MECANISMOS DE ENDOCRINOLOGIA: Vitamina D y fertilidad: una revisión

sistemática1. Elisabeth Lerchbaum y 2. Barbara Obermayer-Pietsch

+Afiliaciones de los autoresDivisión de Endocrinología y Metabolismo,Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Medicina de Graz, Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz, Austria

(La correspondencia debe ser dirigida al correo Lerchbaum; Email:elisabeth.lerchbaum @ medunigraz.at ) Abstracto (RESUMEN)Antecedentes La vitamina D ha sido conocida por su función en el mantenimiento de la homeostasis del calcio y el fósforo y la promoción de la mineralización ósea. Hay algunas pruebas de que, además de las hormonas esteroides sexuales, los reguladores clásicos de la reproducción humana, la vitamina D también modula los procesos reproductivos en mujeres y hombres.Objetivo El objetivo de esta revisión fue evaluar los estudios que evaluaron la relación entre la vitamina D y la fertilidad en hombres y mujeres, así como en los animales.Métodos Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en PubMed para publicaciones en idioma Inglés relevantes publicados hasta octubre de 2011.Resultados y discusión El receptor de la vitamina D (VDR) y vitamina D metabolizando enzimas se encuentran en los tejidos reproductivos de las mujeres y los hombres. VDR ratones knockout tienen insuficiencia gonadal significativa, disminución del recuento de espermatozoides y su motilidad y anormalidades histológicas de testículos, los ovarios y el útero. Por otra parte, se presentan pruebas de que la vitamina D está involucrada en la reproducción femenina incluyendo resultado de la FIV (tasas de embarazo clínico) y el síndrome de ovario poliquístico (SOP). En las mujeres con SOP, los bajos niveles de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) se asocian con la obesidad, metabólicas y trastornos endocrinos y la administración de suplementos de vitamina D podría mejorar la frecuencia menstrual y trastornos metabólicos en las mujeres. Por otra parte, la vitamina D podría influir en la esteroidogénesis de las hormonas sexuales (estradiol y progesterona) en mujeres sanas y de alta 25 (OH) D podrían estar asociados con la endometriosis. En los hombres, la vitamina D se asocia positivamente con la calidad del semen y el estado de andrógenos. Por otra parte, el tratamiento con vitamina D podría aumentar los niveles de testosterona. Hombres Testiculopathic muestran una baja CYP21Rexpresión, los bajos niveles de 25 (OH), y la osteoporosis a pesar de los niveles normales de testosterona.Sección anterior Sección siguiente

IntroducciónLa vitamina D ha sido conocida por su función en el mantenimiento de la homeostasis del calcio y el fósforo y la promoción de la mineralización ósea (1) .La evidencia creciente sugiere que la deficiencia de vitamina D está relacionada con un mayor riesgo de cáncer (2) , enfermedades autoinmunes, diabetes y enfermedades cardiovasculares ( 1 , 2 , 3 ), indicando la importancia de los niveles suficientes de vitamina D. Hay algunas pruebas de que, además de

las hormonas esteroides sexuales, los reguladores clásicos de la reproducción, la vitamina D también modula los procesos reproductivos en mujeres y hombres.La infertilidad es una enfermedad compleja con aspectos médicos, psicosociales y económicos (4) , que afecta a alrededor del 15% de las parejas (5) . Una de las principales causas de la infertilidad femenina es el síndrome de ovario poliquístico (SOP). Las mujeres afectadas por el síndrome de ovario poliquístico con frecuencia sufren de oligo o anovulación, así como la obesidad y la resistencia a la insulina. Los estudios poblacionales encontraron que en el 30-40% de las parejas infértiles la causa subyacente es el factor masculino (6) . En este contexto, cabe mencionar que la calidad general del semen de los hombres está disminuyendo, lo que podría explicarse en parte por factores ambientales(7) . De hecho, hasta un 20% de los hombres jóvenes tienen la concentración de espermatozoides por debajo del nivel de recomendación de la OMS y el 40% presenta concentraciones de espermatozoides por debajo de un nivel que se considera óptimo para la fertilidad (8) . Por otra parte, muchos de los aspectos adversos del envejecimiento masculino se han atribuido a la disminución en los niveles de testosterona (9) y alguna evidencia sugiere una asociación de andrógenos y el metabolismo de la vitamina D ( 10 , 11 ).El objetivo de esta revisión es el examen de las pruebas de la investigación relacionada con el estado de la vitamina D y la fertilidad, así como las alteraciones endocrinas en las mujeres, incluyendo los resultados de FIV, PCOS y la endometriosis, así como los niveles de andrógenos y la calidad del semen en los hombres. Debido a la escasez relativa de los datos obtenidos a partir de seres humanos, esta revisión incluye una discusión de los datos de animales en el papel de la vitamina D en la reproducción. El papel de la vitamina D en el embarazo, el período perinatal y la lactancia ha sido ampliamente examinado en otro lugar ( 12 , 13 ) y no se incluye en detalle aquí.Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en PubMed para publicaciones en idioma Inglés relevantes publicados hasta octubre de 2011 se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: '. Vitamina D "y" fertilidad "," vitamina D "y" reproducción "," vitamina D "y" síndrome de ovario poliquístico ». Además, también utilizamos los términos de búsqueda '25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) ', '1 ,25-dihidroxivitamina D', y 'calcitriol' en lugar de la vitamina D. También referencias enumeradas usadas de los artículos seleccionados en expandir la búsqueda.Sección anterior Sección siguiente

Metabolismo de la vitamina DLa vitamina D es una hormona esteroide. El precursor de la vitamina D 7-dehidrocolesterol es un intermediario normal en la vía de colesterol y está presente en la piel (1) . La radiación UV-B induce la conversión de 7-dehidrocolesterol a la provitamina D 3 , que espontáneamente se isomeriza al colecalciferol (vitamina D 3 ) (1) . La vitamina D 3 se libera en la circulación y transportado por la proteína de unión D-vitamina (VDBP). Aproximadamente el

80-90% se deriva de la producción inducida por la luz del sol en la piel. Una pequeña cantidad del total de vitamina D del cuerpo también se deriva de la dieta y / o suplementos. Esto puede derivar a partir de plantas u hongos que contienen ergolcalciferol (vitamina D 2 ) o de pescado graso o aceite de hígado de bacalao que contiene vitamina D 3 (1) . La vitamina D de la piel y la dieta se metaboliza en el hígado por la enzima 25-hidroxilasa (codificada por CYP2R1 ) a 25 (OH) D, que se utiliza para determinar el estado de vitamina D de un paciente en vitamina D suficiente (25 (OH) D ≥ 30 ng / ml; multiplicar por 2,496 para convertir nanogramos por mililitro a nanomoles por litro), la vitamina D insuficientes (25 (OH) D 20 a 29 ng / ml), y la deficiencia de vitamina D (25 (OH) D <20 ng / ml) (1) . Sin embargo, el informe de 2011 del Instituto de Medicina (IOM) recomienda una de 25 (OH) D de al menos 20 ng / ml (50 nmol / l) basándose en los efectos positivos de la vitamina D en la salud ósea (14) . 25 (OH) D se metaboliza en los riñones por la enzima 1α-hidroxilasa en su forma activa, la 1,25-dihidroxivitamina D 3 (1,25 (OH) 2 D 3 ). La enzima 1α-hidroxilasa también se encuentra en muchos otros tejidos que permiten la conversión local del 25 (OH) D en el activo 1,25 (OH) 2 D 3 (1) .Las acciones biológicas de la vitamina D están mediados a través del receptor de la vitamina D (VDR) que se distribuye a través de diversos tejidos, incluyendo el esqueleto y las glándulas paratiroides, así como los tejidos reproductivos ( 1 , 15) (ver la fig. 1 una para los efectos clásicos de la vitamina D). La vitamina D se une a la VDR nuclear, que a continuación heterodimeriza con el receptor X retinoide. Esto a su vez se une al elemento de respuesta a la vitamina D se encuentra en las regiones promotoras de los genes diana (16) . El VDR interactúa con otros factores de transcripción tales como proteínas coactivador y los integradores de transcripción tales como proteínas de unión a calcio (17) .Esta vía genómica que conduce a cambios en la transcripción de genes puede llevar horas o días (18) . Otra vía es la interacción con un receptor de superficie celular y segundos mensajeros, que conduce a una más rápida toma de respuesta segundos a minutos ( 1 , 18 ). Catabolización de 1,25 (OH) 2 D 3 y 25 (OH) D en ácido calcitroic biológicamente inactivo es catalizada por la 24-hidroxilasa (1) .

Figura 1(A) los efectos de la vitamina D Clásica.(B) los efectos de la vitamina D no clásica en diversos tejidos (relacionados con la fertilidad humana). 1,25 (OH) 2 D 3 , 1,25-hidroxivitamina D 3 

VDR expresión en los tejidos reproductivosMUJERESEl VDR se distribuye a través de diversos tejidos que sugieren un papel activo de la vitamina D en los tejidos (véase también . Fig. 1 b para efectos no clásicas de la vitamina D). En las mujeres, VDR mRNA se ha demostrado que se expresa en los ovarios (19) , en células de ovario mixtos, y en cultivos de células de la granulosa purificados que indica un papel en la esteroidogénesis de las hormonas sexuales (20) . Del mismo modo, la placenta humana expresaCYP27B1 (codificación 1α-hidroxilasa) y VDR ( 21 , 22 ). Por otra parte, VDR ha encontrado en la glándula pituitaria humana (23) , así como en el endometrio humano (19) . Viganò et al . (24) demostrado por la medición de la 1,25 (OH) 2 D3 niveles en el sobrenadante de las células del endometrio tratados con vitamina D que endometrio es capaz de síntesis extrarrenal de la forma activa de la vitamina D. Los autores también mostró que la forma activa del gen 1α-hidroxilasa se expresó en células estromales endometriales humanas independientes de la fase del ciclo, pero con un aumento significativo en la decidua embarazada temprana (24) .LOS VARONESEn el tracto genital de roedores machos, VDR ha encontrado en los músculos lisos de las epidídimo, espermatogonias y células de Sertoli, que indica un papel de la vitamina D en la espermatogénesis y la maduración del esperma en ratas (25 , 26 ). Por otra parte, el VDR se detectó en homogeneizados de tejidos testiculares humanos utilizando valorada de vitamina D (27) . Más recientemente, el VDR se detectó en el esperma humano, con sitios de unión en el núcleo y la pieza intermedia del espermatozoide (28) . Una localización ultraestructural de VDR en el esperma humano mostró que el VDR se encuentra en gran medida en el núcleo del espermatozoide (29) . Recientemente, se informó que el VDR y vitamina D metabolizando enzimas se expresan de forma concomitante en espermátidas, vesículas dentro del epidídimo cápita, y el epitelio glandular del epidídimo cauda, las vesículas seminales y la próstata (30).

EFECTOS DE LA VITAMINA D EN LOS TEJIDOS REPRODUCTIVOS

MUJERESLa vitamina D tiene un papel biológicamente posible en la reproducción femenina. En el tejido de ovario humano, la 1,25 (OH) 2 D 3 estimula la producción de progesterona en un 13%, la producción de estradiol en un 9%, y la producción de estrona en un 21% (20) . Del mismo modo, se demostró en una línea celular de coriocarcinoma que la actividad de la aromatasa P450 (que cataliza la biosíntesis de estrógenos) y la

expresión son estimulados por calcitriol y que un elemento de respuesta a la vitamina D atípica se encuentra enCYP19 ( CYP19A1 ) (codificación P450 aromatasa) promotor (31 ) . 1,25 (OH) 2D 3 regula coriónica humana la expresión y secreción de gonadotropinas en sincitiotrofoblastos humanos (32) y aumenta la producción placentaria de esteroides sexuales (33) . Estudios anteriores han demostrado que el calcitriol promueve el transporte de calcio en la placenta (34) , estimula la expresión lactógeno de la placenta (35) , y regula HOXA10 expresión en las células del estroma de endometrio humano (36) . HOXA10 expresión es importante para el desarrollo del útero y esencial para desarrollo del endometrio, permitiendo que la receptividad uterina para la implantación (37) .

LOS VARONESLos mecanismos específicos por los que las influencias de la vitamina D de reproducción masculinos siguen sin estar claros. Recientemente, se ha demostrado que el tratamiento con vitamina D regula al alza ciertos genes de testículo específica en el testículo de ratón (38) , mediante el cual 19 de 2483 testículo-genes específicos mostraron regulación positiva por la 1,25 (OH) 2 D 3tratamiento. De estos genes, el regulador de la homeostasis del colesterol celular casete transportador 1 (de unión a ATP ABCA1 ) se expresa principalmente en las células de Sertoli y podría influir en la fertilidad masculina. ABCA1 ratones knockout han reducido significativamente los niveles de testosterona intratesticular, así como los recuentos de esperma reducida en comparación con salvaje- escriba animales (39) . Ausencia de ABCA1 resultados en el agotamiento de los lípidos, incluyendo HDL-C de las células de Leydig y HDL-C es la principal fuente de colesterol de los tejidos androgénica. Por lo tanto, la función de las células de Leydig está parcialmente comprometida en ausencia de Abca1 que resulta en una menor producción de testosterona y menos generación de espermatozoides en ABCA1 ratones knockout (39) .Por otra parte, Zanatta et al . (40) informó que la 1,25 (OH) 2 D 3 desencadena plasma acciones de membrana-iniciado por la modulación de la absorción de calcio y por la alteración de la gamma-glutamil transpeptidasa actividad (GGT) en el testículo de rata inmadura. GGT está implicado en la síntesis de proteínas específicas conocidas para ser secretada por las células de Sertoli. Para más detalles, los efectos de la vitamina D genómicos y no genómicos en los testículos de ratas se han examinado en otro lugar (41) .Se ha demostrado que la testosterona regula a la baja la VDR en células de testículo (42) . En osteoblastos humanos en cultivo, los andrógenos aumentan 1α-hidroxilasa, una enzima clave en el metabolismo de la

vitamina D que convierte 25 (OH) D en la forma biológicamente más activa 1,25 (OH) 2 D (43) .En ratas, la vitamina D mostró un efecto estimulador potente en la acumulación de aminoácidos en 11 días de edad testículo de rata que puede ser bloqueada por la cicloheximida. La conclusión de los autores de este estudio fue que la vitamina D juega un papel importante en el testículo por efectos genómicos que pueden ser activados por la proteína quinasa A, así como por las respuestas rápidas que implican Ca 2 + / K + canales en la membrana plasmática (44) .Además, Akerstrom y Walters (45) mostraron un aumento de la captación de calcio en las células de Sertoli TM4 compartidos por una actividad del receptor nuclear mediada a través de la 1,25 (OH) 2 D 3 , lo que indica que la función de influencias de vitamina D testículo a través de las vías de respuesta dual.En un estudio de investigación de espermatozoides humanos a nivel molecular, la 1,25 (OH) 2 D 3 tiene un efecto sobre el eflujo de colesterol, la fosforilación de proteínas, y el aumento de supervivencia de los espermatozoides (29) . Por lo tanto, la vitamina D podría desempeñar un papel importante en la maduración de espermatozoides extratesticular al influir en la capacitación y podría modular la supervivencia de los espermatozoides. Más recientemente, Aquila et al . (46) demostró que la 1,25 (OH) 2 D 3 a través VDR aumentó intracelulares de Ca 2 + niveles, la motilidad y la actividad acrosina revelando un efecto de la vitamina D en la adquisición de la capacidad fecundante de los espermatozoides humanos. Además, la 1,25 (OH) 2 D 3 reduce el contenido de triglicéridos de forma concomitante con el aumento de actividad de la lipasa (46) a través de la VDR. Los autores especulan que el aumento del metabolismo de lípidos para satisfacer las demandas energéticas durante el proceso de capacitación mediante la reducción de almacenamiento de energía y aumentar el gasto de energía.

LA VITAMINA D Y LA FERTILIDAD EN ESTUDIOS CON ANIMALES

A continuación, resumimos la evidencia sobre el efecto de los niveles de vitamina D en los resultados reproductivos en animales.Con respecto a la importancia del papel de la vitamina D en el metabolismo del calcio, se debe mencionar que las investigaciones en animales han establecido un papel del calcio en la activación de ovocitos y la maduración, lo que resulta en la reanudación y la progresión del desarrollo folicular (47) . Los resultados de una in vivo del estudio mostraron que la 1,25 (OH) 2 D 3 aumenta considerablemente el peso del útero e induce la reacción decidual (48) , lo que sugiere un papel

fisiológico en la diferenciación de células de endometrio en células deciduales, un paso crucial en el proceso de implantación del blastocisto . Sin embargo, dosis muy altas de 1,25 (OH) 2 D 3 resultado en un cuerpo lúteo reducida, reducen la progesterona, y las alteraciones en el ciclo estral en ratas(49) . En las ratas diabéticas, la 1,25 (OH) 2 D 3 tratamiento tiene un efecto protector sobre el daño inducido por aloxano en el sistema de reproducción mediante la mejora de los niveles de testosterona y estradiol-17β, en consecuencia, la protección contra el estrés oxidativo, la toxicidad celular, y mantener el número y la motilidad de los espermatozoides (50) .

Animales deficientes en vitamina DLas ratas hembrasSe ha demostrado que la deficiencia de vitamina D reduce el éxito de apareamiento y la fertilidad en ratas hembra. En detalle, las ratas hembras alimentados con una dieta deficiencia de vitamina D son capaces de reproducción, pero la fertilidad global se reduce incluyendo la probabilidad de impregnación, así como un mayor riesgo de complicaciones durante el embarazo. Esto no se corrige por la normalización de la hipocalcemia en deficientes en vitamina D ratas hembra, pero requiere la 1,25 (OH) 2 D 3 (51) .

Las ratas machoEn deficientes en vitamina D ratas macho, se ha demostrado que, aunque capaz de reproducir, los animales tienen una reducción del 45% en apareamientos de éxito, así como una disminución de la tasa de fertilidad general que se reduce en un 73% en comparación con los controles (52) . Los testículos de ratas deficientes en vitamina D mostraron la espermatogénesis incompleta, y cambios degenerativos (53) . Uhland et al . (54) demostraron que la sustitución de calcio solo en los animales de vitamina D-empobrecido era suficiente para restaurar la fertilidad en las ratas macho.Vdr y animales knockout 1α-hidroxilasaEl desarrollo de Vdr y animales knockout 1α-hidroxilasa contribuyó mucho al conocimiento actual acerca de la vitamina D y su papel en la función reproductiva. Con respecto a la esteroidogénesis de las hormonas sexuales, enVDR ratones knockout, la actividad de la aromatasa en el ovario, testículo, epidídimo y es 24, 58, y 35% de los valores de tipo salvaje, respectivamente, y la expresión del gen de la aromatasa también se reduce. Por otra parte, los niveles elevados de LH y FSH indican hipogonadismo hipergonadotrópico. La suplementación de estradiol normaliza anormalidad histológica en las gónadas masculinas y

femeninas, mientras que la administración de suplementos de calcio aumenta la actividad de la aromatasa parcialmente y corrige el hipogonadismo (15) . Curiosamente, la suplementación de estrógenos aumenta el peso uterino de mujeres VDR ratones knockout indican que la vitamina D juega un papel importante en la producción de estrógeno en el ovario (55) .Tanto Vdr y nocaut 1α-hidroxilasa ratones hembra concebir con poca frecuencia, tienen un número significativamente menor de fetos viables en el útero , que también son de menor peso corporal, y se presentan con hipoplasia uterina, problemas de la foliculogénesis, anovulación, y el cuerpo lúteo ausente ( 36 , 55 , 56 , 57 ). En VDR ratones mutantes nulos, alimentando las dietas altas en calcio restaura parcialmente la fertilidad ( 15 , 56 , 58 ) y aumenta la tasa de concepción, pero no normaliza el número o peso de los fetos viables. Por lo tanto, no sólo la falta de un efecto directo de la 1,25 (OH) 2 D 3 en la función reproductiva es causa de infertilidad, pero también hipocalcemia tiene un papel que desempeñar. Del mismo modo, los ratones hembra knockout 1α-hidroxilasa desarrollan infertilidad acompañada de disminución de los niveles de estrógeno y progesterona, FSH elevada y los niveles de LH, defectos en la formación luteum de desarrollo folicular y el cuerpo, así como hipoplasia uterina (59) .Una vez más, el fenotipo reproductiva defectuoso se normalizó cuando los ratones fueron alimentados con una dieta de rescate (que contiene niveles altos de calcio, fosfato, y lactosa). Los autores concluyeron que la infertilidad visto en la 1,25 (OH) 2 D 3 ratones deficientes no es un efecto directo de la deficiencia de vitamina D activa en el sistema reproductivo, sino más bien un efecto indirecto mediado por el calcio extracelular y fósforo.En los machos, VDR ratones mutantes nulos presentan insuficiencia gonadal significativo, con disminución del conteo de espermatozoides y su motilidad y anormalidades histológicas del testículo (15) . Curiosamente, los órganos reproductores de 1α-hidroxilasa ratones mutantes nulos masculinas aparecieron macroscópicamente normal (57) .

La vitamina D y la fertilidad en seres humanos

Las correlaciones entre las estaciones y la luz con la reproducción han sido ampliamente investigado. Mientras que casi todos se centran en los efectos de la luz visible a través de conexiones retinohypothalamic oa través de la melatonina secretada durante la ausencia de la luz visible, el papel de la vitamina D en la explicación ha sido poco reconocido. De

hecho, varios estudios sugieren una asociación de vitamina D con la fertilidad en seres humanos.Los niveles séricos de 25 (OH) D muestran una variación estacional con niveles altos en verano y otoño y los niveles más bajos en invierno y primavera. En los países del norte, donde un fuerte contraste estacional en la luminosidad que existe, la tasa de concepción se redujo durante los oscuros meses de invierno, mientras que un pico en la tasa de concepción durante el verano dando lugar a un máximo en la tasa de natalidad en la primavera se ha observado (60) . Por otra parte, las tasas de ovulación y la receptividad endometrial parecen reducirse durante los largos inviernos oscuros en los países del norte (61) . Hay varias explicaciones posibles para estos resultados, incluyendo el eje hipotálamo-hipófisis alterado, neurotransmisores cerebrales como la serotonina, la dopamina y los opioides endógenos (60) . La melatonina durante mucho tiempo ha sido investigado para este propósito, sin efectos directos. Sin embargo, este hecho también podría explicarse en parte por la variación estacional de los niveles de vitamina D, lo que puede influir en varias vías, incluyendo el desarrollo endometrial alterado y desarrollo de los ovocitos alterado.

MujeresHay evidencia de que la vitamina D ejerce algunos efectos en la reproducción femenina incluyendo resultado de la FIV, síndrome de ovario poliquístico, y la endometriosis, así como en la esteroidogénesis en mujeres sanas (véase también. Fig. 2 ). Se discuten estos efectos de la vitamina D en la siguiente sección.

V

Figura 2Las asociaciones declaradas de estado de la vitamina D con la reproducción femenina.

IVFLos estudios que investigan la asociación entre el estado de vitamina D con el resultado de la FIV mostraron resultados inconsistentes. En un estudio realizado entre 84 mujeres infértiles sometidos a FIV, las mujeres con mayores niveles de 25 (OH) D en suero y líquido folicular fueron significativamente más probabilidades de lograr un embarazo clínico después de FIV, y los niveles altos de vitamina D se asociaron significativamente con la mejora de los parámetros de ovárica controlada hiperestimulación (62) . Por el contrario, Aleyasin et al .(63) no encontraron asociaciones significativas de 25 (OH) D en suero y líquido folicular con los resultados de FIV en un estudio que incluyó a 82 mujeres infértiles sometidos a técnicas de reproducción asistida. Anifandis et al . (64)investigaron 101 mujeres consecutivas que se sometieron 101-FIV intracitoplasmática de microinyección espermática (ICSI) ciclos de estimulación ovárica. En este estudio, las mujeres con un estado de la vitamina D suficiente (25 (OH) D> 30 ng / ml en el líquido folicular) había una menor calidad de los embriones y tenían menos probabilidades de lograr un embarazo clínico en comparación con las mujeres con insuficiente (fluido folicular 25 (OH) D 20,1 a 30 ng / ml) o el estado de la vitamina D deficiente (fluido folicular de 25 (OH) D <20 ng / ml). En total, hasta la fecha, no hay datos suficientes para evaluar con precisión los efectos de la vitamina D en mujeres sometidas a FIV.

EL SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICOSOP es el trastorno endocrino femenino más común, con una prevalencia de ~ 5-10% en mujeres en edad reproductiva ( 65 , 66 , 67 ). SOP se caracteriza por el aumento de ovario y la secreción de andrógenos suprarrenales, los síntomas hiperandrogénicos tales como hirsutismo, acné y / o alopecia, irregularidad menstrual, y ovarios poliquísticos. Además, la resistencia a la insulina es común en las mujeres con SOP (68) , que son, por tanto, un mayor riesgo de diabetes tipo 2 (69) . En general, el SOP es la causa más común de infertilidad en mujeres anovulatorias.Existe cierta evidencia que sugiere que la deficiencia de vitamina D podría estar implicada en la patogénesis de la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico en pacientes con SOP ( 70 , 71 ), si la vitamina D también está relacionada con los parámetros endocrinos y la fertilidad en el SOP es menos clara. Hay, sin embargo, varios estudios

( 70 , 72 , 73 ) que correlacionan bajo estatus D 25 (OH) con características de síndrome de ovario poliquístico. En detalle, en un estudio realizado entre 100 mujeres con PCOS de Turquía, los autores observaron una correlación de 25 (OH) D con la testosterona y los niveles de DHEAS y la relación LH / FSH (72) . En contraste, en un estudio entre 120 pacientes con SOP, Hahn et al . (73) encontraron una asociación de 25 (OH) D con índice de andrógenos libres y SHBG, pero no con la testosterona total, androstenediona, DHEAS, estradiol, o LH / FSH relación. Es de destacar que no se realizaron ajustes para la obesidad o el índice de masa corporal en ese estudio(73) . Otro estudio realizado entre 206 mujeres con SOP reveló resultados similares que muestran una relación entre la vitamina D con la SHBG y la puntuación de hirsutismo, pero no con la testosterona y testosterona libre (70) ;la relación entre la vitamina D con la puntuación de hirsutismo siguió siendo significativa después de ajustar por índice de masa corporal, pero se atenuó en el análisis de SHBG. Por otra parte, la deficiencia de vitamina D era (IMC) se asocia de forma independiente con una baja sensibilidad a la insulina evaluada por el índice de insulina cheque sensibilidad cuantitativa en un estudio que incluyó a 27 SOP y 20 mujeres control (71) . Además, la deficiencia de vitamina D se encontró que era más común en las mujeres con SOP que en los controles en una cohorte de Irán, incluidos 85 SOP y 115 mujeres del grupo control (74) , así como en un estudio de observación más pequeña de ellas 52 mujeres (25 mujeres con SOPQ y 27 controles) de Edimburgo (75) . En este último estudio, los controles tenían un IMC significativamente menor que las mujeres con SOP, lo que podría explicar las diferencias en los niveles de 25 (OH) D entre el SOP y controlar a las mujeres. Sin embargo, los autores encontraron que la deficiencia de vitamina D se asoció de forma independiente con una menor sensibilidad a la insulina y los niveles más bajos de HDL-C (independientemente del índice de masa corporal y la relación cintura-cadera) (75) . Por otra parte, Panidis et al .(76) encontraron una asociación inversa de 25 (OH) D con la obesidad, así como una asociación de IMC-dependiente con resistencia a la insulina en una cohorte de 291 SOP y 109 mujeres control. Por el contrario, el consumo de vitamina D no se asoció con informó infertilidad anovulatoria en el Nurses 'Health Study II, un estudio prospectivo siguiente 18 555 mujeres premenopáusicas casadas y sin antecedentes de infertilidad que intentaron quedarse embarazada o queda embarazada durante un período de 8 años, pero no había datos sobre 25 (OH) D niveles reales (77) .Los mecanismos que subyacen a la asociación de los bajos niveles de 25 (OH) y resistencia a la insulina no se entienden completamente. Como la obesidad está relacionada con la resistencia a la insulina en el SOP (68) ,

así como en sujetos sanos, la asociación de la obesidad con la deficiencia de vitamina D merece más discusión. Hasta ahora, no está claro si los resultados de la insuficiencia de vitamina D de la obesidad y / o si la obesidad es una consecuencia de la insuficiencia de vitamina D. Por un lado, la obesidad puede contribuir a niveles bajos de vitamina D que circula por la captura de vitamina D en los tejidos grasos. Wortsman et al . (78) demostraron que el aumento de los niveles de 25 (OH) D 24 h después de todo el cuerpo de la exposición a la luz ultravioleta fue del 57% menor en los obesos que en los no obesos. Por otra parte, los pacientes obesos pueden evitar la luz solar, que es necesaria para la síntesis de vitamina D en la piel (79) . Esto podría ser especialmente el caso de las mujeres hirsutas con SOP, que podrían tender a ocultar del público debido a su apariencia.Hay evidencia de que los niveles bajos de vitamina D están asociados con la obesidad (73) y la ingesta viceversa bajos de vitamina D podría ser un predictor independiente de la obesidad (80) . La asociación de los bajos niveles de vitamina D con resistencia a la insulina podría al menos en parte ser mediada por la obesidad. Es de destacar que algunos estudios informaron una asociación de bajo nivel de vitamina D con resistencia a la insulina sólo en las mujeres con SOP obesas ( 72 , 73 , 76 ). Por otra parte, se ha informado de 25 (OH) D a ser menor en las mujeres con SOP obesas en comparación con las mujeres con SOP de peso normal ( 73 , 74 , 76 ). Así, los estudios adecuados deben tener en cuenta el papel de la obesidad en la investigación de la relación entre la vitamina D con la resistencia a la insulina.Hay, sin embargo, más allá de los mecanismos de la obesidad que podrían explicar la asociación de la deficiencia de vitamina D con la resistencia a la insulina. En primer lugar, la vitamina D puede tener un efecto beneficioso sobre la acción de la insulina mediante la estimulación de la expresión de receptores de insulina y por lo tanto mejorar la respuesta a la insulina para el transporte de glucosa (81) . El elemento de respuesta a la vitamina D está presente en el promotor del gen de la insulina humana (82) y la transcripción del gen de la insulina humana se activa por la 1,25 (OH) 2 D 3 (83) . En segundo lugar, la vitamina D regula el calcio extracelular e intracelular que es esencial para los procesos intracelulares mediada por la insulina en los tejidos sensibles a la insulina, tales como músculo esquelético y tejido adiposo (81) . Por otra parte, las alteraciones en el flujo de calcio pueden tener efectos adversos sobre la secreción de insulina, que es un proceso dependiente de calcio (84) . Por último, como la vitamina D tiene un efecto modulador en el sistema inmune (85) , hipovitaminosis D podría inducir una respuesta inflamatoria más alta, que se asocia de nuevo con resistencia a la insulina (86) .

El uso de estatinas en pacientes con SOP podría mejorar no sólo los lípidos, sino también hiperandrogenemia (87) . Curiosamente, se ha demostrado en un ensayo controlado aleatorio (ECA) en 40 pacientes con SOP que el tratamiento de 12 semanas con atorvastatina a dosis de 20 mg al día dio como resultado un aumento significativo en los niveles de 25 (OH) D concentraciones que era independiente de la hipolipemiante efecto de la atorvastatina (88) . Además, hubo una correlación significativa entre los aumentos en la 25 (OH) D concentraciones y la reducción de la proteína-alta sensibilidad C reactiva.La noción de que la vitamina D está involucrada en los parámetros metabólicos y endocrinos en SOP es apoyada por el hecho de que el VDR regula más de 3% del genoma humano, incluidos los genes que son cruciales para el metabolismo de la glucosa ( 1 , 81 ). En este contexto, se ha demostrado que los VDRpolimorfismos relacionados con el ( CDX2 , BSM-I , Fok I , Apa I y Taq I ) están relacionados con el metabolismo de la vitamina D y podría contribuir a la susceptibilidad SOP (89) . En detalle, Mahmoudi (89) encontraron una asociación de VDR Apa-I polimorfismo con PCOS susceptibilidad en una cohorte incluyendo 162 SOP y 162 mujeres control de Teherán.En una cohorte de Austria incluyendo 545 SOP y 145 mujeres de control, los autores encontraron una asociación de VDR CDX2 con el metabolismo de la insulina mientras que el VDR Apa-Me variante se asoció con hiperandrogenemia(90) . No se encontró asociación entre VDR polimorfismos relacionados con el síndrome de ovario poliquístico y la susceptibilidad. Por otra parte, un estudio más pequeño que incluye a 56 mujeres con SOP de Irán encontró una asociación de VDR Taq-I con niveles séricos elevados de LH, así como las asociaciones entre la disminución de los niveles de SHBG y VDR BSM-I (91) . Recientemente, los resultados de un estudio de asociación del genoma completo de 25 (OH) D en 33 996 individuos de ascendencia europea de 15 cohortes establecen un rol para las variantes genéticas comunes en la regulación de 25 (OH) D (92) . Variantes cerca de genes implicados en la síntesis de colesterol ( DHCR7 ), hidroxilación (CYP2R1 ), y el transporte de vitamina D ( GC ) han sido demostrado que afectan el estado de vitamina D, que también se ha demostrado en las mujeres con SOP(90) .La evidencia sobre los efectos de los suplementos de vitamina D en las mujeres con SOP es escasa. Hay, sin embargo, algunos pequeños ensayos de intervención que muestran resultados prometedores. En un estudio de intervención a pequeña escala entre ellos 13 mujeres premenopáusicas con anovulación e hiperandrogenismo crónico, la reposición de la vitamina D con ergocalciferol 50 000 U semanal o quincenal en combinación con la administración de 1.500 mg de calcio al

día, dieron lugar a la normalización de los ciclos menstruales en las siete mujeres y dos quedaron embarazadas ( 93) .Además, se observaron mejorías clínicas de acné vulgar en las tres mujeres afectadas por esta enfermedad (93) . De nota, no es posible distinguir entre el calcio y los efectos de la vitamina D en ese estudio. Por el contrario, en un estudio piloto entre 13 mujeres obesas con SOP, la administración de la dosis única de 300 000 U de vitamina D 3 por vía oral no cambió significativamente el IMC o los niveles de DHEAS, testosterona total, testosterona libre, y los niveles de androstenediona, pero tenía un impacto beneficioso sobre la resistencia a la insulina evaluada por el índice de evaluación del modelo de homeostasis (94) . Del mismo modo, en un estudio pequeño con 15 mujeres con SOPQ obesas tratadas con 1 mg αcalcidol diariamente durante 3 meses, mejora la secreción de insulina tratamiento con vitamina D y tuvo un efecto beneficioso sobre el estado de los lípidos, mientras que el IMC no cambió de forma significativa (95) . En otro estudio incluyendo 57 mujeres que recibieron 50 000 UI de vitamina D 3 por semana durante 24 semanas, la administración de suplementos de vitamina D dio lugar a la mejora de metabolismo de la glucosa, así como en una mejora de la frecuencia menstrual sin un cambio significativo de IMC (96) . Del mismo modo, en un estudio entre 60 mujeres infértiles con SOP, el tratamiento con metformina en combinación con calcio y vitamina D suplementación resultó en un mayor número de folículos dominantes en comparación con metformina sola y placebo, lo que podría indicar un efecto beneficioso sobre la fertilidad (97) . Aunque se trata de datos muy prometedores derivados de los estudios de intervención controlados, hasta la fecha, no hay ECA para evaluar los efectos del tratamiento con vitamina D en los parámetros metabólicos y endocrinos en mujeres con SOP. Teniendo en cuenta la asociación de la deficiencia de vitamina D con la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 en el SOP, así como en otras cohortes (tipo 1 , 81 ) y la asociación de la deficiencia de vitamina D con la enfermedad cardiovascular y los eventos fatales (3) , la investigación, que incluye además grandes ECA son altamente justificado en esta cohorte de alto riesgo. Por otra parte, la asociación de los niveles de 25 (OH) D con los parámetros metabólicos y endocrinos en mujeres con SOP, así como los resultados prometedores de los estudios de intervención en las mujeres con SOP podría llevar a una recomendación para la medición de 25 (OH) D y los suplementos de vitamina D para mejorar fertilidad, así como trastornos metabólicos.

LAS MUJERES SANASLa evidencia sobre los efectos de la vitamina D sobre la fertilidad en mujeres sanas es escasa. Un estudio entre 101 mujeres jóvenes

voluntarios mostró una asociación inversa entre el 25 (OH) D y progesterona, así como el estradiol (98) .Del mismo modo, en un estudio realizado entre 37 mujeres jóvenes voluntarios, cuatro dosis semanales de 28 000 UI de vitamina D 3 resultó en una pequeña disminución en los niveles de estradiol y progesterona, aunque ni el cambio alcanzó significación (98) . Mientras que los niveles altos D 25 (OH) se asocian con un menor riesgo de cáncer de mama (99) , el efecto de disminución potencial de la vitamina D en los niveles de estradiol y progesterona podría explicar en parte esta asociación y merece una mayor investigación.

EndometriosisLa patogénesis de la endometriosis está relacionada con un deterioro de los mecanismos inmunológicos y respuestas inflamatorias. La evidencia sobre la asociación de la endometriosis con el metabolismo de la vitamina D es escasa, pero hay dos puntos a favor de una asociación: i) se ha demostrado que el VDR y 1α-hidroxilasa se expresa en el endometrio (24) , lo que sugiere que el endometrio es un sitio extrarrenal de la síntesis de la vitamina D y la acción de la vitamina D; y ii) la vitamina D está involucrada en la regulación del sistema inmunológico (1) . Dado que la vitamina D es un regulador eficaz del sistema inmune y la endometriosis se ha demostrado que se asocia con trastornos inmunes significativas, se podría especular acerca de una influencia de la vitamina D en la supresión inmune local y el desarrollo de la endometriosis. Es de destacar que Agic et al . (19) encontraron una significativa mayor VDR y expresión 1α-hidroxilasa en el endometrio de mujeres con endometriosis en comparación con los controles sanos, que también se ha demostrado a nivel de proteínas. Sin embargo, 25 (OH) D fue similar en casos y controles. En un estudio realizado entre 87 mujeres con endometriosis y 53 controles, Somigliana et al . (100) observaron una asociación de altos niveles de 25 (OH) D con un riesgo significativamente mayor para la endometriosis, así como un gradiente biológico que muestra los niveles más altos de 25 (OH ) D en mujeres con estadios avanzados de la enfermedad. Por el contrario, en un estudio realizado entre 42 mujeres con endometriosis y 113 mujeres control, Hartwell et al . (101) encontraron significativamente más altos de 1,25 (OH) D en mujeres con endometriosis, mientras que 25 (OH) D fueron similares en ambos grupos.Más recientemente, Vilarino et al . (102) investigaron la asociación de VDRpolimorfismos con endometriosis y la infertilidad en un estudio transversal que incluyó 132 mujeres con infertilidad relacionada con la endometriosis, 62 mujeres con infertilidad idiopática, y 133 controles. Los autores no encontraron

ninguna asociación de VDR polimorfismos con endometriosis o infertilidad.Además de 25 (OH) D, VDBP también fue encontrado para ser asociado con la endometriosis. Faserl et al . (103) encontraron que la abundancia de VDBP fue mayor en todos los grupos de endometriosis en un factor de ~ 3 en comparación con el control de la piscina. Además, un polimorfismo en el VDBP ( GC-2 ) podría estar implicada en la patogénesis de la endometriosis. Borkowski et al .(104) en comparación con las concentraciones totales de VDBP en suero y líquido peritoneal de mujeres con y sin endometriosis y no encontró diferencias.Otro estudio que investiga VDBP informó que una isoforma de VDBP fue significativamente menor en el líquido peritoneal, pero no en el plasma, de las mujeres con endometriosis en comparación con los controles (105) .

HombresEn los hombres, el estado de vitamina D podría estar relacionado con la espermatogénesis, la calidad del semen, y testiculopathies así como hipogonadismo masculino (véase también . Fig. 3 ).

Figura 5Las asociaciones declaradas de la deficiencia de vitamina D con la reproducción masculina.

Semen y testiculopathy

Existe una amplia evidencia que demuestra que el calcio es importante en el tracto reproductivo masculino, donde es esencial para la espermatogénesis, la motilidad del esperma, la hiperactivación y la reacción del acrosoma (106) . Sin embargo, el papel de la vitamina D, que es conocido como un importante regulador del metabolismo del calcio, en la calidad del semen y la espermatogénesis es menos claro y fue el foco de varios estudios realizados en los últimos años. En detalle, Blomberg Jensen et al . (107) estudió la asociación de la calidad del semen y el estado de la vitamina D en un estudio transversal que incluyó a 300 hombres de la población general. Los autores encontraron una correlación positiva de 25 (OH) D con los niveles séricos de la motilidad espermática y la motilidad progresiva. Por otra parte, los hombres con deficiencia de vitamina D (<10 ng / ml) tenían una menor proporción de móviles, móviles progresivos y espermatozoides morfológicamente normales en comparación con los hombres con los niveles de vitamina D suficiente (> 30 ng / ml). Además del análisis de la sección transversal, Blomberg Jensen et al .(107) investigó el efecto de 1,25 (OH) 2 D 3 en el esperma humano in vitro y se encontró que la 1,25 (OH) 2 D 3 aumento del calcio intracelular concentración de espermatozoides humanos a través de la liberación de calcio mediada por VDR almacenadas en un almacenamiento de calcio intracelular, incrementa la movilidad del esperma, e indujo la reacción del acrosoma in vitro . Por el contrario, otro estudio que investiga la asociación entre el estado de vitamina D con la calidad del semen de 307 hombres jóvenes y sanos encontró una tendencia hacia una asociación de los niveles altos de vitamina D con un menor recuento de esperma total y el porcentaje de espermatozoides normales morfología (108) . Sin embargo, esas tendencias desaparecieron totalmente en el modelo multivariado ajustando por temporada, la historia de las enfermedades de los órganos reproductores, el tabaquismo de los jóvenes, el tabaquismo materno durante el embarazo, el alcohol de la madre durante el embarazo, el tiempo de abstinencia, y los derrames durante la recogida de la muestra.Por otra parte, Foresta et al . (109) examinaron CYP2R1 (codificación de 25-hidroxilasa) expresión en 57 pacientes con testiculopathy (células de Sertoli sólo síndrome o hipoespermatogénesis grave) y 41 controles. Los autores encontraron una significativa menor CYP2R1 expresión de genes y proteínas, así como suero significativamente más bajos de 25 (OH) D en los hombres con testiculopathy en comparación con los sujetos control. Curiosamente, los pacientes testiculopathic mostraron osteopenia y la osteoporosis incluyendo los niveles de marcadores aumento de hueso y alterado la densidad mineral ósea a pesar de los

niveles normales de testosterona en comparación con los controles.Si bien existe cierta evidencia de estudios observacionales que muestran una asociación de la vitamina D con la calidad del semen, hasta la fecha, no hay datos de los ECA que investigaron los efectos del tratamiento con vitamina D en la calidad del semen. Sin embargo, en una fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, elocalcitol, un derivado sintético de la vitamina D 3 , se administró durante 3 meses a 121 pacientes varones con síndrome de dolor pélvico crónico La prostatitis crónica /. El tratamiento con elocalcitol redujo significativamente los niveles de IL-8 en el semen, lo que sugiere una mejora de la calidad del semen y la motilidad de los espermatozoides hacia adelante (110) .Por desgracia, la posterior evolución de elocalcitol, diseñados principalmente para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata y la vejiga hiperactiva, se terminaron debido a resultados decepcionantes respecto a los síntomas urinarios irritativos.Sin embargo, el descubrimiento de que la 1,25 (OH) 2 D 3 la función espermática influencias pueden ser útiles para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de trastornos reproductivos masculinos.

La testosteronaLos bajos niveles de vitamina D y andrógenos se asocian con una mayor mortalidad en los hombres ( 3 , 111 , 112 ). Teniendo en cuenta el hecho de que tanto la vitamina D baja y los niveles bajos de testosterona se asocian con la obesidad ( 1 , 113 ), la obesidad podría ser un factor de confusión en el análisis de la asociación de los niveles bajos de vitamina D o el estado de andrógenos con la mortalidad. Sin embargo, en los estudios antes mencionados ( 3 , 111 , 112 ), la relación entre la vitamina D y los andrógenos con una mayor mortalidad permaneció significativa después del ajuste para el IMC. Curiosamente, existe evidencia de acumulación de una compleja interacción de la vitamina D y el metabolismo de andrógenos. Se ha demostrado que los andrógenos aumentan 1α-hidroxilasa (43) . Además, se demostró que la regulación de la expresión génica por metabolitos de la vitamina D se modifica de acuerdo a los niveles de andrógenos (114) . Estos datos pueden sugerir que la deficiencia de andrógenos podría hipotéticamente amplificar las consecuencias adversas para la salud de la deficiencia de vitamina D.Entre 2.299 hombres que se refiere a la angiografía coronaria, los niveles de andrógenos y el 25 (OH) D se asociaron de forma independiente y reveló una variación estacional concordantes (10) . Del mismo modo, los resultados del Estudio de Envejecimiento Masculino Europea (EMAS) sugieren una asociación independiente de los niveles de

vitamina D con la compensación, así como hipogonadismo secundario (115) . Además, los datos anteriores indican que la terapia con vitamina D podría aumentar los niveles de testosterona (11) por mecanismos todavía poco claros en gran medida. En detalle, los hombres sometidos a un programa de reducción de peso recibieron ya sea 83 mg (3332 UI) de vitamina D al día durante 1 año ( n = 31) o placebo ( n = 23). En comparación con los valores basales, se observó un aumento significativo en los niveles totales de testosterona, testosterona bioactivo, y los niveles de testosterona libre en el grupo de la vitamina D suplementado. Por el contrario, no hubo ningún cambio significativo en los niveles de andrógenos en el grupo de placebo. En vista de la importancia clínica de la deficiencia de testosterona y la 25 (OH) D queremos hacer hincapié en que se necesitan más estudios para investigar los efectos de los suplementos de vitamina D en el estado de andrógenos en los hombres y para evaluar el efecto de reemplazo de testosterona en los hombres con respecto al estado de la vitamina D.

EmbarazoEl papel de la vitamina D se revisa en detalle en otra parte (13) . En resumen, es bien sabido que la deficiencia de vitamina D es frecuente entre las mujeres embarazadas (116) y mujeres embarazadas tienen niveles significativamente más bajos de 25 (OH) D que las mujeres no embarazadas de control (117) .Aproximadamente dos de cada tres mujeres embarazadas en los Estados Unidos tienen niveles de vitamina D subóptima, con una prevalencia aún mayor entre las mujeres negras y mexicano-estadounidenses (118) . Reducción de plasma de 25 (OH) D puede contribuir a la disminución de calcio en plasma durante el embarazo, y puede ser el resultado de metabolismo materno mejorada o una mayor utilización de la vitamina D por el feto (117) . Por otra parte, la deficiencia materna de vitamina D podría estar asociado de forma independiente con un elevado riesgo para la diabetes mellitus gestacional (DMG) (119) y las concentraciones séricas de 25 (OH) D se han demostrado ser significativamente menor en las mujeres con DMG que en las mujeres embarazadas que no tienen GDM (120) . Además, la deficiencia de vitamina D en mujeres embarazadas se ha asociado con un riesgo elevado de otras complicaciones del embarazo como la preeclampsia (121) y la vaginosis bacteriana (122) . En la Madre de Noruega y el Estudio de Cohorte Niño investigar 23 423 mujeres embarazadas nulíparas, baja ingesta de vitamina D se asoció con un mayor riesgo para el desarrollo de la preeclampsia (123) . Suero materno de 25 (OH) D concentraciones se asocian con los pequeños para la edad gestacional nacidos de edad en las mujeres ( 124 , 125 ), así

como con el raquitismo descendencia (126) , de densidad reducida del hueso (127) , el asma,(128) y la esquizofrenia ( 129) . Recientemente, Hollis et al . (130) evaluó la seguridad y eficacia de los suplementos de vitamina D durante el embarazo. En un ECA, las mujeres con un embarazo único en la gestación de 12-16 semanas recibieron 400, 2000 o 4000 UI de vitamina D 3 por día hasta el parto. Ni un solo evento adverso fue atribuido a la administración de suplementos de vitamina D circulante o 25 (OH) D. Los autores concluyeron que la suplementación de vitamina D de 4.000 UI / día para las mujeres embarazadas es seguro y más eficaz en el logro de la autosuficiencia en todos las mujeres y sus recién nacidos. Por otra parte, la administración de suplementos de vitamina D como resultado una reducción del 50% en el parto prematuro, la reducción de 25% en las infecciones de la madre, y la reducción del 30% en las comorbilidades (DM, hipertensión y preeclampsia) (131) .

Los suplementos de vitamina D

Hasta la fecha, no existen directrices específicas sobre la administración de suplementos de vitamina D para las mujeres o los hombres afectados por alteraciones endocrinas como la infertilidad o el hipogonadismo. Por lo tanto, vamos a discutir brevemente las recientes recomendaciones de la OIM (14) y de la Sociedad de Endocrinología (132) .El informe de 2011 del IOM recomienda una de 25 (OH) D de al menos 50 nmol / l (20 ng / ml) en función de los efectos positivos de la vitamina D en la salud ósea (14) . El informe afirma que la ingesta diaria de vitamina D debe ser de 600 UI para las personas hasta la edad de 70 años y 800 UI para los adultos mayores de la población en general que corresponde a la cantidad diaria recomendada (RDA, que cubre los requisitos de ≥ 97,5% de la población ). El nivel máximo de consumo tolerable (UL) se define como 4.000 UI / día. El Comité de Guías de Práctica Endocrina (132) sugiere una ingesta diaria de 1500 a 2000 UI de vitamina D 3 diario para adultos> 18 años hasta 70 años con el fin de elevar el nivel en sangre de 25 (OH) D consistentemente por encima de 30 ng / ml; el UL se definió como 10 000 UI / día. La misma ingesta diaria y UL se sugirieron para adultos mujeres embarazadas y lactantes.En general, los suplementos de vitamina D con 1000 UI / día aumenta 25 (OH) D por 10 ng / ml (133) . Sin embargo, algunos autores recomiendan dosis de carga más altos (por ejemplo, 50 000 UI por semana durante un máximo de 8 semanas) en los sujetos severamente deficientes en vitamina D y los que se han demostrado para ser seguro. Es importante destacar que, intoxicación por vitamina D resulta en la hipercalcemia,

daño renal y calcificación vascular no se observa hasta el 25 (OH) D> 150 ng / ml (1) .Teniendo en cuenta los múltiples efectos adversos de la deficiencia de vitamina D en diversos aspectos de la salud, la administración de suplementos de vitamina D con el fin de lograr un estado de suficiente vitamina D es de gran importancia.

Las consecuencias clínicas y resumenPresentamos evidencia de que la deficiencia de vitamina D puede ser importante para los trastornos endocrinos como la fertilidad en las mujeres como en los hombres. Hasta la fecha, las pruebas se basan en gran medida en el trabajo con animales y estudios de observación, más que en los ensayos de intervención. Sin embargo, hay algunos hallazgos prometedores que merecen mayor investigación.Dada la alta prevalencia de la infertilidad, así como la insuficiencia de vitamina D en mujeres jóvenes sanas (70) y los hombres (134) y el posible papel de la vitamina D en la reproducción humana, la investigación podría conducir a nuevos enfoques terapéuticos, tales como la administración de suplementos de vitamina D en la tratamiento de los trastornos reproductivos femeninos y masculinos. Reconociendo el hecho de que la calidad del esperma disminuye y la infertilidad es un problema que afecta a alrededor del 10-15% de las parejas, esta crítica puede proporcionar una base para la investigación adicional en esta área. Queremos hacer hincapié en el hecho de que en los casos de infertilidad mejoras drásticas en la falla reproductiva no pueden ser alcanzados por el tratamiento con vitamina D por sí sola; Sin embargo, los suplementos de vitamina D es un tratamiento seguro y barato, lo que podría tener algunos efectos beneficiosos sobre la reproducción humana.  Por otra parte, el impacto de los suplementos de vitamina D en los niveles de andrógenos merece mayor investigación con respecto a las consecuencias negativas de ambos deficiencia de vitamina D y el hipogonadismo masculino.Se necesitan ECAs de alta calidad con un gran tamaño de la muestra para determinar los niveles óptimos D 25 (OH) y para evaluar el efecto de los suplementos de vitamina D en la fertilidad.

REFERENCIAS O BIBLIOGRAFIAS: