Medicina Interna de Mexico, 01864866, ene 99, Vol. 15, Fascículo 1

Título:

Metamizol. Evaluación del riesgo para agranulocitosis y anemia aplástica. Experiencia de 3 años en el Hospital Regional Mérida del ISSSTE. De: Vargas-Correa, Jorge Bernardo; Canto-Solis, Antonio, Arcila-Herrera, Heriberto ; Adrián, Javier Morales, León; José Manuel Vidal, Acevedo, Luis Jorge Valle,

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METAMIZOL. EVALUACIóN DEL RIESGO PARA AGRANULOCITOSIS Y ANEMIA APLáSTICA. EXPERIENCIA DE 3 AñOS EN EL HOSPITAL REGIONAL MéRIDA DEL ISSSTE.

Contenido

1. Introducción

2. Objetivos

3. Material y métodos.

4. Resultados

5. Comentario

6. Conclusiones

7. Cuadro 1. Agranulocitosis y anemia aplástica 1994-1996 Hospital Regional Mérida

8. Cuadro 2. Prescripción de medicamentos y metamizol Hospital Regional Mérida

9. Cuadro 3. Pacientes y prescripciones de metamizol

10. Cuadro 4. Pacientes atendidos de 1994 a 1996 Hospital Regional Mérida

11. Cuadro 5. Comparación de pacientes atendidos en el Hospital Regional Mérida con aquellos que recibieron metamizol (1994-1996)

12. REFERENCIAS

RESUMEN Antecedentes: el metamizol es un fármaco con amplio uso como analgésico en los hospitales del sector salud con alrededor de 24,000 prescripciones/paciente por año, (82,806prescripciones en tres años). Objetivos: conocer la frecuencia de la agranulocitosis y de la

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anemia aplástica en los sujetos derechohabientes del Hospital Regional Mérida, del ISSSTE, y buscar la relación con la ingesta de metamizol. Material y métodos: se revisaron los registros del servicio de hematología del Hospital Regional Mérida desde 1992. También se revisaron los registros de 10 años previos del servicio de medicina interna (ingresos por agranulocitosis o anemia aplásica), así como los registros del consumo de medicamentos y de metamizol del hospital mediante los registros de la farmacia de tres años a la fecha. Resultados: se encontraron tres casos de agranulocitosis y cuatro de anemia aplástica, en tres años de investigación retrospectiva ninguno de ellos se asoció al uso del metamizol. Conclusiones: el metamizol o dipirona se pueden considerar un fármaco de primera línea para el tratamiento de padecimientos que cursan con dolor, con poco o ningún efecto adverso del tipo de las discrasias sanguíneas.

PALABRAS CLAVE: metamizol, dipirona, agranulocitosis, anemia aplástica

ABSTRACT Background: Metamizol (dypirone) is a drug with a broad use as analgesic agent in health sector's hospitals, with over 3,000 prescriptions/patients for year, (82,806prescriptions in three years). Objectives: To know agranulocytosis and aplastic anemia frequency in patients from Hospital Regional Mérida, ISSSTE and to look for a relationship between these entities and metamizol uptake. Material and methods: We reviewed Hospital Regional Mérida hematology service scores from 1992 and medicine interne service scores during the last 10 years (admission by agranulocytosis and aplastic anemia). Also we registered the hospital uptake of drugs and metamizol by using pharmacy scores during the last three years. Results: We found three cases of agranulocytocis and four of aplastic anemia, but none of them was associated to metamizol's use. Conclusions: metamizol, or dypirone, can be administered to cure pain, with a few, as much, adverse effects like blood dyscrasias.

KEY WORDS: metamizol, dypirone, agranulocytosis, aplastic anemia.

Introducción

La disponibilidad, uso y difusión de vacunas, antibióticos y desarrollos farmacológicos en las últimas décadas cambio la expectativa de vida, aumentando el promedio de la misma de 10 a 20 años desde el inicio de la presente centuria[1]y permite continuar mejorándola al tener mejor control sobre las enfermedades crónico-degenerativas, disminuyendo su morbilidad y mortalidad; sin embargo, ésta ha traído, a su vez, aparejado el uso indiscriminado de medicamentos y con ello la presencia de reacciones adversas, las cuales serán más frecuentes con el aumento del uso de los mismos, ya que no existe un medicamento 100%, "seguro" libre de reacciones adversas o efectos secundarios.

La palabra fármaco se utiliza para denominar a cualquier sustancia química que afecte los procesos de la vida,[2]el proceso afectado puede llevar a un efecto benéfico o dañino, como en el caso de los venenos o de los tóxicos. Los fármacos se pueden utilizar para curar enfermedades, para tratar síntomas, como auxiliares en el diagnóstico o para la prevención de enfermedades. La utilidad terapéutica de un fármaco depende principalmente de su capacidad para producir los

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efectos deseados con un mínimo de efectos indeseables y del hecho de ser tolerables para el paciente.[2]

Existe el peligro de que al atribuir una importancia exagerada a las reacciones desfavorables de los fármacos se pierda de vista un aspecto muy importante de la terapéutica: la relación riesgo-beneficio, sin considerar esta relación es imposible establecer el valor real de un fármaco.[3]

El dolor es una experiencia protectora, que ha acompañado al hombre probablemente en todas las etapas de su evolución, Wyke lo define como una experiencia emocional no placentera,[4]y lo considera una respuesta protectora del organismo al daño. Los antiinflamatorios no esteroideos reducen la síntesis de ciertas sustancias relacionadas con el dolor, como son las prostaglandinas, principalmente en la piel, las articulaciones y las vísceras,[5-8]sin negar su participación sobre estructuras centrales, actuando principalmente en la sustancia periacueductal y en los núcleos talámicos.[5,10]

Los analgésicos antipiréticos no opiáceos constituyen el grupo de fármacos de mayor utilización en el mundo. Los compuestos clásicos (ácido acetilsalicílico, dipirona, paracetamol e ibuprofeno) están en uso desde hace varias décadas, pocos medicamentos como éstos en la historia de la farmacología, han resistido el paso del tiempo. En 1990, la venta masiva de los analgésicos antipiréticos no opiáceos significó 600 millones de dosis en el mercado argentino, acaparando 90% de todos ellos los ya referidos.[20]

La dipirona o metamizol es un potente analgésico[30,31,33]con propiedades antipiréticas,[32]antiinflamatorias y espasmolíticas,[6-8,21,26,33]se le clasifica como un fármaco de actividad periférica, ya que rápidamente se metaboliza a sustancias que inhiben la síntesis de las prostaglandinas; sin embargo, existen datos que indican una acción central a nivel del tallo cerebral (sustancia periacueductal), lo que activa la vía inhibitoria descendente controladora del influjo nociceptivo hacia la médula.[22,26]

A dosis elevadas es un potente inhibidor de las prostaglandinas.[19]El metamizol presenta lugares de acción combinados a nivel central y periférico. En el nivel central disminuye la frecuencia de las descargas neuronales medulares que se presentan después de la inflamación articular,[21]activa el estímulo inhibitorio procedente del tronco encefálico con la disminución de la transmisión del impulso en el sistema nocioceptivo,[22-24]e inhibe la síntesis de prostaglandinas en el cerebro, así como la secreción de histamina y serotonina;[22]a nivel periférico se sugieren dos mecanismos, inhibe la síntesis de prostaglandinas que sensibilizan los nociceptores frente a la acción de los agentes algésicos como la bradiquinina,[22,25]y dificulta la activación del nociceptor.[26]

Los agentes antiinflamatorios como Aspirina, Acetaminofén y metamizol corresponden al grupo de farmácos de los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AAINES), grupo de medicamentos en los que se reporta la mayor cantidad de reacciones adversas, probablemente en relación con la gran penetración que tienen en el mercado.[9,11]

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Reacciones adversas graves debidas a los AAINES, tales como la agranulocitosis o la anemia aplástica, no son frecuentes,[12]pero pueden llegar a ser fatales y por lo tanto impactantes dentro de cualquier esquema de salud, con las consecuentes implicaciones en la salud pública, por lo que es necesario analizarlos bajo una perspectiva amplia y no sólo en el espectro de las discrasias sanguíneas, abarcando otros efectos adversos graves que pueden poner en peligro la vida, por lo que es importante el riesgo total de la morbilidad y mortalidad que pueden ocurrir, sobre todo cuando otros procesos más frecuentes que la agranulocitosis pueden producirse, como los sangrados de tubo digestivo agudos o crónicos,[34]los cuales en nuestro hospital son una de las causas más frecuentes de ingreso al servicio de urgencias.

Dentro de los fármacos que se han relacionado como productores de agranulocitosis, existen cuando menos 100, entre los cuales contamos al Acetaminofén, el alopurinol, amitriptilina, amoxilina, ampicilina, aspirina, ácido acetilsalicílico captopril, carbamacepina, cepfalexina, cefalotina, cefradina, clorfeniramina, cimetidina, clomifeno, diaminofenilsulfona o dapsona, diazepam, dipirona, furosemida, gentamicina, indometazina, ibuprofen, lincomicina, mebendazole, naproxen, phentoina, propanolol, ranitidina, sulfadiazina, tolbutamida, trimetoprima, ácido valproico, etc.[13]

Uno de los trabajos de investigación por excelencia para el estudio de la agranulocitosis y de anemia aplástica lo constituye el dirigido por Micha Levy, de Jerusalén, Denis Slone y Samuel Shapiro, establecido para investigar la incidencia de agranulocitosis y anemia aplástica secundaria al uso de AAINES,[14]conocido también como el Estudio Boston, estudio de gran valor en los países en los que se realizó, demostró una asociación estadísticamente significativa entre el uso de metamizol y agranulocitosis, en algunas regiones del rango de hasta dos casos por millón de usuarios (0.2 a 1.1 por millón), y para exposiciones que ocurren en un intervalo de siete días, sin asociación con la anemia aplástica y sí asociada ésta a butazonas, indometacina y diclofenaco, con rango de 6.6 a 10.1 en un intervalo de cinco meses.[13]Este estudio epidemiólogico de casos y controles (retrospectivo) debido a las condiciones en las cuales se realizó (Europa), a las circunstancias geográficas y ambientales, así como a la genética de los individuos investigados, no puede ser extrapolado a otras partes del mundo. La mortalidad por discrasias sanguíneas en algunos países puede superar per se al riesgo del metamizol, aún en países donde no se comercializa, como Estados Unidos, donde se suspendió su venta.[13]

Objetivos

Conocer la frecuencia de la agranulocitosis y de la anemia aplástica en los sujetos derechohabientes del Hospital Regional Mérida, del ISSSTE, y buscar la relación con la ingesta de metamizol.

Material y métodos.

Se revisaron los registros del servicio de hematología del Hospital Regional Mérida desde la instalación de la especialidad, en 1992, así como los registros de salida de medicamentos

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(metamizol) dentro del consumo habitual de los sujetos derechohabientes del hospital citado, (únicamente se revisaron los registros de tres años).

Asimismo, se revisaron los registros de 10 años previos, del servicio de medicina interna (ingresos por agranulocitosis o anemia aplástica)

Además, se revisaron los registros del consumo de medicamentos y de metamizol del hospital a través de los registros de la farmacia de tres años a la fecha.

Resultados

Los resultados se expresan como medidas de frecuencia relativa o tasas de prevalencia.[28]

Se encontraron tres casos de anemia aplástica y cuatro casos de agranulocitosis. En el primer grupo, la causa, se relaciono con origen idiopático, sin poderse asociar con algún agente, y en el segundo grupo, se debió a medicamentos, en dos casos, fueron inmunosupresores (azathioprina); las enfermedades de base eran artritis reumatoide y Lupus Eritematoso sistémico, uno de estos pacientes falleció el segundo se recuperó. En los otros pacientes se asoció con infecciones virales, los dos se recuperaron.

No se encontró ningún caso de agranulocitosis como causa de ingreso a medicina interna, en cuanto a la anemia aplástica, se reportaron tres casos en este lapso (sin contar los pacientes captados por hematología) sin asociación con ingesta de metamizol.

Comentario

El conocimiento de reacciones a medicamentos adversas poco comunes proviene normalmente de informes de casos basados en observaciones clínicas. Las limitaciones de extensión de ensayos clínicos imposibilitan la identificación de reacciones adversas raras. Los informes de casos individuales tienen dos problemas: primero, un suceso clínico observado puede coincidir con una exposición a un fármaco determinado, estar vinculado a la enfermedad que se está tratando o deberse a otros fármacos. Solamente en el caso poco común en que se describe la re-exposición y la reaparición del suceso, la causalidad puede ser deducida claramente del informe de un caso. Segundo, los informes de casos individuales generalmente no pueden dar una base para estimar la frecuencia. Para decisiones clínicas prospectivas, la cuestión no está en si un fármaco puede causar una reacción o no, sino cuántas veces sucede esto.[29]

No se ha registrado un aumento en el número de casos de anemia aplástica y agranulocitosis en el hospital en los últimos años, de acuerdo con las estadísticas del mismo, es decir en los años previos, su reporte es similar, pero se desconoce la causa de los mismos, por no existir entonces el servicio de hematología y el registro interno del mismo, fuente de donde tomamos los datos motivo del presente reporte, situación por la cual no los reportamos. Los casos que reportamos no están asociados con el uso de metamizol, el cual se consume en el hospital desde su fundación, lo que sí se ha observado es un aumento de los casos de sangrado de tubo digestivo alto (gastritis y

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úlcera péptica), asociada hasta en 80% en pacientes mayores de 55 años de edad a la ingesta crónica de AAINES, ya referidos, lo que será motivo de otra comunicación. Basado en un estudio de casos y controles, se ha reportado una incidencia analizada en Europa de agranulocitosis de 6.2 por millón de habitantes y de anemia aplástica de 2.2.[12]Si consideramos una población institucional de 110,000 derechohabientes, la relación de prevalencia comparativa con este estudio debe ser de 0.9 para la agranulocitosis y de 1.8 para la anemia aplástica, encontrando 0.6 para agranulocitosis y 0.2 para anemia aplástica en la población investigada, valores por abajo de los reportados en el estudio de casos y controles de Europa.[12]Se ha mencionado que estos padecimientos cuando suceden por la exposición a los fármacos, se dan principalmente en los siguientes cuatro días de su exposición, por lo que tenemos 82, 806 pacientes expuestos en tres años, con lo que cabría, si existiese relación con el fármaco, un aumento de los casos problema.

Conclusiones

Del presente estudio se calcula que se administró metamizol a 82,806 pacientes del 1 de enero de 1994 al 31 de diciembre de 1996, sin que se haya producido ninguna reacción adversa del tipo de la agranulocitosis o de la anemia aplástica a estos pacientes. Por lo que podemos concluir que el metamizol o dipirona se puede considerar un fármaco de primera línea para el tratamiento de padecimientos que cursan con dolor, con poco o ningún efecto adverso del tipo de las discrasias sanguíneas de acuerdo con la estadística del hospital.

Cuadro 1. Agranulocitosis y anemia aplástica 1994-1996 Hospital Regional Mérida

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A1=Prevalencia[sup*]

Padecimiento Etiología Casos A1

Anemia aplástica Idiopática 3 0.00001

Agranulocitosis Medicación inmunosupresora 2

Infección viral 2 0.00002

[sup*] Prevalencia por año y por derechohabiente

Cuadro 2. Prescripción de medicamentos y metamizol Hospital Regional Mérida

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A1=% de todos los medicamentos

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A2=Enero a Diciembre 1995.

A3=Enero a Diciembre 1996

Recetas Medicamentos Metamizol A1

241,025 762,393 16,722 Cajas tabletas

2,440 Ámpulas

24,090 Prescripciones 3.15

A2

262,065 807,389 18,823 Cajas tabletas

7,922 Ámpulas

26,745 prescripciones 3.31

A3

294,118 916,416 21,838 Cajas tabletas

10,131 Ámpulas 31,969

Prescripciones 3.49

Cuadro 3. Pacientes y prescripciones de metamizol

· 24,090 pacientes en contacto con el medicamento en 1994

· 26,745 pacientes en contacto con el medicamento en 1994

· 31,968 pacientes en contacto con el medicamento en 1994

Total pacientes en contacto con metamizol 82,803

Cuadro 4. Pacientes atendidos de 1994 a 1996 Hospital Regional Mérida

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A1=Medicina Familiar

A2=Egresos Hospitalarios

A1 Medicina de Especialidad A2 Total Pacientes

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1994 72,985 82,018 5,554 159,557

1995 85,718 89,010 5,165 179,893

1996 113,113 89,408 5,461 207,982

Cuadro 5. Comparación de pacientes atendidos en el Hospital Regional Mérida con aquellos que recibieron metamizol (1994-1996)

N N %

1994 159,557 29,090 18.23

1995 179,893 26,745 14.86

1996 207,982 31,968 15.30

Totales 547,432 82,8603 15.12

REFERENCIAS

1. Estadísticas vitales. México, 1990.

2. Bennet L, et al. Introducción. En: Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica, 8ª ed. México: Panamericana, 1991:19.

3. Melmon KL, et al. En: Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica, 6ª ed. Panamericana, México 1982:64-8.

4. Wyke BD. Neurologycal aspects of pain theory. En: Swerdlow MC. The teory of pain. Harper and Row Publishers INC, 1982:1-30.

5. Reyer BB, et al. Fisiolopatología del dolor. Rev Med IMSS 1990;28:121.

6. Forth W, Peter K, Martin E. The relief of pain. Series Analgesia, Hoechst Meducation. Up Date.

7. Forth W. Spasmolitic effects of pyrazolone drugs. Agents and Actions 1986, Suppl. 19:169-76.

8. Schorth HJ. Investigation on the effect of metamizol on ureteral motility. Agents and actions 1986, Suppl. 19:177-89.

9. Bork K. Cutaneous side effects of drugs. WB Saunders Co, 1988:49.

10. Piletta P, Porchet HC. Central analgesic effect of acetaminofen but no aspirin. Clin Pharmacol Ther 1991;49:350-4.

8/11

11. Stewart WD, et al. Reacciones a los medicamentos. En: Dermatología. Nueva Editorial Interamericana, 1974:236.

12. Levy Micha, et al. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (The Boston Study). JAMA 1986;256:1749-57.

13. Kaufman D, et al. The drugs etiology of agranulocytosis and aplastic anemia. Oxford University Press, New York Oxford. p. 9.

14. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. The design of a study of the drug etiology of agranulocytosis and aplastic anemia. Eur J Clin Pharmacol 1983;24:833-6.

15. Heimpel H, Heit W. Drug-induced aplastic anemia: clinical aspects. Clin Hematol 1981;9:641.

16. Goldenmberg D, Besares B, et al. Estudio retrospectivo de prevalencia de agranulocitosis en el medio hospitalario argentino. Pren Med Arg 1991;78:356.

17. Kauffman DW, Kelly JP, et al. The drug etiology of agranulocitocis and anemia aplatic. Oxford University Press 1991:148-58.

18. Martinez C, Kauffman DW. Update on non-narcotic analgesic reseach. Gerber WD editor. Birkh user Verlag. Basel, Boston, Berlin 1992:73-86

19. Brune K, Alpermann H. Non-acidic pyrasoles: inhibición of prostaglandins production, carageenan oedema and yeast fever. Agent and actions 1983;13:360-3.

20. Ceraso O. Los analgésicos antitérmicos 1994. Buenos Aires: López Libreros Editores, 1994.

21. He X, et al. New aspects of the mode of action of dypirone. In: New pharmacological and epidemiological data in analgesics reseach. Adelaide, Ed. Brune K, Birkhauser Verlag, Basel Boston Berlin 1990:8-19.

22. Carlsson K, et al. Comparison of central antinoniceptive and analgesic efects of the pyrazolone derivatives, dipirona (dypirone) and aminophenazone (pyramidon) Schmerz-Pain-Douler 1986;7:93.

23. Carlsson K, et al. The role of descending inhibition in the antinociceptive effects of the pyrazolone derivatives, dipirona (dypirone) and aminophenazona. Naunyn-Schmiedeberg's. Arch Pharmacol 1987;335:154.

24. With W, Hoffmeister F. Zur wirkung von kombinationen aus phenothiazin derivaten mit analgetika-antipyretika Wien Med Wschr 1967;117:973.

9/11

25. Schaefer A, Komlos M. Effects of biogenic amines and psychotropic drugs on endogenus prostaglandin biosynthesis in the rat brain homogenates. Biochem Pharmacol 1978;27:213.

26. Lorenzetti B, Ferreira S. Mode of analgesic action of dypirone: direct antagonism of inflmatory hyperalgesia. Eur J. Pharmacol 1985;114:375.

27. Schaible H, Schmidt R, Willis W. Enhancement of the response of ascending tract cells in the cat spinal cord by acute inflamation of the knee-joint. Exp Brain Res 1987;66:489.

28. Aburto Galván Cesar. Elementos de bioestadística. Fondo Educativo Interamericano, 1974;93-115.

29. Faich GA. Adverse drug reaction monitoring. N Engl JM 1986;314:1589-92.

30. Mukherjee S, Sood Sudha. A controlled evaluation of orally administered aspirin, dypirone and placebo in patients with postoperative pain. Curr Med Res Opin 1980;(6)9;619-23.

31. Metha SD. A randomized double-blind placebo-controlled study of dipyrone and aspirin in post-operative orthopaedic patientes. J Int Med Res 1986;14:63-6.

32. Ajgaonkar VS, Marathe SN. Dypirone versus paracetamol: a double-blind study in typhoid fever. J Int Med Res 1998;16:225-30.

33. Stankov G, Schieder G, Zerle S. Double-blind study with dypirone versus tramadol and butylscopolamine in acute renal colic pain. World J. Urol. 1994;12:155-61.

34. Laporte Joan Ramon, et al. Catalan countries study on upper gastrointestional Bleeding in relation to previous use of analgesics and non-steroidal anti- inflamatory drugs. Lancet 1991;337:85-9.

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By Jorge Bernardo Vargas Correa, Clínica de Especialidades Médicas, Mérida, Yucatán.; Antonio Canto Solis, Coordinador de Medicina Interna. Hospital Regional Mérida, ISSSTE; Heriberto Arcila Herrera, Investigador. Centro Investigaciones Regionales Hydeyo Noguchi. UADY.; Javier Morales Adrian, Hematólogo.; Jose Manuel Vidal Leon and Luis Jorge Valle Acevedo, Hospital Regional Mérida ISSSTE.

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