MANUAL CAPACTIACIÓN DOLOR-INFLAMACIÓN FAMODOL

DIRECCIÓN DE CAPACITACIÓN, 2017,RD

Contenido NFLAMACIÓN .................................................................................................................................................... 6

FINALIDAD DE LA INFLAMACIÓN: ................................................................................................................. 6

COMPONENTES DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA: ..................................................................................... 6

1. COMPONENTE VASCULAR: ................................................................................................................... 6

2. COMPONENTE CELULAR: ...................................................................................................................... 6

MATRIZ EXTRACELULAR: ............................................................................................................................... 6

FASES DE LA INFLAMACIÓN. ......................................................................................................................... 7

1. INFLAMACIÓN AGUDA .......................................................................................................................... 7

FENÓMENOS VASCULARES ........................................................................................................................... 7

2- Aumento de la permeabilidad vascular: ............................................................................................... 7

MECANISMOS QUE FAVORECEN EL AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR. ...................................... 8

1. FORMACIÓN DE ABERTURAS ENTRE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES EN LAS VÉNULAS. ......................... 8

2. REORGANIZACIÓN DEL CITOESQUELETO (retracción endotelial). ........................................................ 8

3. AUMENTO DE LA TRANSCITOSIS A TRAVÉS DEL CITOPLASMA ENDOTELIAL. ....................................... 8

4. LESIÓN ENDOTELIAL DIRECTA CON NECROSIS Y DESPRENDIMIENTO DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES. 9

5. FILTRACIÓN PROLONGADA RETARDADA. ............................................................................................. 9

6. LESIÓN ENDOTELIAL MEDIADA POR LOS LEUCOCITOS. ........................................................................ 9

7. FILTRACIÓN A TRAVÉS DE VASOS NEOFORMADOS. ............................................................................. 9

8. FENÓMENOS CELULARES ...................................................................................................................... 9

FENÓMENOS CÉLULARES DE LA INFLAMACIÓN AGUDA: ........................................................................... 10

Moléculas de adhesión leucocito-endotelio. .............................................................................................. 11

FACTORES QUIMIOTÁCTICOS ..................................................................................................................... 12

FAGOCITOSIS ............................................................................................................................................... 12

PASOS DE LA FAGOCITOSIS ......................................................................................................................... 13

PASOS DE LA FAGOCITOSIS ......................................................................................................................... 14

ELEMENTOS CELULARES DE LA INFLAMACIÓN ............................................................................................... 14

MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACIÓN. ............................................................................................ 15

Origen de los mediadores químicos: .......................................................................................................... 15

A) AMINAS VASOACTIVAS: ...................................................................................................................... 15

B) PROTEASAS PLASMATICAS .................................................................................................................. 16

1) SISTEMA DE COMPLEMENTO: ............................................................................................................ 16

2- SISTEMA DE LAS CININAS: ................................................................................................................... 16

3- SISTEMA DE COAGULACIÓN: .............................................................................................................. 17

C) METABOLITOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO: ...................................................................................... 17

Vía de las ciclooxigenasas: .......................................................................................................................... 18

Vía de la lipooxigenasa: .............................................................................................................................. 18

D) FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS .................................................................................................. 18

E) CITOCINAS: .......................................................................................................................................... 19

F) Óxido Nítrico: ...................................................................................................................................... 19

G) CONSTITUYENTES LISOSOMICOS DE LOS LEUCOCITOS. H-RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXIGENO. .................................................................................................................................................... 19

OTROS MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN: .............................................................................................. 19

EVOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN AGUDA ..................................................................................................... 20

CUATRO FORMAS DE EVOLUCION DE LA INFLAMACION AGUDA: ............................................................. 20

2- INFLAMACIÓN CRÓNICA ......................................................................................................................... 21

PATRONES MORFOLÓGICOS EN LA INFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICA ........................................................ 22

EL DOLOR EN LA HISTORIA HUMANA ............................................................................................................. 23

Definción de Dolor ...................................................................................................................................... 24

Clasificación del Dolor ................................................................................................................................. 24

Según el tiempo de evolucion......................................................................................................................... 25

Según el tiempo de evolucion......................................................................................................................... 25

Según la localizacion del dolor ........................................................................................................................ 25

1) Según el curso: ........................................................................................................................................ 26

2) Según la intensidad: ................................................................................................................................ 26

3) Según factores pronosticos de control del dolor: ................................................................................... 26

4) Según la farmacologia: ............................................................................................................................ 26

FISIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR ............................................................................................... 27

Principales neurotransmisores ....................................................................................................................... 29

Señales del dolor ............................................................................................................................................. 29

Transduccion ................................................................................................................................................... 30

Propiedades Y Caracteristicas Del Nociceptor ................................................................................................ 32

Clasificacion de las Fibras nerviosas según su tamano y su velocidad de conduccion ................................... 33

Transmisión ..................................................................................................................................................... 36

Modulación ..................................................................................................................................................... 37

Sistemas modulares descendentes ................................................................................................................. 37

Percepción Del Dolor ...................................................................................................................................... 38

MANEJO DEL DOLOR ....................................................................................................................................... 39

Antinflamatorios No Esteroideos (AINES): ...................................................................................................... 40

Medicina complementaria y alternativa ......................................................................................................... 42

Codeína ....................................................................................................................................................... 42

Analgésicos Centrales, Opioides: Opiáceos fuertes Morfina ...................................................................... 42

Analgésicos Centrales, Opioides: Opiáceos fuertes .................................................................................... 43

Analgésicos Centrales, Opioides: Opiáceos fuertes .................................................................................... 43

Analgésicos Centrales, Opioides: Opiáceos fuertes, Coadyuvantes ........................................................... 43

Medicina complementaria y alternativa ......................................................................................................... 44

FAMODOL (Desketoprofeno) .................................................................................................................... 45

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA ....................................................................... 45

3. FORMA FARMACÉUTICA ................................................................................................................. 45

4. DATOS CLÍNICOS ............................................................................................................................... 45

4.2 Posología y forma de administración ............................................................................................ 45

4.3 Contraindicaciones .......................................................................................................................... 46

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo .................................................................. 48

Seguridad gastrointestinal .......................................................................................................................... 48

Seguridad renal ............................................................................................................................................ 49

Seguridad hepática ...................................................................................................................................... 49

Seguridad cardiovascular y cerebrovascular ........................................................................................... 49

Reacciones cutaneas .................................................................................................................................. 50

Otra información ........................................................................................................................................... 50

Población pediátrica .................................................................................................................................... 51

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ........................................ 51

Asociaciones que requieren precaución ..................................................................................................... 52

Asociaciones a tener en cuenta: ................................................................................................................ 53

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia .................................................................................................... 53

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas ................................................. 54

4.8 Reacciones adversas ...................................................................................................................... 55

4.9 Sobredosis ........................................................................................................................................ 56

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ............................................................................................. 57

Mecanismo de acción ................................................................................................................................ 57

Efectos farmacodinámicos ........................................................................................................................ 57

Eficacia clínica y seguridad ....................................................................................................................... 57

5.2 Propiedades farmacocinéticas ....................................................................................................... 58

Distribución ............................................................................................................................................... 58

Metabolismo o Biotransformación .......................................................................................................... 59

Eliminación ................................................................................................................................................ 59

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad ................................................................................................ 59

FAMODOL AMP 50mg/2ml.......................................................................................................................... 60

QUÉ ES FAMODOL AMP.50 mg/2ml Y PARA QUÉ SE UTILIZA .............................................................. 60

ANTES DE USAR FAMODOL AMP.50 mg/2ml: ........................................................................................ 60

No se debe administrar FAMODOL AMP.50 mg/2ml: ............................................................................ 60

Tenga especial cuidado con FAMODOL AMP.50 mg/2ml si: .................................................................. 61

Interferencias con pruebas analíticas ...................................................................................................... 62

Uso de FAMODOL AMP.50 mg/2ml con alimentos y bebidas: ............................................................. 62

Fertilidad ........................................................................................................................................................ 62

Lactancia ....................................................................................................................................................... 62

Uso en niños y adolescentes ..................................................................................................................... 62

Efectos sobre la capacidad de conducción .............................................................................................. 62

Información importante sobre algunos de los componentes de FAMODOL AMP.50 mg/2ml ........ 63

Uso de otros medicamentos: ...................................................................................................................... 63

1. CÓMO USAR FAMODOL AMP.50 mg/2ml Instrucciones para un uso adecuado ..................... 64

Forma de uso y vías de administración .................................................................................................... 65

Si Ud. usa más FAMODOL AMP.50 mg/2ml del que debiera: .............................................................. 65

Efectos que se dan cuando se interrumpe el tratamiento con FAMODOL AMP.50 mg/2ml: ... 65

2. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS ................................................................................................. 65

3. CONSERVACIÓN DE FAMODOL AMP.50 mg/2ml ....................................................................... 66

Caducidad ..................................................................................................................................................... 66

4. INFORMACION ADICIONAL ............................................................................................................. 67

5. Información importante para los profesionalessanitarios. Forma de Administración ................ 67

NFLAMACIÓN DEFINICIÓN: Es una reacción compleja en el tejido conjuntivo vascularizado de carácter protector cuyo objetivo final es librar al organismo de la causa inicial de la lesión celular (microoorganismos patógenos-tóxinas.) y de las consecuencias (células- restos necróticos). FINALIDAD DE LA INFLAMACIÓN:

1. Destruir, atenuar o mantener localizado al agente patógeno.

2. Iniciar una cadena de acontecimientos que ayuden a curar y reconstruyan

el tejido lesionado.

3. Evitar que las infecciones se propaguen de forma incontrolada. COMPONENTES DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA:

1. COMPONENTE VASCULAR:

Vasos sanguíneos.

Plasma.

2. COMPONENTE CELULAR:

Neutrófilos.

Monocitos.

Eosinófilos.

Linfocitos.

Basófilos.

Plaquetas.

Mastocitos.(tej conjuntivo)

Fibroblastos.(tej conjuntivo)

Macrófagos.(tej conjuntivo) MATRIZ EXTRACELULAR:

Proteínas fibrilares.

Proteínas estructurales.

Glucoproteínas de adhesión y proteoglucanos.

La membrana basal.

FASES DE LA INFLAMACIÓN.

Inflamación aguda.

Inflamación crónica. 1. INFLAMACIÓN AGUDA

Es la respuesta inmediata que se produce frente al agente lesivo. FENÓMENOS VASCULARES

1- Cambios en el flujo sanguíneo y en el calibre de los vasos: Los cambios en el flujo sanguíneo y en el calibre de los vasos se inician de forma muy rápida tras la lesión y evolucionan a un ritmo que depende de la intensidad de la misma.

• Inicialmente los vasos experimentan un período de VASOCONSTRICIÓN • transitorio que suele durar algunos pocos segundos.

• Posteriormente la vasculatura experimenta una VASODILATACIÓN de los vasos

que afecta inicialmente las arteriolas y que posteriormente da lugar a la apertura de nuevos lechos capilares en la zona de la lesión. La duración del este periodo de vasodilatación depende del propio estímulo.

• Al ocurrir el fenómeno de vasodilatación y el aumento de los lechos capilares se produce un AUMENTO DEL FLUJO SANGUINEO. lo cual produce el aumento del calor en la zona y enrojecimiento de la misma.

• LENTIFICACIÓN O RETRASO DE LA CIRCULACIÓN esta se debe al aumento de

la permeabilidad de la microvasculatura con salida de líquido rico en proteínas desde la circulación hasta los tejidos extravasculares. La disminución del líquido en el comportamiento intravascular da lugar a la concentración de los hematíes en los vasos de pequeño calibre y a el aumento de la viscosidad sanguínea aumenta el retraso de la circulación.

• La lentificación o retraso de la circulación se refleja en la presencia de pequeños

vasos dilatados y repletos de hematíes y es lo que se denomina ESTASIS SANGUÍNEO.

2- Aumento de la permeabilidad vascular:

El aumento de la permeabilidad vascular que ocasiona la salida de un flujo rico en proteínas (exudado) hacia el intersticio es la característica principal y de mayor especificidad de la inflamación aguda. La pérdida de las proteínas del plasma reduce la presión osmótica intravascular e incrementa la presión osmótica del líquido intersticial. Junto al aumento de la presión hidrostática secundaria a la vasodilatación, este mecanismo conduce a una importante salida y acumulación de líquido en el tejido intersticial constituyendo el edema.

MECANISMOS QUE FAVORECEN EL AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR.

1. FORMACIÓN DE ABERTURAS ENTRE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES EN LAS VÉNULAS.

Este es el mecanismo más común mediante el cual puede ser atravesado el endotelio activado por histaminas, bradicinina,leucotrienos y sustancia P. Esta forma de filtración vascular evoluciona rápidamente desde que se inicia la exposición al mediador y suele ser reversible y de corta duración (respuesta inmediata transitoria).Afecta solo a las vénulas sin ningún efecto sobre los capilares y las arteriolas. Las aberturas aparecen principalmente entre las células o en la proximidad de las uniones intercelulares y han sido atribuidas a la contracción de las células endoteliales. Otro mecanismo alternativo o adicional para la formación de estas aberturas es que puedan estar formadas por canales transcitoplasmáticos intracelulares cercanos y quizá con conexión con las uniones(trancitosis).

2. REORGANIZACIÓN DEL CITOESQUELETO (retracción endotelial).

Las células endoteliales sufren una reorganización estructural del citoesqueleto de manera que se retraen entre sí. Esta respuesta es ligeramente retardada y tiene una duración mayor. En estudios in vitro esta respuesta ha sido inducida por mediadores del grupo de las citocinas (interleucinas, factor de necrosis tumoral e interferón gamma) la hipoxia y la lesión subletal de las células endoteliales activan este mecanismo diferente de formación de brechas interendoteliales.

3. AUMENTO DE LA TRANSCITOSIS A TRAVÉS DEL CITOPLASMA ENDOTELIAL.

La trancitosis se produce a través de canales formados por acumulaciones de vesículas y vacuolas sin envoltura, conectadas entre sí, en lo que se denominan organelas vesiculo-vacuolares, localizadas en las proximidades de las uniones intercelulares. El factor de crecimiento endotelial vascular y la histamina parecieran causar un incremento de la permeabilidad vascular al aumentar el número y el tamaño de estos canales.

4. LESIÓN ENDOTELIAL DIRECTA CON NECROSIS Y DESPRENDIMIENTO DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES.

Estas se deben a la lesión directa del endotelio por el estímulo lesivo, como ocurre por ejemplo en las quemaduras graves o en infecciones bacterianas de carácter lítico. En la mayor parte los de casos la filtración se realiza inmediatamente tras la lesión y se mantiene con gran intensidad durante varias horas hasta que el vaso presenta trombosis y reparación (respuesta inmediata sostenida).Participan venulas, capilares y arteriolas.

5. FILTRACIÓN PROLONGADA RETARDADA.

Relativamente frecuente, se inicia de 2 a 12 horas, dura varias horas e incluso días y afecta vénulas y capilares, esta forma de filtración es producida por lesiones térmicas, los rayos x ,radiaciones ultravioleta y ciertas toxinas bacterianas. El mecanismo de producción pude deberse al efecto directo del daño lesivo con lesión celular retardada (apoptosis)

6. LESIÓN ENDOTELIAL MEDIADA POR LOS LEUCOCITOS.

Los leucocitos pueden activar este proceso dando lugar a la liberación de formas tóxicas de oxigeno y enzimas proteolíticas que pueden producir lesión endotelial con desprendimiento celular. Esta lesión vascular esta muy restringida a los capilares glomerulares y pulmonares.

7. FILTRACIÓN A TRAVÉS DE VASOS NEOFORMADOS. Durante la reparación proliferan las células endoteliales y forman nuevos vasos sanguíneos en un importante proceso denominado angiogénesis. Estas yemas capilares presentan permeabilidad a través de su pared hasta que las células endoteliales se diferencian y desarrollan las uniones intercelulares.

8. FENÓMENOS CELULARES

Una de las funciones más características e importantes de la inflamación es el aporte de leucocitos a la zona de la lesión, los leucocitos fagocitan los agentes patógenos, destruyen bacterias y otros microorganismos y degradan el tejido necrótico y los antígenos extraños.

FENÓMENOS CÉLULARES DE LA INFLAMACIÓN AGUDA:

1) EN LA LUZ VASCULAR

• Marginación. • Rodamiento. • Adhesión o pavimentación.

2) TRANSMIGRACIÓN A TRAVÉS DEL ENDOTELIO.

• Diapédesis. 3) MIGRACIÓN EN LOS TEJIDOS INTERSTICIALES HACIA EL ESTÍMULO QUIMIOTÁCTICO.

1-EN LA LUZ VASCULAR:

Marginación: Cuando el flujo de sangre es normal en las vénulas, los eritrocitos permanecen confinados en una columna axial central y desplazan a los leucocitos hacia la pared del vaso . A medida que disminuye la velocidad del flujo sanguíneo en las fases iniciales de la inflamación(debido al incremento de la permeabilidad vascular) se modifican las condiciones hemodinámicas(disminuye la fuerza de cizallamiento sobre la pared) y un número cada vez mayor de leucocitos se sitúa a la periferia a lo largo de la superficie endotelial este proceso de acumulación se denomina marginación.

Rodamiento: Más tarde ,los leucocitos ,de forma individual y en filas, se colocan sobre el endotelio y se adhieren al mismo de forma transitoria denominándose a este proceso rodamiento.

Pavimentación : Finalmente descansan en un punto del endotelio al que se adhieren al mismo en forma transitoria denominándose a este proceso pavimentación.

2-TRANSMIGRACIÓN A TRAVÉS DEL ENDOTELIO. Adhesión y Transmigración: Se sabe con certeza en la actualidad que la adhesión y transmigración de leucocitos están determinadas principalmente por la fijación de moléculas complementarias de adhesión a la superficie de los leucocitos y células endoteliales y a mediadores químicos (factores quimiotácticos y ciertas citocinas) que influyen en estos procesos regulando la expresión de superficie y la intensidad de fijación de estas moléculas de adhesión. Los receptores de adhesión implicados pertenecen a cuatro familias de moléculas:

• Las selectinas. • Las inmunoglobulinas. • Las integrinas. • Las glucoproteinas de tipo mucina.

Moléculas de adhesión leucocito-endotelio.

Según los resultados de estos estudios, la secuencia de acontecimientos actualmente aceptada para la adhesión y transmigración de neutrófilos en la inflamación aguda incluye los siguientes pasos:

1. Activación endotelial: En esta fase los mediadores presentes en el área de inflamación incrementan la expresión de selectinas E y P.

2. Rodamiento: Con una adhesión inicial rápida y relativamente laxa que se debe a las interacciones entre las selectinas y sus ligando de carbohidratos.

3. Adhesión firme: Cuando los leucocitos son activados por quimiocinas o por otros agentes para incrementar la intensidad de fijación de sus integrinas.

4. Transmigración: Mediada por las interacciones entre ICAM /INTEGRINAS Y PECAM sobre los leucocitos y células endoteliales.

La transmigración se produce fundamentalmente a través de las uniones intercelulares. Están implicadas ciertas moléculas de adhesión hómofilas (es decir moléculas de adhesión que se unen entre sí),que están presentes en las uniones intercelulares del endotelio, una de ellas es miembro de la superfamilia de los genes codificadores de inmunoglobulinas y se denomina PECAM-1.La diapédesis leucocitaria se produce predominantemente en las vénulas .Después de atravesar las uniones endoteliales .los leucocitos son retrasados temporalmente en su trayecto por la membrana basal y finalmente logran atravesarla por la secreción de colagenasas que degradan de dicha membrana.

El tipo de leucocito que presenta migración depende de la fase de evolución de la lesión inflamatoria y del tipo de estímulo lesivo. Los neutrófilos predominan durante las primeras 6 24 horas, y posteriormente son sustituidos por monocitos a las 24 48 horas, esto se puede explicar por la activación de diferentes parejas de moléculas de adhesión o factores qumiotácticos específicos de las distintas fases de la inflamación.

3-MIGRACIÓN EN LOS TEJIDOS INTERSTICIALES HACIA EL ESTÍMULO QUIMIOTÁCTICO. Después de la extravasación, los leucocitos migran en los tejidos hasta alcanzar la zona de lesión, mediante un proceso que se denomina quimiotaxis, que se puede definir como la locomoción orientada por un gradiente químico, todos los granulocitos, monocitos y en menor grado, los linfocitos responden a los estímulos quimiotácticos con grados diferentes de velocidad. FACTORES QUIMIOTÁCTICOS

• AGENTES EXÓGENOS: Los más comunes son los productos bacterianos. • AGENTES ENDÓGENOS: 1. Los componentes del sistema complemento. (c5) 2. Los productos de la vía de la lipoxigenasa. ( leucotrieno b4). 3. Las citocinas. (quimiocinas). Los leucocitos se mueven, extendiendo un pseudópodo que tira del resto de la célula en la dirección de la extensión. Los leucocitos que migran en los tejidos encuentran patrones complejos de múltiples señales de quimioatracción, algunas de ellas endógenas y otras procedentes de el agente causante de la lesión. Además de estimular la locomoción, muchos factores qumiotácticos, especialmente con concentraciones elevadas de los mismos, inducen otras respuestas en los leucocitos, que se encuadran bajo la denominación común de activación leucocitaria. FAGOCITOSIS

La fagocitosis y la liberación de enzimas por los neutrófilos y macrófagos constituyen dos de los principales dos efectos beneficiosos de la acumulación de leucocitos en el foco de inflamación. La fagocitosis se lleva a cabo a través de tres pasos.

PASOS DE LA FAGOCITOSIS

1-Reconocimiento y fijación: En ocasiones, los neutrófilos y los macrófagos reconocen y fagocitan bacterias y cuerpos extraños en ausencia de sueros, sin embargo , la mayor parte de los microorganismos no son reconocidos hasta que no están recubiertos de factores naturales denominados opsoninas.,que se unen a receptores específicos situados en los leucocitos, esta opsonización de partículas como bacterias incrementan de forma importante la eficiencia de la fagocitosis. Las opsoninas más importantes son:

a) El fragmento fc de la inmunoglobulina g. b) El C3b (componente del complemento). c) Las proteínas plasmáticas de fijación de carbohidratos(lecitinas).

2-Englobamiento: La fijación de la partícula opsonizada al receptor fc y r es suficiente para poner en marcha el englobamiento, proceso que se intensifica de forma importante en presencia de los receptores del complemento. Durante el englobamiento, el citoplasma emite extensiones (PSEUDOPODOS) que rodean a la partícula que va a ser fogocitada, proceso que finalmente hace que la partícula quede incluida completamente en el interior de un fogosoma cuya membrana precede la membrana citoplasmática de la célula, posteriormente, la membrana limitante de esta vacuola fagocítica se fusiona con la de un gránulo lisosomal, de manera que el contenido de este último se descarga en el fagolisosoma. 3- Destrucción o degradación: El paso final en la fagocitosis de las bacterias es su destrucción y degradación. La destrucción de las bacterias se consigue principalmente por mecanismos dependientes del oxigeno a través del aumento de el consumo de oxígeno, la glucogenólisis, el aumento en la oxidación de la glucosa a través de la derivación hexosamonofosfato, y la producción de metabolitos reactivos del oxígeno. Además por mecanismos independientes del oxigeno como por la acción de sustancias contenidas en los gránulos de los leucocitos (proteínas bactericidas, la lactoferrina, la proteína básica principal y las defensinas). Tras su destrucción, las bacterias son degradas en el interior de los fagolisosomas por acción de las hidrolasas ácidas de los gránulos azurófilos.

PASOS DE LA FAGOCITOSIS

ELEMENTOS CELULARES DE LA INFLAMACIÓN

La conglomeración de células leucocitarias y macrófagos en los sitios de inflamación, es el carácter defensivo primario de la respuesta inflamatoria. La sucesión de acontecimientos, ya estudiada, de cómo llegan estas células al foco de lesión recordemos que entrañan los procesos de marginación, rodamiento, pavimentación, migración (diapédesis), quimiotaxis, conglomeración y fagocitosis. Los Leucocitos fueron descubiertos por Hewson en 1770 (leucos: blanco) son elementos que carecen de color propio se encuentran en la sangre, linfa, órganos hematopoyéticos, líquido de las serosas y tejido conectivo. Existen diferentes tipos de leucocitos que se han separado teniendo en cuenta su morfología:

Leucocitos polimorfonucleares o granulocitos: Se caracterizan porque presentan un núcleo lobulado y granulaciones en su citoplasma, estos pueden ser:

o Neutrófilos. o Eosinófilos o Basófilos.

Leucocitos mononucleares o agranulocitos: Presentan un núcleo redondeado y un citoplasma hialino. Dentro de este grupo distinguimos:

o Monocitos. o Linfocitos. o Macrófagos. o Células plasmáticas.

Participan en procesos de hipersensibilidad y alergia.

MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACIÓN.

Tras haber descrito los acontecimientos de la inflamación aguda podemos comenzar a describir los mediadores químicos que son la causa de dichos acontecimientos. Origen de los mediadores químicos:

1. DERIVADOS DEL PLASMA: 2. DERIVADOS DE LAS CÉLULAS. A) AMINAS VASOACTIVAS:

Las dos aminas vasoactivas, histamina y serotonina, son especialmente importantes debido a que están disponibles en reservas preformadas y son los primeros mediadores liberados durante la inflamación. 1-HISTAMINA:

Está ampliamente distribuida en los mastocitos, tejido conjuntivo adyacente a la pared de los vasos, básofilos y plaquetas.

Se libera por estímulos físicos (frió, calor), reacciones inmunitarias (antigeno-anticuerpo).

Su función es producir dilatación de las arteriolas e incremento de la permeabilidad vascular de las vénulas y vasoconstricción de las arterias de mayor calibre.

Se considera que es el principal mediador de la fase inmediata de incremento de la permeabilidad vascular.

2-SEROTONINA:

Se encuentra en las plaquetas, y células enterocromafines.

Es un mediador vasoactivo cuyas acciones son similares a las de la histamina.

B) PROTEASAS PLASMATICAS

Diversos fenómenos de la respuesta inflamatoria están mediados por tres factores relacionados entre sí y derivados del plasma. 1) SISTEMA DE COMPLEMENTO:

El sistema de complemento está constituido por 20 proteínas, cuya concentración mayor se observa en el plasma. Este sistema actúa en los procesos inmunitarios innatos y adaptativos de defensa frente a microorganismos y su objetivo es la lisis de los mismos a través del denominado complejo de ataque de membrana (MAC). Los factores derivados del complemento afectan a diversos fenómenos en la inflamación tales como:

Fenómenos vasculares: C3a-C5a (anafilotoxinas) y en menor medida C4a estos aumentan la permeabilidad vascular y producen vasodilatación principalmente mediante la liberación de histamina desde los mastocitos.

Adhesión, quimiotaxis y activación de leucocitos: C5a es un potente agente quimiotáctico para neutrófilos, monocitos, eosinófilos y basófilos.

Fagocitosis: C3b y C3b1: cuando se fijan a la pared celular bacteriana, actúan como opsoninas y favorecen la fagocitosis por parte del neutrófilo y macrófagos.

2- SISTEMA DE LAS CININAS:

El sistema de la cininas genera péptidos vasoactivos a partir de las proteínas plasmáticas denominadas cininógenos y mediante proteasas específicas llamadas calicreínas. El sistema de las cininas produce la liberación del nonapéptido vasoactivo bradicinina, un potente agente que incrementa la permeabilidad vascular. La bradicinina también causa contracción del músculo liso, dilatación de los vasos sanguíneos y dolor, su acción es de corta duración ya que es inactivada rápidamente.

3- SISTEMA DE COAGULACIÓN:

El sistema de la coagulación y la inflamación son procesos íntimamente conectados. El sistema de la coagulación se divide en dos vías que confluyen, culminando en la activación de la trombina y en la formación de fibrina. El factor de Hageman activado (factor XIIa) inicia cuatro sistemas implicados en la respuesta inflamatoria:

a. El sistema de las cininas, que produce cininas vasoactivas

b. El sistema de coagulación, que induce la formación de trombina, fibrinopéptidos y factor X todos ellos con propiedades inflamatorias.

c. El sistema fibrinolítico que produce plasmina y degrada fibrina.

d. El sistema del complemento que produce anafilatoxinas.

C) METABOLITOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO:

Cuando las células son activadas por diversos estímulos, los lípidos de sus membranas se remodelan rápidamente para generar mediadores lípidicos biológicamente activos que actúan como señales intra y extracelulares. El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado de 20 átomos de carbono localizado en la membrana como fosfolípido esterificado, que procede directamente de la dieta o a partir de la conversión del ácido graso esencial ácido linoleico. Los metabolitos de AA, también denominados eicosanoides, son sintetizados mediante dos clases de enzimas: Ciclooxigenasas (prostaglandinas) y lipooxigenasas (leucotrienos y lipoxinas).

Vía de las ciclooxigenasas:

Da origen a las PROSTAGLANDINAS:

Pertenecen al grupo de de mediadores de síntesis inmediata.

Las prostaglandinas más importantes en la actividad inflamatoria son PG2-PGD2-PGF2-PGI2-TXA2.

Se originan de leucocitos y plaquetas.

Son consideradas un potente vasodilatador además participan en la patogenia del dolor y la fiebre.

Vía de la lipooxigenasa:

Origina LEUCOTRIENOS:

Pertenecen al grupo de de mediadores de síntesis inmediata.

Se originan de los leucocitos

Los leucotrienos son potentes agentes quimiotácticos para los neutrófilos y activadores de respuestas funcionales de los neutrófilos, así como la agregación y adhesión de los leucocitos al endotelio venular, la generación de radicales libres de oxigeno y liberación de enzimas lisosomales., producen además vasoconstricción intensa, broncoespasmo y aumento de la permeabilidad vascular.

D) FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS

Es otro mediador bioactivo derivado de los fosfolipidos.

Derivado de basófilos sensibilizados.

Estimula la permeabilidad vascular y produce vaso y broncoconstrición.

E) CITOCINAS:

• Son generadas por los fagocitos mononucleares (macrófagos) y linfocitos • Las citocinas que actúan como mediadores inflamatorios son IL-

1(Interleuquina, TNF (factor de necrosis tumoral). • Sus acciones más importantes en la inflamación son los efectos que produce

sobre el endotelio induciendo la síntesis de moléculas de adhesión endotelial.

• El FNT da lugar a la agregación y cebado de neutrófilos causando respuestas aumentadas de estas células.

• Participan en las respuestas agudas del organismo como fiebre y pérdida del apetito.

• Las quimiocinas por su parte participan en la inducción de la quimiotaxis. F) Óxido Nítrico:

• Es un mediador pleiotrópico de la inflamación. • Factor liberado por las células endoteliales cuya función es inducir la relajación del

músculo liso, citotóxico para células tumorales y microorganismos con una duración de sus efectos de segundos.

G) CONSTITUYENTES LISOSOMICOS DE LOS LEUCOCITOS. H-RADICALES LIBRES

DERIVADOS DEL OXIGENO.

• Derivados de los leucocitos después de la fagocitosis, cuyas acciones son lesión celular endotelial y aumento de la permeabilidad vascular.

OTROS MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN:

• Neuropéptidos. • factores de crecimiento

EVOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN AGUDA

Debemos recordar que, aunque las alteraciones de la hemodinámica, de la permeabilidad y de los leucocitos se han descrito de forma secuencial-y su orden podría ser éste-, en la reacción inflamatoria establecida todos estos fenómenos se producen de forma simultanea, como en un circo de férrea organización aunque aparentemente caótico. Como era de esperar, existen muchas variables que pueden modificar este proceso básico, entre las cuales se incluyen la naturaleza e intensidad de la lesión, la zona y el tejido afectos, y el tipo de respuesta del huésped. CUATRO FORMAS DE EVOLUCION DE LA INFLAMACION AGUDA:

1. Resolución completa: Es la situación ideal y una vez que han permitido neutralizar el agente o estimulo lesivo, todas las reacciones inflamatorias deberían finalizar con el restablecimiento a la normalidad de las características del tejido en el que se produjo. Esta forma de evolución se denomina resolución y es la más habitual en los casos en los que la lesión es limitada y de corta duración, y en aquellos en los que la destrucción tisular ha sido escasa. 2. Curación mediante sustitución por tejido conjuntivo (fibrosis): Es una forma de evolución que se produce en los casos en los que ha existido una destrucción tisular sustancial, en los que la lesión inflamatoria afecta a tejidos que no regeneran o en los que se produce una abundante exudación de fibrina. Cuando el exudado fibrinoso de tejidos o de cavidades serosas (pleura, peritoneo) no puede ser reabsorbido de forma adecuada, prolifera tejido conjuntivo en la zona del mismo convirtiéndolo en una masa de tejido fibroso a través de un proceso que se denomina organización. 3. Formación de abscesos: Particularmente en las infecciones por microorganismos piógenos. 4. Progresión de la respuesta tisular hacia inflamación crónica: La transición entre la forma aguda y la crónica se produce cuando la respuesta de inflamación aguda no puede resolverse debido a la persistencia del agente lesivo o a la presencia de alguna forma de interferencia en el proceso normal de curación.

2- INFLAMACIÓN CRÓNICA

Aunque difícil de definir con precisión, la inflamación crónica se considera que es una inflamación de duración prolongada (semanas o meses) en la que se pueden observar simultáneamente signos de inflamación activa, de destrucción tisular y de intentos de curación. Esta clase de inflamación se observa en los siguientes contextos:

Infecciones persistentes: producida por ciertos microorganismos como los bacilos de la tuberculosis, treponema pallidum (agente causal de la sífilis) y algunos hongos.

Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o endógenos. Como ejemplo de estos agentes podemos citar los materiales inertes no degradables como las partículas de sílice que -inhaladas durante largos periodos de tiempo- producen una neuropatía inflamatoria llamada silicosis. En ciertas condiciones, se producen reacciones inmunitarias contra los propios tejidos de la persona que las padece, en lo que se denomina enfermedades autoinmunitarias.

Al contrario de lo que ocurre en la inflamación aguda, que se manifiesta a través de alteraciones vasculares, edema e infiltración por neutrófilos, la inflamación crónica se manifiesta por:

1. Infiltración por células mononucleares como macrófagos, linfocitos y células plasmáticas, lo que refleja una reacción persistente a la lesión.

2. Destrucción tisular inducida principalmente por las células inflamatorias.

3. Intentos de reparación mediante sustitución por tejido conjuntivo, es decir, con proliferación de vasos de pequeño calibre (angiogénesis) y, en especial, fibrosis.

PATRONES MORFOLÓGICOS EN LA INFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICA La intensidad de la reacción, su causa especifica y el tejido y zona concretos implicados en la misma son los factores que dan lugar a las variaciones morfológicas en los patrones básicos de la inflamación aguda y crónica.

Inflamación serosa: La inflamación serosa se caracteriza por la salida de un fluido ligero que, dependiendo de la zona en la que se ha producido la lesión, procede del suero sanguíneo o de las secreciones de las células mesoteliales que revisten las cavidades peritoneal, pleural y pericárdica (denominado en este caso derrame).

Inflamación fibrinosa: Cuando la lesión es más intensa y se produce un mayor incremento de la permeabilidad vascular, las paredes vasculares son atravesadas por moléculas de tamaño mayor como la fibrina.

Inflamación supurativa o purulenta: Esta forma de inflamación se caracteriza por la aparición de grandes cantidades de pus o exudado purulento constituido por neutrófilos, células necróticas y liquido de edema. Ciertos microorganismos (p. Ej., los estafilococos) dan lugar a esta forma de supuración localizada y se denomina, por tanto, bacterias piógenas (productoras de pus). Los abscesos son acumulaciones localizadas y focales de tejido inflamatorio purulento, y se observan en los casos en los que la supuración esta confinada en un tejido, órgano o espacio cerrado. Se deben a la implantación profunda de bacterias piógenas en un tejido. Los abscesos presentan una región central que aparece como una masa de leucocitos y células tisulares necróticas. Habitualmente, se puede observar una zona de neutrófilos preservados alrededor de este foco necrótico, y por Fuera del mismo existe una región con dilatación vascular así como proliferación fibroblástica y parenquimatosa, lo que indica el inicio de la reparación. Con el paso del tiempo, el absceso puede quedar rodeado por tejido conjuntivo, limitándose de esta forma su diseminación.

EL DOLOR EN LA HISTORIA HUMANA El dolor ha acompañado al hombre desde el principio de los tiempos, se puede decir que al establecerse la vida humana sobre la tierra, apareció el dolor como compañero inseparable y empieza a establecerse una convivencia regida por la lucha terapéutica para combatirlo.

A lo largo de la historia el dolor se vinculo a lesiones evidentes como fracturas o traumas pero además, las algias o dolor por enfermedad interna, fueron atribuidas a causas mítico-religiosas desde antes de Cristo, relacionándolo en ocasiones al castigo o pecado.

Galeno, realizo disecciones anatómicas y estudio las heridas de los nervios sufridas por los gladiadores, identificando el centro de la sensibilidad en el cerebro. Reafirmo la diferenciación entre nervios sensitivos y motores, pero para el dolor establecía una tercera tipología de nervios específicos.

Leonardo Da Vinci, relaciono el dolor con la sensibilidad táctil y su transmisión por los nervios y la medula espinal hasta el centro de la sensación.

Descartes realizo el primer planteamiento racional del mecanismo del dolor, considerándolo un mecanismo de defensa que advertía del mal y tratarlo era una interferencia y un problema para el diagnostico. Las funciones sensitivas y motoras radicaban en el cerebro. El dolor, vinculado al tacto podía ser cualquier sensación al superar una cierta intensidad. La sustancia cerebral se conectaba con las terminaciones nerviosas de la piel y otros tejidos a través de estructuras tubulares, los nervios, transmitiendo los estímulos sensoriales mediante espíritus naturales que eran una especie de viento o llama sutil proveniente de la sangre.

Durante el siglo XVII el dolor era un signo de gran utilidad; los médicos de la época lo consideraban un sexto sentido que velaba por la integridad del organismo. Desde principios del siglo XIX, la relación entre religión y enfermedad comenzó a bifurcarse. Durante el siglo XX, se descarto la existencia de un “centro del dolor” al no conseguir provocarlo mediante la estimulación eléctrica directa de la corteza cerebral.

A principios del siglo XX, comenzó el intento de neutraliza las vías del dolor por medio de la inyección de agentes neurotóxicos o neuroliticos y se sucedieron progresos en el tratamiento que sustentarían las futuras clínicas del dolor: técnica de anestesia extradural caudal, introarterial, la región intravenosa y la extradural lumbar.

En la segunda guerra mundial, Bonica y Alexander comenzaron a entender los problemas y demandas de los pacientes con dolor crónico y en su terapia incluyeron un equipo multidisciplinario. Bonica, en 1961, creo la primera Unidad del Dolor en el mundo (Tacoma

General Hospital), modelo para otras clínicas, surgiendo así la Algiologia y siendo pionero en considerar el dolor como una enfermedad más que un síntoma.

A lo largo del tiempo, y mas aun en el presente siglo, la terapéutica medica del dolor ha evolucionado y mejorado notablemente, consiguiendo controlar en gran medida los dolores mediante, manipulación externa de los mecanismos endomorfinicos, la provisión de drogas mas potentes y controladas. Sin embargo, el dolor, sigue formando parte de la historia vital del hombre, no consiguiendo desterrarlo definitivamente.

Definción de Dolor

El dolor es una experiencia sensorial (objetiva) y emocional (subjetiva), generalmente desagradable, que pueden experimentar todos aquellos seres vivos que disponen de un sistema nervioso. Es una experiencia asociada a una lesión tisular o expresada como si ésta existiera. La ciencia que estudia el dolor se llama Algología.

Otras fuentes lo definen como una sensacion mas o menos localizada de malestar, angustia o agonia que resulta de la estimulacion de terminaciones nerviosas especializadas. El dolor sirve como mecanismo de proteccion en la medida que induce

al que sufre a eliminar o retirarse de la fuente que causa el dolor2.

Clasificación del Dolor

Existen 3 formas basicas de clasificar el dolor:

a) Según el tiempo de evolucion

a. Dolor agudo

b. Dolor cronico

b) Según la etiologia del dolor

a. Dolor nociceptivo

b. Dolor neuropatico

c. Dolor psicogeno

c) Según la localizacion del dolor

a. Dolor somatico

b. Dolor visceral

Según el tiempo de evolucion

1) Dolor Agudo: Limitado en el tiempo, con escaso componente psicologico. Es la consecuencia inmediata de la activacion de los sistemas nociceptivos por una neurona. Tiene funcion de proteccion biologica (alarma a nivel del tejido lesionado). Los sintomas psicologicos son escasos y limitados a una ansiedad leve. Es un dolor de naturalezanociceptiva y aparece por la estimulacion quimica, mecanica o termica de nociceptores especificos.

2) Dolor Crónico: Limitado en su duración, se acompaña de un componente

psicológico. No posee una función protectora y mas que un síntoma se considera como una enfermedad. Es un dolor persistente que puede auto perpetuarse por un tiempo prolongado después de una lesión, e incluso, en ausencia de ella. Suele ser refractario a los tratamientos y se asocia a importantes síntomas psicológicos.

Según el tiempo de evolucion

1) Dolor Nociceptivo: es el mas frecuente y es la consecuencia de una lesion somatica o visceral.

2) Dolor Neuropático: esta producido por estimulo directo del sistema nervioso central o por lesion de vias nerviosas perifericas. Se describe punzante, quemante, acompanado por parestesias y diastesias, hiperalgesia, hipertestesia y alodinia.

3) Dolor Psicogeno: interviene el ambiente psico-social que rodea al individuo. Es tipico la necesidad de un aumento constante de las dosis de analgesicos con escasa eficacia.

Según la localizacion del dolor

1) Dolor visceral: se produce por la excitación anormal de nociceptores viscerales. Este dolorse localiza mal, es continuo y profundo. Asimismo puede irradiarse a zonas alejadas al lugar donde se origino. Frecuentemente se acompana de sintomas neurovegetativos. Son ejemplos de dolor visceral los dolores de tipo colico, metastasis hepaticas y cancer pancreatico. Este tipo de dolor responde bien al tratamiento con opioides.

2) Dolor somatico: se produce por la excitación anormal de nociceptores

somaticos superficiales o profundos (piel, musculoesqueliticos, vasos, etc.). Es un dolor localizado, punzante y que se irradia siguiendo trayectos nerviosos. El mas frecuente es el dolor oseo producido por metastasis oseas. El tratamiento debe inducir un antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

Existen otros tipos de clasificaciones del dolor, menos comunes:

1) Según el curso:

a. Continuo: persistente a la larga del dia y no desaparece.

b. Irruptivo: exacerbacion transitoria del dolor en pacientes bien controladas con dolor de fondo estable. El dolor incidental es un subtipo inducido por el movimiento o alguna accion voluntaria del paciente.

2) Según la intensidad:

a. Leve: puede realizar actividades habituales

b. Moderado: interfiere con las actividades habituales. Precisa tratamiento con opioides menores.

c. Severo: interfiere con el descanso. Precisa opioides mayores.

3) Según factores pronosticos de control del dolor:

a. El dolor dificil (o complejo) es el que no responde a la estrategia analgesica habitual (escala analgesica de la OMS).

4) Según la farmacologia:

a. Responde bien a los opioides: dolores viscerales y somaticos.

b. Parcialmente sensible a los opioides: dolor oseo (ademas son utiles los AINES) y le dolor por compresion de nervios perifericos (es conveniente asociar un esteroideo).

c. Escasamente sensible a opiaceos: dolor por espasmo de la mucosa estriada y el dolor por infiltracion-destruccion de nervios perifericos (responde a antidepresivos o anticonvulsionantes).

FISIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR

El dolor se describe como una sensacion desagradable asociada con una parte especifica del organismo. Se produce por procesos que lesionan o pueden lesionar los tejidos. Estos estimulos perjudiciales se denominan “nocivos” y se detectan por receptores sensitivos especificos denominados “nociceptores”.

Los nociceptores se identifican como fibras C y Aδ. Estos responden selectivamente a estimulos nocivos. Estos nociceptores son terminaciones nerviosas libres, con cuerpos celulares en los ganglios de las raices posteriores y terminan en las capas superficiales del asta posterior de la medula espinal.

Transmiten mensajes por liberacion de neurotransmisores, como glutamato, sustancias P y peptidos relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).

Un neurotransmisor (o neuromediador) es una biomolécula que transmite información de una neurona (un tipo de célula del sistema nervioso) a otra neurona consecutiva, unidas mediante una sinapsis. El neurotransmisor se libera por las vesículas en la extremidad de la neurona presináptica durante la propagación del impulso nervioso, atraviesa el espacio sináptico y actúa cambiando el potencial de acción en la neurona siguiente (denominada postsináptica) fijándose en puntos precisos de su membrana plasmática.

Estos neurotransmisores del “dolor” activan la neurona de segundo orden a traves de su receptor correspondiente. La neurona de segundo orden cruza la medula espinal hacia el lado contralateral y asciende hacia el fasciculo espinitalamico hasta que llega al talamo. Desde aquí, se activa la neurona de tercer orden, viajando del talamo a la corteza somato-sensitiva, que permite la percepcion del dolor. A nivel de la medula espinal, las neuronas de segundo orden producen una activacion directa de las motoneuronas inferiores en la asta anterior de la medula espinal, provocando una retirada refleja del estimulo nocivo. De forma analoga, existen interneuronas a nivel de la medula espinal que modulan la informacion del dolor entrante.

Los neurotransmisores se pueden agrupar en neurotransmisores propiamente dichos, y en neuromoduladores. Estos últimos son sustancias que actúan de forma similar a los neurotransmisores; la diferencia radica en que no están limitados al espacio sináptico, sino que se difunden por el fluido extra neuronal e intervienen directamente en las consecuencias postsinápticas de la neurotransmisión. Teniendo en cuenta su composición química se pueden clasificar en:

Colinérgicos: acetilcolina

Adrenérgicos: que se dividen a su vez en catecolaminas, ejemplo adrenalina o epinefrina, noradrenalina o norepinefrina y dopamina; serotonina, melatonina e histamina

Aminoacidérgicos: GABA, taurina, ergotioneina, glicina, beta alanina, glutamato y aspartato

Peptidérgicos: endorfina, encefalina, vasopresina, oxitocina, orexina, neuropéptido Y, sustancia P, dinorfina A, somatostatina, colecistoquinina, neurotensina, hormona luteinizante, gastrina y enteroglucagón.

Radicales libres: oxido nítrico (NO2), monóxido de carbono (CO), adenosin trifosfato (ATP) y ácido araquidónico.

Principales neurotransmisores

Acetilcolina (ACh). Se localizan en: o Neuronas motoras en médula espinal → unión neuromuscular o Prosencéfalo basal → numerosas áreas de la corteza o Interneuronas en el cuerpo estriado o Sistema nervioso autónomo → neuronas preganglionares del SNA

simpático y parasimpático, y postganglionares del parasimpático.

Dopamina. Se localizan en: o Sustancia negra → vía nigroestriada del cuerpo estriado, sistema límbico

y numerosas áreas de la corteza) o Núcleo arcuato del hipotálamo → hipófisis anterior a través de las venas

portales

Noradrenalina (NE). Se localizan en: o Lucus Ceruleus de la protuberancia → sistema límbico, hipotálamo,

corteza o Bulbo raquídeo → locus ceruleus, médula espinal o Neuronas posganglionares del sistema nervioso simpático

Serotonina. Se localizan en: o Núcleos del rafe protuberancial → múltiples proyecciones o Bulbo raquídeo/Protuberancia → asta posterior de la médula espinal

Ácido γ-aminobutírico (GABA). Se localizan en:

o Principal neurotransmisor inhibidor del cerebro; interneuronas corticales muy extendidas y vías de proyecciones largas.

Glicina. Se localizan en: o Principal neurotransmisor inhibidor de la médula espinal

Glutamato. Se localizan en: o Principal neurotransmisor excitador; localizado por todo el SNC, incluso en

células piramidales corticales. Señales del dolor

Se pueden identificar 4 pasos en el procesamiento neural de las senales nocivas que conducen a la aparicion de dolor:

1. Transduccion

2. Transmision

3. Modulacion

4. Sistemas modulares descendentes

Transduccion

Es el proceso por el que los estimulos nocivos se convierten en senales electricas en los nociceptores. A diferencia de otros receptores sensitivos, los nociceptivos no estan especializados desde el punto de vista estructural, sino que existen como terminaciones nerviosas libres. Los nociceptores responden facilmente a diferentes modalidades nocivas, como estimulos termicos, mecanicos o quimicos, pero no responden a estimulos inocuos. Ademas, y a la diferencia de otros tipos de receptores sensitivos, los nociceptores no se adpatan. Es decir, la estimulacion continuada produce una descarga repetitiva o continua del nociceptor y en algunos casos, la estimulacion continuada realmente produce una disminucion del umbral al que responden los nociceptores (sensabilizacion de los nociceptores).

Las fibras aferentes nociceptivas suelen ser neuronas seudounipolares, con un extremo periferico y uno central. Los neurotransmisores que se producen en el cuerpo celular (en los ganglios de la raiz posterior) son iguales en las terminaciones centrales y perifericas de la fibra nerviosa. Los neurotransmisores se liberan en los dos extremos y participan en la produccion de la senal del dolor a nivel periferico, ademas de promover acontecimientos que llevan a una percepcion del dolor a nivel periferico, ademas de promover acontecimientos que llevan a una percepcion del dolor a nivel central. La liberacion de neurotransmisores desde los extremos perifericos de las fibras aferentes es realmente una funcion ‘eferente’ de estas nueronas aferentes. La liberacion periferica de sustancias neurotrnsmisoras produce el clasico ‘reflejo axona’. Este reflejo produce cambios perifericos que se identifican como indicadores del dolor: enrojecimiento, tumefaccion y dolor a la palpacion.

El dolor producido puede deberse a la activacion de los nociceptores perifericos por los neurotransmisores liberados, ademas de por descensos en el umbral de respuesta de la fibra nociceptiva y los nocireceptores circundantes (sensibilizacion nociceptora). Despues de producirse la lesion tisular se reclutan los nociceptores ‘durmientes’ o ‘silentes’, habitualmente inactivos, y entonces pueden responder a diferentes tipos de estimulos. Una vez activados, estos nociceptores se sensibilizan, responden a estimulos nocivos de forma mas energica, es decir, el mismo estimulo produce ahora más dolor. Esto se denomina hiperalgesia. Curiosamente, los estimulos normalmente inocuos tambien pueden producir dolor, un fenomeno denominado ‘alodinia’.

Los receptores opioides localizados en las terminaciones nerviosas perifericas, cuando son activadas por opioides endogenos o exogenos (es decir, administracion de morfina) muestran una inhibicion del disparo aferente. La morfina que actua en los receptores opioides μ (receptores acoplados a proteinas G) produce la abertura indirecta de los canales del potasio. El potasio, con su carga positiva, sale del nociceptor dejando el interior de la neurona mas negativo. La mayor carga intracelular negativa hiperpolariza el nociceptor, produciendo un descenso de la actividad nociceptora (analgesia).

Grafica tomada de Master del Dolor, Modulo 2.

Propiedades Y Caracteristicas Del Nociceptor

Se clasifican en funcion de su localizacion y caracteristicas, se distinguen tres grupos:

Cutaneos

Musculo-articulares

Viscerales

Estos nociceptores presentan tres propiedades fundamentales:

Un alto umbral a la estimulacion cutanea, es decir se activan solo frente a estimulos nocivos intensos .

Capacidad para codificar de forma precisa la mayor o menor intensidad de los estimulos nocivos.

Falta de atividad espontanea en ausencia de un estimulo nocivo previo.

Los nociceptores cutaneos, a diferencia de otros tipos de receptores, responden a diferentes modalidades de estimulos incluyendo el mecanico, calor, frio y quimico, por lo que se denominan receptores polimodales. Otros nociceptores son mas especializados en su propiedad de respuesta, lo cual explica en parte los diferentes aspectos de la funcion sensorial nociceptiva, como el picor o ardor, etc.

El nociceptor se clasifica de acuerdo al tipo de fibra que lo constituye, resaltando los receptores Aδ y C. Las fibras C no son mielinizadas y el impulso nervioso se transmite de manera continua a lo largo del axon, mientras que las fibras Aδ son mielinizadas y transmiten el impulso nervioso a ‘saltos’, de un nodulo de Ranvier a otro, lo que explica su mayor velocidad de conduccion.

Clasificacion de las Fibras nerviosas según su tamano y su velocidad de conduccion

Tipo Inervaciones Diametro (μ) Velocidad (m/s)

Aα Motoras Extrafusales 15 (12-20) 100 (70-120)

Aβ Aferencias tactiles y de presion 8 (5-15) 50 (30-70)

Aγ Motoras intrafusales 6 (6-8) 20 (15-30)

Aδ Mecano, termo y nociceptoras <3 (1-4) 15 (12-30)

B Simpaticas preganglionares 3 (1-3) 7 (3-15)

C Mecano, termo y Nociceptores. Simpaticas ganglionares

1 (0.5 – 1,5) 1 (0.5-2)

Existen tres tipos fundamentales de nociceptores cutaneos: los tipo C, tipo A y los silentes.

El Nociceptor de fibras C se encuentra a una profundidad entre 20 y 570 mm y su actividad evoca una sensacion tipo ardor. El tamano de su campo receptor en humanos es de cerca de 100 mm cuadrados y las areas de los campos receptores vecinos tienden a fusionarse. La respuesta al estimulo de calor varia en un rango desde los 41 grados Celsius con una maxina respuesta a los 49 grados Celsius.

La respuesta del nociceptor C, esta fuertemente influenciada por la fatiga y la sensibilizacion, presentando una mayor respuesta al estimulo repetitivo, esto puede ocurrir en el tejido despues de la injuria.

Los nociceptores de las fibras A responden a un dolor agudo (pinchazo y al pellizco aplicado a la piel, o a la penetración de objetos punzantes) a diferencia de los nociceptores C, los nociceptores A pueden activarse con una frecuencia de descarga mayor, y proporcionar una información mas discriminada al SNC.

Hay dos tipos de nociceptores de Fibra A, el tipo I y el tipo II.

Las fibras del tipo I tienen un incremento gradual de la respuesta al calor, ellos se sensibilizan por injuria química y calor, y juegan un rol en el desarrollo de la hiperalgesia. Las fibras de tipo II contribuyen al dolor secundario.

Existen un grupo especial de nociceptores los denominados silentes o dormidos, se encuentran en diferentes tejidos y se vuelven activos durante la inflamación, despolarizándose ante estímulos que normalmente no ocasionan dolor, como el mover una articulación inflamada, este fenómeno puede contribuir a la hiperalgesia.

La presencia de nociceptores silentes puede hacernos pensar en la existencia de “unidades silentes”. Schmidt y Col. mediante estímulos eléctricos de las fibras C a nivel de la piel, encontró que el 10 al 15% fueron insensibles a la estimulación natural.

Existen nociceptores en otros tejidos corporales (musculares-articulares y viscerales). Los nociceptores musculares-articulares son terminaciones de fibras Aδ (que reciben el nombre de fibras del grupo III) y de fibras C (fibras del grupo IV). Las fibras del grupo III responden a iones de potasio, bradicinina, serotoninas y contracciones sostenidas del musculo. Las fibras del grupo IV responden a estimulos tales como la presion, el calor y la isquemia muscular. Existen ademasm fibras (Ia, Ib, II) situadas a nivel de los huesos musculares que detectan la contraccion muscular y estan implicadas en la regulacion cardivascular durante el ejercicio.

Las articulaciones estan inervadas por fibras aferentes amielinicas (grupo IV) y mielincas (grupo III). Estan localizados a nivel de la capsula articular, los ligamentos, el periostio y la grasa articular, pero no en el cartilago. En base a su respuesta frente a la presion y los movimientos articulares, estos nociceptores se clasifican en 5 categorias:

1 y 2 de Bajo umbral, que se activan por movimientos y presiones normales.

3 de alto umbral, que se activan exclusivamente por movimientos-presiones que exceden el rango habitual de movimientos de la articulación.

4 de respuesta solo a presiones elevadas pero no al movimiento.

5 sin respuesta alguna a cualquier tipo de estimulo mecánico en una articulación normal (nociceptores silenciosos). Además se estimulan en presencia que se llevan a cabo de forma inconsciente y otras comprometen sensaciones diferentes al dolor.

Los nociceptores viscerales son los menos conocidos, por la dificultad en su estudio a causa de su escasa accesibilidad, existiendo controversia si el dolor visceral es mediado por un subgrupo de fibras nociceptivas especificas o por patrones de descarga temporal y espacial de fibras aferentes no especificas.

A nivel visceral el tipo de estimulo que despolariza el receptor varia de acuerdo al órgano en el que se encuentra, por ejemplo en el corazón es el estimulo químico; en el pulmón es la vasoconstricción, la congestión y el edema; en las vías respiratorias es el estimulo mecánico y químico; en las vías biliares es la distensión, la contracción y la hipertensión; y en el tracto- genitourinario es la tracción, la distensión y la irritación.

Todas estas terminaciones nerviosas (nociceptores) no solo tienen una función receptora, sino que también son capaces de liberar neurotransmisores por activación antodromica, entre ellos la sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y el glutamato. Estas sustancias se liberan en la cercanía de los vasos sanguíneos de pequeño calibre e inducen vasodilatación y extravasación plasmática, con la aparición de edema.

Los nociceptores transforman, por tanto, estímulos locales (químicos, mecánicos y térmicos) en potenciales de acción que se transmiten mediante las fibras sensoriales aferentes primarias hacia el SNC.

Estudios clínicos indican que hay diferencias importantes entre el dolor cutáneo y el profundo. A diferencia del dolor cutáneo, el dolor profundo es difuso y probablemente localizado; el dolor profundo puede asociarse con respuesta autonómicas intensas como el sudor, cambios en la frecuencia cardiaca, respiración y en la presión arterial; el dolor profundo puede ser producido por estímulos que no dañan los tejidos, como distensión del intestino y la vejiga, el dolor visceral puede tener un componente referido a estructuras cutáneas.

Transmisión Es la segunda fase del procesamiento de senales nocivas. La informacion desde la periferia se transmite a la medula espinal, luego al talamo y por ultimo, a la corteza. La informacion nociva se transmite principalmente a traves de dos tipos diferentes de neuronas nociceptivas aferentes primarias que conducen a diferentes velocidades.

Las fibras C son fibras amielinicasque conducen en el rango de 0,5 a 2 m/s. Las fibras C nociceptivas transmiten informacion nociva de diversos tipos de estimulos, como mecanicos, termicos y quimicos. Por esta razon, se denominan nociceptores polimodales C.

Las fibras Aδ son fibras finamente meilinizadas que conducen en el rango de 2 a 20 m/s. Todas las fibras responden a una estimulacion ecanica de alta intensidad y por tanto, se denominan mecanorreceptores de alto umbral. Algunas fibras Aδ, pero no todas, tambien responden a estimulos; estas ultimas se denominan receptores mecanotermicos.

Estas fibras aferentes sinapsian luego en una neurona de segundo orden en la capa superficial de la medula espinal. Esta nuerona de segundo orden enviara su axon a traves de la linea media y formara el fasciculo espinotalamico ascendente que conduce hasta el talamo, en donde la celula de segundo orden establece una sinapsis con la celula de tercer orden que se proyecta a la corteza sensitiva.

Las celulas de segundo orden en el asta posterior medular tambien tienen la capacidad de cambiar sus patrones de respuesta en caso de descarga sostenida de fibras aferentes (en caso de una lesion). En estas circunstancias, estas celulas responden a umbrales mas abajo y forman inputs en un area mas amplia en la periferia (campos receptivos expandidos). Las celulas de segundo orden se sensibilizan. Esto se denomina ‘sensibilizacion central’ y tambien contribuye a los fenomenos de hiperalgesia y alodinia.

Una vez los aferentes nociceptores han terminado en el asta posterior de la medula espinal, transmiten la senal desde la periferia, liberando nuerotransmisores especificos que se asocian con el dolor. Unos de los neurotransmisores mas importantes para el dolor y el aferente primario es el glutamato, que puede interaccionar con receptores de aminoacidos excitadores de tipo N- metil-D-aspartato (NMDA) y de tipo no NMDA. Otro transmisor importante asociado con la transmision del dolor es un aminoacido de 11 peptidos, denominado sustancia P, que interacciona con la familia de receptores de las taquicininas (receptores acoplados proteinas G).

Modulación

Es el tercer aspecto, criticamente importante, en el procesamiento de los estimulos nocivos. Este proceso representa cambios que se producen en el sistema nervioso en respuesta a estimulos nocivos, y permite que las senales nocivas recibidas en el asta posterior de la medula espinal sean inhibidas selectivamente, de forma que se modifica la transmision de la senal de los centros superiores.

Un sistema de modulacion endogena del dolor, que consiste en neuronas intermedias bien definidas en las capas superficiales de la medula espinal y fasciculos neurales descendentes, puede inhibir la transmision de la senal de dolor.

Los opioides endogenos y exogenos pueden actuar sobre el terminal presinaptico del nociceptor aferente primario a traves del receptor opiode μ por bloqueo indirecto de los canales de calcio dependientes del voltaje, ademas de abrir los canales del potasio. La inhibicion de la entrada de calcio en el terminal presinaptico, ademas del eflujo de potasio (hiperpolarizacion), inhibe la liberacion de neurotransmisores del dolor por las fibras aferentes primarias; por tanto, se produce analgesia. Los opioides tienen un segundo lugar de accion a nivel de la medula espinal. Los receptores opioides en el nervio postsinaptico ( la neurona de segundo orden), cuando son activados por un opioide, abren indirectamente los canales del potasio, produciendo una hiperpolarizacion del nervio.

Se piensa que la activacion del sistema neural descendentes cortical interviene en la liberacion supraespinal de neurotransmisores como β-endorfinas y encefalinas. Estos peptidos representan dos familias de peptidos endogenos que, se supone, alivian el dolor, principalmente en situaciones de estrés. Esto es criticamente importante para el medico, porque al aliviar el dolor de los pacientes con narcoticos, administra farmacos que simulan las acciones de estos neurotransmisores endogenos.

Sistemas modulares descendentes

La activacion del sistema descendente por las endorfinas se produce a traves de receptores especificos denominados ‘receptores opioides’. Estos sistemas se activan en y alrededor de la region gris periacueductual (GPA) del mesencefalo. Estas neuronas se proyectan entonces a lugares en la formacion reticulada medular y el locus ceruleus (la principal fuente de celulas serotonergicas y noredrenergicas en el cerebro, respectivamente) a traves de circuitos indeterminados (probablemente, por desinhibicion, es decir, inhibicion de una interneurona inhibidora tonicamente activa). Esta fibras descendentes se proyectan luego al asta posterior de la medula espinal a lo largo del fasciculo denominado cordon dorsolateral (localizado en la porcion dorsolateral de la medula espinal) para realizar sinapsis con la neurona aferente primaria entrante, la neurona de segundo orden de transmision del dolor on interneuronas.

Estas neuronas moduladoras descendentes del dolor

1) Liberan neurotransmisores en la medula espinal, especialmente serotonina (5HT) y

noradrenalina (NA) 2) Activan pequenas interneuronas que contienen opioides en el asta posterior espinal

para liberar peptidos opioides (de nuevo, por desinhibicion)

La NA y la 5HT liberadas actuan para:

1) Inhibir directamente la liberacion de transmisores del dolor desde la senal

aferente nociceptiva entrante 2) Inhibir la celula de segundo orden de transmision del dolor.

La activacion del sistema modulador del segundo orden de transmision del dolor. La activacion del sistema modulador del dolor descendente es un buen ejemplo de por que los sujetos no tienen sensacion de dolor en condiciones de estrés, o quizas en otras situaciones en las que, aunque se siente el dolor, el grado parece muy modulado.

Percepción Del Dolor

Dolor no es igual que nocicepcion, nocicepcion es la respuesta a la estimulacion de los nociceptores, si bien la nocicepcion puede darnos una experiencia dolorosa, la nocicepcion tambien puede ocurrir en ausencia de dolor y el dolor puede estar presente en ausencia de nocicepcion. Esto explica la existencia de terminos como dolor no nocicpetivo (dolor neuropatico y psicogeno) y dolor nociceptivo (dolor inflamatorio).

La experiencia dolorosa varia desde el dolor relacionado con un dano tisular y el dolor genrado sin un impulso fisico periferico. El cerebro actua como un sistema de realidad virtual, que puede o no ser controlado por la interaccion con el medio ambiente interno o externo del cuerpo.

La tecnica de electrofisiologia de superficie puede ser de utilidad para entender los eventos cerebrales inciales (los primeros 800 milisegundos) de como el cerebro procesa los impulsos nociceptivos y elabora la experiencia del dolor.

La analgesia por placebo es mediada por la accion de circuitos mediados por opiodes, mas recientemente se ha demostrado que no solo se reduce por aplicación de naloxona, sino que ademas puede incrementarse por la utilizacion de antagonistas de colecistoquinina.

MANEJO DEL DOLOR

En la actualidad, hay dos líneas de tratamiento del dolor:

1. La terapia mediante farmacología consiste en el suministro de drogas para paliar el síndrome álgico.

2. La terapia mediante medicina física o electro medicina consiste en la aplicación de corrientes de distinta índole y ondas sónicas para tratar el dolor, dentro de la amplia gama de dispositivos de electroterapia disponibles.

En el tratamiento del dolor, hay que distinguir entre:

1. Tratamiento del Dolor agudo es el "normal" o habitual. Es el que se siente

cuando nos golpeamos un dedo, nos rompemos un hueso, tenemos dolor de muelas o caminamos tras una operación quirúrgica importante.

2. Tratamiento del Dolor crónico es una "enfermedad del dolor", un dolor constante, en la que el dolor se siente cada día, mes tras mes, y parece imposible de curar.

3. Tratamiento del dolor en el cáncer, en el cáncer terminal y en otras enfermedades que cursan con dolor crónico y agudo está descrito en la Escalera analgésica de la OMS (Organización Mundial de la Salud). En ella se describen los distintos tratamientos y medicamentos.

La O.M.S. propone clasificar a los fármacos en tres grupos:

–Grupo 1: Analgésicos de acción periférica –Grupo 2: Analgésicos centrales débiles –Grupo 3: Analgésicos centrales fuertes

Analgésicos de Acción Periférica: actúan inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, inhibiendo la prostaglandina sintetasas o cicloxigenasa. Su acción farmacológica representa actividad como analgésicos, antinflamatorios, antipiréticos, antiagregante plaquetario e inhibidores de la regulación del flujo vascular.

Entre los efectos adversos de este grupo se encuentran:

Intolerancia y ulceración gastrointestinal Inhibición de la agregación plaquetaria (inhibidores irreversibles) Inhibición de la motilidad uterina Inhibición de la función renal mediada por PG (flujo renal reducido) Hipersensibilidad

Los tipos de analgésicos de acción periférica agrupan: Salicilatos: Acido Acetil Salicílico Pirazolonas: Metamizol Paraminofenol: Paracetamol Indoles: Indometacina, Sulindac Acido Acético:

o Arilacetico: Diclofenaco o Pirrolacetico: Ketorolaco o Fenamatos

Acido Propionico: Ibuprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno Oxicamas: Piroxicam Naftilalcanonas: Nabumetona Coxibs: Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Valdecoxib.

Antinflamatorios No Esteroideos (AINES):

LOCAL: Ácidos débiles, penetran en las células de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de célula parietal.

GENERAL: Inhiben la COX (relacionada con la concentración plasmática) La concentración de la síntesis de PGs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: secreción de moco y bicarbonato; síntesis de lipoxigenasa y leucotrienos que favorecen la aparición de lesiones ulcerosas.

Analgésicos Centrales – Opioide: su mecanismo de acción se basa en su interacción con los receptores específicos del SNC:

Mu: Analgesia supraespinal, miosis, depresión respiratoria, dependencia física y euforia. (mu1: analgesia supraespinal; mu2: depresión respiratoria) Kappa: Analgesia espinal, ligera depresión respiratoria, miosis y sedación Delta: Analgesia supraespinal, actividad sobre músculo liso gastrointestinal Épsilon: Aún no se han descripto las acciones que desencadena su activación Sigma: Disforia, alucinaciones, estimulación respiratoria, y vasomotora.

Medicina complementaria y alternativa

Codeína

•Derivado de la morfina, menor potencia analgésica, menor depresora del SNC y ninguna capacidad de inducir farmacodependencia

•Efectos secundarios: Náuseas, vómitos, mareos, vértigo, somnolencia y estreñimiento Tratamiento del dolor de moderado a intenso

–Codeína 30-60 mg vo 4h

–Dihidrocodeína 60-120 mg vo 6-12h

–Buprenorfina 0,4 mg vsl 8h

–Tramadol 50-100 mg vo 6h

Analgésicos Centrales, Opioides: Opiáceos fuertes Morfina

Analgésico opiáceo de referencia

• Utilización oral/parenteral

– Buena absorción

– Comprimidos de liberación inmediata (c/4h) y prolongada (c/12h)

• Individualizar dosis

Analgésicos Centrales, Opioides: Opiáceos fuertes

Morfina Efectos secundarios: Estreñimiento Náuseas y vómitos Sudoración Astenia Confusión con obnubilación Depresión respiratoria

Analgésicos Centrales, Opioides: Opiáceos fuertes

•Tolerancia: Descenso del efecto de un fármaco administrado a largo plazo.

–Relevancia clínica: Es importante distinguir entre tolerancia a la analgesia y tolerancia a los efectos secundarios.

•Dependencia física: Adaptación fisiológica del organismo a la presencia de un opioide. Se relaciona con el desarrollo del síndrome de abstinencia cuando se discontinúan los opioides, se reduce súbitamente la dosis, o se administra un antagonista (Naloxona) o un agonista- antagonista (Buprenorfina).

•Adicción: la adicción es el uso compulsivo de drogas sin motivos médicos, y se manifiesta por un fuerte deseo de consumir drogas para inducir cambios de ánimo, no el alivio del dolor.

Analgésicos Centrales, Opioides: Opiáceos fuertes, Coadyuvantes

Los medicamentos coadyuvantes o adyuvantes son usados para aumentar la eficacia analgésica de los opioides, también permiten adicionar ciertas drogas que actúan sobre el componente psicofísico que concierne al dolor.

Los más utilizados son los siguientes:

•Antidepresivos (Amitriptilina)

•Benzodiazepinas (Diazepam, Bromazepan, Lorazepam, Clonazepam)

•Neurolépticos (Haloperidol, Clorpromazina, Prometazina)

•Anticonvulsivantes (Carbamacepina, Fenitoína, Gabapentina)

•Corticoides (Prednisona, Dexametasona)

Medicina complementaria y alternativa

Un sondeo de americanos adultos identificó que el dolor es la razón más común por la que la gente utiliza la medicina complementaria y alternativa.

La medicina tradicional china considera el dolor como un qi "bloqueado", similar a una resistencia eléctrica, y se considera que tratamientos como la acupuntura son más efectivos para el dolor no traumático que para el dolor traumático. Aunque el mecanismo no se comprende completamente, la acupuntura podría estimular la liberación de grandes cantidades de opioides endógenos.

La medicina alternativa propone el uso de suplementos nutricionales tales como curcuma, glucosamina, condroitín sulfato, bromelaina y ácidos grasos omega-3. También se han relacionado la vitamina D y el dolor, pero aparte de en la osteomalacia (raquitismo), los ensayos clínicos controlados han dado resultados poco convincentes.

Se ha probado que la hipnosis así como diversas técnicas perceptivas que provocan estados alterados de la consciencia puede ser una ayuda importante en el tratamiento de todos los tipos de dolor.

Asimismo, algunos tipos de manipulación física o ejercicio muestran también interesantes resultados.

Escala de Medición del Dolor

FAMODOL (Desketoprofeno)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

FAMODOL Dexketoprofeno trometamol 25mg tabletas x 10

FAMODOL Dexketoprofeno 50mg/2ml amp.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada tableta contiene 25 mg de dexketoprofeno como dexketoprofeno trometamol.

Exipientes c.s.p.

Cada ampolla contine 50mg de Dexketroprofeno trmetamol equivalente a

Dexketoprofeno 50ml/2ml

3. FORMA FARMACÉUTICA

Tabeltas, Ampollas.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático del dolor de intensidad leve o moderada, tal como dolor

musculoesquelético, dismenorrea, odontalgia.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Adultos:

De acuerdo con la naturaleza e intensidad del dolor, la dosis recomendada es generalmente

de 25 mg cada 8 horas. La dosis total diaria no debe sobrepasar los 75 mg.

Se puede minimizar la aparición de reacciones adversas si se utilizan las menores dosis

eficaces durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada:

En pacientes de edad avanzada se recomienda iniciar la terapia a la dosis más baja (dosis

diaria total 50 mg). La dosis puede incrementarse hasta la recomendada para la población

general, una vez comprobada la buena tolerabilidad.

Debido al posible perfil de reacciones adversas (ver sección 4.4), los pacientes de edad

avanzada deben ser cuidadosamente controlados.

Disfunción hepática

En pacientes con disfunción hepática leve a moderada, la terapia debe iniciarse a dosis

reducidas (dosis diaria total 50 mg) y ser monitorizada cuidadosamente. FAMODOL tabletas

no debe utilizarse en pacientes con disfunción hepática severa.

Disfunción renal

En pacientes con disfunción renal leve la dosis inicial debe reducirse a una dosis total

diaria de 50 mg (aclaramiento de creatinina 60 – 89 ml/min) (ver sección 4.4). FAMODOL

tabletasno se debe utilizar en pacientes con disfunción renal moderada o severa

(aclaramiento de creatinina ≤59 ml/ min) (ver sección 4.3).

Población pediátrica:

FAMODOL tabletasno se ha estudiado en niños ni adolescentes. Por lo tanto, la seguridad y

eficacia no han sido establecidas y el producto no debe empelarse en niños ni adolescentes.

Forma de administración

La administración conjunta con alimentos retrasa la velocidad de absorción del fármaco

(ver Propiedades Farmacocinéticas), por esto en caso de dolor agudo se recomienda la

administración como mínimo 30 minutos antes de las comidas.

4.3 Contraindicaciones

FAMODOL tabletas no debe administrarse en los siguientes casos:

- hipersensibilidad al principio activo, a cualquier otro AINE o a alguno de los

excipientes incluidos en la sección 6.1.

- pacientes en los cuales sustancias con acción similar (p. ej. ácido acetilsalicílico, u

otros AINE) precipitan ataques de asma, broncoespasmo, rinitis aguda, o causan

pólipos nasales, urticaria o angioedema.

- reacciones fotoalérgicas o fototóxicas conocidas durante el tratamiento con ketoprofeno o fibratos.

- pacientes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal o perforación

relacionados con tratamientos anteriores con AINE.

- pacientes con úlcera péptica/hemorragia gastrointestinal activa o con cualquier

antecedente de sangrado, ulceración o perforación gastrointestinal.

- pacientes con dispepsia crónica.

- pacientes con otras hemorragias activas u otros trastornos hemorrágicos.

- pacientes con la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

- pacientes con insuficiencia cardíaca grave.

- pacientes con disfunción renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina ≤59 ml/min).

- pacientes con disfunción hepática grave (puntuación de Child-Pugh 10 - 15).

- pacientes con diátesis hemorrágica y otros trastornos de la coagulación.

- pacientes con deshidratación grave (causada por vómitos, diarrea o ingesta insuficiente de líquidos).

- durante el tercer trimestre del embarazo o lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Administrar con precaución en pacientes con historia de condiciones alérgicas.

Debe evitarse la administración concomitante de FAMODOL con otros AINE incluyendo

inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.

Puede reducirse la aparición de efectos indeseables si se utiliza la dosis eficaz más baja durante

el menor tiempo posible para el control de los síntomas (ver sección 4.2 y riesgos

gastrointestinales y cardiovasculares más adelante).

Seguridad gastrointestinal

Se han descrito hemorragias gastrointestinales, úlceras o perforaciones, que pueden ser

mortales, con todos los AINE en cualquier momento del tratamiento, con o sin síntomas de

previo aviso o antecedentes de acontecimientos gastrointestinales graves. Deberá suspenderse

el tratamiento con FAMODOL cuando ocurra una hemorragia gastrointestinal o úlcera. El riesgo

de hemorragia gastrointestinal, úlcera o perforación es mayor a dosis de AINE elevadas, en

pacientes con historia de úlcera, sobretodo con hemorragia o perforación (ver sección 4.3) y en

pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada sufren una mayor

incidencia de reacciones adversas a los AINE, y concretamente hemorragias y perforación

gastrointestinales, que pueden ser mortales (ver sección 4.2). Estos pacientes deberían iniciar el

tratamiento con la dosis más baja posible.

Como en todos los AINE, cualquier historia de esofagitis, gastritis y/o úlcera péptica debe ser

revisada para asegurar su total curación antes de iniciar el tratamiento con dexketoprofeno

trometamol. En los pacientes con síntomas gastrointestinales o historia de enfermedad

gastrointestinal, se debe vigilar la aparición de trastornos gastrointestinales, especialmente

hemorragia gastrointestinal.

Los AINE se administrarán con precaución en pacientes con historia de enfermedad

gastrointestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) ya que puede exacerbarse su

enfermedad (ver sección 4.8).

En estos pacientes y en los que requieren el uso concomitante de ácido acetilsalicílico o de

otros fármacos que puedan incrementar el riesgo gastrointestinal deberá considerarse la

terapia combinada con agentes protectores (p.ej. Misoprostol o inhibidores de la bomba de

protones), (ver siguiente y sección 4.5).

Los pacientes con historia de toxicidad gastrointestinal, en especial los pacientes de edad

avanzada, deberán comunicar cualquier síntoma abdominal inusual (especialmente hemorragia

gastrointestinal) sobretodo en las etapas iniciales del tratamiento.

Se aconsejará precaución a los pacientes que reciben medicaciones concomitantes que puedan

incrementar el riesgo de úlcera o hemorragia, tales como corticosteroides orales, anticoagulantes

tipo dicumarínico, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o agentes

antiagregantes como el ácido acetilsalicílico (ver sección 4.5).

Seguridad renal

Se debe tener precaución en pacientes con alteraciones de la función renal. En estos pacientes, la utilización de AINE puede provocar un deterioro de la función renal, retención de líquidos y edema. También se debe tener precaución en pacientes que reciban diuréticos o en aquellos que puedan desarrollar hipovolemia ya que existe un riesgo aumentado de nefrotoxicidad.

Durante el tratamiento se debe asegurar una ingesta adecuada de líquidos para prevenir deshidratación y un posible aumento de la toxicidad renal asociada.

Como todos los AINE puede elevar los niveles plasmáticos de nitrógeno ureico y de creatinina. Al

igual que otros inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas, puede asociarse a efectos

indeseables del sistema renal que pueden dar lugar a nefritis glomerular, nefritis intersticial,

necrosis papilar renal, síndrome nefrótico e insuficiencia renal aguda.

Los pacientes de edad avanzada están más predispuestos a sufrir alteraciones de la función renal

(ver sección 4.2).

Seguridad hepática

Se debe tener precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Como otros AINE, puede producir pequeñas elevaciones transitorias de alguno de los parámetros

hepáticos, y también incrementos significativos de la SGOT y SGTP. En caso de un

incremento relevante de estos parámetros deberá suspenderse el tratamiento.

Los pacientes de edad avanzada están más predispuestos a sufrir alteraciones de la función

hepática (ver sección 4.2).

Seguridad cardiovascular y cerebrovascular

Es necesario controlar y aconsejar apropiadamente a los pacientes con historia de hipertensión y/o insuficiencia cardíaca de leve a moderada. Debe extremarse la precaución en pacientes con historia de cardiopatía, en particular en pacientes con episodios previos de insuficiencia cardíaca, al existir un riesgo aumentado de que se desencadene un fallo cardíaco, ya que se ha notificado retención de líquidos y edema en asociación con el tratamiento con AINE.

Datos procedentes de ensayos clínicos y de estudios epidemiológicos sugieren que el empleo

de algunos AINE (especialmente en dosis altas y en tratamientos de larga duración) se puede

asociar con un pequeño aumento del riesgo de acontecimientos aterotrombóticos (p.ej. infarto de

miocardio o ictus). No existen datos suficientes para poder excluir dicho riesgo en el caso de

dexketoprofeno trometamol.

En consecuencia, los pacientes que presenten hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva,

cardiopatía isquémica establecida, arteriopatía periférica y/o enfermedad cerebrovascular no

controladas sólo deberían recibir tratamiento con FAMODOL si el médico juzga que la

relación beneficio-riesgo para el paciente es favorable. Esta misma valoración debería

realizarse antes de iniciar un tratamiento de larga duración en pacientes con factores de

riesgo de enfermedad cardiovascular (p.ej. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus,

fumadores).

Todos los AINE no selectivos pueden inhibir la agregación plaquetaria y prolongar el tiempo de

sangrado por inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Por lo tanto, no se recomienda el uso

de dexketoprofeno trometamol en pacientes que reciban otras terapias que puedan alterar la

hemostasia, tales como warfarina u otros cumarínicos o heparinas (ver sección 4.5).

Los pacientes de edad avanzada están más predispuestos a sufrir alteraciones de la función

cardiovascular (ver sección 4.2).

Reacciones cutaneas

Muy raramente, y asociadas al uso de AINE, se han comunicado reacciones cutáneas graves

(algunas de ellas mortales) que incluyen dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y

necrólisis epidérmica tóxica (ver sección 4.8). Parece que los pacientes tienen un mayor riesgo

de sufrir estos acontecimientos al inicio del tratamiento; la aparición del acontecimiento ocurrió

en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. Se interrumpirá la

administración de FAMODOL tras la primera aparición de una erupción cutánea, lesiones en las

mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Otra información

Se debe tener especial precaución en pacientes con: - trastornos congénitos del metabolismo de las porfirinas (p. ej. porfiria aguda intermitente) - deshidratación - después de cirugía mayor

Si el médico considera necesario un tratamiento prolongado con dexketoprofeno, se debe controlar regularmente la función hepática y renal y el recuento sanguíneo.

Muy raramente se han observado reacciones de hipersensibilidad aguda graves (p. ej. shock anafiláctico). Debe interrumpirse el tratamiento ante los primeros síntomas de reacciones de hipersensibilidad graves tras la toma de FAMODOL. Dependiendo de los síntomas, cualquier procedimiento médico necesario debe ser iniciado por profesionales sanitarios especialistas. Los pacientes con asma, combinado con rinitis crónica, sinusitis crónica, y/o pólipos nasales tienen un mayor riesgo de sufrir alergia al ácido acetilsalicílico y/o a los AINE que el resto de la población. La administración de este medicamento puede provocar ataques de asma o broncoespasmo, particularmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico o a los AINE (ver sección 4.3).

Excepcionalmente, la varicela puede ser el origen de complicaciones de infecciones cutáneas y de tejidos blandos graves. Hasta la fecha, no se ha podido descartar el papel de los AINE en el empeoramiento de estas infecciones por lo que es recomendable evitar el uso de FAMODOL en caso de varicela.

Se recomienda administrar con precaución FAMODOL tabletasen pacientes con trastornos hematopoyéticos, lupus eritematoso sistémico o enfermedad mixta del tejido conectivo.

Como otros AINE, dexketoprofeno puede enmascarar los síntomas de enfermedades infecciosas.

Población pediátrica

La seguridad de uso en niños y adolescentes no ha sido establecida.

Puede producir reacciones alérgicas (posiblemente retardadas) porque contiene

parahidroxibenzoato de metilo.

Este medicamento contiene 2 g de sacarosa por dosis lo que deberá tenerse en cuenta en el

tratamiento de pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o

galactosa, o insuficiencia de sacarosa-isomaltosa y en pacientes con diabetes mellitus.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las siguientes interacciones son aplicables a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en

general: Asociaciones no recomendadas:

- Otros AINE, (incluyendo inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2) y elevadas dosis de salicilatos (

3 g/día): la administración conjunta de varios AINE puede potenciar el riesgo de úlceras y hemorragias gastrointestinales, debido a un efecto sinérgico.

- Anticoagulantes: los AINE pueden aumentar los efectos de los anticoagulantes tipo dicumarínico (ver sección 4.4) debido a la elevada unión del dexketoprofeno a proteínas plasmáticas, a la inhibición de la función plaquetaria y al daño de la mucosa gastroduodenal. Si no pudiera evitarse esta combinación, serían necesarios un estricto control clínico y la monitorización analítica del paciente.

- Heparinas: existe un riesgo aumentado de hemorragia (debido a la inhibición de la función plaquetaria y al daño de la mucosa gastroduodenal). Si no pudiera evitarse esta combinación, serían necesarios un estricto control clínico y la monitorización analítica del paciente.

- Corticosteroides: existe un riesgo aumentado de ulceración gastrointestinal o hemorragia (ver sección 4.4).

- Litio (descrito con varios AINE): los AINE aumentan los niveles del litio en sangre, que

pueden alcanzar valores tóxicos (disminución de la excreción renal del litio). Por tanto este parámetro requiere la monitorización durante el inicio, el ajuste y la finalización del tratamiento con dexketoprofeno.

- Metotrexato, administrado a elevadas dosis de 15 mg/semana o más: los antiinflamatorios en general aumentan la toxicidad hematológica del metotrexato, debido a una disminución de su aclaramiento renal.

- Hidantoinas y sulfonamidas: los efectos tóxicos de estas sustancias pueden verse incrementados.

Asociaciones que requieren precaución:

- Diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), antibióticos aminoglucósidos y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II): el dexketoprofeno puede reducir el efecto de los diuréticos y de los antihipertensivos. En algunos pacientes con compromiso de la función renal (p. ej. pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con compromiso de la función renal), la administración conjunta de agentes que inhiben la ciclooxigenasa e IECAs o antagonistas ARA-II o antibióticos aminoglucósidos puede agravar el deterioro, normalmente reversible, de la función renal. Si se combina dexketoprofeno y un diurético, deberá asegurarse que el paciente esté hidratado de forma adecuada y deberá monitorizarse la función renal al iniciarse el tratamiento y de forma periódica. La administación concomitante de FAMODOL con diuréticos ahorradores de potasio puede generar hiperpotasemia. Se requiere monitorización de la concentración de potasio en sangre (ver sección 4.4).

- Metotrexato, administrado a dosis bajas, menos de 15 mg/semana: los antiinflamatorios en general aumentan la toxicidad hematológica del metotrexato, debido a una disminución de su aclaramiento renal. Durante las primeras semanas de la terapia conjunta el recuento hematológico debe ser cuidadosamente monitorizado. Se incrementará la vigilancia incluso en presencia de función renal levemente alterada, así como en pacientes de edad avanzada.

- Pentoxifilina: aumento del riesgo de hemorragia. Se incrementará la vigilancia clínica y se revisará el tiempo de sangría con mayor frecuencia.

- Zidovudina: riesgo aumentado de toxicidad hematológica debido a la acción sobre los reticulocitos, dando lugar a anemia severa a la semana del inicio del tratamiento con el AINE. Comprobar el recuento sanguíneo completo y el recuento de reticulocitos una o dos semanas después del inicio del tratamiento con el AINE.

- Sulfonilureas: los AINE pueden aumentar el efecto hipoglicemiante de las sulfonilureas por desplazamiento de los puntos de fijación a proteínas plasmáticas.

Asociaciones a tener en cuenta:

- Beta-bloqueantes: el tratamiento con un AINE puede disminuir su efecto antihipertensivo debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.

- Ciclosporina y tacrolimus: la nefrotoxicidad puede verse aumentada por los AINE debido a los efectos mediados por las prostaglandinas renales. Debe controlarse la función renal durante la terapia conjunta.

- Trombolíticos: aumento del riesgo de hemorragia. - Antiagregantes plaquetarios e inhbidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS):

aumentan el riesgo de úlcera o sangrado gastrointestinal (ver sección 4.4)

- Probenecid: puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dexketoprofeno; esta interacción podría deberse a un mecanismo inhibitorio a nivel de la secreción tubular renal y de la glucuronoconjugación y requiere un ajuste de dosis del dexketoprofeno.

- Glucósidos cardiacos: los AINE pueden aumentar los niveles plasmáticos de los glucósidos cardíacos.

- Mifepristona: Existe un riesgo teórico de que los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas alteren la eficacia de la mifepristona, Evidencias científicas limitadas sugieren que la coadministración de AINES en el día de administración de prostaglandinas no tiene un efecto perjudicial sobre los efectos de mifepristona o las de las prostaglandinas en la maduración cervical o en la contractilidad uterina y que no reduce la eficacia de la interrupción médica del embarazo.

- Quinolonas antibacterianas: datos en animales indican que altas dosis de quinolonas en combinación con AINE pueden aumentar el riesgo de convulsiones.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

FAMODOL tabletasestá contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo y la lactancia

(véase 4.3).

Embarazo

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar de forma adversa al embarazo

y/o desarrollo embrio-fetal. Datos de estudios epidemiológicos sugieren un aumento de riesgo de

aborto y de malformación cardiaca y gastrosquisis después de utilizar inhibidores de la

síntesis de prostaglandinas al principio del embarazo. El riesgo absoluto de malformaciones

cardiovasculares se incrementó en menos del 1%, hasta aproximadamente el 1,5%. Se cree

que el riesgo aumenta en función de la dosis y de la duración de la terapia. En animales, la

administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas ha producido un aumento de

pérdidas pre- y post- implantación y de letalidad embrio-fetal.

Además, se ha notificado una mayor incidencia de diferentes malformaciones, incluyendo

cardiovasculares, en animales a los que se administró un inhibidor de la síntesis de

prostaglandina durante el periodo organogénico. No obstante, los estudios realizados en

animales a los que se ha administrado dexketoprofeno trometamol no mostraron toxicidad

reproductiva (ver sección 5.3).

No se deberá administrar dexketoprofeno trometamol durante el primer y segundo trimestre de

embarazo a menos que sea absolutamente necesario. La dosis y la duración del tratamiento con

dexketoprofeno trometamol deberán ser tan bajas como sea posible si se administra a mujeres

que desean quedarse embarazadas o durante el primer o segundo trimestre de embarazo.

Durante el tercer trimestre de embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de

prostaglandinas pueden provocar:

- en el feto: - toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del ductus arteriosus e

hipertensión pulmonar) - disfunción renal, que puede progresar a fallo renal con oligohidramnios.

- en la madre y en el recién nacido, al final del embarazo: - una posible prolongación del tiempo de sangrado y efecto antiagregante, que

puede producirse incluso a dosis muy bajas, - una inhibición de contracciones uterinas, que daría lugar a un retraso o

prolongación del parto.

Lactancia

Se desconoce si el dexketoprofeno se excreta en la leche materna. FAMODOL tabletasestá

contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

Como otros AINE, el uso de dexketoprofeno puede alterar la fertilidad femenina y no se

recomienda en mujeres que están intentando concebir. En mujeres con dificultades para

concebir o que están siendo sometidas a un estudio de fertilidad, se debería considerar la

suspensión de este medicamento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

FAMODOL tabletaspuede causar efectos indeseables como mareos, visión borrosa o

somnolencia. La capacidad de reacción y la capacidad de conducir y utilizar máquinas

pueden verse afectadas en estos casos.

.

4.8 Reacciones adversas

Los acontecimientos adversos notificados como al menos posiblemente relacionados con

dexketoprofeno trometamol en los ensayos clínicos (en la forma farmacéutica de

comprimidos), así como los efectos adversos comunicados tras la comercialización de

FAMODOL tabletasse tabulan a continuación, clasificados por órganos y sistemas y

ordenados según frecuencia:

ORGANO / SISTEMA Frecuentes

(≥1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)

Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras / Casos aislados (<1/10.000)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

--- --- --- Neutropenia trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico

--- --- Edema de laringe Reacción anafiláctica, incluyendo shock anafiláctico

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

--- --- Anorexia ---

Trastornos psiquiátricos --- Insomnio, ansiedad --- ---

Trastornos del sistema nervioso

--- Cefalea, mareo, somnolencia

Parestesia, síncope ---

Trastornos oculares --- --- --- Visión borrosa

Trastornos del oído y del laberinto

--- Vértigo --- Tinnitus

Trastornos cardíacos --- Palpitaciones --- Taquicardia

Trastornos vasculares --- Sofocos Hipertensión Hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

--- --- Bradipnea Broncoespasmo, disnea

Trastornos gastrointestinales

Náuseas y/o vómitos, dolor abdominal, diarrea, dispepsia

Gastritis, estreñimiento, sequedad de boca, flatulencia

Úlcera péptica, úlcera péptica con hemorragia o úlcera péptica con perforación (ver 4.4)

Pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

--- --- Daño hepatocelular

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

--- Rash Urticaria, acné, sudoración incrementada

Síndrome de Steven Johnson, necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), angioedema, edema facial, reacciones de fotosensibilidad, prurito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

--- --- Dolor lumbar ---

Trastornos renales y urinarios

--- --- Insuficiencia renal aguda, poliuria

Nefritis o síndrome nefrótico

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

--- --- Alteraciones menstruales, alteraciones prostáticas

---

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

--- Fatiga, dolor, astenia, escalofríos, malestar general

Edema periférico ---

Exploraciones --- --- Analítica hepática anormal ---

Las reacciones adversas que se observan con mayor frecuencia son de naturaleza

gastrointestinal. Pueden aparecer úlceras pépticas, perforaciones o hemorragias

gastrointestinales, algunas veces mortales, especialmente en pacientes de edad

avanzada (ver sección 4.4). Tras la administración, se han comunicado casos de

náusea, vómitos, diarrea, flatulencia, estreñimiento, dispepsia, dolor abdominal,

melenas, hematemesis, estomatitis ulcerativa, exacerbación de colitis y enfermedad

de Crohn (ver sección 4.4). Con menor frecuencia, también se ha observado gastritis.

En asociación con otros AINE se han notificado casos de edema, hipertensión y fallo

cardíaco.

Como todos los AINE las siguientes reacciones adversas podrían presentarse: meningitis aséptica, la cual predominantemente podría ocurrir en pacientes con lupus eritematoso sistémico o enfermedad mixta del tejido conectivo; y reacciones hematológicas (púrpura, anemias aplásica y hemolítica y raramente agranulocitosis e hipoplasia medular). Reacciones ampollosas incluyendo el Síndrome de Stevens Johnson y la Necrolisis Epidérmica Tóxica (muy raros).

Datos procedentes de ensayos clínicos y de estudios epidemiológicos sugieren que

el empleo de algunos AINE (especialmente en dosis altas y en tratamientos de larga

duración) puede asociarse con un pequeño aumento del riesgo de acontecimientos

aterotrombóticos (p. ej. infarto de miocardio o ictus; ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

4.9 Sobredosis

Se desconoce la sintomatología asociada a la sobredosis. Medicamentos similares

han producido trastornos gastrointestinales (vómitos, anorexia, dolor abdominal) y

neurológicos (somnolencia, vé r t i go , desorientación, dolor de cabeza).

En caso de sobredosis o ingestión accidental, debe procederse inmediatamente a la

instauración d e tratamiento sintomático en base a la condición clínica del paciente. Si

un adulto o un niño h u b i e s e n ingerido más de 5 mg/kg de dexketoprofeno, debería

administrarse carbón activado en la primera hora posterior a la ingesta.

El dexketoprofeno trometamol es dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: derivados del ácido propiónico.

El dexketoprofeno trometamol es la sal de trometamina del ácido S-(+)-2-(3-

benzoilfenil) propionico, un fármaco analgésico, antiinflamatorio y antipirético

perteneciente a la familia de los antiinflamatorios no esteroideos.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de los antiinflamatorios no esteroideos se relaciona con la

disminución de la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la vía de la

ciclooxigenasa. Concretamente, hay una inhibición de la transformación del ácido

araquidónico en endoperóxidos cíclicos, las PGG2 y PGH2, que dan lugar a las

prostaglandinas PGE1, PGE2, PGF2 y PGD2, así como a la prostaciclina PGI2 y a los

tromboxanos (TxA2 y TxB2). Además, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas podría

tener efecto sobre otros mediadores de la inflamación como las kininas, ejerciendo una

acción indirecta que se sumaría a su acción directa.

Efectos farmacodinámicos

Se ha demostrado en animales de experimentación y en humanos que el dexketoprofeno

es un inhibidor de las actividades COX-1 y COX-2.

Eficacia clínica y seguridad

Estudios clínicos realizados sobre diversos modelos de dolor, demostraron actividad

analgésica efectiva del dexketoprofeno trometamol. El inicio del efecto se obtuvo en algunos

estudios a los 30 minutos post- administración. El efecto analgésico persiste de 4 a 6 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas La comparación de dos formas orales de dexketoprofeno trometanol, tabletasy

comprimidos, fue llevada a cabo en un estudio de bioequivalencia, realizado en voluntarios

sanos, tras la administración de una dosis única de 25 mg de dexketoprofeno.

Absorción

Los resultados que se obtuvieron de dexketoprofeno con sus intervalos de confianza del 90% de los ratios de las medias geométricas (valores previamente logotransformados) fueron: concentración máxima (Cmax) alcanzada de 3.39±0.65 g/ml para la tabletasy 3.08±0.78 g/ml para los comprimidos (IC 90%: 1.02-1.22), área bajo la curva (AUC) desde tiempo 0 hasta infinito de 4.24±0.96 g.h/ml para la tabletasy 4.05±0.77 g.h/ml para los comprimidos (IC 90%: 1.00- 1.08) y el tiempo (tmax) al que se alcanzó la concentración máxima fue de 0.33 h (rango: 0.17-0.67 h) para la tabletasy 0.50 h (rango: 0.33-1.25 h) para los comprimidos (IC 90%: 0.13-0.25).

Cuando se administra conjuntamente con alimentos, el AUC no se modifica, sin embargo la Cmax del dexketoprofeno trometamol se reduce y su velocidad de absorción se retrasa (incremento de tmax).

Distribución

Los valores de la semivida de distribución y de eliminación del dexketoprofeno trometamol

son 0,35 y 1,65 horas, respectivamente. Al igual que otros fármacos con elevada unión a

proteínas plasmáticas (99 %), su volumen de distribución tiene un valor medio inferior a 0,25

l/kg. En los estudios farmacocinéticos realizados a dosis múltiple, se observó que el AUC

tras la última administración no difiere de la obtenida a dosis única, indicando por lo tanto

que no se produce acumulación del fármaco.

Metabolismo o Biotransformación

Tras la administración de dexketoprofeno trometamol, en orina sólo se obtiene el enantiómero

S(+), demostrando que no se produce conversión al enantiómero R-(-) en humanos

Eliminación

La principal vía de eliminación para el dexketoprofeno es la glucuronoconjugación seguida de

excreción renal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo especial en humanos, en base a los

estudios convencionalede seguridad, farmacología, genotoxicidad, toxicidad de la

reproducción e inmunofarmacología. Los estudios de toxicidad crónica realizados en

ratones y monos dieron un Nivel sin Efecto Adverso Observable (NOAEL) de 3 mg/kg/día.

El principal efecto adverso observado a dosis elevadas fue erosión gastrointestinal y

úlceras que se desarrollaron de forma dosis-dependiente.

Tal y como se ha reconocido para toda la clase farmacológica de los AINE,

dexketoprofeno trometamol puede causar cambios en la supervivencia embrio-fetal en

modelos animales, tanto indirectamente, a través de toxicidad gastrointestinal en las madres

embarazadas, como directamente en el desarrollo de los fetos.

FAMODOL AMP 50mg/2ml

QUÉ ES FAMODOL AMP.50 mg/2ml Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Se presenta en forma de solución para inyección. Cada envase contiene 3 ampollas de vidrio.

Dexketoprofeno trometamol, principio activo de FAMODOL AMP.50 mg/2ml, es un analgésico perteneciente a la familia de los antiinflamatorios no esteroideos.

FAMODOL AMP.50 mg/2ml está indicado para el tratamiento sintomático del dolor agudo de moderado a intenso tal como dolor post-operatorio, cólico renal y dolor lumbar, cuando la administración oral no es apropiada.

ANTES DE USAR FAMODOL AMP.50 mg/2ml:

Es importante que utilice la dosis más pequeña que alivie/controle el dolor y no debe tomar FAMODOL AMP.más tiempo del necesario para controlar sus síntomas.

No se debe administrar FAMODOL AMP.50 mg/2ml:

- Si Ud. es alérgico a este producto, o a cualquiera de sus componentes, a la Aspirina o a otros antiinflamatorios no esteroideos.

- Si Ud., tras haber tomado ácido acetil salicílico u otro antiinflamatorio no esteroideo, ha presentado los siguientes síntomas: ataques de asma, rinitis aguda, pólipos nasales, urticaria, angioedema (hinchazón de la cara, ojos, labios o lengua, o dificultad para respirar) o broncoespasmo (obstrucción de los bronquios debido a un espasmo muscular).

- Si Ud. tiene o ha tenido úlcera gastrointestinal o hemorragia de estómago o de duodeno o sufre o ha sufrido una perforación del aparato digestivo mientras tomaba un medicamento anti- inflamatorio no esteroideo.

- Tiene úlcera gastrointestinal o hemorragia de estomago activa o sospechada, o recurrente (dos o más episodios diferentes de ulceración o hemorragia comprobados)

- Padece la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa activa. - Si Ud. tiene o ha tenido asma bronquial. - Si Ud. tiene insuficiencia cardíaca grave no controlada. - Si Ud. tiene insuficiencia renal moderada a grave. - Si Ud. tiene insuficiencia hepática grave. - Si Ud. tiene otras hemorragias activas, trastornos hemorrágicos o trastornos de la

coagulación de la sangre. - Si Ud. se encuentra en el tercer trimestre de embarazo - Por vía intratecal o epidural debido a su contenido en alcohol.

Tenga especial cuidado con FAMODOL AMP.50 mg/2ml si:

- Ud. es alérgico a otros medicamentos. - Tiene enfermedades del riñón, del hígado o del corazón, o retención de líquidos

(por problemas cardiovasculares) - Tiene trastornos de la sangre, lupus eritematoso sistémico (enfermedad

inflamatoria crónica) u otros síndromes similares al lupus o enfermedad mixta del tejido conectivo (trastorno del sistema inmune que afecta al tejido conectivo).

- Ha tenido o desarrolla una úlcera, hemorragia o perforación en el estómago o en el duodeno, pudiéndose manifestar por un dolor abdominal intenso o persistente y/o por heces de color negro, o incluso sin síntomas previos de alerta. Este riesgo es mayor cuando se utilizan dosis altas y tratamientos prolongados, en pacientes con antecedentes de úlcera péptica y en los ancianos. En estos casos su médico considerará la posibilidad de asociar un medicamento protector del estómago.

Informe a su médico o farmacéutico: -Si toma simultáneamente medicamentos que alteran la coagulación de la sangre como corticoides, anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios del tipo del ácido acetilsalicílico. También debe comentarle la utilización de otros medicamentos que podrían aumentar el riesgo de hemorragias como los corticoides y antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. - Si padece la enfermedad de Crohn o una colitis ulcerosa pues los

medicamentos del tipo FAMODOL AMP.pueden empeorar estas patologías.

Precauciones cardiovasculares:

- Si usted tiene problemas cardiacos, antecedentes de ataques cerebrales, o

piensa que podría tener riesgo para sufrir estas patologías (por ejemplo, tiene la tensión arterial alta, sufre diabetes, tiene aumentado el colesterol, o es fumador) debe consultar este tratamiento con su médico o farmacéutico.

- Los medicamentos como FAMODOL AMP.se pueden asociar con un moderado aumento del riesgo de sufrir ataques cardiacos (“infartos de miocardio”) o cerebrales (“accidente cerebrovascular”). Dicho riesgo es más probable que ocurra cuando se emplean dosis altas y tratamientos prolongados. No exceda la dosis ni la duración del tratamiento recomendado.

- Asimismo este tipo de medicamentos pueden producir retención de líquidos, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca y/o tensión arterial elevada (hipertensión).

Interferencias con pruebas analíticas

Si le van a realizar alguna prueba diagnóstica (incluidos análisis hepáticos) comunique al médico que está tomando este medicamento ya que puede alterar los resultados.

Uso de FAMODOL AMP.50 mg/2ml con alimentos y bebidas: No es de esperar interacción con alimentos y bebidas.

Precauciones durante el embarazo y en mujeres en

edad fértil Embarazo

Debido a que la administración de medicamentos del tipo FAMODOL AMP.se ha asociado a un aumento del riesgo de sufrir anomalías congénitas/abortos no se recomienda la administración del mismo durante el primer y segundo trimestre del embarazo salvo que se considere estrictamente necesario. En estos casos la dosis y duración se limitará al mínimo posible.

En el tercer trimestre la administración de FAMODOL AMP.está contraindicada.

Fertilidad Para las pacientes en edad fértil se debe tener en cuenta que los medicamentos del tipo FAMODOL AMP.se han asociado con una disminución de la capacidad para concebir por lo que, se recomienda a las mujeres que deseen quedarse embarazadas, que presenten dificultades para concebir o que estén en estudio por infertilidad, consulten con su médico o farmacéutico antes de tomar DEXKETOPROFENO MENARINI.

Lactancia Se desconoce si el dexketoprofeno se excreta en la leche materna. Se debe evitar el uso de FAMODOL AMP.durante la lactancia

Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar un medicamento.

Uso en niños y adolescentes No se recomienda administrar FAMODOL AMP.50 mg/2ml a los niños ni a los adolescentes.

Efectos sobre la capacidad de conducción FAMODOL AMP.50 mg/2ml puede hacerle sentir somnoliento o con vértigo, por tanto procure no realizar tareas que puedan requerir una atención especial hasta que sepa como tolera este medicamento.

Información importante sobre algunos de los componentes de FAMODOL AMP.50 mg/2ml Cada ampolla de FAMODOL AMP.contiene 200 mg de etanol, equivalente a 5 ml de cerveza o 2,08 ml de vino por dosis. Perjudicial para pacientes alcohólicos. Cualquier medicamento que contenga alcohol en su composición deberá administrarse con precaución a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y pacientes de grupos de alto riesgo como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”. Puede modificar o potenciar el efecto de otros medicamentos. Uso de otros medicamentos: Informe Ud. a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta médica. Ciertos medicamentos pueden interaccionar con FAMODOL AMP.50 mg/2ml. En estos casos puede resultar necesario cambiar la dosis o interrumpir el tratamiento con alguno de los medicamentos. Es especialmente importante que informe siempre a su médico, dentista o farmacéutico si está tomando alguno de los medicamentos siguientes: - Otros antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo los inhibidores selectivos de la

COX-2. - Medicamentos anticoagulantes (previenen la formación de coágulos) - Corticoides (medicamentos para el asma, alergias, colitis ulcerosa, etc) - Litio (medicamentos para el tratamiento del trastorno bipolar) - Metotrexato (medicamentos para la psoriasis, artritis reumatoide, etc) - Hidantoínas (medicamentos para la epilepsia) - Antibióticos de tipo sulfonamida (sulfametoxazol, medicamentos para la otitis,

bronquitis, infecciones de las vías urinarias) - Medicamentos para el control de la tensión arterial, incluyendo diuréticos - Pentoxifilina (medicamentos para mejorar el flujo sanguíneo) - Zidovudina (medicamentos para el tratamiento antirretroviral) - Ciclosporina, tacrolimus (medicamentos para la prevención de rechazo de

trasplantes) - Medicamentos para la diabetes tomados por vía oral - Trombolíticos (medicamentos para deshacer coágulos) - Antiagregantes plaquetarios del tipo del ácido acetilsalicílico - Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (medicamentos

antidepresivos) - Probenecid (medicamento para el tratamiento de la gota) - Medicamentos para la insuficiencia cardíaca (glucósidos, etc) - Mifepristona (medicamentos esteroides antiprogestacionales) - Quinolonas (antibióticos de amplio espectro) - Beta-bloqueantes (medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca) Si tiene cualquier duda sobre la toma otros medicamentos con FAMODOL AMP.50 mg/2ml, consulte a su médico.

1. CÓMO USAR FAMODOL AMP.50 mg/2ml Instrucciones

para un uso adecuado Siga estas instrucciones a menos que su médico le haya dado otras distintas. Su médico le indicará la duración de su tratamiento con FAMODOL AMP.50 mg/2ml. No suspenda el tratamiento antes.

FAMODOL AMP.50 mg/2ml puede administrarse: - sin diluir por inyección intramuscular o intravenosa (bolus) - diluido como perfusión intravenosa

La dosis recomendada es en general de 1 ampolla (50 mg) cada 8 – 12 horas. La dosis máxima diaria es 150 mg (1 ampolla cada 8 horas). Si es necesario puede administrarse una segunda ampolla 6 horas después de la administración de la primera. Los ancianos con función renal disminuida y los pacientes con disfunción renal o hepática deben reducir la dosis total diaria a 50 mg. FAMODOL AMP.50 mg/2ml no está recomendado para su uso a largo plazo y el tratamiento debe limitarse al período sintomático agudo (no más de dos días). Los pacientes deben pasar a un tratamiento analgésico por vía oral cuando éste sea posible. Si estima que la acción de FAMODOL AMP.50 mg/2ml es demasiado fuerte o demasiado débil, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.

Forma de uso y vías de administración (Ver punto 6: Información importante para profesionales sanitarios)

Si Ud. usa más FAMODOL AMP.50 mg/2ml del que debiera:

Se desconoce la sintomatología por sobredosificación. Fármacos similares han producido alteraciones gastrointestinales (vómitos, anorexia, dolor abdominal) y neurológicas (somnolencia, vértigo y cefalea). En caso de ingestión o administración accidental excesiva, debe procederse inmediatamente a la instauración de tratamiento sintomático. El dexketoprofeno trometamol es dializable. Si accidentalmente Ud. ha utilizado más FAMODOL AMP.50 mg/2ml de lo que debe, consulte inmediatamente a su médico o farmacéutico o acuda a una unidad de urgencias. Lleve siempre el estuche con Ud., así el doctor sabrá lo que ha tomado. Puede consultar al Servicio de Información Toxicológica, teléfono 91 562 04 20. Si olvidó usar FAMODOL AMP.50 mg/2ml: No utilice una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Efectos que se dan cuando se interrumpe el tratamiento con FAMODOL AMP.50 mg/2ml: No aplicable.

2. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Como todos los medicamentos, FAMODOL AMP.50 mg/2ml puede tener efectos adversos en algunos pacientes. Estos se describen a continuación y son característicos de los antiinflamatorios no esteroideos:

- Los efectos adversos que pueden ocurrir más frecuentemente (1 – 10%) son:

náuseas, vómitos, y dolor en el lugar de inyección. - Otros efectos poco frecuentes (0,1 – 1%) son: anemia, insomnio, dolor de

cabeza, mareos, trastornos del sueño (somnolencia), visión borrosa, tensión arterial baja, sofocos, dolor abdominal, digestión difícil, diarrea, estreñimiento, vómitos de sangre, sequedad de boca, erupción cutánea, picazón, dermatitis, sudoración incrementada, fatiga, escalofríos, décimas de fiebre e inflamación, reacciones, escozor o hemorragia en el lugar de la inyección.

- Efectos raros (0,01 – 0,1%): aumento de glucosa en sangre, disminución de

glucosa en sangre, aumento de triglicéridos en sangre, anorexia, hormigueo, desmayo, pitidos en los oídos, extrasístole (arritmia cardiaca), taquicardia (aumento de la frecuencia cardiaca), tensión arterial elevada, tromboflebitis superficial, respiración lenta, úlcera de estómago, hemorragia digestiva o perforaciones, ictericia (coloración amarilla de la piel y de las mucosas), urticaria, acné, rigidez o calambres musculares, dolor lumbar, emisión abundante de orina, dolor renal, cetonúria (presencia de cuerpos cetónicos en orina), proteinúria (presencia de proteínas en orina), alteraciones menstruales, alteraciones prostáticas, escalofríos, retención de líquidos, analítica hepática anormal.

- Efectos muy raros / casos aislados (< 0,01%): reacciones hematológicas (disminución del número de glóbulos blancos, disminución del número de plaquetas), reacción anafiláctica incluyendo shock anafiláctico (reacción alérgica grave), dificultad en la respiración, daño hepático, pancreático o renal, reacciones graves de la piel (síndrome de Stevens Johnson, síndrome de Lyell), otras reacciones cutáneas por exposición al sol, inflamación localizada en la cara, labios y/o lengua (angioedema).

Gastrointestinales:

Los efectos adversos más frecuentes que ocurren con los medicamentos como FAMODOL AMP.son los gastrointestinales: úlceras pépticas, hemorragias digestivas, perforaciones (en algunos casos mortales), especialmente en los ancianos. También se han observado nauseas, vómitos, diarrea, flatulencia, estreñimiento, ardor de estómago, dolor abdominal, sangre en heces, aftas bucales, empeoramiento de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Menos frecuentemente se ha observado la aparición de gastritis

Cardiovasculares: Los medicamentos como DEXKETOPROFENO MENARINI, especialmente pueden asociarse con un moderado aumento de riesgo de sufrir un ataque cardiaco (“infarto de miocardio”) o cerebral (“accidente cerebrovascular”).

Cutáneos: Los medicamentos como FAMODOL AMP.pueden asociarse, en muy raras ocasiones a reacciones ampollosas muy graves como el Síndrome de Stevens Johnson y la Necrolisis Epidérmica Tóxica

Hepáticos: Los medicamentos como DEXKETOPROFENO MENARINI, pueden asociarse con trastornos hepáticos que provocan coloración amarillenta de piel y ojos, algunas veces con fiebre elevada o hinchazón y sensibilidad de la parte superior del abdomen Si se manifiesta alguna de las siguientes reacciones: coloración amarillenta de piel u ojos, interrumpa el tratamiento e informe INMEDIATAMENTE al médico.

En pacientes con lupus eritematoso sistémico o enfermedad mixta del tejido conectivo, los medicamentos antiinflamatorios pueden excepcionalmente causar casos aislados de fiebre, dolor de cabeza y rigidez de nuca.

Si se observan éstos o cualquier otro efecto adverso no descrito en este prospecto, consulte con su médico o farmacéutico

3. CONSERVACIÓN DE FAMODOL AMP.50 mg/2ml Mantenga FAMODOL AMP.50 mg/2ml fuera del alcance y de la vista de los niños. Conservar FAMODOL AMP.50 mg/2ml protegido de la luz, en el envase original.

Caducidad No utilizar FAMODOL AMP.50 mg/2ml después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

4. INFORMACION ADICIONAL

Composición de DEXKETOPROFENO MENARINI

- El principio activo es dexketoprofeno trometamol. Cada ampolla inyectable de 2 ml contiene dexketoprofeno 50 mg (como dexketoprofeno trometamol).

- Los demás componentes son: etanol (96º), cloruro de sodio, hidróxido de sodio y agua para inyección.

5. Información importante para los profesionalessanitarios. Forma de

Administración

FAMODOL AMP.50 mg/2ml puede ser administrado tanto por vía intramuscular como por vía intravenosa.

Uso intramuscular: el contenido de una ampolla (2ml) de FAMODOL AMP.50 mg/2ml debe ser administrado por inyección lenta y profunda en el músculo. La solución debe ser inyectada inmediatamente, después de su extracción de la ampolla topacio.

Uso intravenoso:

- Perfusión intravenosa: el contenido de una ampolla (2 ml) de FAMODOL AMP.50 mg/2ml debe diluirse en un volumen de 30 a 100 ml con solución salina, glucosada o Ringer lactato. La solución diluida debe administrarse por perfusión intravenosa lenta durante 10 – 30 minutos. La solución debe de estar siempre protegida de la luz natural.

- Bolus intravenoso: el contenido de una ampolla (2 ml) de FAMODOL AMP.50 mg/2ml puede administrarse en bolus intravenoso lento, en un tiempo no inferior a 15 segundos. La solución debe inyectarse inmediatamente después de su extracción de la ampolla.

FAMODOL AMP.50 mg/2ml es compatible cuando se mezcla en pequeños volúmenes (ej. en una jeringa) con soluciones inyectables de:

Heparina Lidocaína Morfina Teofilina

No debe ser mezclado con dopamina, prometazina, pentazocina, petidina, ni hidroxicina. FAMODOL AMP.50 mg/2ml diluida en un volumen de 100 ml de so lu c i ó n salina o glucosada para perfusión es compatible con las siguientes soluciones inyectables:

Dopamina Heparina Hidroxicina Lidocaína Morfina Petidina Teofilina

No debe de mezclarse ni con prometacina ni con pentazocina.