Metabolismo de Compuestos

NitrogenadosMblgo. Rubén Asalde Ramos

Facultad de Medicina

Aminoácidos

Esenciales No esencialesHistidina* (H) Tirosina (Y)

Valina (V) Glicina (G)

Leucina (L) Alanina (A)

Isoleucina (I) Cisteína (C)

Lisina (K) Serina (S)

Metionina (M) Aspartato (D)

Treonina (T) Asparagina (N)

Fenilalanina (F) Glutamato (E)

Triptófano (W) Glutamina (Q)

Arginina (R)

Prolina (P)

Biosíntesis de aminoácidos

Catabolismo de Proteínas

Destino de los aminoácidos

Recambio proteico

RECAMBIO PROTEICO

• Una persona de 70 kg sintetiza aprox. 300-400 g diarios de proteínas, las cuales se degradan en la misma proporción.

• La pérdida diaria de proteína es 35-55 g/día, la cual debe restablecerse. Se mantiene entonces un EQUILIBRIO NITROGENADO.

BALANCE NITROGENADO:POSITIVO: Crecimiento Embarazo Convalecencia

NEGATIVO: Desnutrición Inanición Caquexia (en cáncer) Post trauma (Cirugías, quemaduras graves, sepsis)

Vida media de las proteínas

• Anticuerpos, hormonas,

enzimas… : minutos-horas

• Albúmina : 21 días

• Hemoglobina : 120 días

• Prots. Estructurales : años

Degradación de Proteínas

Se hace mediante dos vías:

• Vía de la UBIQUITINA o UBICUITINA

• Vía Lisosómica

Vía de la Ubiquitina [Ub]

• Activación. Tioéster entre C-Gly [Ub] y enzima activadora [E1]. Requiere ATP.

• Conjugación. La Ub activada es transferida a un residuo Cys de la enzima conjugante [E2].

• Unión a E3. La Ub es transesterificada a la enzima ligasa [E3] que «lee» N-terminal Lys de proteína diana.

• Inserción en Proteasomas. Después de varios ciclos de ubiquitinización se une a Proteasomas (cilindros de 28 polipéptidos de 26s)

Vía de la Ubiquitina

[Ub]

(Megapaína)

Vía Lisosómica

• Degrada proteínas de vida larga, de membrana, extracelulares.

• ATP independiente.

• Dos procesos (intervienen catepsinas):

– ENDOCITOSIS. De proteínas extracelulares

– AUTOFAGIA. De proteínas intracelulares y organelos.

• También se degradan proteínas citosólicas con secuencias señalizadoras: Lys-Phe-Glu-Arg-Gln

Señales químicas de degradación

1. UBIQUITINIZACIÓN. Ubiquitina C-Gly, se une a Proteína N-Lys.

2. SECUENCIA PEST. Regiones ricas en aminoácidos Pro-Glu-Ser-Thr, de proteínas de semividas cortas

3. CAMBIOS CONFORMACIONALES. Exponen región PEST, susceptible a la acción de proteasas

4. REGIONES N-TERMINALES:

Estabilizadores: Met, Gly, Ala, Ser [semivida larga]. No son fácilmente marcados por Ub.

Desestabilizadores: Fen, Trp, Asp, Arg, Lys [corta]. Señales de marcaje rápido por Ub.

Degradación de aminoácidos

Catabolismo de aminoácidos

Incluye:

• Eliminación de grupos amino por transaminación o desaminación oxidativa.

• Catabolismo de los esqueletos de carbono a piruvato, acetil CoA, acetoacetil CoA, α-cetoglutarato, succinil CoA, fumarato y oxalacetato a través de:

– Vía glucolítica

– Intermediarios del Ciclo de Krebs

AA glucogénicos y cetogénicos

• GLUCOGÉNICOS: Se degradan hasta piruvato o cualquier intermediario del ciclo de Krebs; forman glucosa. Ej. Gly, Ala, Trp.

• CETOGÉNICOS: Se degradan hasta acetil CoA o acetoacetil CoA; forman cuerpos cetónicos. Ej. Leu, Lys

• MIXTOS: Utilizan vías degradativas de ambos grupos. Ej. Trp, Fen, Tyr, Thr, Ileu

AA glucogénicos y cetogénicos

Destino de los grupos amino

• Se transfieren al α-cetoglurato para formar GLUTAMATO.

• Este se traslada a la mitocondria, se desamina eliminando NH4

+.

• El exceso de NH4+ en el hepatocito forma

GLUTAMINA y en músculo ALANINA.

En el Hígado

• TRANSAMINACIÓN. En las reacciones de aminotransferasas elα-cetoglutarato es el aceptor del grupo amino. Todas las aminotransferasasutilizan el piridoxalfosfato (PLP) como cofactor.

En el Hígado

• DESAMINACIÓN OXIDATIVA. El glutamato se transporta desde el citosol a la matriz mitocondrial en donde experimenta DESAMINACIÓN OXIDATIVA catalizada por la GLUTAMATO DESHIDROGENASA.

Ciclo de la

Urea

En el Riñón

• Al igual que en el hígado, la GLUTAMINASA, degrada Glutamina en Glutamato + NH4

+ .

• El glutamato pasa al hígado y libera más NH4+ para

síntesis de urea.

• En el riñón se filtra poca glutamina de la sangre. En acidosis metabólica se incrementa.

• La descarboxilación de α-cetoglutarato en el Ciclo de Krebs proporciona bicarbonato que puede servir como tampón en la sangre.

Ciclo de la Glucosa - Alanina

• En el músculo los grupos amino se recogen en forma de glutamato por transaminación.

• El glutamato se convierte en glutamina y va al hígado, o transfiere su grupo α-amino al piruvato, por acción de la ALANINA AMINOTRANSFERASA (ALT), el cual sigue la glucólisis muscular.

• La ALANINA es transportada al hígado. En el citosol de los hepatocitos, la ALT transfiere el grupo amino de la alanina al α-cetoglutarato, formando piruvato y glutamato.

Ciclo de la Glucosa - Alanina

• El glutamato puede entrar en las mitocondrias, donde la reacción de la glutamato deshidrogenasa libera NH4

+ o puede experimentar transaminación con oxalacetato formando aspartato.

• Los músculos esqueléticos sometidos a contracción vigorosa operan de forma anaerobia, produciendo piruvato y lactato a partir de la glucólisis además de amoníaco a partir de la degradación de proteínas.

Ciclo de la Glucosa - Alanina

• Piruvato y lactato en el hígado se transforman en glucosa, que es devuelta a los músculos; y el amoníaco se convierte en UREA para su excreción.

• El Ciclo Glucosa-Alanina junto con el Ciclo de Cori consiguen que se produzca esta TRANSACCIÓN.

Resumen

Glutamato

Glutamina

Glutamina

sintetasa

NH4+

ATPH2O,

ADP, Pi

Glutamina

Glutamato AminoácidosUrea

GlutaminasaNH4

+

H2O

Glu a CG

AlaPiruvato

Glucosa

Glua CG

NH4+

Ala Piruvato

Glucosa

Glutamato

DH

Otros tejidos Hígado Músculo

Ciclo de la Urea

1. Formación de Carbamoil fosfato. Paso irreversible. Unión del bicarbonato con amonio catalizado por carbamoil fosfato sintasa I-mitocondrial [CPSI]. Requiere 2 ATP.

2. Formación de Citrulina. El carbamoil se une a ornitina para formar citrulina por la ornitina transcarmilasa [OTC] en la matriz mitocondrial. Libera Pi.

Ciclo de la Urea

3. Síntesis de Argininsuccinato (AS). La citrulina con el aspartato se unen por la arginin succinato sintasa, en el citoplasma. Requiere un equivalente de 2 ATP (ATP AMP+PPi).

4. Escisión de AS a fumarato y arginina. Por acción de la arginin succinato liasa.

5. Escisión de arginina a ornitina y urea. Por acción de la arginasa.

Ciclo de la Urea

Metabolismo del HEMO

Hemo

• Ferroporfirina,

grupo prostético de:– Hemoglobina

– Mioglobina

– Citocromos

– Peroxidasas

• Formado por un ciclo tetrapirrólico derivado de protoporfirina III (o IX), con 4 metilos (R1) en 1, 3, 5 y 8, 2 vinilos (R2) en 2 y 4; y 2 propionatos (R3) en 6 y 7. Un Fe++, que une nitrógeno de pirroles.

Biosíntesis del Hemo

1. Síntesis de ácido -aminolevulínico (ALA). A partir de succinil CoA + glicina.

2. Formación de porfobilinógeno (PBG). Por acción de ALA deshidratasa (se inhibe por Pb).

3. Formación de uroporfirinógeno inactivo (UROgen I). A partir de 4 moléculas de PBG.

4. Activación a UROgen III por cosintasa.

5. Descarboxilación de UROgen III para formar Coproporfirinógeno III.

Biosíntesis del Hemo

6. Descarboxilación de Coproporfirinógeno III para formar Protoporfirinógeno IX.

7. Oxidación del Protoporfirinógeno IX y formación de Protoporfirina IX.

8. Incorporación de Fe2+ por ferroquelatasa para formar el grupo Hemo.

Regulación de la síntesis del Hemo

• Inhibición alostérica de ALA sintasa (10-5M de Hemo)

• Inhibición del transporte de la enzima del citosol a la mitocondria

• Represión de la transcripción del gen de la enzima. Requiere concentraciones bajas de Hemo (10-7M).

Degradación del Hemo

1. Ruptura del anillo para formar biliverdina. La hemooxigenasa cataliza la liberación de Fe+3, CO y biliverdina (microsomas).

2. Reducción de biliverdina a bilirrubina (citosol) por NADPH+. Se une a la albúmina y va al hígado donde se conjuga con ác. glucurónico, por acción de bilirrubina glucuronil transferasa.

Bilirrubina

conjugada

Bilirrubina

Indirecta

Pigmentos derivados del Hemo(Normal)

Ictericia hemolítica

Obstrucción de vías biliares

Insuficiencia hepática

Gracias