VR: 40- 230 mg %IgG 1133 mg % VR: 700-1600 mg %

Caracterización del Componente M

Inmunofijación

PG A G M K L PGO K L

Caracterización del Componente M

Inmunofijación

PG A G M K L PGO K L

Cuantificación del Componente M

Una vez identificado el CM se lo debe cuantificar y también al resto de la Igs ya que las Igs normales pueden estar

disminuidasValores Normales (mg/dl)

Ig G 700 - 1600

Ig A 70 - 400

Ig M 40 - 230

Kappa 598 – 1329

Lambda 280 - 665

Biopsia de Médula Ósea

Infiltración por células plasmáticas V.N. < 5%

Inmunotipificación por citometría de flujo

Evaluación de Daño Orgánico

Anemia Hemograma con plaquetas

Alteración Renal Uremia Creatininemia Clearence de creatinina

Proteinuria de 24hs – Proteína de Bence Jones

Trastornos óseos Calcemia Radiología: Cráneo

Columna Pelvis Huesos largos

Criterios Diagnósticos

Criterios diagnósticos de la GMSI Pico monoclonal < 3 g/dl proteína monoclonal en orina < 50 mg/día < 10% células plasmáticas en biopsia de médula ósea � � Sin evidencias de compromiso orgánico ni síntomas asociados

Criterios diagnósticos del MM Smoldering Pico monoclonal en sangre ≥ 3g/dl y/o ≥ 10% de células plasmáticas en médula ósea Sin evidencias de compromiso orgánico ni síntomas asociados

Criterios diagnósticos del MM sintomático Pico monoclonal en sangre y/u orina Infiltración de la médula ósea por células plasmáticas o plasmocitoma Afectación de órganos o tejidos: lesiones óseas, anemia, hipercalcemia,

lesiones óseas líticas, insuficiencia renal, hiperviscosidad, amiloidosis o infecciones recurrentes

Estadío Criterios Sobrevida Media

I B2microglobulina <3.5mg/dl

Albúmina >3.5g/dl62 meses

II Ni EI ni EIII 44 meses

III B2microglobulina >5.5mg/dl 29 meses

Estadificación

Variante clínica

Estadio

Función renal

LDH

Morfología plasmoblástica

Citogenética : deleción 17p

t(4;14)


Tratamiento

GMSI control clínico

Plasmocitoma Solitario radioterapia localizada

MM Smoldering control clínico

MM Sintomático tratamiento sistémico

Leucemia de Cél.Plasmáticas tratamiento sistémico

Paciente elegibles para TMO

Talidomida/lenalidomidaDexametasonaBortezomibConsolidación con TMO

Paciente no elegibles para TMO

Talidomida/lenalidomidaPrednisonaMelfalanBortezomib

Tratamiento

Hipercalcemia: hidratación corticoides

bifosfonatos

Lesiones óseas: bifosfonatos vertebroplastia tto. quirúrgico de las fracturas patológicas radioterapia local

Alt. Renal: hidratación adecuada evitar AINE, contraste plasmaféresis

Prevención de infecciones

Prevención de TEV

Tratamiento de las Complicaciones

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