Manual de prácticas para el curso de Química Heterocíclica

Manual de prácticas para el curso de Química Heterocíclica

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA

Manual de prácticas para el curso de:

Química heterocíclica AUTORES:

M.C. BENITO RIZO ZÚÑIGA Q.F.B. MARÍA DEL SOCORRO CAMARGO SÁNCHEZ

Q. TERESA JAENS CONTRERAS DR. EFRÉN V. GARCÍA BÁEZ

DRA. ITZIA IRENE PADILLA MARTÍNEZ

Septiembre 2009


Autores: Benito Rizo Zúñiga, María del Socorro Camargo Sánchez, Teresa Jaens Contreras,

Efrén V. García Báez, Itzia Irene Padilla Martínez

CONTENIDO

Prólogo 3

Guia para el trabajo en el laboratorio 5

Practica 1. Síntesis de un compuesto heterocíclico de tres miembros. (S)- Tiirancarboxilato De Metilo.

6

Práctica 2. Síntesis de furfural 9

Práctica 3. Análisis espectroscópico en el IR de compuestos heterocíclicos 12

Práctica 4. Aplicaciones de la espectroscopía de resonancia magnética nuclear en quimica heterociclica

19

Práctica 5. Síntesis y caracterización de un heterociclo de cuatro miembros. Síntesis de un tietano

30

Práctica 6. Síntesis de sulfonilmetilbenzotiazol 33

Práctica 7. Síntesis de 2-fenil-bencimidazol utilizando microondas 37

Práctica 8. Síntesis de 7-hidroxi-4-metil-cumarina. 40

Práctica 9. Síntesis de un heterocíclico de seis miembros: 2,6-dimetil-3,5- dicarboxietil-4-fenildihidropiridina

43

Práctica 10. Síntesis de ácido barbitúrico 47

Práctica 11. Síntesis del 3,5-dimetilisoxazol 50

Práctica 12. Síntesis de 3-metil-1-fenil-1,2-dihidropirazol-5-ona 53

Práctica 13. Síntesis de 2-fenilindol 56




PRÓLOGO

Este manual de prácticas de química heterocíclica constituye un esfuerzo conjunto de los

profesores de Química para compilar y adaptar diversas metodologías para la síntesis de

compuestos heterocíclicos, con el objetivo principal de contar con un material didáctico que

apoye y complemente el programa teórico de la asignatura.

Este manual contempla desde la síntesis de heterociclos de tres miembros (tiiranos) hasta

la de heterociclos benzofusionados (cumarinas y benzazoles). Se pretende que el alumno

maneje algunos materiales naturales para la obtención de compuestos heterocíclicos, que

conozca sus aplicaciones, alcances y limitaciones en su preparación. Así también se han

incluido nuevas metodologías como: la utilización de radiación de microondas como fuente

de energía, la realización de síntesis sin disolvente y en medios acuosos, con la finalidad de

familiarizar al alumno con técnicas amigables con el medio ambiente, propias de la

denominada “Química Verde”. Se han considerado prácticas que muestren diferentes

técnicas de aislamiento y purificación de los productos de reacción obtenidos, también se

han incluído el análisis de la pureza de los compuestos no solo por punto de fusión sino

también por cromatografía en capa fina así como la caracterización de la estructura

mediante el uso de la espectroscopía de infrarrojo (IR) y resonancia magnética nuclear

(RMN) tanto de 1H (protón) como de 13C, con el objetivo de que el alumno se familiarice con

el uso de estas técnicas modernas de análisis. Finalmente es importante mencionar que se han incluido algunas prácticas del manual

anterior (prácticas 11-13) que podrán realizarse cuando sea necesario.

Las actividades experimentales y de investigación que se describen en este manual de

prácticas requieren de mucha actividad y organización para su exitosa realización. Antes de

iniciar el trabajo de laboratorio, el alumno deberá revisar cuidadosamente los protocolos

escritos, así como los antecedentes teóricos. Con la finalidad de facilitar la comprensión y el

desarrollo del tema involucrado, cada práctica contiene una breve introducción sobre la

naturaleza de los compuestos a obtener y una serie de actividades previas para el alumno que consiste en una serie de cuestiones que involucra la revisión de material

bibliográfico adicional.




Las prácticas se presentan explícitamente en la parte experimental, de tal forma que el

alumno sea capaz de proceder por sí solo. Además, el profesor proporcionará información

complementaria para lograr la exitosa realización de la práctica. Los experimentos están

optimizados para consumir la menor cantidad posible de reactivos, respete las cantidades

indicadas y evite el desperdicio de substancias químicas.

La mayoría de los experimentos se realizarán en pequeños equipos de dos o tres personas,

independientemente del trabajo en grupo, cada uno de los estudiantes es responsable de

registrar en su bitácora el total de datos obtenidos que constituirán sus resultados. Es

importante mencionar que los resultados deben presentarse con pulcritud, claridad y sin

faltas de ortografía. Si el reporte requiere de la presentación de gráficas, recuerde que

todos los ejes deben estar perfectamente rotulados, con unidades claramente definidas,

cada gráfica deberá llevar su pie de figura y las tablas su correspondiente encabezado.

Además se pretende que el alumno desarrolle y demuestre su capacidad para el análisis de resultados que le permitan formular conclusiones razonables. Todo esto le servirá

para elaborar su informe escrito en el que, además, deberá incluir la citas a la bibliografia

consultada para la mejor comprensión del tema.

Finalmente, esperamos que el alumno de Ingeniería Farmacéutica de la UPIBI encuentre en

este material didáctico una guia para el desarrollo de sus habilidades en la síntesis y

caracterización estructural de compuestos heterocíclicos.




GUIA PARA EL TRABAJO EN EL LABORATORIO 1) Todos los reactivos deberán ser tratados como si fueran tóxicos, si se derrama

cualquiera de ellos limpie inmediatamente el sitio en el que ocurrió. Si los reactivos se

derraman en su piel, lave inmediatamente la zona de contacto (si se trata de ácido sulfúrico,

quite el exceso y luego lave). Familiarícese con la localización y uso de extinguidores así

como con la regaderas de emergencias. Las indicaciones particulares se señalan en cada

práctica, ponga cuidadosa atención en ellas.

2) Los estudiantes deberán llevar al laboratorio batas de algodón para proteger sus ropas,

guantes y lentes de seguridad.

3) Cualquier accidente que resulte en un daño personal, no importa que tan leve sea,

repórtelo a la brevedad con el profesor encargado del laboratorio.

4) Ciertos instrumentos estarán presentes, otros no. No utilice el equipo si tiene usted dudas

o dificultades para operarlo, solicite el apoyo de su profesor.

5) Si usted deja material para ser almacenado en el laboratorio, deberá estar

adecuadamente identificado, indicando fecha, contenidon numero de equipo e integrantes

del mismo, de no ser así será desechado.

6) Parte de su responsabilidad en el laboratorio es su seguridad, no introduzca alimentos, ni

utilice equipo de sonido que pueda distraer su atención, apague su celular. Además de

dejar limpia el área de trabajo, esto incluye desechar los materiales químicos en el lugar o

depósito adecuado. Pregunte a su profesor el lugar en el que se colocarán los residuos

obtenidos durante la experimentación.


PRACTICA 1

SINTESIS DE UN COMPUESTO HETEROCICLICO DE TRES MIEMBROS. (S)-TIIRANCARBOXILATO DE METILO.

1. OBJETIVOS.

1.1 El alumno conocerá y aprenderá los métodos más comunes para sintetizar heterociclos de tres miembros.

1.2 El alumno aplicará uno de los métodos utilizados para sintetizar (S)-tiirancarboxilato de metilo.

2. INTRODUCCIÓN.

Los compuestos orgánicos poseen una enorme diversidad de estructuras, muchas de las cuales contienen sistemas anulares. Si el anillo esta formado por átomos de carbono y al menos otro elemento, el compuesto se clasifica como heterocíclico. Los elementos que con más frecuencia acompañan al carbono en estos compuestos son el nitrógeno, el oxígeno y el azufre.

Los compuestos heterocíclicos tienen una amplia gama de aplicaciones: predominan entre los compuestos empleados como productos farmacéuticos, agroquímicos y de uso veterinario. Además se hallan ampliamente distribuidos en la naturaleza, muchos de ellos tienen importancia fundamental para los sistemas vivos, es sorprendente cuán a menudo se les encuentra como componentes clave de procesos biológicos. Las bases de los ácidos nucleicos, por ejemplo, que son derivados de los sistemas anulares de pirimidina (1) y purina (2) resultan cruciales para el mecanismo de la replicación.



NN N

N N N

(1) (2) Muchos de los productos farmacéuticos y la mayor parte de los compuestos heterocíclicos que poseen aplicaciones prácticas no se extraen de fuentes naturales, sino que se fabrican. El origen de la química orgánica se halla, sin embargo, en el estudio de los productos naturales, éstos constituyen la base para el diseño de muchos de los compuestos útiles que se desarrollan subsecuentemente.




Los heterociclos más sencillos son los saturados de tres miembros con un heteroátomo los más importantes son oxiranos o epóxidos (3), las aziridinas (4) y los tiiranos (5).

R NR R R O R R S R

R R R R R R (3) (4) (5)

La química de los heterociclos de tres miembros esta dominada por la tensión anular, lo que lleva a una reactividad mayor en los procesos en los que se alivia la tensión. Así pues, la coordinación de un electrófilo con el heteroátomo del anillo, el ataque de un nucleófilo a un átomo de carbono del anillo, el calentamiento o la irradiación, todo ello puede dar como resultado la apertura del anillo. Esto significa que los heterociclos de tres miembros son moléculas anormalmente reactivos y que una amplia variedad de reactivos puede atacar estos sistemas anulares.

La reacción a realizar en esta práctica consiste en la transformación del (R)-cisteinato de metilo en el (S)-tiirancarboxilato de metilo de acuerdo al siguiente esquema.

H

N0-6°C +

2 H NaNO /HCl HS CO2Me

-H+, -N2 S H HS CO2Me

NH2 CO2Me 2

3. ACTIVIDADES PREVIAS PARA EL ALUMNO.

3.1 ¿Cuáles son los métodos más importantes para sintetizar heterociclos de tres miembros? De un ejemplo general o especifico de cada uno.

3.2 De dos ejemplos de heterociclos de tres miembros que presenten actividad biológica importante, dibuje su estructura y diga que actividad presentan.

3.3 ¿Cuál es la característica principal de reactividad de los heterociclos de tres miembros? Explique su respuesta y de un ejemplo general o especifico.

3.4 Haga un diagrama de bloque de la parte experimental.

3.5 Busque y escriba las propiedades (toxicidad, usos, cuidados de manejo) más importantes de los reactivos




4. PARTE EXPERIMENTAL

4.1 Material 4.2 Reactivos 2 vasos de precipitados de 100 mL R-cisteinato de metilo (clorhidrato ) 2 pipetas de 10 mL nitrito de sodio1 bandeja Cloroformo1 termómetro sulfato de magnesio anhidro 1 embudo de separación ácido clorhídrico 1M2 soporte universal 1 matraz bola 50 mL 1 cabeza de destilación 1 portatermómetro 1 refrigerante 2 pinzas de tres dedos 1 bomba de agua

4.3 Procedimiento.

Pesar 0.171 g de L-cisteinato de metilo y disolver en 5 mL de ácido clorhídrico 1 M, poner esta solución en una bandeja con hielo y enfriar entre 0-6 °C, adicionar 0.207 g de nitrito de sodio y agitar manualmente durante 5 minutos, la solución toma un color rojo intenso que poco a poco va disminuyendo en intensidad.

Después de los cinco minutos de agitación poner la solución en un embudo de separación y extraer dos veces con 7 mL de cloroformo, separar las fases y secar la fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro.

Montar un sistema de destilación simple y destilar todo el cloroformo, el residuo es el producto. De ser posible hacer un espectro de RMN-H en cloroformo deuterado y su espectro ir.

5. RESULTADOS.

5.1 Indicar las características del producto obtenido.

5.2 Reportar el volumen, la masa de producto obtenido y el rendimiento de la reacción.

5.3 Indique la reacción y proponga un mecanismo de reacción. 6. ANÁLISIS DE RESULTADOS.

6.1 Explique si su rendimiento fue bueno o bajo, si fue bajo, mencione las posibles causas.

6.2 Analice los espectros de RMN-H y de ir y explíquelos y compárelos con los reportados, y en base a estos datos diga si sí se obtuvo el compuesto esperado.

6.3 Desarrolle el mecanismo de la reacción propuesto.




7. CONCLUSIONES

Concluya con respecto a la importancia de los heterociclos de tres miembros, sus características y sus métodos de preparación. Explique si se cumplieron los objetivos y si es aplicable sugiera posibles modificaciones para mejorar la práctica.

8. BIBLIOGRAFÍA

8.1 R. M. Acheson, Química Heterociclíca, Publicaciones Cultural, México 1981.

8.2 T, L, Gilchrist, Química Heterociclíca, 2da Edición, Addison-Wesley Iberoamericana, USA 1995.

8.3 L. A. Paquette, Fundamentos De Química Heterociclíca, Editorial Limusa, México 1987.

8.4 Voguel, Textbook Of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, Ed Logman, USA 1989.


PRÁCTICA 2

SÍNTESIS DE FURFURAL 1. OBJETIVO. Que el alumno:

1.1 Obtenga furfural partiendo de un recurso natural

1.2 Sea capaz de explicar las reacciones químicas que se realizan en esta experiencia. 2. INTRODUCCIÓN.

Los compuestos de cinco miembros que tienen un solo heteroátomo en el sistema anular son uno de los grupos de heterociclos más importantes, los más comunes entre ellos son el pirrrol (1), el furano (2) y el tiofeno (3). Se puede considerar que estos compuestos son aromáticos, en mayor o menor grado de acuerdo a sus propiedades físicas y sus energías de resonancia; todos ellos poseen un exceso de electrones π, puesto que tienen 6 electrones distribuidos entre 5 átomos. Debido a esto, su química presenta cierto parecido con los compuestos aromáticos bencénicos nucleofílicos, como el fenol y la anilina.

En semejanza con la anilina y el fenol es más estrecho en el caso del pirrol, que posee una energía de resonancia apreciable y sufre reacciones de sustitución electrofilica con facilidad. Por otra parte, el furano tiene una energía de resonancia muy baja, y su química se asemeja más a la de un dieno núcleo filo que a la de un compuesto aromático bencénico. El tiofeno también es apreciablemente aromático y sufre reacciones de sustitución con electrofilos, aunque no tan fácil como el pirrol.

N O S O H

(1) (2) (3) furfural

COH






El sistema anular del furano se encuentra en muchos compuestos naturales, ya sea como estructura totalmente insaturada o en forma completa o parcialmente reducida. El furan-2- carboxaldehido (furfural) está disponible a bajo costo y a gran escala, gracias a la hidrólisis catalizada por ácidos de desechos de cereales. Los carbohidratos de materiales como el olote del maíz se hidrolizan con ácido para dar pentosas, las que a su vez se convierten por acción del ácido en furfural, que es la materia prima empleada normalmente para preparar otros furanos sencillos.


3.1. Investigue y de un ejemplo del método clásico de síntesis de pirrol por el método de Pall-Knor.

3.2. Explique la aromaticidad del furano, pirrol y tiofeno. 3.3 Busca y desarrolla el mecanismo de reacción para la obtención del furfural a partir de las pentosas.

3.4. Indique algunos derivados del furano con actividad biológica.

3.5. Da algunos ejemplos de reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEA) de estos heterociclos.

3.6. Desarrolla un diagrama de bloques de la parte experimental.

4. PARTE EXPERIMENTAL.

4.1 Material 4.2 Reactivos. 1 matraz balón de 100 mL H2SO4 al 20% 1 refrigerante NaCl1 cabeza de destilación cloroformo1 embudo de separación Na2SO4 anhidro 1 bomba de agua 1 vaso de precipitados de 250 mL 2 soporte universal 1 probeta de 50 mL 1 embudo de vidrio 1 anillo de fierro 1 parrilla de calentamiento




4.3 Procedimiento.

Pesar 10 g de olote fresco, molido al tamaño de un grano de maíz o menor, y colocarlos en un matraz balón de 100 mL con 50 mL de solución de ácido sulfúrico al 20%, (o HCl al 12 %) tapar el matraz y guardarlo así durante 8 días. Calentar a reflujo el macerado durante 1 hora, directamente con la parrilla de calentamiento. Después de este tiempo dejar enfriar la mezcla de reacción, filtrar y lavar el residuo con pequeños volúmenes de agua que se juntan con el filtrado. Saturar el filtrado con NaCl y extraer el furfural de la solución acuosa con de 15 mL de cloroformo. Secar el extracto clorofórmico con Na2SO4 anhidro y filtrar o decantar para eliminarlo. Destilar el cloroformo hasta que en el matraz quede un residuo aceitoso color amarillo y olor característico. Determinar el volumen de producto para calcular el rendimiento.

Nota: como la cantidad de producto suele ser muy pequeña es difícil medir el volumen, por lo que es aconsejable pesar el matraz con el que se va a realizar la destilación para determinar la cantidad de producto por diferencia de peso.

5.RESULTADOS .

5.1 Describa las características físicas del furfural

5.2 Indique el rendimiento obtenido, mostrando los cálculos.

5.3 Anexe el espectro de IR y de RMN-1H y analícelos.

6. ANALISIS DE RESULTADOS.

6.1 Comentar si las características del furfural corresponden a las reportadas.

6.2 Si el rendimiento se considera que fue bajo, explicar a que factores se puede deber.

6.3 Indicar si las señales observadas en los espectros de IR y de RMN corresponden a las esperadas de acuerdo a la composición y estructura del furfural.




7. CONCLUSIONES.

7.1 Comentar la importancia de los heterociclos de cinco miembros.

7.2 Mencionar los métodos más importantes que se utilizan para sintetizar este tipo de heterociclos.

7.3 Explicar si consideran que se cumplieron los objetivos de la practica. 8. BIBLIOGRAFÍA.

8.1 Domínguez, X. A: Química Orgánica Experimental, Ed. Limusa. México, 1982.

8.2 Wilcox, C. F., Experimental Organic Chemistry, Mcmillan Jr., USA, 1988.

8.3 Gilchrist T. L., Química Heterocíclica, Addison-Wesley Iberoamericana, USA, 1995.


PRACTICA 3

ANÁLISIS ESPECTROSCÓPICO EN EL IR DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS 1. OBJETIVOS

1.1 Que el alumno conozca y aprenda la información más relevante que se puede obtener de un compuesto a partir de un espectro infrarrojo.

1.2 Que el alumno aprenda a determinar los grupos funcionales presentes en un compuesto a partir de su espectro infrarrojo.

2. INTRODUCCIÓN.

2.1 Espectro electromagnétrico. La luz visible, infrarroja, ultravioleta, las microondas y las ondas de radio son ejemplos de radiación electromagnética. Todas estas radiaciones viajan a la velocidad de la luz (c = 3x10-8 m/s) pero se diferencian en su frecuencia, en su longitud de onda y en su energía La frecuencia de una onda es el número de ciclos ondulatorios que pasan por un punto fijo en un segundo. La longitud de onda es la distancia entre dos picos (o dos valles) cualquiera de la onda. La longitud de onda y la frecuencia son inversamente proporcionales y se relacionan mediante la siguiente ecuación:

Otra forma de describir la frecuencia de la radiación electromagnética es el número de onda, muy utilizado en la espectroscopia de infrarrojo. Esta unidad se refiere al número de ondas que hay en 1 cm:

Las ondas electromagnéticas viajan como fotones que son paquetes de energía sin masa. La energía de un fotón es directamente proporcional a su frecuencia e inversamente proporcional a su longitud de onda. Su energía viene dada por la siguiente expresión:

E = h ν donde ν es la frecuencia y h la constante de Planck Bajo ciertas condiciones cuando una molécula colisiona con un fotón puede absorber la energía de éste, produciéndose un aumento de la energía de la molécula en una cantidad igual a la energía del fotón.

2.2 Fundamentos de la espectroscopia infrarroja: regiones del IR y modos fundamentales de vibración.

La región del infrarrojo del espectro corresponde a frecuencias que van desde 8 x 10-5cm a 8 x 10-2 cm. Los fotones que transporta la radiación infrarroja no tienen energía suficiente para provocar transiciones electrónicas pero si pueden conseguir vibraciones de los enlaces




covalentes de las moléculas orgánicas. La energía necesaria para provocar una transición vibracional depende del tipo de átomos y del tipo de enlace que los mantiene unidos.

Los átomos no se encuentran estáticos dentro de una molécula sino que están en movimiento constante unos respecto a otros, vibrando en torno a los enlaces que los unen a frecuencias constantes. A medida que los átomos se acercan unos a otros las fuerzas de repulsión aumentan y conforme se separan las interacciones de atracción disminuyen. Este movimiento de alargamiento y compresión alternantes (tensión) se parece al de dos esferas sujetas por un muelle.

Cuando dos átomos de masa atómica diferente están unidos por un enlace, el átomo ligero se aleja más que el de mayor masa. La absorción de energía infrarroja da por resultado un aumento en la frecuencia de vibración.

Si la molécula es biatómica, tal y como se muestra en la figura anterior (HCl), sólo existe un modo vibracional de tensión pero si la molécula está constituida por más de dos átomos puede haber dos modos vibracionales de tensión, si se tiene en cuenta las posiciones relativas de dos átomos unidos a un tercero. Por ejemplo, en el grupo metileno (-CH2-) del propano (CH3CH2CH3) los dos enlaces C-H del metileno pueden alargarse o contraerse de manera simétrica o no simétrica. Tensión simétrica,este modo de vibración tiene lugar cuando los dos enlaces C-H del metileno central del propano se contraen o se alargan simultáneamente, (ver figura). Tensión asimétrica, esta forma de vibración ocurre cuando uno de los dos enlaces C-H del metileno central del propano se contrae mientras que el otro se alarga, (ver figura).

Además del estiramiento y comprensión del enlace hay otros modos vibracionales como el que provoca un cambio en el ángulo de enlace (flexión). Esta flexión del enlace modifica las posiciones relativas de dos átomos unidos a un tercero.

Flexión simétrica en el plano (“tijera”): En este modo de vibración el ángulo de enlace aumenta y disminuye porque los dos átomos de los extremos se acercan o se alejan entre ellos. Este acercamiento-alejamiento se da en el mismo plano formado por los tres átomos. Este tipo de movimiento se asemeja la de las tijeras cuando se abren y se cierran.




Flexión asimétrica en el plano (“flrexión”): En esta vibración el ángulo de enlace aumenta y disminuye porque el átomo central se acerca a uno de los dos extremos y por tanto se aleja del otro, manteniéndose siempre los tres átomos en el mismo plano.

Una molécula absorbe luz infrarroja sólo cuando la energía de los fotones es igual a la diferencia de energía entre un estado vibracional y el que le sigue en sentido ascendente. La inmensa mayoría de las moléculas existen en el estado de más baja energía y la absorción de luz, que origina un espectro en el infrarrojo, es consecuencia de la elevación de las moléculas al estado más alto siguiente. La absorción de luz infrarroja por parte de una molécula requiere que el enlace que va a vibrar tenga un momento dipolar para que vibre a una frecuencia más alta. La intensidad de la absorción de radiación infrarroja tiene relación directa con la magnitud del momento dipolar de manera que cuanto mayor es el momento dipolar más intensa es la absorción. Por ejemplo, la absorción infrarroja de los enlaces O-H es más intensa que la de los enlaces C-H porque los enlaces O-H son más polares.

Las bandas de absorción características de casi todos los grupos funcionales se encuentran entre 4.000 y 800 cm-1. Los espectros de infrarrojo se representan como gráficas de absorbancia frente a número de onda.

2.3 Preparación de la muestra.

Las muestras gaseosas no requieren preparación, solo requieren ser puras, se usa una celda de muestra con una larga longitud de muestra (usualmente 5-10 cm) pues los gases muestran absorbancias relativamente débiles.

Las muestras líquidas se pueden disponer entre dos placas de una sal de lata pureza (comúnmente cloruro de sodio o también bromuro de potasio o fluoruro de calcio). Las placas son transparentes a la luz infrarroja y no introducirán líneas en el espectro. Las placas de sal son solubles en agua por lo que la muestra, y los materiales de limpieza deben estar completamente libres de humedad.

Las muestras sólidas se pueden preparar principalmente de dos maneras. La primera es moler la muestra con un agente aglomerante como el nujol, en un mortero de mármol o ágata. Una fina película de la mezcla se aplica en una placa de sal y se realiza la medición. El segundo método es triturar una pequeña cantidad de la muestra con una sal especialmente purificada (usualmente KBr grado espectroscópica) en un mortero de ágata. Esta mezcla en polvo se comprime en una prensa para formar una pastilla transparente.







3.1 Dibuje un espectro electromagnético indicando las regiones en que se divide. 3.2 ¿Qué información se obtiene de un compuesto desconocido a partir de su espectro infrarrojo?

3.3 Busque y haga una tabla donde se indique la región de absorción de los enlaces más característicos en compuestos orgánicos.


Las siguientes fórmula condensadas corresponden a los espectros presentados abajo: C5H10O (1), C5H10O (2), C5H10O2 (3), C6H12O (4), C5H13N (5), C6H12 (6), C3H4O (7), C8H10 (8). Escribe diferentes formulas semidesarrolladas o de líneas para cada una y en base a las tablas de señales características para los diferentes grupos funcionales, indica a que compuesto es más probable que corresponda cada espectro. En los casos en los que no sea posible determinar con precisión de que compuesto se trata, recurrir a los catálogos de espectros infrarrojos para determinar con certeza a que compuesto corresponde el espectro.

Espectro1

Espectro 2


Espectro 3

Espectro 4



Espectro 5


Espectro 6

Espectro 7

Espectro 8






5. RESULTADOS.

5.1 Dibuje las fórmulas más importantes para cada fórmula condensada. ¿Qué es la espectroscopia IR?

5.2 Asigne las señales más características en cada espectro Indique a que compuesto corresponde cada espectro.

6. ANALISIS DE RESULTADOS

Justifique sus resultados en base a las señales características observadas en cada espectro, y en caso de ser necesario por la comparación con el espectro reportado.

7. CONCLUSIONES

7.1 ¿Cuál es la importancia de la espectroscopia IR?

7.2 Mencione algunas de señales características de los grupos funcionales más importantes en química orgánica.

7.3 ¿Se cumplieron los objetivos? Recomendaciones para mejorar la práctica. 8. BIBLIOGRAFIA

8.1 McMurry John, Química Orgánica, 6ta Edición Thomson, México 2004.

8.2 Willard H. H, Merritt L. L. Dean J. A. y Settle.F. A., Métodos Instrumentales de Análisis, Ed Iberoamericana, México 1991.

8.3 Silverstein Robert, Bassler Clayton, Identificación Espectroscópica de Compuestos Orgánicos, Ed. Diana, México 1980.




PRÁCTICA 4

APLICACIONES DE LA ESPECTROSCOPÍA DE RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR EN QUIMICA HETEROCICLICA

1. OBJETIVO.

1.1 El objetivo de la presente práctica es que el alumno aprenda a identificar cualitativamente los de compuestos heterociclicos-orgánicos mediante la técnica de resonancia magnética nuclear (RMN). La RMN es una técnica muy potente para la determinación de la estructura de moléculas orgánicas,

1.2 Otro objetivo que se persigue es que el alumno en base al análisis previo y experimental adquiera la habilidad de elucidar moléculas orgánicas-heterocíclicos de interés farmacéutico por medio de los espectros de RMN de 1H y 13C

2. INTRODUCCIÓN.

La espectroscopia de RMN fue desarrollada a finales de los años cuarenta para estudiar los núcleos atómicos. En 1951, los químicos descubrieron que la espectroscopia de resonancia magnética nuclear podía ser utilizada para determinar las estructuras de los compuestos orgánicos, heterociclos ó inorgánicos. Esta técnica espectroscópica puede utilizarse sólo para estudiar núcleos atómicos con un número impar de protones o neutrones (o de ambos). Esta situación se da en los átomos de H-1, C-13, F-19 y P-31. Este tipo de núcleos son magnéticamente activos, es decir poseen espín de ½, masa atómica impar. En base a la constitución de un átomo eléctricamente neutro, los electrones tienen carga negativa, los núcleos poseen carga positiva y poseen un movimiento de rotación sobre un eje que hace que los átomos se comporten como si fueran pequeños imanes.

2. 1 Introducción a los Fundamentos de la RMN

La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) es una técnica de elucidación estructural, aunque también se puede emplear con fines cuantitativos y en el estudio de mecanismos de reacción. Esta técnica se basa en la capacidad de absorber radiación electromagnética (concretamente en la región de las radiofrecuencias) que presentan algunos núcleos atómicos cuando están sometidos a un campo magnético externo.

Los núcleos más empleados en la elucidación estructural orgánica son el 1H y el 13C, aunque también resultan de gran interés núcleos como 31P, 19F y 15N. Para los núcleos de 1H y el 13C se dispone de una amplia base de datos de desplazamientos químicos tabulados, que permite asignar las señales obtenidas en el espectro de RMN de una molécula a un determinado núcleo en función de su entorno químico Anexo I y II.


2.2 Interpretación de espectros de 13C-RMN

Puesto que el esqueleto de las moléculas orgánicas está constituido por carbono, este núcleo resulta especialmente interesante en la elucidación estructural por RMN. No obstante, existe un problema con el carbono y es que el esqueleto carbonado de las moléculas orgánicas está constituido en su gran mayoría por 12C, que no es

magnéticamente “activo”, puesto que su número cuántico de espín es cero. El núcleo de 13C (con número cuántico de espín de 1/2) sí es magnéticamente “activo”, pero su abundancia isotópica natural es sólo del 1% del total de los carbonos de una muestra, motivo por el cual la sensibilidad de la técnica de RMN 13C es baja, requiriéndose tiempos largos para la adquisición del espectro y muestras concentradas.

Se pueden realizar dos tipos de espectros de carbono: Acoplado y Desacoplado. En la presente práctica sólo se tratarán espectros de RMN 13C desacoplado, en los que las señales son siempre singuletes ya que esta técnica “desacopla” los protones unidos a los carbono y, por tanto, no se observa la multiplicidad que estos inducirían en las señales.

La interpretación de los espectros de RMN 13C desacoplado se basa en la posición (desplazamiento químico) a la que las señales aparecen en el espectro. Cada átomo de carbono no equivalente (es decir, cuyo entorno químico es diferente) aparece en una posición distinta del espectro. En la Tabla A1 se dan los desplazamientos químicos típicos de RMN 13C de algunos grupos funcionales, que nos ayudarán a asignar las señales de un espectro de carbono a un determinado grupo. En la Figura 1 se muestra, a modo de ejemplo, el espectro de 13C del etanol. La parte superior de la Figura representa la magnetización neta de la muestra en función del tiempo (FID), que se obtiene como consecuencia del pulso inicial de RMN. La transformada de Fourier de esta señal se representada en la parte inferior y es lo que se entiende propiamente






como espectro de RMN. Estas dos representaciones son equivalentes (contienen la misma información), pero para la interpretación, sólo se utiliza el espectro. Como se puede apreciar en la Figura 1, el espectro de 13C del etanol consta de dos señales que corresponden a los dos tipos de C no equivalentes que presenta la molécula. Para el carbono del grupo CH2, la proximidad del grupo OH reduce moderadamente el apantallamiento, según la Tabla A1 cabe esperar un desplazamiento químico del orden de 55-70 ppm. En el caso del grupo metilo, nos encontramos ante un carbono alquílico cuya señal se espera entre 5 y 30 ppm. 2.3 Interpretación de espectros de 1H -RMN

El núcleo del hidrógeno (1H) está constituido tan sólo por un protón, tiene un espín de 1/2 y presenta una buena sensibilidad en RMN. La información que proporciona este núcleo es muy valiosa en la determinación de estructuras, especialmente para moléculas sencillas y pequeñas. La interpretación de los espectros de RMN de protón se basa, al igual que para el 13C, en el número de hidrógenos distintos (es decir no equivalentes) y la posición de las señales correspondientes a estos hidrógenos en el espectro, que depende del apantallamiento. En el anexo 1 se dan los desplazamientos químicos típicos de RMN 1H de algunos grupos funcionales, que nos ayudarán a asignar las señales de un espectro de protón a un determinado grupo.

Debido al modo en que se registran los espectros en el caso del protón, éstos proporcionan otra información muy valiosa: La intensidad de la señal es proporcional al número de protones equivalentes que la producen, siendo posible, por tanto, integrar las señales del espectro y obtener su relación. A diferencia de lo que sucede en los espectros de 13C desacoplados, en los espectros de protón las señales presentan “multiplicidad”. Esta multiplicidad o estructura fina de las señales se debe a que la resolución de esta técnica permite observar la interacción (también llamada “acoplamiento”) entre el protón que produce la señal y protones que estén situados a una distancia de tres enlaces de él. Debido a la influencia de estos “protones vecinales” la señal se desdobla en dos o más señales con una relación de intensidades definida. Tomemos como ejemplo un protón HA que a tres enlaces de distancia tiene un único protón vecinal HB. HA producirá una señal de RMN 1H cuya posición en el espectro dependerá de su entorno químico. Esta señal es en realidad un “doblete” (dos señales muy cercanas de idéntica intensidad), este desdoblamiento que ha sufrido la señal de HA se debe a que su protón vecinal HB puede adoptar dos orientaciones diferentes de espín, +1/2 y -1/2, en el campo magnético al que está sometida la molécula para llevar a cabo el espectro. Estas dos orientaciones posibles de HB varían ligeramente la energía de resonancia de HA y se producen dos señales (cada una correspondiente a una orientación de HB). Esta diferencia de energía es, en general, mucho menor que el cambio de energía debido al apantallamiento químico electrónico que es del orden de ppm, por lo que las señales estarán muy próximas y centradas en torno al valor de desplazamiento químico al que aparecería HA si no existiera HB. Para obtener la multiplicidad de la señal de un protón que posee varios protones vecinales químicamente equivalentes, se utiliza el “Triángulo de Pascal” (ver p. ej. Anexo II).



3.1 El alumno investigará como se origina la RMN

3.2 Dé que partes esta constituido un equipo de la RMN

3.3 Aplicaciones de la RMN para la industria farmacéutica 3.4 Que es más fácil, obtener un espectro de RMN de 1H ó de 13C ¿Por qué?


A continuación se dan algunos ejemplos de aplicación de esta técnica.

4.1 Etanol

En la molécula de etanol (véase Fig. 2) nos encontramos con tres tipos de protones químicamente equivalentes: Los protones del grupo CH3 (H1, H2 y H3), los protones del grupo CH2 (H4 y H5) y el protón del grupo alcohol (H6). Los protones H1, H2 y H3 son equivalentes debido a que la libre rotación alrededor del enlace C-C hace que, en promedio sobre el tiempo, el entorno que “ven” estos protones sea el mismo. Esto es igualmente válido para los protones H4 y H5.

Cada uno de estos tres grupos de protones producirá una señal de RMN 1H cuyo desplazamiento químico dependerá del entorno químico de los protones. Para el grupo CH3, el desplazamiento químico se sitúa en torno a 1 ppm (grupo funcional alquilo, como en alcanos saturados, véase Apendice1) e integra por tres protones (H1, H2 y H3). El grupo CH2 aparecerá en torno a 3-4 ppm, ya que tiene un grupo OH como sustituyente, e integra por dos protones (H4 y H5). Finalmente, el protón H6 del grupo OH aparecerá entre 2, 5 y 5 ppm, e integra por un protón. La multiplicidad de las señales vendrá dada por el triángulo de Pascal, según se muestra en la Fig. 3.

Cada protón del grupo CH3 posee dos protones vecinales equivalentes (H4 y H5) a una distancia de tres enlaces (marcados 1, 2 y 3 en la Figura 2). Cada uno de ellos provoca un desdoblamiento de la señal tal como se muestra en la Figura 3.b. La estructura fina resultante es un triplete con una relación de intensidades 1:2:1.

Cada protón del grupo CH2 posee tres protones vecinales equivalentes (H1, H2 y H3) a una distancia de tres enlaces. Cada uno de ellos provoca un desdoblamiento de la señal tal como se muestra en la Figura 3.a. La estructura fina resultante es un cuadruplete con una relación de intensidades 1:3:3:1. El protón H6 también se encuentra a una distancia de tres enlaces de los protones del CH2, no obstante, no siempre es posible observar el acoplamiento de estos protones al protón H6, ya que al pertenecer este último a un grupo OH se intercambia con facilidad.




El protón H6 pertenece a un grupo OH y, como acabamos de mencionar, se intercambia con facilidad por lo que generalmente aparecerá como un singlete. En condiciones de alta dilución, baja temperatura y en disolventes apolares es posible ver el acoplamiento con los protones del grupo CH2, que daría como resultado un triplete. En la Figura 4 se muestra el espectro de 1H-RMN del etanol.

4.2 m-Xileno (“meta-xileno”)

Los componentes más tóxicos para los peces en las mareas negras son los xilenos (Figura 5) y estructuras relacionadas. Los xilenos son contaminantes típicos de las aguas freáticas, a las que llegan, por ejemplo, por pérdidas en tanques subterráneos de gasolina o






depósitos de productos químicos.

La molécula consta de 10 hidrógenos, 6 de ellos en grupos metilo y 4 en el anillo aromático. En las Figuras 6 y 7 se muestran los espectros de 1H y 13C del m-xileno, respectivamente.

Los seis protones de los grupos metilo son químicamente equivalentes y producirán una única señal a 2-3 ppm, que integra por 6 protones. No hay ningún hidrógeno a tres enlaces, por lo que la señal será un singlete. Entre 6,5 y 8 ppm están los protones aromáticos del anillo bencénico. Por razones de simetría hay 3 tipos de protones distintos, marcados en la Figura 5.a como 2, 3 y 4. En el espectro de la Figura 6 se observa una señal a aproximadamente 7,4 ppm que integra por 1 protón, y otra a 7,2 ppm que integra por 3 protones. La señal a 7,4 ppm es un triplete con una relación de intensidades de aproximadamente 1:2:1. Se trata, por tanto, del hidrógeno 3 de la Figura 5. Los otros tres protones aromáticos son más difíciles de asignar, se espera para el hidrógeno 4 un singlete que integra por un protón y para el hidrógeno 2 un doblete (relación de intensidades 1:1) que integra por un protón. Sin embargo, lo que se observa en el espectro son dos señales, una mucho más intensa que la otra. Lo que sucede es que la señal del H4 solapa parcialmente con el doblete del H2. Para separar estas señales, seria necesario medir esta muestra en un espectrómetro de campo magnético más alto. Los desplazamientos químicos seguirían dando los mismos valores de ppm, pero el desdoblamiento, expresado en ppm, sería mucho más pequeño.


La estructura molecular del m-xileno permite predecir, ver apéndice A2, un espectro de RMN 13C con una señal entre 10 y 30 ppm debida a los grupos metilo (alcanos saturados), que corresponde a la señal a 20 ppm en el espectro de la Figura 7. Entre 120 y 140 ppm, se esperan tantas señales como carbonos aromáticos no equivalentes existen en la molécula. Por razones de simetría, hay 4 tipos de carbonos aromáticos (véase Figura 8). Con la ayuda de tablas de desplazamiento químico (ver p.ej. R.S. Macomber “A Complete Introduction to Modern NMR Spectroscopy”), es posible realizar la asignación precisa de cada una de estas señales, obteniéndose el resultado que se muestra en la Figura 8.

Figura 7. Espectro de RMN de 13C del xileno (izquierda) y Figura 8 (derecha) con la asignación.

5. Resultados.

El alumno reportara todas las ideas y resultados que tuvo que aplicar para entender la elucidación de moléculas orgánicas y heterocíclicas.

6. Análisis de resultados

6.1 Deducir de los espectros RMN de las Figuras 9 y 10 la fórmula del compuesto A. Se sabe además que el peso molecular es de 74 g/mol. La integración de las señales del espectro de protón ha dado las relaciones 1(3.5 ppm):1.5 (1.2 ppm).

Figura 9. Espectro de RMN de 1H del compuesto A.



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Figura 10. Espectro de RMN de 13C del compuesto A.

6. 2 La síntesis del ácido acetil-salicílico “aspirina”, corresponde a la reacción siguiente:

La pureza del producto final se puede comprobar mediante RMN de 1H, dado que los espectros de los ácidos son distintos. Los espectros de protón del ácido acetil-salicílico y del ácido salicílico están representados en la Figura 11. Deducir razonadamente cúal es cúal.

Figura 11. Espectros para el problema 6.2.

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6.3 En las figuras siguientes (12-16) se muestran los espectros de RMN de 1H y 13C, de indol, pirrol y pirrolidina En base a la experiencia obtenida en el análisis de espectros de RMN de moléculas orgánicas, diga cuales espectros corresponde al indol, al pirrol y a la pirrolidina.

6 4 2 0 10 8 PPM

Figura 12.

140 120 100 80 60 40 20 0 PPM

Figura 13.

6 5 4 3 2 1 0 PPM

Figura 14

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120 100 80 60 PPM

40 20 0

Figura 15

2 1 0 PPM

Figura 16

50 40

Figura 17.

30 20 10 0 PP

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7. Conclusiones:

7.1 El alumno concluirá si los objetivos se cumplieron durante el desarrollo de esta práctica 8. Bibliografía

8.1 R.S. Macomber, A Complete Introduction to Modern NMR Spectroscopy; Wiley, Chichester, 1998

8.2 H. Günteher, Basic Principles, concepts, and Applications in Chemistry, John Wiley and Sons, 1995.

8.3 P. Joseph-Nathan y E. Díaz, Introducción a la Resonancia Magnética Nuclear, Editorial Limusa-Wiley, México, D.F.

Apéndice 1. Desplazamientos químicos Apéndice 2. Desplazamientos mas comunes más comunes en RMN de 1H En RMN de 13C

Apéndice 3. Triangulo de pascal.

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PRÁCTICA 5

SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE UN HETEROCICLO DE CUATRO MIEMBROS SÍNTESIS DE UN TIETANO

1. OBJETIVO.

1.1 Que el alumno aprenda a sintetizar sistemas heterocíclicos de 4 miembros empleando materias accesibles.

1.2 Que el alumno determine algunas propiedades fisicoquímicas de estos Heterocíclicos y los compare con los reportados en la literatura.

1.3 Que el alumno emplee las técnicas espectroscópicas como el IR, RMN para poder determinar las estructuras moleculares de los heterociclos sintetizados.

2. INTRODUCCIÓN

Los heterociclos son compuestos cíclicos en los que hay al menos un átomo distinto de carbono formando parte de la estructura cíclica. Los átomos distintos de carbono presentes en el ciclo se denominan heteroátomos. Los ciclos pueden ser de diferente tamaño; los más comunes tienen entre 3 y 6 átomos, pero pueden ser mayores. También pueden contener uno o más heteroátomos diferentes, normalmente oxígeno, nitrógeno o azufre. Pueden ser además aromáticos, insaturados o saturados. La química de heterociclos tiene una enorme importancia, tanto en la industria química farmaceutica como en la bioquímica y química. Por ejemplo, las bases nitrogenadas del ADN son heterociclos. Ejemplos: azoles, piridinas, furanos, pirrol, oxiranos, imidazoles,y β-lactamas inferiores etc. La descomposición térmica de carbonatos orgánicos provenientes 1,3-dioles, forman tietanos, con perdidad de dioxido de carbono, y se ha observado que pueden ser catalizados por bases y algunas sales. Durante el transcurso de estas investigaciones se ha observado que la accción de tiocinanto de potasio con carbonatos orgánicos conduce a una reacción diferente, en la que un tietano es producido, además del desprendimiento de dióxido de carbono, más que un oxetano. Tanto el carbonato orgánico como el tiocinato de potasio fueron consumidos en relaciones equimolares, y el cianato de potasio fue identificado como un subproducto final. Otra forma de obtener sistemas heterocíclicos de 4 miembros con azufre es la reacción de térmica del 1-bromo-3-cloropropano con tiourea en presencia de hidróxido de sodio, con desprendimiento de amoniaco (esquema 1).

Cl Esquema 1

S

H2N NH2

Br NaOH

S

+ NH3

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3.1 El alumno investigará las propiedades fisicoquímicas de todos los reactivos utilizados en esta práctica.

3.2 El alumno investigará otro método de obtención del tiociclobutano.

3.3 El alumno investigará la importancia de estudiar los sistemas heterocíclicos de 4 miembros.

3.3 El alumno reporte las vibraciones más importantes en el IR del tiociclobutano, los desplazamientos químicos obtenidos por RMN de 1H y 13C.

4. PARTE EXPERIMETAL

4.1 Material 4.2 Reactivos 1 Sistema de destilación simple 1 Termómetro

3.94 g de 1-cloro-3-bromopropano.

1 Embudo de separación 3.60 g Hidróxido de potasio 1 Parrilla con calentamiento/agitación 2.28 g de tiurea1 Soporte universal 2 Vasos de precipitados de 50 mL

5.0 g carbonato de potasioanhidro

1 Bomba de circulación de agua 50 mL de agua destilada 1 matraz esférico con junta 24/26 de 125 mL 2 Mangeras

4.3. Procedimiento. El tiociclobutano es obtenido por la adición de 3.94 g (2.5x10-2moles) de 1-bromo-3-cloropropano , 2.28 g (3x10-2moles ) de tiurea y 3.60g(9x10-2moles) de hidróxido de sodio en 15 ml de agua destilada, todo en un matraz esférico, con agitación vigorosa y calentamiento por una hora. Después el sistema se pone a refluir por espacio de 1.5 horas con una agitación vigorosa. Se monta un sistema de destilación y se separa el producto. Hay una capa del del tiociclobutano (fase orgánica) y una fase acuosa. La fase orgánica contiene el tiociclobutano, la cual es separada con embudo y secada con carbonato de potasio anhidro.

5. RESULTADOS.

El alumno describirá lo observado en el experimento y apoyándose en la literatura.

5.1. Dibujar el mecanismo de formación del tietano.

5.2. Investigar el rendimiento de la reacción.

5.3. Investigar todas las propiedades fisicoquímicas del tietano sintetizado.

5.4. Diseñe una síntesis para obtener 2-metiltietan-3-ol.(3-hidroxi-2-dimetil-tietano).

5.5. En caso de obtener una mezcla de estereoisómeros, como haría para separarlos por cromatografía de columna.

5.6. Investigue las frecuencia de vibración características del los tietanos. 5.7. Reporte el espectro de RMN de 1H y 13C del tietano sintetizado asignado cada una de las señales que se presentan en cada espectro.

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6. ANÁLISIS DE RESULTADOS.

Con base en su investigación previa podrá discutir los resultados de una forma clara y concisa.

6.1 Como podría usted mejor la síntesis del compuesto de interés.

6.2 Proporcione el mecanismo de la síntesis del compuesto.

6.3 En caso de que el producto fuese sólido, que propiedades fisicoquimicas tendría que reportar del compuesto?

7. CONCLUSIONES

El alumno escribirá de una forma clara y concisa a las conclusiones que han llegado con respecto a los objetivos que se plantearon al inicio de la práctica.

8. BIBLIOGRAFÍA

8.1 Scott Searles, Hugh R. Hays, and Eugene F. Lutz p Synthesis of Cyclic Sulfides from Cyclic Carbonate Esters. I. Thietanes vol 27, pginas 2828 - 2832;. 1962.

8.2 F. G. Bordwell and Burnett M. Pitt The Formation of α-Chloro Sulfides from Sulfides and from Sulfoxides, Vol 77 pp 572 - 577; 1995.

8.3 T.L.Gilchrist, Química Heterocíclica, Addison-Wesley Iberoamericana, 1995.

8.4 L.A. Paquette, Fundamentos de Química Heterocíclica, Limusa, 1987.

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PRACTICA 6

SÍNTESIS DE SULFONILMETILBENZOTIAZOL 1. OBJETIVO

Que el alumno:

1.1 Realice la síntesis de sulfonilmetilbenzotiazol.

1.2 Utilice la radiación de microondas como fuente de energía para llevar a cabo síntesis orgánica.

1.3 Purifique y caracterice espectroscópicamente a los compuestos formados. 2. INTRODUCCIÓN

El desarrollo de procesos químicos eficientes y favorables al medio ambiente y en la preparación de moléculas biológicamente activas, constituye el cambio más importante para los químicos en síntesis orgánica. Este tipo de síntesis, con las cualidades de favorables al medio ambiente y procesos eficientes es lo que hace la “química verde”.

En la presente práctica se sintetiza como primer paso el benzotiazol. El núcleo de benzotiazol es encontrado en varias drogas sintéticas las cuales presentan un amplio espectro de actividad biológica incluyendo actividades antiparasitarias, antibacterianas, antivirales y actividad citotóxicas.

Los 2-(4-aminofenil)benzotiazoles (A) poseen actividad antitumoral muy selectiva y representan un grupo nuevo de los que normalmente se han venido usando como anticancerígenos.

El desarrollo de nuevos métodos de síntesis en medio acuoso ha dado lugar a que los procesos mediante microondas sean muy socorridos, ya que se puede tener un control adecuado de la reacción debido a las altas velocidades de reacción. De los diversos solventes usados normalmente en química orgánica el agua es el más barato, no es tóxico ni inflamable, de ahí que se le prefiera respecto a otros disolventes.

En ésta práctica se presenta un método práctico, rápido y verde, mediante microondas, para la preparación de derivados del sulfonilmetilbenzotiazol en agua.

El método propuesto en el artículo original, publicado por Vanelle et al, propone utilizar cloruro de 2-cloroacetilo más 2-aminotiofenol para obtener el 2-clorometilbenzotiazol 1, de acuerdo con la reacción (1). El compuesto 1 se nitra con acido sulfúrico concentrado y ácido

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nítrico fumante para obtener el 2-(clorometil)-6-nitrobenzo[d]tiazol 2, vea la reacción (2). Finalmente, en un tercer paso, el producto nitrado reacciona con sales del ácido sulfínico en agua para dar el 6-nitro-2-(fenilsulfonilmetil)benzo[d]tiazol 3. De acuerdo con la reacción (3), la fuente de energía puede ser térmica o bien microondas (MW), durante 24 h la primera o 30 min la segunda, con rendimientos iguales.

NH2

+ SH

Cl Cl

O

MW 10 min

N Cl

S 1

(1)

2-aminotiofenol cloruro de 2-cloroacetilo

N Cl

S

1

HNO3, H2SO4

0ºC, 1h.

O2N

N Cl

S 2

(2)

2-(clorometil)benzo[d]tiazol

O2N

N Cl S

SO2

-Na+ N

O O2N S S

(3)

1) M.W. 30 min, 100ºC o bien O 2 3

2) 24 h, reflujo en H2O

2-(clorometil)-6-nitrobenzo[d]tiazol 6-nitro-2-(fenilsulfonilmetil)benzo[d]tiazol En esta práctica, se propone únicamente la realización de las reacciones (1) y la reacción (3), con la finalidad de que el alumno utilice tanto las microondas como fuente de energía, para llevar a cabo una síntesis orgánica en un medio acuoso. Esta práctica podrá realizarse en dos sesiones de laboratorio para obtener los compuestos 1 y 3a en cada etapa, respectivamente.

N Cl N O

S S S

O 1 3a

2-(clorometil)benzo[d]tiazol 2-(fenilsulfonilmetil)benzo[d]tiazol

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3.1 Investigar 2 métodos de síntesis del benzotiazol.

3.2 Dé dos ejemplos de anillos de cinco miembros benzofusionados. 3.3 Investigue la actividad biológica que presentan los compuestos investigados en el punto anterior.

3.4 Realice un diagrama de bloques del desarrollo experimental.

3.5 Investigue las propiedades de cada uno de los reactivos y su toxicidad, así como las precauciones a seguir en el manejo de los mismos.


4.1 Material 4.2 Reactivos 2 Matraces erlenmeyer de 125 mL con tapón Ácido Acético1 Probeta de 20 mL 2-Aminotiofenol1 Pipeta graduada de 5 mL Cloruro de 2-cloroacetilo 1 Pipeta graduada de 10 mL NaOH 5 N1 Vaso de precipitados de 250 mL CHCl3 1 Embudo de extracción Sulfato de magnesio anhidro1 Vaso de precipitados de 50 mL Etanol1 Matraz balón de 100 mL Ácido sulfínico1 Baño María 1 Termómetro 1 Pipeta de 1 mL 1 Embudo 1 Parrilla de agitación 1 Soporte completo 1 Pinzas de 3 dedos 1 Aro para embudo 1 Agitador magnético

4.3 Procedimiento.

4.3.1 Primera etapa: síntesis de 2-clorometil benzotiazol 1.

En un matraz Erlenmeyer de 125 mL se colocan 7.5 mL de ácido acético y 0.5 g de 2- aminotiofenol, se disuelve cuidadosamente y se va adicionando lentamente 0.65 g de cloruro de 2-cloroacetilo y se tapa. La mezcla de reacción se irradia por 2 min en un horno de microondas. La irradiación en el horno de microondas debe ser en 2 etapas de un minuto cada una. Una vez fría la mezcla de reacción se vierte sobre 50 mL de hielo machacado. La mezcla de reacción obtenida del paso anterior se basifica con NaOH 5 N hasta pH alcalino. El producto de la reacción se extrae con tres porciones de 10 mL de CHCl3 utilizando un embudo de separación. En un vaso de precipitados limpio y seco se coloca la capa orgánica y se seca con porciones pequeñas de sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se filtra y se destila el cloroformo para obtener un sólido, el cual se pesa para determinar su rendimiento. Se le hace una ccf y se obtiene

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su punto de fusión, su espectro de IR y de RMN de 1H.

4.3.1 Segunda etapa: síntesis de 2-(fenilsulfonilmetil)benzo[d]tiazol 3.

En un matraz Erlenmeyer de 125 mL se colocan 15 mL de una solución de la sal de sodio del ácido sulfínico (1.35 x 10-2 M) en agua, se adicionan 0.1 g de 2-clorometil-benzotiazol 1 y se tapa. La mezcla de reacción se irradia en un horno de microondas por 5 min., se deja reposar tres minutos y se vuelve a irradiar por otros 5 min El precipitado resultante se filtra y lava con agua (3 x 20 mL) y se recristaliza de etanol. El sólido resultante se peso, se le hace una ccf, se obtiene su punto de fusión, su espectro de IR y de RMN de 1H.

NOTAS IMPORTANTES.

1. Hay que explicar a los alumnos el cuidado que se debe tener al manejar el cloruro de 2- cloroacetilo y advertirles que el material para medir dicho reactivo debe estar perfectamente seco.

2. Si la irradiación se hace en un horno casero, es conveniente que antes de realizar la práctica se determine previamente el tiempo necesario para cada etapa.

5. RESULTADOS.

El alumno describirá lo observado en el experimento, apoyándose en la literatura.

5.1 Haga la descripción física de los productos obtenidos 1 y 3a.

5.2 Calcule el rendimiento de cada producto indicando al reactivo limitante.

5.3 Determine el rendimiento global de la síntesis (tome en cuenta las dos reacciones).

5.4 Investigue en la bibliografía los puntos de fusión esperados así como los espectros de RMN de 1H de cada producto.

5.5 Asigne las frecuencias de vibración de los espectros de IR. 6. ANÁLISIS DE RESULTADOS.

6.1 Explique si el rendimiento obtenido es el adecuado, si es bajo explique las causas.

6.2 En base a punto de fusión y a los resultados en ccf comente acerca de la pureza de los productos 1 y 3a. 6.3 Analice los espectros de RMN de 1H investigados en la literatura y dibuje los espectros esperados.

6.4 Señale como se podría lograr mejores resultados en la práctica.

6.5 Dibuje los mecanismos de reacción para cada etapa de síntesis.

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7. CONCLUSIONES

7.1 Se cumplieron los objetivos de la práctica.

7.2 De manera muy resumida explique los conocimientos que adquirió en la presente práctica.

8. BIBLIOGRAFIA

8.1. A. Gellis, N. Boufatah, y P. Vanelle, Green Chem. 2006, 8, 483-487.

8.2. I. Hutchinson, M.S.Chua, H.L. Browne y M.F.G. Stevens, J. Med. Chem., 2001, 44, 1446.


PRACTICA 7

SÍNTESIS DE 2-FENIL-BENCIMIDAZOL UTILIZANDO MICROONDAS 1. OBJETIVOS.

Que el alumno:

1.1 Realice la síntesis del 2-(fenil)bencimidazol a partir de benzaldehído y 1,3- feniléndiamina, utilizando microondas.

1.2 Purifique y caracterice espectroscópicamente al 2-(fenil)-bencimidazol. 2. INTRODUCCIÓN

El calentamiento mediante microondas (MW por susn siglas en inglés) fue descubierto por Spencer en 1949. La energía de esta radiación, equivale a 12 x 10-6 eV por lo que no produce daño en la materia orgánica. Las microondas se encuentran entre la radiación infrarroja y las ondas de radio con frecuencias usuales entre 2450 y 915 MHz. Esta radiación se utiliza con fines domésticos para calentar los alimentos. En el campo de la química, su utilización ha sido reciente, dando resultados iniciales sorprendentes y con ello un creciente interés en esta técnica.

La excitación con microondas resulta en la alineación de los dipolos moleculares dentro del campo electromagnético inducido de 915 a 2450 veces por segundo con lo que se genera fricción intermolecular y con ello el calentamiento. Así, la radiación electromagnética se convierte en calor en forma muy eficiente de tal manera que se produce sobrecalentamiento a presión atmosférica disminuyendo con ello los tiempos de reacción de horas a minutos.

El grado de penetración de las microondas en la materia orgánica, depende de las propiedades físicas, dieléctricas y de transporte, de ésta. A medida que se genera calor, éste se transmite por conducción en los sólidos y por convección en los líquidos lo que ayuda a homogeneizar la temperatura.

El uso de la tecnología de MW como energía alternativa, es considerada como un técnica de la “química verde”, también llamada “química sustentable”. La química verde es un filosofía química que recomienda el diseño de productos y procesos que reduzcan o eliminen el uso y generación de sustancias peligrosas, con la finalidad de reducir y prevenir las fuentes de contaminación.

El heterociclo bencimidazol es conocido como un farmacóforo importante ya que su actividad farmacológica puede ser regulada por la naturaleza de los grupos y sustituyentes. Los bencimidazoles, en forma importante el tiabendazol, mebendazol y albendazol se han utilizado con éxito como antihelmínticos. También se han utilizado con éxito como funcigidas (carbendazim y propoconazol), entre otras muchas actividades.

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O Nitrógeno piridínico N O

N (basico) NH N

N Nitrógeno pirrólico H (acido)

O H Mebendazol

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3.1 Investigue las precauciones que se deben tener al utilizar las microondas como fuente de energía.

3.2 Dibuje un esquema que represente la reacción entre la 1,2-feniléndiamina y el benzaldehído para la formación del 2-fenil-bencimidazol.

3.3 Investigue el papel que desempeña el metabisulfito de sodio.

3.4 Investigue los usos del 2-fenil-bencimidazol.

3.5 Investigue las propiedades químicas y características fisicoquímicas del benzaldehído y del 1,2-feniléndiamina (1,2-diaminobenceno).

3.6 Dibuje un diagrama de bloques para el procedimiento experimental.

3.7 Investigue una metodología convencional para la síntesis del 2-fenil-bencimidazol.


4.1 Material 1 Vaso de precipitados de 25 mL 250 mg 1,2-feniléndiamina1

s Vaso de precipitados de 50 mL 0.4 mL Benzaldehído

1 Agitador de vidrio 439 mg metabisulfito de sodio2 Papel filtro 50 mL Agua destilada 1 Embudo de filtración 15 mL Tolueno 1 bomba de vacío 1 Matraz Kitazato de 250 mL 1 Lámpara uv 1 Espátula 1 Mortero con pistilo 1 Horno de microondas

4.3 Procedimiento.

La 1,2-feniléndamina y el Na2S2O5, se maceran en un mortero para homogeneizar el tamaño de partícula y se colocan en el vaso de precipitados de 25 mL. A continuación se añade el benzaldehido, cuidando de que la mezcla de sólidos se moje por completo. El vaso con la mezcla se introduce en el horno de microondas, el cual se programa durante 2 minutos a su máxima potencia. El calentamiento se lleva a cabo en dos etapas de un minuto con un intervalo de espera de 10 segundos. Terminada la reacción, el vaso se retira del horno y se le añaden 20 mL de agua destilada, se agita manualmente con el agitador de vidrio y se filtra. El sólido se lava con 10 ml más de agua destilada. El sólido se trasvasa a un vaso de precipitados y se le añaden 10 mL de tolueno, la suspensión resultante se agita manualmente y se filtra, se lava con otra porción de 5mL más de tolueno. El sólido insoluble se deja secar para determinarle su punto de fusión y rendimiento, así como hacerle una cromatoplaca en sílica gel. La cromatoplaca consistirá en la aplicación de 3 muestras disueltas en acetona y numeradas de la siguiente manera:

(1) 1,2-Fenilendiamina; (2) muestra al término del calentamiento; (3) muestra purificada. La fase movil será Hexano Acetato de Etilo (40:60).

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Precaución: al terminar de usar el horno de microondas dejarlo abierto por espacio de tres minutos por lo menos, antes de volver a utilizarlo.

Determine los puntos de fusión de: 1,2-fenilendiamina, muestra al término del calentamiento y muestra purificada.

5. RESULTADOS.

5.1 De acuerdo con la estequiometría de la reacción (haga sus cálculos) indique cual es el reactivo limitante.

5.2 Haga el cálculo del rendimiento en base a la 1,2-feniléndiamina.

5.3 Dibuje la cromatoplaca que obtuvo.

5.4 Determine el Rf de la 1,2-feniléndiamina y del 2-fenil-bencimidazol.

5.5 Informe los puntos de fusión de 1,2-fenilendiamina, muestra al término del calentamiento y muestra purificada. 5.6 Registre los espectros de IR y RMN de 1H y 13C.


6.1 Comente e interprete las diferencias observadas en la cromatoplaca entre la muestra al término del calentamiento y al finalizar el procedimiento de purificación.

6.2 Interprete el Rf de la 1,2-feniléndiamina y del 2-fenil-bencimidazol en términos de la polaridad de ambas moléculas.

6.3 Compare el punto de fusión obtenido con el reportado en la literatura. Interprete los resultados en términos de la pureza del producto determinada por cromatografía en capa fina. 6.4 Asigne los espectros de IR y RMN de 1H y 13C.

7. CONCLUSIONES

Elabore sus conclusiones basándose en el análisis de resultados. Explique si se cumplieron los objetivos y si es aplicable sugiera posibles modificaciones para mejorar la práctica.

8. BIBLIOGRAFÍA

8.1 M. E. Jiménez, M. R. Aguilar, M. L. Zambrano, E. Kolar, Rev. Soc. Quim. Méx. 2001, 45, 89-92.

8.2 http://www.organic-chemistry.org/topics/microwave-synthesis.htm

8.3 N. S. Marín Guerrero, “Síntesis de 1-fenilbencimidazoles 2-sustituídos como inhibidores de ciclooxigenasa 1 y 2”. Informe Técnico de Proyecto Terminal, UPIBI-IPN 2007.

http://www.organic-chemistry.org/topics/microwave-synthesis.htm

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PRÁCTICA 8

SÍNTESIS DE 7-HIDROXI-4-METIL-CUMARINA 1. OBJETIVOS.

Que el alumno:

1.1 Sintetice el heterocilo fluorescente 7-hidroxi-4-metil-cumarina mediante la reacción de Peckman.

1.2 Purifique y caracterice espectroscópicamente a la 7-hidroxi-4-metil-cumarina. 2. INTRODUCCIÓN.

Las cumarinas son compuestos heterociclos constituidos por un anillo bencénico fusionado a un anillo lactónico de seis miembros.

Sobre esta estructura, que se origina biosintéticamente por la lactonización del anillo cumarínico (2-hidroxi-Z-cinámico), se disponen sustituyentes de distinta naturaleza química lo que da lugar a cumarinas sencillas y complejas.

Prácticamente todas las cumarinas, a excepción de la cumarina propiamente dicha, poseen un sustituyente hidroxílico en posición 7 ya sea libre, como sucede en la umbeliferona.

Las cumarinas se encuentran distribuidas de manera natural en plantas medicinales. En el área de Biotecnología y de la medicina clínica, las cumarinas fluorescentes y en especial la que nos interesa sintetizar por esta característica tiene importante aplicación como sustrato fluorogénico cuando se encuentra como O-glicósido para detectar y cuantificar la actividad enzimática de la mayor parte de las glicosidasas.

La reacción de Peckman para la síntesis de esta cumarina consiste en hacer reaccionar el resorcinol con acetoacetato de etilo en presencia de un catalizador ácido.


3.1 Menciona las características físicas, químicas y toxicológicas, y dibuja la estructura del: resorcinol, acetoacetato de etilo y de la 7-hidroxi-4-metil cumarina.

3.2 Escribe la reacción que se lleva a cabo entre el resorcinol y el acetoacetato de etilo en condiciones ácidas. Y desarrolla el mecanismo de reacción.

3.3 Menciona algunos ejemplos de cumarinas y su fuente natural.

3.4 Elabora un diagrama de bloques con la parte experimental, incluye también los pasos para la purificación del producto por recristalización.

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4. DESARROLLO EXPERIMENTAL.

4.1 Material 4.2 Reactivos 3 vaso de precipitados de 150mL 1.5 mL 1 pipeta de 5 mL 1.1 g 1 espátula 1.3 1 agitador de vidrio 20 mL 1 embudo de tallo corto 0.3 g 1 papel filtro 1 espátula 100 mL 1 recipiente para baño de hielo 1 determinador de punto de fusión

Ácido sulfúrico concentrado Resorcinol Acetoacetato de etilo Etanol al 96% Carbón activado Hielo Agua destilada

4.3 Procedimiento

En un vaso de precipitados coloque 1.1 g de resorcinol y 1.3 gramos de acetoacetato de etilo. Añada lentamente, con agitación vigorosa y con mucha precaución 1.5 mL de ácido sulfúrico concentrado. Deje reposar la mezcla por una noche. Vierta la mezcla sobre hielo picado, agite y filtre. Lave el sólido con un poco de agua (entre 5 a 10 mL).Recristalice con aproximadamente 15 mL de etanol al 96%, adicionando con precaución 0.3 g de carbón activado. Deje secar el producto para determinar rendimiento y punto de fusión. Realiza la cromatografría en capa fina para determinar la pureza del producto utilizando como referencia únicamente al resorcinol. Utiliza como eluyente las mezclas de acetato de etilo:hexano siguientes: 1/0, 8/2, 6/4, 4/6, 2/8 y 0/1.

5. RESULTADOS

5.1 Describe las características físicas del producto obtenido, incluye el punto de fusión.

5.2 Establece cual de los dos reactivos es el limitante y calcula el rendimiento de la reacción.

5.3 Dibuja las seis cromatoplacas y calcula el Rf para el cresol y la cumarina.

5.4 Anexa el espectro de Infrarrojo y asigna las bandas características a la vibración correspondiente.

5.5 Anexa el espectro de RMN de protón y asigna las señales. 6. ANALISIS DE RESULTADOS

6.1 ¿Coinciden las características físicas del producto obtenido con las reportadas en la bibliografía?

6.2 ¿Qué puedes decir acerca del punto de fusión experimental de la cumarina obtenida con respecto al reportado en la bibliografía?

6.3 Analiza el Rf para cada mezcla de eluyentes y concluye. ¿Cuál es la mejor mezcla?.

6.4 Tomando como base el punto de fusión tanto teórico como experimental ¿qué puedes decir acerca de la pureza y de la identidad del compuesto obtenido?

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6.5 Identificar las absorciones características en los espectros de IR y RMN de la 7-hidroxi- metil -cumarina.

7. CONCLUSIONES

7.1 Se cumplió el objetivo propuesto para esta práctica. Si, no y ¿por qué?

7.2 ¿Cuál es la importancia de las cumarinas en la industria farmacéutica?

7.3 ¿Tienes alguna propuesta de mejora para esta práctica? ¿Cuál?

7.4 ¿Cómo se pueden identificar las cumarinas?

7.5 Concluye de acuerdo con el análisis de resultados. 8. BIBLIOGRAFIA

8.1 Murray, R.D.H., Méndez, J. y Brown, S.A. The natural coumarins. Ocurrence, Chemistry and biochemistry Wiley Interscience,N.Y. 1982.

8.2 Manafi, M., Kneifel, W.Y Bascomb, S. Microbiology Reviews, 335, 1991.

8.3 Pecmann, Berichte 16, 2122, 1938.

8.3 Paquette, L. A., Química heterocíclica, Editorial Limusa, México, 1987.

43


PRÁCTICA 9

SÍNTESIS DE UN HETEROCÍCLICO DE SEIS MIEMBROS: 2,6-DIMETIL-3,5- DICARBOXIETIL-4-FENILDIHIDROPIRIDINA

1. OBJETIVOS

El alumno:

1.1 Realizará la síntesis de un heterociclo de seis miembros utilizando la reacción de Hantzsch.

1.2 Sintetizará 2,6-dimetil-3,5-dicarboxietil-4-fenildihidropiridina. 2. INTRODUCCIÓN

La piridina (azabenceno) es el sistema heterocíclico que más se parece al benceno en términos de estructura y reactividad, al igual que el benceno, la piridina es plana, su sistema anular es un hexágono ligeramente distorsionado debido a que los enlaces C-N son más cortos que los enlaces C-C; se le puede representar como se indica en la figura 1, por medio de una estructura cíclica formada por cinco átomos de carbono con hibridación sp2 y un átomo de nitrógeno también con hibridación sp2. Cada uno de los seis átomos del anillo tiene un orbital p ortogonal al plano del anillo y el nitrógeno tiene un par de electrones libres en un orbital híbrido sp2, este par de electrones libres no participan en la resonancia y por lo tanto está disponible para atacar un protón o a un electrófilo. Al igual que el benceno, la piridina se puede representar con las dos estructuras de Kekulé equivalentes (figura 2).

N N N

F ig u r a 1 Figura 2

La piridina fue descubierta por Anderson en 1899 y la aisló en estado puro del aceite del polvo de los huesos. Anderson también obtuvo la picolina pura (metil-piridina) y lutidina (dimetil-piridina) de la misma fuente. Estas piridinas no se encuentran libres en los huesos, pero pueden ser formados térmicamente durante la destilación.

Se dispone de varias rutas sintéticas en escala industrial para la producción de piridinas y las metilpiridinas, por ejemplo las reacciones en fase vapor de acetaldehído, formaldehído y amoniaco sobre un catalizador de sílice y alúmina producen piridina y una mezcla de metilpiridinas. Uno de los métodos más convenientes para la síntesis de piridinas sustituidas son los sintéticos, en los cuales se halla la síntesis de Hantzsch, reacción que involucra la condensación de un aldehído con un β-cetoéster en presencia de una fuente de amoníaco, para inicialmente obtener una dihidropiridina, que posteriormente se puede oxidar a la piridina sustituida correspondientemente, fígura 3.

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O O

R O +

O

R' H + NH3

O R' O O O

acetoacetato de etilo aldehido amoniaco R N R

H Figura No.3 Síntesis de Hantzsch de dihidropiridinas.

Existen muchas modificaciones y variantes de utilidad de la síntesis de Hantzsch. Se puede emplear acetato de amonio en ácido acético en vez de amoniaco, y es posible aromatizar las dihidropiridinas que se forman por oxidación con ácido nítrico. Es factible utilizar aminas primarias para obtener 1,4-dihidropiridinas sustituidas en la posición 1.

Reactividad: La presencia del átomo de nitrógeno en el anillo representa desde luego una perturbación importante de la estructura bencénica, el par solitario en el plano del anillo ofrece un centro susceptible de protonación y alquilación que no tiene su contrapartida en el benceno. Muchas de las propiedades de la piridina son las de una amina terciaria y el sexteto aromático no interviene en estas reacciones.

El predominio de la sustitución electrofilica que caracteriza la química del benceno no es tan importante en la piridina, que si puede sufrir sustitución pero con condiciones muy fuertes y en general con bajos rendimientos. En primer lugar, el producto cinético de la reacción de la piridina con un electrófilo es aquel en el que éste se halla coordinado con el par de electrones libres del nitrógeno, eso dificulta aún más la sustitución en el carbono porque la reacción debe ocurrir sobre la sal de piridinio o en la pequeña cantidad de piridina libre que pueda estar presente. En segundo lugar, el ataque del electrófilo sobre el carbono es selectivo; tiende a ocurrir en las posiciones 3 y 5 ya que son las que poseen la mayor densidad de electrones π.

Por otra parte, la sustitución nucleofílica no es un proceso muy común en la química del benceno, pero resulta mucho más fácil en la química de las piridinas, particularmente en las posiciones 2 y 4, que están activadas por el nitrógeno. El desplazamiento nucleofílico de un buen grupo saliente, vía un mecanismo de adición-eliminación, ocurre con mayor facilidad para los grupos en las posiciones 2 y 4.


3.1 Investigue y explique la importancia biológica y farmacológica de las piridinas.

3.2 Desarrolle el mecanismo de reacción de la síntesis de piridinas de Hantzsch.

3.3 Escriba algunos ejemplos de reacciones de sustitución electrofílica y sustitución nucleofílica de la piridina.

3.4 Haga un diagrama de bloques de la parte experimental

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4.1 Material 4.2 Reactivos Parrilla de calentamiento y agitación Benzaldehído Soporte universal Hidróxido de amonio conc. Pinzas de tres dedos Metanol Matraz bola de 50 mL 2 vasos de precipitados Bomba de recirculación de agua 4 pipetas de 2 mL Embudo de vidrio Barra magnética de 0.5 cm Papel filtro Espátula

Acetoacetato de etilo (no confundir con acetato de etilo) Hielo

4.3 Desarrollo experimental.

En el matraz bola de 50 mL, adicionar 0.5 mL de benzaldehido, 1.3 mL de acetoacetato de etilo (tener mucho cuidado de no confundir con acetato de etilo), 1 mL de metanol y 1 mL de hidróxido de amonio concentrado (adicionarlo en la campana), poner a reflujo suave durante 1.5 horas, con agitación utilizando la barra magnética, si no hay, entonces utilizar cuerpos de ebullición.

Terminado el tiempo de reflujo, adicionar la mezcla de reacción a un vaso de precipitados con aproximadamente 15 g hielo picado, aparecerá un precipitado amarillo. Filtrar y dejar secar.

Pesar y determinar el punto de fusión al producto resultante y si es posible determinar su espectro de RMN e IR. Realizar una cromatografía en capa fina como control de la pureza.

5. RESULTADOS.

5.1 Describa las características físicas de su producto.

5.2 Plantee la reacción que se llevó a cabo y en base a ésta, realice sus cálculos para determinar el reactivo limitante y el rendimiento de la reacción.

5.3 Busque el punto de fusión teórico de su producto y repórtelo junto con el experimental.

5.4 Anexe los espectros de RMN teóricos y experimentales. Asigne las bandas y señales correspondientes

6. ANALISIS DE RESULTADOS

6.1 Indique si obtuvo el producto esperado en base a sus propiedades fisicoquímicas (aspecto, punto de fusión, espectros, etc.). Comentar además acerca de la pureza del compuesto obtenido con base al punto de fusión y a la cromatografía.

6.2 Analice los espectros de infrarrojo y de RMN y haga la asignación de las señales más importantes.

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6.3 El rendimiento experimental reportado en bibliografía es de 75%. En base a sus resultados obtenidos en el laboratorio ¿considera óptimo su rendimiento obtenido: si, no y por qué?

7. CONCLUSIONES

Desarrolla tus conclusiones en base a: la importancia de las piridinas, sus métodos de preparación, los objetivos planteados y tus resultados.

8. BIBLIOGRAFIA



8.3 Voguel, Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, Ed Logman, USA 1989.

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PRÁCTICA 10

SÍNTESIS DE ÁCIDO BARBITÚRICO 1. OBJETIVO

1.1 El alumno realizará la síntesis del ácido barbitúrico.

1.2 El alumno identificará los grupos funcionales por espectroscopia IR y RMN del ácido barbitúrico

2. INTRODUCCIÓN

El ácido barbitúrico es un ácido moderadamente fuerte, más fuerte que el ácido acético, el término barbitúrico se utiliza para referirse a cualquier derivado de la malonilurea.

Las sales de los derivados de ácido barbitúrico son los barbituratos. Los derivados del ácido barbitúrico y de los barbituratos se han utilizado en medicina, como somníferos (inductores del sueño) desde 1903. El ácido dietilbarbitúrico, fue uno de los primeros que se introdujeron al uso médico, también llamado veronal. Normalmente se usa como su sal de sodio. Su uso es peligroso, ya que es común que produzcan adicción y con toma de sobredosis traen resultados fatales.

Los barbitúricos que se utilizan como sedantes, son compuestos orgánicos de naturaleza cíclica y todos ellos poseen la siguiente estructura:

H

O N X R1

N R2 R3

O

X = O , S,

La naturaleza de los ácidos barbitúricos disubstituídos puede atribuirse la ionización del átomo de hidrógeno contenido en el grupo CO-NH-CO. Los barbitúricos hipnóticos en forma de ácidos libres son de naturaleza sólida, ligeramente solubles en agua y muy solubles en compuestos orgánicos tales como el cloroformo y el éter.

El nombre de ácido barbitúrico le fue dado por Adolfo Von Baeyer en 1864. Se cree que la palabra barbitúrico estuvo motivada por la galantería de Baeyer hacia una amiga suya llamada Bárbara. El ácido barbitúrico (malonilurea), se forma por la condensación del ácido malónico con la urea. Los barbitúricos poseen cierto grado de acción anestésica local, producen todos los grados de depresión del sistema nervioso central desde la sedación hasta el coma. Son potentes depresores respiratorios que afectan el impulso de la respiración y el mecanismo que da carácter rítmico a los movimientos respiratorios.

Pueden producir un ligero descenso de la presión sanguínea y de la frecuencia cardiaca como ocurre en el sueño normal. Producen dependencia física y psíquica.

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3.1 Investigue en la bibliografía dos métodos comunes para la síntesis de barbitúricos.

3.2 Haga un diagrama de bloques de la parte experimental.

3.3 Proponga el mecanismo de reacción de la síntesis a realizar

3.4 Investigue generalidades sobre barbitúricos. 4. PARTE EXPERIMENTAL.

4.1 Material 4.2 Reactivos 1 Matraz balón de 100 mL Sodio 1 Probeta de 20 mL Etanol absoluto 1 Refrigerante Urea anhidra 1 Bomba de recirculación 1 Parrilla

Ester malónico

1 Soporte completo HCl concentrado 1 Pinzas de tres dedos NaOH 0.1M 1 Vaso de precipitados de 50 mL 1 Pipeta graduada de 5 mL 1 Recipiente para Baño María 1 Vaso de precipitados de 100 mL 1 Embudo

4.3 Procedimiento.

En un matraz balón de 100 mL se colocan 7.5 mL de etanol absoluto y se agregan 0.35 g de sodio metálico. El matraz donde se realice ésta parte debe estar perfectamente seco. Una vez que el sodio ha reaccionado, se añade 0.75 g de urea anhidra, previamente disuelta en 7.5 mL de etanol absoluto a 70°C, 2.0g de éster malónico y se l leva a ref lu jo suave por dos horas. Una vez concluido el tiempo del reflujo en un vaso de precipitados de 150 mL se colocan 15 mL de agua destilada caliente y se vierte ahí la mezcla de reacción del matraz balón. Calentar hasta disolver.

Se deja enfriar a temperatura ambiente y se acidifica con HCl concentrado hasta l legar a pH de 4 , ag i t e con l a va r i l l a de v id r i o . F i l t r e l a so luc ión cas i c l a ra y de je en f r i a r has ta que c r i s ta l i ce . Sepa re e l só l i do po r f i l t r ac i ón a l vac ío , l áve lo c on un poco de agua he lada , dé je lo seca r en l a es tu fa a 100°C y de te rm ine pun to de fus ión y rend im ien to .

5. RESULTADOS

5.1 Determine punto de fusión y rendimiento del producto obtenido.

5.2 Describa las propiedades físicas del producto.

5.3 Proponga el mecanismo de reacción de la síntesis de ácido barbitúrico

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6. ANÁLISIS DE RESULTADOS

6.1 ¿Se obtuvo el producto deseado?

6.2 ¿El rendimiento está en los órdenes adecuados?

6.3 Sugerencias para mejorar la práctica 7. CONCLUSIONES

7.1 Concluya si se cumple con el propósito de la práctica y mencione de manera general los conocimientos adquiridos.

8. BIBLIOGRAFIA

8.1 Rakoff, H. y Rose, N. Química Orgánica Fundamental. Limusa -Wiley, México 1972. p. 426-427.

8.2 Dickey, G. Org. Syn. Coll. Vol. II, 60, 1943.

8.3 Nature, 201, 987, 1964.

8.4 Carter, J. Chem. Educ., 28, 524, 1951.

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PRÁCTICA 11

SINTESIS DEL 3,5-DIMETILISOXAZOL

1. OBJETIVO.

1.1 El alumno comprenderá y explicará la importancia de los azoles en el área farmacéutica.

1.2 El alumno manipulará con propiedad los equipos, materiales y reactivos usados en la síntesis del 3,5-dimetilisoxazol.

2. INTRODUCCIÓN.

El grupo más grande y diverso de heterociclos aromáticos es el de los anillos de cinco miembros que contienen más de un heteroátomo. La mayoría de estos sistemas anulares derivan formalmente del furano, pirrol y tiofeno, por reemplazo de uno o más grupos CH por nitrógeno con hibridación sp2. La variación en el número y la posición de los átomos de nitrógeno es lo que da lugar a la diversidad estructural de este grupo de heterociclos. Los más importantes son los siguientes:

N N N

O N S H

N N N O S N

H oxazol imidazol tiazol isoxazol isotiazol pirazol

En su mayor parte, este grupo de heterociclos tienen muchas propiedades y reacciones características de los compuestos aromáticos. Puede decirse de manera general, que los diversos sistemas de anillos azólicos son más estables que el furano, el pirrol y el tiofeno.

La presencia de átomos de nitrógeno adicionales en el anillo tiene efectos importantes sobre las propiedades del sistema anular, en comparación con los heterociclos de cinco miembros con un solo heteroátomo. Este átomo de nitrógeno contiene un par de electrones que no participan en la resonancia del anillo, y por eso ofrecen un punto favorable al ataque de protones y otros electrófilos este nitrógeno también provoca una disminución en la densidad electrónica de estos sistemas, por lo que los ataques electrofílicos en los carbonos del anillo son más difíciles que en el pirrol, furano y tiofeno.

Dos ejemplos de reacciones que pocas veces se observan en el pirrol, furano o tiofeno, pero que son mucho más comunes en los azoles, son la adición-eliminación nucleofílica y la desprotonación de grupos sustituyentes metilo.

Para la preparación del 3,5-dimetilisoxazol se hacen reaccionar clorhidrato de hidroxilamina, con acetilacetona de acuerdo al siguiente esquema de reacción.

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O O

+ NH2OH

CH3CO2H

N O

acetilacetona hidroxilamina 3,5-dimetilisoxazol 3. ACTIVIDADES PREVIAS PARA EL ALUMNO.

3.1 Proponga un mecanismo de reacción razonable para la síntesis del producto.

3.2 Investigue la toxicidad de los reactivos.

3.3 Desarrolle un diagrama de bloques del procedimiento experimental.

3.4 Busque al menos tres ejemplos de compuestos heterocíclicos de cinco miembros con dos heteroátomos que tengan actividad biológica.


4.1 Material 4.2 Reactivos 1 matraz bola de 50 mL Ácido acético 2 pipetas graduadas de 5 mL Clorhidrato de hidroxilamina 1 refrigerante Acetilacetona (2,4-pentanodiona) 2 pinzas de tres dedos 1 bomba recirculadora

Hidróxido de sodio al 30 % p/v Acetato de etilo

1 embudo de separación de 100 mL Sulfato de sodio anhidro 2 vasos de precipitados de 100 mL 1 probeta de 10 mL 1 cabeza de destilación 1 portatermómetro 1 termómetro

4.3 Procedimiento.

En un matraz bola de 50 mL colocar 1.5 mL de ácido acético, 1.4 g de clorhidrato de hidroxilamina y 1.7 mL de acetilacetona. Agitar y calentar a reflujo durante 30 minutos.

Enfriar a temperatura ambiente (en el agua de la tina) y neutralizar con una solución al 30% p/v de hidróxido de sodio.

Separar la fase orgánica (arriba) de la acuosa (abajo) y extraer esta última con dos porciones de 10 mL de acetato de etilo. Reunir las porciones orgánicas y secar con sulfato de sodio anhidro.

Eliminar el acetato de etilo por destilación. Medir el volumen de producto obtenido para determinar el rendimiento de la reacción. De ser posible determinar el punto de ebullición y obtener el espectro de RMN-1H.

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5. RESULTADOS.

5.1 Reporte las características (estado físico, color, olor, etc.) del producto obtenido.

5.2 Reporte el rendimiento de reacción y los cálculos correspondientes, indicando al reactivo limitante.

5.3 Anexe los espectros IR y de RMN experimentales y los reportados. Asigne las señales correspondientes a cada espectro.


6.1 Compare las características del producto obtenido con lo reportado.

6.2 Un rendimiento adecuado en general está entre 70-90 %, si su rendimiento fue menor explique las razones probables.

6.3 Si se obtuvieron espectros analícelos y compárelos con los reportados. 7. CONCLUSIONES.

7.1 Concluya con respecto a las características más importantes (estructura, reactividad y métodos de preparación) de los azoles.

7.2 Explique si se cumplieron los objetivos de la práctica y proponga modificaciones para mejorar sus resultados.

8. BIBLIOGRAFÍA.



8.3 Voguel, Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, Ed Logman, USA 1989.

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PRACTICA 12

SINTESIS DE 3-METIL-1-FENIL-1,2-DIHIDROPIRAZOL-5-ONA 1. OBJETIVOS.

Que el alumno:

1.1Realice la síntesis y la purificación de la 3-metil-1-fenil-1,2-dihidropirazol-5-ona.

1.2 Caracterice espectroscópicamente a la -metil-1-fenil-1,2-dihidropirazol-5-ona. 2. INTRODUCCIÓN.

Los derivados pirazolónicos tienen acción antiinflamatoria muy potente pero han sido sometidos a restricción legal por producir efectos secundarios graves, sobre todo displasias sanguíneas. La incidencia es muy baja pero significativamente superior a la de otros grupos de antiinflamatorios. Por lo tanto, las pirazolonas deben considerarse medicamentos de último recurso, aunque muchos siguen estimando que la fenilbutazona es uno de los fármacos más eficaces en espondilitis anquilosante.

Los compuestos nucleofílicos hidrazinas pueden condensarse con β-ceto ésteres para formar heterociclos de 5 miembros con dos heteroátomos de nitrógeno llamados pirazoles. Estos compuestos empezaron a usarse a partir del descubrimiento de la antipirina por Knorr, en 1884, quien encontró que este compuesto tiene marcada acción febrífuga, pero también actividad analgésica. Dentro de este grupo, los compuestos conocidos son la antipirina y la aminopirina, aunque se han sintetizado muchos otros compuestos.

H

O O N

+ H N O N N

H H

O


3.1. Investigue la importancia desde el punto farmacéutico de los derivados de las pirazolonas.

3.2. ¿Cuál es el uso del compuesto sintetizado?

3.3 Dibuje el mecanismo de la reacción.

3.3. Investigue las frecuencias de vibración del compuesto de interés.

3.4 Investigue todas las propiedades fisicoquímicas de las sustancias empleadas en esta práctica.

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4.1 Material 4.2 Reactivos 1 Soporte universal Fenilhidrazina 1 Anillo Acetofenona 1 Tela de asbesto Ácido Acético glacial 1 Parrilla 1 Pinzas universales 2 Vasos de precipitados 1 Agitador 1 Termómetro de 0 a 200 °C 1 Embudo 1 Matraz Erlenmeyer 1 Papel filtro 1 Fusiómetro

Cloruro de zinc

4.3 Procedimiento.

A un matraz esférico de 125 mL con junta 19/23 se adicionan 1.6 g de acetoacetato de etilo y 1.35 g fenilhidrazina recién destilada ó abierta. Montar un sistema de reflujo con el matraz esférico y un refrigerante junta 19/23 con agitación continua, empleando una parrilla con un recipiente metálico lleno con arena a 120-130ºC por espacio de una hora, colntada a partir de que empiece a caer la primera gota del liquido en reflujo. Enfría el sistema a temperatura ambiente y el producto de color rojizo se vierte a un vaso de precipitados de 150 mL que contenga 10 mL de hexano o tolueno y se enfria a una temperatura de 0 °C. El precipitado resultante se filtra y recristaliza en etanol-agua (1:1). Se obtiene agujas incoloras del producto final que funde entre 120-122 ºC. Realizar una cromatografía en capa fina y determinar el punto de fusión como criterios de pureza.

5. RESULTADOS.

5.1 Describa las características físicas del producto obtenido.

5.2 Calcule el rendimiento de la reacción con base al reactivo limitante.

5.3 Anexe el espectro de IR del compuesto obtenido, asignando cada una de las bandas de absorción características. 5.4 Investigue los espectros de RMN de 1H y 13C de la 1-fenil-3-metil-5-pirazolona indicando las señales correspondientes a cada uno de los hidrógenos y carbonos del compuesto de interés.

6. ANALISIS DE RESULTADOS.

En base a sus resultados conteste los siguientes puntos:

6.1 ¿Cómo se podría mejorar los rendimientos del compuesto de interés?

6.2 ¿Cuáles señales en el espectro de IR son características para este compuesto? 6.3¿Cuáles señales son características en el espectro de RMN de 1H?

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6.4 En caso de que el producto fuese líquido, que propiedades fisicoquímicas tendría que reportar del compuesto?

7. CONCLUSIONES.

De una forma clara y ordenada, escriba, a las conclusiones que han llegado los integrantes del equipo con respecto a los objetivos que se plantearon al inicio de la practica.

8. BIBLIOGRAFÍA.

8.1 Cremlyn, R .J. W., Named and Miscelaneous Reactions in Practical Organic Chemistry. Heinemann Educational Book. LTD. London, 1967.

8.2 Katrizky, A. R., y Lagowisky, J. M., The Principles of Heterocyclic Chemistry, Academic Press N. Y., 1968.

8.3 Katryzky, A. R. y Lagowisky, J. M., Advanced Heterocyclic Chemistry, 2, 1963.

8.4 Edderfield, Heterocyclic Compound. V. V, p. 45.

8.6 Rodd Ed, A. Heterocycli c Compounds, V. IV, p. 268.

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PRÁCTICA 13

SÍNTESIS DE 2-FENILINDOL 1. OBJETIVO

Que el alumno:

1.1 Sintetice el 2-fenilindol mediante el método de Fischer.

1.2 Identifique los grupos funcionales del 2-fenilindol por espectroscopía de IR y RMN. 2. INTRODUCCIÓN

Entre los compuestos heterocíclicos de 5 miembros benzofusionados, los indoles tienen gran importancia debido a su incidencia en los productos naturales (triptófano) y a su valor comercial (índigo). Los métodos de preparación en general involucran la formación del anillo heterocíclico por ciclización, tal es el caso de la síntesis de Madelung (a partir de orto- toluidinas de acilo), de Reissert (a partir de ácido o-nitrofenilpirúvico), de Ninitzescu ( a partir de 1,4-benzoquinonas y 3-aminocrotonatos), etc. La síntesis de Fischer para derivados del indol es uno de los métodos más empleados y comunes. Este método consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos con ácido de Lewis como cloruro de zinc anhidro o trifluoruro de boro, llevándose a cabo una transposición para formar un sistema cíclico con eliminación de una molécula de amoniaco.


3.1 Explique el método de Fischer para la síntesis de 2-fenilindol.

3.2 Investigue en la bibliografía dos métodos diferentes al de Fischer para la síntesis de indoles.

3.3 Realice un diagrama de bloques de la parte experimental.

3.4 Indique las propiedades físicas y la toxicidad de la 2,4-dinitrofenilhidrazina.

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4.1 Material 4.2 Reactivos 1 Matraz bola con junta esmerilada 19/23 de 125 mL

250 ml de Agua destilada

1 Refrigerante con junta esmerilada 19/23 1.6 g de acetoacetato de etilo 1 Barra de agitación 1.35 g de fenilhidrazina 1 Parrilla agitación/calentamiento 1 Recipiente de aluminio/arena de mar

50 mL hexano o tolueno 50 mL etanol

1 Termómetro 50 mL hielo de agua. 1 Vaso de precipitado de 100 mL 1 Embudo de filtración 1 Papel filtro 1 Fusiómetro

4.3 Procedimiento.

En un vaso de precipitados de 100 mL coloque 2 mL de acetofenona, 1.8 mL de fenilhidrazina y 2 gotas de ácido acético glacial. Adicione 5 g de cloruro de zinc anhidro y caliente suavemente con agitación hasta que la temperatura llegue a 130-140 °C (Temp. a la cual ocurre la ciclización). Mantenga esta temperatura durante 10 min sin dejar de agitar y evite el sobrecalentamiento (no mas de 180 ºC). Dejar enfriar y añada 15 mL de ácido acético glacial calentando la mezcla hasta la completa disolución del producto. Vierta la solución a un vaso de precipitados y deja cristalizar. Adicione 20 mL de agua con objeto de disolver al cloruro de zinc que haya quedado sin reaccionar. Filtre y recristalice el producto de etanol (96º). Determine punto de fusión y el rendimiento del producto obtenido. Haga una ccf y

5. RESULTADOS

5.1 Determine punto de fusión y rendimiento del producto obtenido

5.2 Describa las propiedades físicas del producto

5.3 Proponga el mecanismo de reacción de la síntesis del 2-fenilindol 6. ANÁLISIS DE RESULTADOS

6.1 ¿Se obtuvo el producto deseado?

6.2 ¿El rendimiento está en los órdenes adecuados?

6.3 Sugerencias para mejorar la práctica 7. CONCLUSIONES

7.1 Concluya si se cumple con el propósito de la práctica y mencione de manera general los conocimientos adquiridos.

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8. BIBLIOGRAFIA

1.- Paquette, L. A. Fundamentos de Química Heterocíclica,. Editorial Limusa. México 1987.

2.- Acheson R. M. Química Heterocíclica, Editorial Publicaciones cultural S.A. México 1981.

3.- Helkamp, G. K. and H.W. Johnson, Selected Experiments in Organic Chemistry, 2a edición, Freeman and Co., San Framcisco, U.S.A., 1989.

Documents

Manual de prácticas para el curso de Química Heterocíclica