COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES

Dr. Chen

① Nefropatía diabética

Se clasifica en 5 etapas:I. Hiperfunción: Se presenta desde el momento del diagnóstico, con micro albuminuria reversible, y aclaramiento de

creatinina aumentado. Desde el punto de vista de tratamiento ninguna intervención en este estadio ha sido evaluada (no hay ninguno estudio que oriente a controlar la hiperfunción).

II. Latencia clínica: Todo está normal. En estos dos estadios, lo primordial es el control glicémico. III. Nefropatía incipiente: Se acompaña de micro albuminuria persistente (requiere de al menos 2 mediciones en días

separados y que en ambos casos esté positivos).IV. Nefropatía clínica: Proteinuria > 300mg en 24h, caída del aclaramiento de creatinina e hipertensión arterial. V. Falla renal: Proteinuria que puede ser menor que la del estadio 4 (por la falla renal y pérdida de glomérulos). Caída de

la función renal y elevación de creatinina. Casi todos tienen HTA.

Estadio Años evolución

TFG Orina Química sanguínea

Hallazgos clínicos

I: hiperfunción Al dx ↑ Albuminuria (reversible)

Normal US: aumentado tamaño de riñones

II:latencia clínica

2-6 Normal-↑ Normal Normal Normal

III: Nefropatía incipiente

5-15 Normal-↑ Micro albuminuria

Normal HTA

IV: Nefropatía clínica

10-25 ↓ Proteinuria ↑ creatinina HTA 60-70%

V: falla renal 15-20 ↓↓ Proteinuria ↑ creatinina HTA 90-100%

ROADMAP Paciente: Único estudio con pacientes en estadio II (con todo normal), para evitar nefropatía diabética. Fármaco: Olmesartán ¿Qué evaluaron?: Se comparó el efecto de olmesartán vs placebo en pacientes normoalbuminúricos para prevenir la

presentación de un primer episodio de microalbuminuria, es decir, prevención primaria.

Si vemos las curvas de abajo, la celeste (olmesartán), tiene una menor tasa de progresión a microalbuminuria comparado con placebo. Estos pacientes de base pueden ser hipertensos o no, entonces aun siendo normotensos se les daba el ARA II. Efectivamente, cuando vemos los datos a 4 años hay una leve reducción a favor del olmesartán (Riesgo Relativo 23% más bajo) y una P significativa con un intervalo de confianza <1.

El problema con esto son los efectos adversos: Muerte de cualquier causa: riesgo de 70% más alto con olmesartán (aunque no alcanzó significancia estadista es

evidente la diferencia) Muerte por causa cardiovascular: 15 casos en olmesartán vs 3 casos con placebo (0.7% vs 0.1%). El punto final de

muerte cardiovascular sí alcanza la significancia estadística, y esto es básicamente dado por muerte súbita.

Conclusiones: La intervención con olmesartán en atención primaria está asociada con mayor riesgo de muerte súbita y aumento en

la mortalidad total. Esto hizo que el estudio parara antes de tiempo y que el fármaco no se utilice como prevención primaria para evitar micro albuminuria.

El olmesartan tiene ventaja sobre los demás ARA II porque es el que tiene mayor reducción de PA (porque también es agonista inverso del receptor AT2). La teoría de los autores es que la reducción muy rápida de la PA llevo a muerte en los pacientes siendo normotensos.

Este es un estudio reciente, y es importante porque antes no había evidencia al respecto y mucha gente daba IECAs o ARAs II a todos los diabéticos como prevención.

IRMA II

Paciente: En estadio 3 con micro albuminuria. Es el estudio más grande que existe al respecto. Fármaco: Irbesartán ¿Qué evaluaron?: De los pacientes con micro albuminuria, que % después de la intervención con irbesartán progresan

a proteinuria (300mg/24h de proteínas).

Se dividieron en tres grupos: Placebo 150 mg/día irbesartán: 300 mg/día irbesartán: Reduce el RR de progresión a micro albuminuria abierta en un 70%.

Efectivamente, si el paciente tiene microalbuminuria, el tratamiento de elección son los ARA II para detener progresión a proteinuria abierta. La dosis alta redujo más la tasa de progresión en casi el doble que la dosis baja y placebo. Este estudio no evaluó mortalidad ni puntos finales duros, sólo progresión de micro proteinuria a proteinuria abierta.

Otros estudios (IDNT y RENAAL): Ya con pacientes estadios IV o V (con proteinuria) hay dos estudios: evaluando irbersartán y losartán. La evaluación del punto final es el mismo, que era combinado: insuficiencia renal crónica que requiere diálisis, mortalidad o doblamiento de creatinina.

El mejor control primario para evitar micro albuminuria es controlar glicemias e hipertensión arterial. Si el paciente esta normoglicémico y normotenso, NO está

justificado dar un ARA II para prevenir microalbuminuria.

IDNT

A pesar de que el punto final era similar, con el IDNT se compara la frecuencia con la que llegan al punto final compuesto el placebo (otros anti hipertensivos), amlodipina e irbesartán.

Si se observa la gráfica, la frecuencia con la que se llega al punto final compuesto, es menor con irbesartán y previene la progresión a insuficiencia renal crónica terminal. Por otro lado, el dar amlodipina el efecto final fue igual que dar placebo, pero la PA con amlodipina fue casi que igual que con irbesartán. Esto debido a que la amlodipina dilata la arteriola aferente y la presión intraglomerular aumenta y la filtración de proteínas aumenta, por lo que baja la presión pero podría empeorar la proteinuria.

Es importante bajar la presión, pero también es importante COMO se baja la presión sistémica. La conclusión de esto es que si yo tengo alguien con proteinuria probablemente amlodipina no sea la primera línea.

RENAAL

Se utilizó losartán vs placebo.El resultado es casi igual. En ambos casos, el riesgo de llegar a insuficiencia renal terminal que requiere diálisis o trasplante es menor con ARAs II y el riesgo de duplicación de creatinina también es menor, pero en el punto final más duro que es mortalidad no hubo diferencia entre ARA II vs placebo.

Sin embargo, parece que los ARA son diferentes entre sí. En un estudio se compararon directamente dos ARA II distintos: Telmisartán vs Losartán. La reducción de proteinuria fue menor con telmisartán, y esto se debe a que la disminución de la PA fue mayor (casi 3mmHg de diferencia). Los resultados no fueron significativos porque la población era muy pequeña. Entonces varias cosas importantes:

1. Los ARA II son mejores que los bloqueadores de calcio o placebo.

2. Las dosis altas son mejores.3. Es importante que bajen la presión para lograr

reducir la proteinuria.

Además hay pequeñas diferencias entre los ARA II, y parece ser que Telmisartán y Losartán son un poquito más potentes.

META ANALISIS

Compara IECAS o ARA II (moduladores del SRAA) vs otros anti hipertensivos en el contexto de nefropatía diabética terminal. La tendencia de la mayoría de los estudios favorece al IECA o ARA II. Por lo que la recomendación en diabéticos tipo 2 es ARA II (que es de lo que hay más estudios) o IECAS como alternativa.

En cuanto al doblamiento de creatinina la conclusión de este meta análisis es que si yo utilizo un IECA o un ARA II no hay diferencia comparado con otros tipos de antihipertensivos.

El mejor predictor es la presión arterial. Si se disminuye 7 mmHg en la PAS la reducción del punto final renal puede ser de hasta un 25%.

¿Qué pasa si doy un IECA + ARA II? En NEPHRON-D:

Aleatorizan los pacientes y los dividen en un grupo que va usar ARA II y otro ARA II + IECA. Cuando vemos el punto final de IRC terminal favorece la terapia combinada (en el límite de significancia).

Grupo Presión arterial

Irbesartán 140/77

Amlodipina 141/77

Placebo 144/80

Año 1 Año 2 Fin de estudio

Losartán 146/78 143/77 140/74

Placebo 150/80 144/77 142/74

Pero cuando se ven los efectos adversos la tasa es mucho mayor con la terapia combinada sobre todo a expensas de IRA e hiperkalemia (hasta 10%). El beneficio no está demostrado y hay más riesgo de efectos adversos, por lo que no se recomienda el uso de terapia combinada de primera entrada, sólo en casos específicos y se deben de monitorizar muy bien los pacientes principalmente por riesgo de hiperkalemias.

Una vez que el paciente alcanza ICR hay que hacer manejo agresivo de la presión arterial, la causa de muerte principal es la cardiovascular por lo que hay que manejar bien lípidos.

② Retinopatía

El tratamiento estándar termina siendo fotocoagulación con laser en pacientes con retinopatía proliferativa diabética o pre proliferativa de alto riesgo (cerca de la mácula). Desde el punto de vista médico, los datos son controversiales. El estudio más importante es el DIRECT.

Tiene tres “subestudios”. El 1 o el 2 se refiere al tipo de diabetes, entonces hay Prevent 1 y Protect 1 en diabéticos tipo 1 y el Protect 2 en diabetes tipo 2. Este estudio fue hecho con dosis altas de Candesartán.

Prevent es prevención primaria en pacientes que no tienen retinopatía y se les da ARA II para prevenirla y Protect es prevención de la progresión en pacientes que ya tienen retinopatía, y se les da el ARA II para tratar la progresión. Entonces es un estudio en prevención primaria en diabéticos tipo 1, Protect 1 es prevención secundaria en diabéticos tipo 1 y en diabéticos tipo 2.

Esto es una escala de retinopatía diabética basada en ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, es de un estudio sobre fotocoagulación, y aquí usaron esa misma escala. Lo que se hacía era tomar fotos de la retina y de acuerdo a las lesiones se asignaba un puntaje, el puntaje definía los pasos en los que se agrupaban los pacientes.

Prevent 1. Entonces si yo tengo a alguien con 0 es su estadio basal, es el caso del Prevent 1 porque no tiene retinopatía. Por eso es que cuando yo tengo Prevent no puedo tener números negativos. Las barras blancas son más grandes conforme progresa, esto quiere decir que hubo más incidencia de retinopatía con placebo con significancia estadística, por lo que se concluye que los ARA II pueden ayudar a disminuir la progresión a retinopatía.

Protect. Las barras anaranjadas son mayores hacia la izquierda, entonces el uso de candesartán se asoció a mayor grado de regresión. Hacia la derecha, las barras blancas son más altas lo que nos dice que hay mayor riesgo de progresión con placebo. Lo mismo ocurre con los diabéticos tipos 2 (protect 2).

Las diferencias son muy pequeñas el usar un ARA II. Si previene en algo, pero no va a ser el tratamiento principal porque el beneficio es muy pequeño. Como se dijo, el beneficio principal recae en control glicémico y de la presión arterial.

Fotocoagulación con láser

Estándar de Oro: Apareció en los 70s en el estudio ETDRS. El ojo es el órgano perfecto para hacer un estudio controlado, porque a un ojo le doy fotocoagulación y al otro no. Se demostró que previene la progresión a ceguera y el desprendimiento de retina.

Indicado en:

Cuando se tiene 0 quiere decir que no hay ningún cambio.

Si son números positivos (a la derecha) quiere decir que la severidad va aumentando y si esta en números negativos (izquierda) va mejorando.

La barra naranja recibió candesartán y la blanca es placebo.

Retinopatía proliferativa Retinopatía no proliferativa severa Edema macular

Mecanismo de acción: En la retinopatía hay isquemia y se libera VEGF que hace proliferación vascular, y una arquitectura anormal va a

producir desprendimiento y retracción de retina, y es el desprendimiento lo que lleva a ceguera. Lo que se hace con el láser es muerte/coagulación de la retina que quita el estímulo isquémico, ya no hay liberación

de VEGF y consecuentemente se detiene la proliferación vascular. Pero como hay muerte de zonas retiniales los campos visuales disminuyen, y este es el efecto adverso principal (el

paciente puede referir una disminución en la visión periférica).

La otra terapia médica que se puede usar, son factores anti VEGF que se usan off label, debe de ser colocado intraretinial y no son terapias sistémicas. También en el mismo estudio, unos pacientes recibieron aspirina y otros no, y no hizo ninguna diferencia en el riesgo de sangrado. Por lo que la presencia de retinopatía proliferativa NO es contraindicación para el uso de aspirina.

Hay condiciones clínicas que hay q evitar porque pueden empeorar la retinopatía diabética:

1. El embarazo: Se debe de evitar, o al menos recibir fotocoagulación antes del embarazo.2. Si el paciente está muy hiperglicémico y se le sube muy rápido la glicemia, puede empeorar. Por eso es importante

hacer el fondo de ojo, si el paciente está muy mal, hay que tener cuidado y bajar la glicemia poco a poco. No es contraindicación para el uso de insulina, pero hay que ir más despacio.

FIELD

Se probó Fenofibrato vs placebo en diabéticos para prevención vascular. No funcionó desde el punto de vista cardiovascular. Pero como punto final 2dario, FIELD redujo retinopatía diabética.

Hubo una reducción de aproximadamente 30% tanto en la prevención de edema macular y retinopatía. Cuando se juntan todos los datos de retinopatía se mantiene ese 30%, y una reducción del riesgo absoluto de 3%. Pero de la totalidad de pacientes eran 13 000, el sub estudio para retinopatía fue de 1097 (menos del 10% de totalidad), y fue un punto final secundario por lo que el estudio no tiene poder. SI muestra una tendencia que podría dar origen a nuevos estudios. Entonces a pesar de estos hallazgos, ninguna guía se va a referir al fenofibrato para prevención o tratamiento de la retinopatía.

En estas dos complicaciones diabéticas anteriores, los estudios tomaban en cuenta puntos finales duros como insuficiencia renal crónica severa y ceguera.

③ Neuropatía

El tratamiento es sintomático y para mejorar la calidad de vida. La neuropatía presenta daño axonal y desmielinización, con despolarizaciones que generan alodinia. Conforme

continua el daño microvascular, el axón se muere y hay pérdida de dolor y sensibilidad, por lo que progresa hasta anestesia, y esto es peligroso porque el pie comienza a perder puntos de apoyo y comienzan el pie de charcot, ulceraciones, lesiones, y la fase infecciosa que termina en amputación. Entonces es más peligroso cuando hay hipoestesia y analgesia. No hay ninguna forma de regenerar los axones (se intento con NGF y no funcionó)

Se puede usar (ver tabla):

o Antidepresivos tricíclicos: HS, es bueno porque el dolor muchas veces no permite conciliar el sueño.

o Anticonvulsivanteso Inhibidores de recaptira duales como

duloxetina

Los fármacos más nuevos (como pregabalina y duloxetina) no son necesaramente superiores a los fármacos clásicos.

La diferencia no tiene que ver con eficacia sino con tolerabilidad. Duloxetina y pregabalina tienden a producir menos efectos adversos y son mejores tolorado. Por ejemplo: imipramina tiene muchos efectos anti colininérgicos (estarian contraindicados en glacucoma, retención aguda de orina).

A nivel institucional se cuenta con amitriptilina, imipramina y carbamazepina (hay que empezar con dosis bajas para aminorar efectos adversos). La CBZ se da tres veces al día.

Como tratamiento tópico, se puede usar la capsaicina que es el principio activo del chile y sirve para cualquer dolor nueropático (disinuye concentración de nuerotransmisores entonces ya no hay manera de que se transmita el estímulo doloroso). Lo que sucede es que es incómodo:

o Se puede enchilar el ojo (hay que tener mucho cuidado con la manipulación)o No es facilmente disponibleo El efecto es muy variable

Es un trastorno autolimitado, por lo que el tratamiento no es de por vida, en el momento en que el paciente está sin dolor se suspende (pero recordar el cuidado que hay que tener con la analgesia). Además, es la única complicación asociada a la variabilidad de las glicemias. Si el paciente está haciendo mcuha variación con las glicemias, el dolor neuropático tiende a empeorar.

Estamos hablando de neuropatía sensitiva, pero hay otras neuropatías sensitivas. Como:

1. Gastroparesia: Se maneja con metoclopramida y eritromicina. Puede haber diarrea asociada, y se maneja con anti diarreicos como loperamida y muchas veces requieren antibióticos por la proliferación de bacterias.

2. Disfunción eréctil: inibidores de fosfodiesterasas (sildenafil, vardanafil). 60-70% responden.

④ Enfermedad cardiovascular

Es el asesino número 1 de los pacientes con diabetes. 80% mueren por enfermedad cardio o cerebro vascular, incluso en presencia de IRC el paciente no fallece de uremia. ¿Cuáles son las metas? HTA y lípidos.

1. Manejo de LDL: Claramente demostrado que reduce eventos cardiovasculares y controversia sobre si todos los pacientes deben de usar estatinas o no. Se verá en la próxima clase.

2. Manejo de HTA: Esta entre 140/80 y 140/90. Clásicamente se había dicho 130/80 hasta hace unos 3 años, todo se baso en un estudio (APORT) que tenía como meta de tratamiento presión arterial diastólica y el que tenia 80mmHg tenía menos eventos cardiovasculares que el de 90mmHg. Y las presiones en 80, tenían en promedio 130 de sistólica. Pero revisando estudios anteriores, no se ha encontrado que bajar la sistólica a 130 tenga mayores beneficios que tenerla en 140mmHg. Y además en cuanto a la diastólica, no hay estudios que hayan logrado replicar los mismos

resultados. Entonces la AHA el año pasado cambio de 140/80 a 140/90mmhg. Realmente cualquiera de los dos son perfectamente válidos.

APORT: Estudio muy grande que compara personas diabéticas con 140/90 vs 120/80, y no hay diferencias desde el punto de vista cardiaco (IC ni IAM) pero SI hay una reducción del 20% riesgo de AVC, pero el riesgo de efectos adversos es mayor porque el número de anti hipertensivos necesarios para lograr la meta de 120/80 es mayor. Entonces hay un "empate", por eso se sigue manteniendo el 140/90 para población general, en subgrupos de alto riesgo para un AVC podría ser 120/80 pero hay que estar pendientes de efectos adversos.

3. Antiagregantes: Aspirina en prevención primaria NO se debe de utilizar incluyendo pacientes diabéticos (el riesgo de sangrado digestivo alto es mayor que el de prevención vascular). La indicación es de prevención 2daria, y en pacientes de muy alto riesgo (incluyendo hombre >50 años y mujeres >60 años, ambos en diabetes). Hay datos que dicen que ni siquiera en pacientes de esas edades se justifica. Por lo que la evidencia es de uso en prevención secundaria

⑤ Enfermedad arterial periférica

Equivalente a que el paciente ya haya tenido un infarto (es la misma ateroesclerosis). El manejo entonces se enfoca a controlar HTA y lípidos.

Pentoxifilina: Aumenta los niveles de AMPc a nivel periférico y favorece en teoría la vasodilatación arterial, pero para efectos prácticos es placebo.

Cilostazol tiene un poco de mejor de evidencia, es un inhibidor de fosfodiesterasas que también aumenta AMPc y vasodilata.

Los estudios están mejor diseñados. Ponen a los pacientes a caminar en una banda sin fin que lleva la distancia recorrida, y se puede determinar cuánto tiempo debe de caminar el paciente antes de presentar dolor. Y el segundo parámetro es la distancia máxima recorrida (estoy con dolor, y cuanto aguanto para detenerme). Cilostazol vs `placebo, aumenta la distancia recorrida 50m y es estadísticamente significativo pero la significancia clínica es incierta. ¿Valdrá la pena tomar un medicamento más, para eso? Pero por ejemplo, si el paciente camina de la habitación al baño y le da dolor, el hecho de que pueda hacerlo sin dolor es significativo (hay que valorar individualmente los beneficios). En el país se retiró por una alerta a nivel mundial por efectos adversos (Panamá si tiene).

Hay dos intervenciones que han sido evaluadas de forma diferente en estos pacientes:

1. Un estudio de los 90s HOPE: Son pacientes con ateroesclerosis (definida como arterial periférica, enfermedad cerebral vascular o ateroesclerosis renal) normotensos y a los cuales se les dio Ramipril. Se redujo no solo progresión sino también la muerte (20%).

Basado en este estudio, pacientes diabéticos con EAP deberían de ser tratados con IECAs aunque estén normotensos (viene recomendado en la Asociación americana de diabetes).

2. DECREASE, es un estudio Holandés publicado en el NEJM en el 2008-2009. Evaluaron pacientes que tenían enfermedad aterosclerótica en miembros inferiores (no solo EAP), y que iban para cirugía de revascularización vascular como bypass femoro-popliteo o una angioplastia periférica. Un mes antes del procedimiento se les empezó a dar una estatina, y el riesgo de muerte durante en las primeras 4 semanas post intervención fue significativamente menor en los pacientes recibiendo estatinas.

Si tengo EAP francamente todos deberían de usar estatina. Y en este caso (EAP) podría estar justificado aspirina por que el riesgo CV se eleva mucho en estos pacientes.

Intervención multifactorial

Lo que se debe de hacer en TODOS los pacientes es intervención multifactorial.

STENO-2

Estudio del NEJM muy bien diseñado, con sólo 360 pacientes y muy buen seguimiento. Hicieron dos ramas de tratamiento:

o Intensivo: Llegaban a 6.5% de HbA1c con lo que fuese necesario. 130/80 de PA <175 de colesterol total, <150 de TGs, aspirina y dejar de fumar.

o Convencional: <7%, 140/90, <200 colesterol total, aspirina a discreción de medico tratante y podía seguir fumando (esta rama no era tan desastrosa)

Midieron % de pacientes que alcanzan alguna de las metas (ver tabla):

En los primeros 10 años de tratamiento hubo una reducción de casi 60% de las complicaciones micro vasculares, menos en neuropatía periférica.

Siguieron por un tiempo más, y disminuyeron un 50% las complicaciones totales (mico y macro vasculares), esto hace que el NNT sea 4. Por cada 4 pacientes que yo lleve a la meta del tratamiento, prevengo una complicación diabética cualquiera. Es altamente significativo.

Conclusión: La suma de cada uno de los factores es mejor que cada uno de forma individual.

El estudio 8 años después (18 años de seguimiento) toma en cuenta complicaciones micro vasculares, cardiovascular y mortalidad total, y el NNT para prevenir una muerte es 8 (por cada 8 pacientes que lograran toda las metas se previene una muerte, es altamente significativo). Este es el modelo que hay que intentar seguir.

Recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes

Manejo de HTA Manejo de lípidos Cese de fumado HOPE: >55 años de edad normotensos, pero que tengan otro factor de riesgo cardiovascular deberían de usar un

IECA. Asprina: Prevención secundaria, cada vez mas controversial prevención primaria. Combinada con clopidrogrel en

pacientes de muy alto riesgo o revascularización secundaria. Clopidrogrel en lugar de aspirina si hacen alergias.

Intensivo Metas Alcanzado con intensivo

Convencional

HbA1c <6.5 20% <7PA <130/80 La mitad

alcanzó cifras de presión sistólica y 1/4 diastólicas

<140/90

Colesterol total <175 3/4 <200Antiagregantes Aspirina Criterio del

médicoTG <150 2/3 -Fumado Cese Podían seguir

fumando