71ACTA MEDICA 1998;8(1):71-4

Macrólidos

Dr. JOSÉ GUNDIÁN GONZÁLEZ-PIÑERA, 1 Dr. JESÚS BARRETO PENIÉ,2 Dr. MIGUEL ANGEL RODRÍGUEZRODRÍGUEZ, 3 Dr. PEDRO PABLO PINO ALFONSO4 Y Dra. NORA LIM ALONSO 1

RESUMEN

Se hace una revisión de este grupo de antimicrobianos, sus indicaciones actuales y espectro de actividad. Se particulariza en los nuevosmacrólidos y azálides, fundamentalmente azitromicina, claritromicina y roxitromicina, sus propiedades farmacológicas, y mayor amplituddel espectro antibacteriano de estos novedosos compuestos.

Descriptores DeCS: ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS; AZITROMICINA/uso terapéutico, CLARITROMICINA/uso terapéutico;ROXITROMICINA/uso terapéutico.

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INTRODUCCIÓN

Con el descubrimiento en el año 1952 de la ermicina se incorpora al arsenal de los antimicrobiauna nueva familia: la de los macrólidos. Este compufue aislado por Mc Guire y colaboradores en los pductos metabólicos de una cepa de Streptomyceseruthraeus obtenida en una muestra de suelo recoen el archipiélago filipino.11 Más de 3 décadas despuy a pesar de no tener un efecto tan amplio comobetalactámicos, las quinolonas o los aminoglucósidoincorporación de nuevos compuestos a la familia, hque se consideren de elección contra 9 microorganiy como primera opción frente a otros 14.1

ESTRUCTURA QUÍMICA

Su denominación como macrólidos proviene deestructura, ya que se encuentran constituidos por un de lactosa macrocíclico formado por muchos miembal que se van a unir uno o más desoxiazúcares. Larencia entre los compuestos de esta familia precisamva a estar dada por la cantidad de átomos que conen la molécula. Por ejemplo, la de eritromicina e

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constituida por 14 átomos, sin embargo la azitromictiene 15 y ubicados en otras posiciones, además des un compuesto semisintético.2 Entre otras propiedades químicas presentan: poca solubilidad en agua, taspecto cristalino blanco, son bases débiles quinactivan en medio ácido, de ahí que se presenteforma de sales o ésteres que son más resistentesácidos, así como que en sus presentaciones oralegan una cubierta entérica para protegerlos de la acde los ácidos a nivel del estómago.2

MECANISMO DE ACCIÓN

Ejercen su actividad antimicrobiana al obstaculila síntesis de proteínas en la bacteria a nivel ribosómse fijan a la unidad 50 S del mismo, e impiden la reción de translocación en la cual la cadena de péptidcrecimiento se desplaza del sitio aceptor al donadoresta particularidad se proscribe su combinación otras drogas que compiten con un sitio similar de fción en el ribosoma como serían la clindamicina ycloranfenicol.

Su efecto bactericida o bacteriostático dependsu concentración, del microorganismo, del inóculo

nsivista.

1 Especialista de I Grado en Medicina Interna. Médico Intensivista.2 Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Nutrición.3 Especialista de I Grado en Microbiología. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Médico Inte4 Especialista de II Grado en Medicina Interna y Pneumotisiología.

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FARMACOCINÉTICA

De forma general nos referiremos a las caracticas de la eritromicina como compuesto típico del gy al referirnos a los nuevos macrólidos particularizmos en cada uno de ellos. La eritromicina se absola parte superior del intestino delgado, penetra y dinen casi todos los tejidos, excepto en encéfalo y líqcefalorraquídeo. Penetra el líquido prostático, atrala barrera placentaria, sin embargo, no es teratógalcanza, además, bajas concentraciones urinarias3

Se concentra fundamentalmente en el hígadoexcreta por la bilis; está en relación proporcional emento de las concentraciones con las dosis admindas. Por este motivo en las hepatopatías o enferdes que cursen con ictericia obstructiva no debeutilizadas a dosis más bajas que las usuales.4

La vida media plasmática es de una y media hpero las concentraciones hísticas permanecen ptiempo mayor.4 La mayor parte de la droga es inactivpor desmetilación hepática; no es eliminada por diperitoneal ni por hemodiálisis. Por todas las caractecas anteriores no constituyen medicamentos deción en las infecciones del sistema nervioso centrsepsis urinaria, la endocarditis infecciosa y las infenes estafiloscócicas graves.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Señalaremos la actividad de los macrólidos frecada tipo de microorganismos, se hace referenciacaso que constituyan la droga de elección.

Frente a cocos grampositivos aerobios: tienenbuena actividad contra Streptococos del grupo A, B yC, neumoniae y viridans. El 50 % de los estreptococodel grupo (enterococos) son resistentes. Su actividpara estafilococos es variable.4

Cocos grampositivos anaerobios: cepas de peptococos y peptoestreptococos son sensibles a macrólidSon poco útiles contra cocos gramnegativos anaery los aerobios gramnegativos. No se utilizan frenNeisseria meningitidis, pues penetran poco el sistenervioso central. Su efectividad es variable ante cde Neisseria gonorrhoeae y sí son efectivas contBramhanella catharralis.

Constituyen la droga de elección en las sepsisBordetella pertusis, Legionella, Haemophylus

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creyi, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma neumniae y Ureaplasma urealyticum. Son muy efectivoscontra Campylobacter fetus y yeyuni.5

Haemophylus influenzae, ricketsias y Mycobac-terium sp, tienen una resistencia variable.

Por último, constituyen una alternativa en el tramiento contra Treponema pallidum y se han utilizadocon buena efectividad frente a Bacillum antracis,Corinebacterium difteriae, Actinomices israeli y Clos-tridium tetani.

NUEVOS MACRÓLIDOS

Desde el surgimiento de la familia de los macrólidcon el descubrimiento de la eritromicina, se han vensumando a este grupo nuevos compuestos, hasta cen la actualidad con más de 10 productos en el medo. No obstante, los más representativos por su efvidad, costos y dosis lo constituyen la claritromicinaazitromicina y la roxitromicina. Ellos difieren entre sí pla cantidad de átomos y su sustitución en el anillolactona patrón.6 La claritromicina y la axitromicina sosemisintéticos.

Son macrólidos: eritromicina, oleandomicina, esro-micina, josamicina, diritromicina, fluritromicinaclaritromicina y azitromicina.

CARACTERÍSTICAS DE LOS NUEVOS MACRÓLIDOS

Tienen como ventajas: cuentan con un espectroamplio, mejoran los parámetros farmacocinéticos, y amás, son menos frecuentes los efectos adversosinteracción con otras drogas. Son más estables frela acción de los ácidos, tienen mayor vida meplasmática y alcanzan mayores concentraciointracelulares.7 Como otros macrólidos, se metabolizen el hígado y se excretan por la bilis, su absorintestinal se reduce en el 50 % cuando se adminiscon alimentos.

La vida media en el suero es muy superior en nueva generación, lo que permite su administraciódosis única o con intervalos de 12 horas (cuadro 1)

CUADRO 1. Vida media plasmática

Medicamento Horas

Eritromicina 1,5Claritromicina > 8,5Azitromicina > 40

La azitromicina tiene, además, una alta penetraen los tejidos, y una vida media hística de 2-4 días.8

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MACRÓLIDOS

Los nuevos macrólidos constituyen las drogaelección en el tratamiento de las neumonías extrapitalarias por las características anteriores, ademámagnífica penetración al tejido y secreciones pulmony la sensibilidad de los gérmenes que con mayorcuencia originan estos procesos.9

AZITROMICINA

Aprobada por la Food Drugs Alimentation (FDen noviembre de 1990. Tiene 15 átomos en su estra y se clasifica como un azalides. Alcanza la mconcentración intracelular de todos los macrólidos.10 Esmás activa contra el H. influenzae, M. catharralis Mycoplasma hominis. Muy eficaz en las enfermeddes de trasmisión sexual provocada por N. gonorrhoeaeH. ducrey, Chlamydia trachomatis y Ureaplasmaurealyticum.11 Tiene buena actividad contBacteroides spp. y anaerobios grampositivos spp., mycobacterias atípicas son muy sensibles, no Mycobacterium tuberculosis. Es utilizada en la prevención de la criptosporidiasis del inmunodeprimido

CLARITROMICINA

Aprobado por la FDA en octubre de 1990. Emás activa contra Chlamydia pneumoniae y Legio-nella, así como el Campylobacter spp. y Helycobactepylori.12 Al igual que la azitromicina, es muy efecten las enfermedades de trasmisión sexual y cmicobacterias atípicas. Tiene actividad contra Mycobac-terium leprae, la cual aumenta al asociarse con rifapicina, y frente a Mycobacterium avium, por lo que sutiliza en la sepsis por este germen en pacienteSIDA.13 Asociada con la pirimetamina tiene magnífiresultados en la toxoplasmosis del sistema nerviosotral y si se combina con ampicillín es muy útil entratamiento de nocardia.

ROXITROMICINA

Es uno de los primeros nuevos macrólidos sincos. Ha sido utilizado sobre todo en Europa desdevarios años.14

Tiene un espectro muy similar al de la eritromicpero con una actividad mucho mayor contra esosmenes. Tiene menor efecto deletéreo sobre la flortestinal, su vida media alcanza hasta las 13 horasgra niveles elevados en los líquidos intersticialintracelulares.15

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REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas se resumen en el cuadDebemos señalar que las reacciones más temidaslas de hepatotoxicidad, pero en realidad son pococuentes, aparecen después de 10 a 20 días de miento, comienzan con náuseas, vómitos y doloresdominales y posteriormente ictericia con alteraciónlas pruebas que exploran la función hepática. Se prce una hepatitis colestática caracterizada histológmente por estasis biliar, infiltración periportal y necrohepática. De forma general todas las manifestaciodesaparecen después de suprimir el fármaco.1,2 Las re-acciones ototóxicas están en relación con el endovenoso, las dosis elevadas o con el uso de macróen pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Las interacciones medicamentosas se producendamentalmente con los siguientes fármacos:

- Warfarina: aumenta su efecto anticoagulante mecanismo desconocido.

- Carbamazepina, metilprednisolona ciclosporina: inhiben el metabolismo hepático de lomacrólidos, por lo que deben disminuirse las dosis cudo se combine su uso con estos medicamentos.

- Digoxina: mejora la absorción al inhibir las bactrias que la descomponen.

- Teofilina: disminuye la depuración, por lo que dben utilizarse dosis inferiores.

CUADRO 2. Reacciones adversas de los macrólidos

Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarreas, molestias epigástriccolitis membranosa

HepatotoxicidadOtotoxicidadInteracciones medicamentosasFlebitisSuperinfecciónAlergias: fiebre, exantema, eosinofilia, dolor articular

RESISTENCIA MICROBIANA

La resistencia de los gérmenes frente a los malidos se produce por diferentes mecanismos. Algubacilos gramnegativos son resistentes por incapacdel medicamento para penetrar en los sitios receptor16

En otras oportunidades, en gérmenes sensibles calgunos grampositivos, la resistencia se produce mutación o determinantes cromosómicos y otras vees mediada por plásmidos por vía de desmetilaciónadenina en los ribosomas 23 RNA de los microor

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nismos (presencia de rRNA METILASA). Pueden gene-rarse también enzimas que inactivan a los macróli(esterasas, fosfotransferasas).17

SUMMARY

We made a review ot this group of antimicrobials, their presindications, and activity spectrum. We give details about new macroland azalides, mainly azithromicin, clarithromycin, and roxithromyctheir pharmacological properties, and greatest antibacterial specof these novel compunds.

Subject headings: MACROLIDES ANTIBIOTICS; AZITHROMI-CIN/therapeutic use; CLARITHROMYCIN/therapeutic use; ROXTHROMYCIN/therapeutic use.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Brittain DC. Macrolydes. Med Clin North Am 1987;3:1213-20.2 . Goodman L; Gilman A. The pharmacological basis of therapeut

8 ed. New York: Pergamon, 1990:1197!1202.3 . Kirst HA, Sides GD. New directions for macrolide antibiotic

pharmacokinetics and clinical efficacy. Antimicrob AgenChemother 1983;33:1419-22.

4 . Brystkier a, Agouridas C, Gasc JC. Classification of macrolantibiotics. En: Bryslkiers AJ, Butzler JP, Neu HC, Tulkens Peds. Macrolides, chemestry, pharmacology and clinical usParis:Arnette Blackwell. 1993:5-66.

5 . Berguits SO, Bernarder S, Dahjo. Erithromycin in the treatmenpertussis. Study of bacteriologic and clinical effects. Pediatr InfDis J 1987;6:458-65.

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6 . Bryan JP. New macrolides. Curr Opin Infect Dis 1991;4:772-77 . Fernández PB. The macrolide revival: thirty five years a

erythromicin. Antimicrob Newstletter 1987;87:25-36.8 . Cooper M, Nye K, Andrews J. The pharmacokinetics and inflam

tory fluid penetration of orally administrated Azitromicin.Antimicrob Chemother 1990;26:533-8.

9 . Gaillat J. La strategie antibiotique dans les infections bronchiqPres Med 1997;26:16-21.

10. Gladve R, Sinder M. Intracellular accumulation of Azitromicyncultured human fibroblast. Antimicrob Agents Chemo1990;34:1056-60.

11. Jones R. New treatments for Chlamydia trachomatis. Am J OGynecol 1991;164:1789-93.

12. Neu HC. The development of macrolides: Clarithromycinperspective. J Antimicrob Chemother 1991;27:1-9.

13. Renaudin H, Bebear C. Comparative in vitro activity of AzitromiClaritromycin, Eritromycin and Lomefloxacine against Mycoplaspneumoniae, Mycoplasms hominis and Ureaplasma urealytiEur J Clin Microbiol Infect Dis 1990;9:838-41.

14. Nilsen OG. Roxitromycin. A new molecules, a new pharmacokinprofile. Drug Invest 1991;3 (Suppl 3):28-32.

15. Gharbi-Benarous J, Delaforge M, Jan-Kowski CK. A comparaNMR study between themacrolide antibiotic roxithromycin aeritromycin A with different biological properties. J Med Che1991;34:1117-25.

16. O’Sullivan N, Wise R. Macrolide, Lincosamide and Streptograantibiotics. Curr Opin Infect Dis 1990;3:734-50.

17. New HC. Clinical epidemiology of resistance to macrolides. Nmacrolides, Azalides and Streptogramins in Clinical Pract1995.

Recibido: 26 de noviembre de 1997. Aprobado: 7 de enero de 199José Gundián González-Piñera. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras”. San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y MarGonzález, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba